JPWO2017135462A1 - 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
式(I):
[式中、各記号は明細書中と同義である]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩、及びそれを含有する医薬等はTRPA1アンタゴニスト活性を有し、TRPA1アンタゴニスト及びTRPA1が関与する疾患の予防または治療に利用可能性がある。
Description
したがって、種々の刺激によって知覚神経に存在するTRPA1が活性化されると、チャネルの開口・細胞膜の脱分極が生じ、神経終末より神経ペプチド(CGRPやP物質)が遊離し、痛覚などの知覚を伝達すると考えられている。
特許文献1:
特許文献2:
特許文献3:
特許文献4:
しかしながら、これらの化合物は、後記する式(I)で表される本発明の化合物とは構造上異なるものである。
[1]式(I):
環Aは、1又は2個のオキソ基で置換された6員の含窒素複素環を表し;
Ar1は、置換基を有してもよいC6−10アリール基、置換基を有してもよいC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有してもよいC3−7シクロアルキル基を表し;
R1は、水素又は置換基を有してもよいC1−6アルキル基を表し;
R2は、水素、置換基を有してもよいC1−6アルキル基又は置換基を有してもよいC2−6アルケニル基を表し;
R3は、水素又はC1−6アルキル基を表し;
R4は、水素又はC1−6アルキル基を表し;
R5は、水素又はC1−6アルキル基を表し;
R1とR2は、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく;
R2とR3は、一緒になってシクロアルケン又はシクロアルカンを形成してもよく;
R4とR5は、一緒になってシクロアルカンを形成してもよく;
X1及びX2のいずれか一方は、下記群Aから選択される1種であり、もう一方は、置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)又は水素原子である(但し、環Aがピリドン骨格を有する環の場合X1は水素原子ではなく;X1及びX2がともに水素原子である場合を除く);
(群A)
水素、
−Cy、
−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−C(Rx3Rx4)−Cy、
−C(Rx1)=C(Rx2)−Cy、
−O−Cy、
−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
−S(O)n−Cy、
−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
−C(O)−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(O)−Cy、
−S(O)m−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−S(O)m−Cy、及び
−O−S(O)m−Cy
ここで、nは、0〜2の整数を表し;mは、1又は2を表し;Cyは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)を表し;Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、及びRx5は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいC1−6アルキル基又は置換基を有してもよいC1−6アルコキシカルボニル基を表す]
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
[2]1又は2個のオキソ基で置換された6員の含窒素複素環がオキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン及びジオキソピリミジンからなる群より選択される、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[2−1]1又は2個のオキソ基で置換された6員の含窒素複素環がオキソピリジン又はジオキソピリミジンである、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[3]式(I)中、
R1が、水素又は置換基を有してもよいC1−6アルキル基であり;
R2が、水素又は置換基を有してもよいC1−6アルキル基であり;
R3が、水素であり;
R4が、水素又はC1−6アルキル基であり;
R5が、水素又はC1−6アルキル基であり;
R1とR2は、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく;
X1が、
−Cy、
−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−C(Rx3Rx4)−Cy、
−C(Rx1)=C(Rx2)−Cy、
−O−Cy、
−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
−S(O)n−Cy、
−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
−C(O)−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(O)−Cy、
−S(O)m−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−S(O)m−Cy又は
−O−S(O)m−Cyであり;
X2が、
置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)である、
上記[1]、[2]又は[2−1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[4]R1とR2が、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成する、上記[1]〜[3]及び[2−1]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[5]R1が水素、R2がC1−6アルキル基である上記[1]〜[3]及び[2−1]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[6]部分構造(a):
[6−1]部分構造(a):
[7]部分構造(a):
[8]環Aを含む部分構造(b):
X1’は、下記群Bから選択される1種であり;
(群B)
−Cy、
−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−C(Rx3Rx4)−Cy、
−C(Rx1)=C(Rx2)−Cy、
−O−Cy、
−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
−S(O)n−Cy、
−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
−C(O)−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(O)−Cy、
−S(O)m−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−S(O)m−Cy、及び
−O−S(O)m−Cy
ここで、nは、0〜2の整数を表し;mは、1又は2を表し;Cyは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)を表し;Rx1、Rx2、Rx3、Rx4及びRx5は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいC1−6アルキル基又は置換基を有してもよいC1−6アルコキシカルボニル基を表し;
X2’は置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)を表す]である、上記[1]〜[7]、[2−1]及び[6−1]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[8−1]環Aを含む部分構造(b):
X1’は、下記群Bから選択される1種であり;
(群B)
−Cy、
−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−C(Rx3Rx4)−Cy、
−C(Rx1)=C(Rx2)−Cy、
−O−Cy、
−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
−S(O)n−Cy、
−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
−C(O)−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(O)−Cy、
−S(O)m−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−S(O)m−Cy、及び
−O−S(O)m−Cy
ここで、nは、0〜2の整数を表し;mは、1又は2を表し;Cyは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)を表し;Rx1、Rx2、Rx3、Rx4及びRx5は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいC1−6アルキル基又は置換基を有してもよいC1−6アルコキシカルボニル基を表し;
X2’は置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)を表す]で表される基である、上記[1]〜[7]、[2−1]及び[6−1]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[9]Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基である、上記[1]〜[8]、[2−1]、[6−1]及び[8−1]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[10]X1’が、−Cy、−O−Cy、−O−CH2−Cy、又は−CH2−CH2−Cyである上記[8]、[8−1]又は[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[11]X1’が−Cyである上記[10]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[12]Cyが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである上記[10]又は[11]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[12−1]Cyが、置換基を有してもよいベンゼン又は置換基を有してもよいピリジンである上記[10]又は[11]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[13]Cyが下図で示されるいずれかの基:
[13−1]Cyが下図で示されるいずれかの基:
[14]R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b):
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
Ar1が下図のいずれかの基:
[14−1]R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b):
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
Ar1が下図のいずれかの基:
[14−2]R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b):
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
Ar1が下図のいずれかの基:
[14−3]式(I)中、
Ar1が下図のいずれかの基:
部分構造(a):
R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b):
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
[14−4]式(I)中、
Ar1が下図のいずれかの基:
部分構造(a):
R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b):
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
[15]下記構造式のいずれかで表される、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[17]上記[1]〜[16]、[2−1]、[6−1]、[8−1]、[12−1]、[13−1]及び[14−1]〜[14−4]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
[18]TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療用である、上記[17]記載の医薬。
[19]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記[18]記載の医薬。
[20]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記[18]記載の医薬。
[21]上記[1]〜[16]、[2−1]、[6−1]、[8−1]、[12−1]、[13−1]及び[14−1]〜[14−4]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療方法。
[22]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記[21]記載の方法。
[23]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記[21]記載の方法。
[24]TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療に用いる、上記[1]〜[16]、[2−1]、[6−1]、[8−1]、[12−1]、[13−1]及び[14−1]〜[14−4]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[25]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記[24]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[26]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記[24]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
より好ましくは、実施例1〜5及び8記載の下表(表1−1)中の化合物またはその医薬上許容される塩である。
「TRPA1アンタゴニスト活性」とは、TRPA1の活性化を阻害することができ、あるいはTRPA1の生物学的活性(例えば、細胞内へのイオンの流入)を下方制御することができる活性をいう。TRPA1アンタゴニスト活性はTRPA1を発現している細胞における細胞内カルシウムイオンの流入の程度を測定することによって評価することができる。
「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
[置換基群A]
(1)ハロゲノ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ニトロ基、
(5)カルボキシル基、
(6)アルケニル基(C2−10アルケニル基;例、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体)、
(7)アルキニル基(C2−10アルキニル基;例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体)、
(8)ハロゲノアルキル基(例、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体)、
(9)環状アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
(10)アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(11)ヘテロアリール基(例、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル(例、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル(例、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル)、
(12)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2−ペンチルオキシ、3−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、2−ヘキシルオキシ)、
(13)アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、tert−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、2−ペンチルチオ、3−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ、2−ヘキシルチオ)、
(14)アリール基(上記(10)と同義)で置換された、アルコキシ基(上記(12)と同義)、
(15)アリール基(上記(10)と同義)で置換された、アルキルチオ基(上記(13)と同義)、
(16)ヘテロアリール基(上記(11)と同義)で置換された、アルコキシ基(上記(12)と同義)、
(17)ヘテロアリール基(上記(11)と同義)で置換された、アルキルチオ基(上記(13)と同義)、
(18)環状アルキル(環中にヘテロ原子を含んでもよい)オキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ)、
(19)アリールオキシ基(例、アリール基(上記(10)と同義)が酸素原子に結合した基)、
(20)ヘテロアリールオキシ基(例、ヘテロアリール基(上記(11)と同義)が酸素原子に結合した基)、
(21)ハロゲノアルコキシ基(例、ハロゲノアルキル基(上記(8)と同義)が酸素原子に結合した基)、
(22)ハロゲノアルキルチオ基(例、ハロゲノアルキル基(上記(8)と同義)が硫黄原子に結合した基)、
(23)ヒドロキシ基で置換された、アルコキシ基(上記(12)と同義)、
(24)アルコキシ基(上記(12)と同義)で置換された、アルコキシ基(上記(12)と同義)、
(25)アミノ基、
(26)アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、
ここで、「アルキル基」とは、C1−6アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル等が挙げられる。
(27)カルバモイル基、
(28)アルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)でモノまたはジ置換されたカルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル)
(29)スルファモイル基、
(30)アルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)でモノまたはジ置換されたスルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル)、
(31)アルカノイル基(例、水素原子若しくはアルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)が炭素原子に結合したカルボニル基)、
(32)アロイル基(例、アリール基(上記(10)と同義)が炭素原子に結合したカルボニル基)、
(33)アルキルスルホニルアミノ基(例、アルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)で置換されたスルホニルアミノ基)
(34)アリールスルホニルアミノ基(例、アリール基(上記(10)と同義)で置換されたスルホニルアミノ基)、
(35)へテロアリールスルホニルアミノ基(例、ヘテロアリール基(上記(11)と同義)で置換されたスルホニルアミノ基)、
(36)アシルアミノ基(例、アシル基で置換されたアミノ基)、
ここで、「アシル基」とは、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、またはC6−10アリール基を有するアシル基である。当該C1−6アルキル基、環状C3−6アルキル基及びC6−10アリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる、
(37)アルコキシカルボニルアミノ基(例、アルコキシ基(上記(12)と同義)で置換されたカルボニルアミノ基)、
(38)アルキルスルホニル基(例、アルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)で置換されたスルホニル基)、
(39)アルキルスルフィニル基(例、アルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)で置換されたスルフィニル基)、
(40)アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基)、等が挙げられる。
置換基が2以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
飽和又は不飽和の炭素環としては、C5−15の不飽和単環、二環もしくは三環式炭素環、その一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式炭素環、またはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が挙げられる。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ビフェニレン、as−インダセン、s−インダセン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[5.5]ウンデカン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環が挙げられる。
飽和又は不飽和の複素環としては、少なくとも1個の炭素原子以外に1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含有する5〜15員の不飽和単環、二環もしくは三環式複素環、またはその一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式複素環を表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
置換基が2以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
「1又は2個のオキソ基で置換された6員の含窒素複素環」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記[置換基群A]及び[置換基群B]が挙げられる。
置換基が2以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
本発明は、式(I):
で表される化合物(以下、化合物(I)とも称する)、またはその医薬上許容される塩を提供する。
式(I)において、
R1は、水素又は置換基(例、C1−6アルケニル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基)を有してもよいC1−6アルキル基を表し(好ましくは水素又はC1−6アルキル基を表す);R2は、水素、置換基(例、ヒドロキシ基)を有してもよいC1−6アルキル基(例、好ましくはヒドロキシメチル)、又は置換基を有してもよいC2−6アルケニル基を表す。R1とR2は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよい。好ましくはR1とR2は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成する。ここで、R1とR2が一緒になって形成する置換基を有してもよい含窒素環としては、以下の環が例示される。
また、R1が水素で且つR2がC1−6アルキル基である誘導体も同様に好ましい。
式(I)中、R3は、水素又はC1−6アルキル基を表し、好ましくは水素である。R3はR2と一緒になってシクロアルケン又はシクロアルカンを形成してもよい。
(群A)
(a)水素、
(b)−Cy、
(c)−C(Rx1Rx2)−Cy、
(d)−C(Rx1Rx2)−C(RX3RX4)−Cy、
(e)−C(RX1)=C(RX2)−Cy、
(f)−O−Cy、
(g)−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
(h)−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
(i)−S(O)n−Cy、
(j)−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
(k)−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
(l)−N(Rx5)−Cy、
(m)−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、
(n)−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
(o)−C(O)−N(Rx5)−Cy、
(p)−N(Rx5)−C(O)−Cy、
(q)−S(O)m−N(Rx5)−Cy、
(r)−N(Rx5)−S(O)m−Cy、又は
(s)−O−S(O)m−Cyを表し、
好ましくは、
(b)−Cy、
(c)−C(Rx1Rx2)−Cy、
(d)−C(Rx1Rx2)−C(RX3RX4)−Cy、
(e)−C(RX1)=C(RX2)−Cy、
(f)−O−Cy、
(g)−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
(h)−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
(i)−S(O)n−Cy、
(j)−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
(k)−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
(l)−N(Rx5)−Cy、
(m)−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、-
(n)−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
(o)−C(O)−N(Rx5)−Cy、
(p)−N(Rx5)−C(O)−Cy、
(q)−S(O)m−N(Rx5)−Cy、又は
(r)−N(Rx5)−S(O)m−Cyを表し、
さらに好ましくは
(b)−Cy、
(d)−C(Rx1Rx2)−C(RX3RX4)−Cy、
(f)−O−Cy、
(g)−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
特に好ましくは
(b)−Cyを表す。
(各記号の定義は式(I)で定義される通りである)
環Aを含む部分構造(b):
X1’は、下記群Bから選択される1種であり;
(群B)
−Cy、
−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−C(Rx3Rx4)−Cy、
−C(Rx1)=C(Rx2)−Cy、
−O−Cy、
−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
−S(O)n−Cy、
−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
−C(O)−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(O)−Cy、
−S(O)m−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−S(O)m−Cy、
−O−S(O)m−Cy
ここで、nは、0〜2の整数を表し;mは、1又は2を表し;Cyは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)を表し;Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、及びRx5は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいC1−6アルキル基又は置換基を有してもよいC1−6アルコキシカルボニル基を表し;
X2’は置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)を表す]
であることが好ましい。
より好ましくは、環Aを含む部分構造(b)は式(i)、(ii)、(iii)又は(v)で表される基であり、特に好ましくは式(i)で表される基である。
式(I)で表される化合物を本発明化合物とも称する場合がある。
(1)式(I)中、
R1が、水素又は置換基を有してもよいC1−6アルキル基であり;
R2が、水素又は置換基を有してもよいC1−6アルキル基であり;
R3が、水素であり;
R4が、水素又はC1−6アルキル基であり;
R5が、水素又はC1−6アルキル基であり;
X1が、
−Cy、
−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−C(Rx3Rx4)−Cy、
−C(Rx1)=C(Rx2)−Cy、
−O−Cy、
−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
−S(O)n−Cy、
−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
−C(O)−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(O)−Cy、
−S(O)m−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−S(O)m−Cy、又は
−O−S(O)m−Cyであり;
X2が、置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)である化合物[化合物I−1];
(2)式(I)中、1又は2個のオキソ基で置換された6員の含窒素複素環がオキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン、ジオキソピリミジンからなる群より選択されるものである化合物[化合物I−2]、特にオキソピリジン又はジオキソピリミジンである化合物[化合物I−2−1];
(3)式(I)中、R1とR2が、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成している化合物[化合物I−3];
(4)式(I)中、R1が水素、R2がC1−6アルキル基である化合物[化合物I−4];
(5)式(I)中、部分構造(a):
(6)式(I)中、環Aを含む部分構造(b):
X1’は、下記群Bから選択される1種であり;
(群B)
−Cy、
−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−C(Rx3Rx4)−Cy、
−C(Rx1)=C(Rx2)−Cy、
−O−Cy、
−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
−S(O)n−Cy、
−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
−C(O)−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(O)−Cy、
−S(O)m−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−S(O)m−Cy、
−O−S(O)m−Cy
ここで、nは、0〜2の整数を表し;mは、1又は2を表し;Cyは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)を表し;Rx1、Rx2、Rx3、Rx4及びRx5は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいC1−6アルキル基又は置換基を有してもよいC1−6アルコキシカルボニル基を表し;
X2’は置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)を表す]である化合物[化合物I−6]、特に部分構造(b)が式(i)、(ii)、(iii)又は(v)である化合物[化合物I−6’]、特に部分構造(b)が式(i)である化合物[化合物I−6’’];
(7)式(I)中、Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基である化合物[化合物I−7];
(8)化合物I−6、化合物I−6’又は化合物I−6’’のうち、X1’が、−Cy、−O−Cy、−O−CH2−Cy、又は−CH2−CH2−Cyである化合物[化合物I−6−1]、特にX1’が−Cyである化合物[化合物I−6−2];
(9)化合物I−6−1又は化合物I−6−2のうち、Cyが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである化合物[化合物I−6−3];
(10)化合物I−6−1又は化合物I−6−2のうち、Cyが下図で示されるいずれかの基
(11)式(I)中、R4およびR5が水素であり;環Aを含む部分構造(b):
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基;
(12)式(I)中、R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b)が式(i)、(ii)、(iii)又は(v)で表される基であり;
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
Ar1が下図のいずれかの基:
(12)式(I)中、R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b)が式(i)で表される基であり;
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
Ar1が下図のいずれかの基:
(13)式(I)中、Ar1が下図のいずれかの基:
部分構造(a):
R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b)が式(i)、(ii)、(iii)又は(v)で表される基であり;
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
本発明化合物として、実施例10、11、13、15〜24、27、29、30、33、34、37、40〜43、45、46、49及び51の化合物もまた好ましく、特に実施例16、18、21、23、30及び34の化合物が好ましい。
さらに、安定同位体や放射性同位体も含まれる。
例えば、本発明化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
TRPA1が関与する疾患としては、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患等が挙げられる。
疼痛関連疾患としては、具体的には、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、帯状疱疹後疼痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、HIV関連ニューロパチー、神経損傷、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛、腰痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、内臓痛、術後疼痛等が挙げられる。
消化器疾患としては、機能性胃腸障害{嚥下障害、機能性胃腸症(FD)、過敏性腸症候群(IBS)、機能性腹痛症候群}、逆流性食道炎(GERD)、潰瘍、炎症性腸疾患(IBD)、嘔吐(癌化学療法誘発性嘔吐)、膵炎等が挙げられる。
肺疾患としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支収縮等が挙げられる。
膀胱疾患としては、過活動膀胱、排尿異常、膀胱炎等が挙げられる。
炎症性疾患としては、火傷、骨関節炎等が挙げられる。
皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、掻痒症等が挙げられる。
神経疾患としては、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
TRPA1が関与する疾患としては、好ましくは、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、掻痒症、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
化合物(I)は、例えば以下のように合成することが出来る。
上記カルボン酸誘導体(1A)は以下のようにして、合成することが可能である。
X1’が−CyでありX2’は置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)を表す]であるとき、すなわち
X2’は置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)を表す]で示される化合物(1B−1)の合成方法を以下に示す。
X1’が−CyでありX2’は置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)を表す]であるとき、すなわち
X2’は置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)を表す]で示される化合物(1B−2)の合成方法を以下に示す。
X1’が−CyでありX2’は置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)を表す]であるとき、すなわち
X2’は置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)を表す]で示される化合物(1B−3)の合成方法を以下に示す。
X1’が−Cyを表す]であるとき、すなわち
参考例化合物の構造式及び物性値を表2に示す。
(工程1)2−(2,2−ジブロモビニル)−4−フルオロフェノールの合成
四臭化炭素(1.70kg、5.14mol)のジクロロメタン(80mL)溶液を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(2.07kg、7.91mol)を加えて30分間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン(1.30kg、12.8mol)を加えた後、反応温度を5℃以下に保持しつつ5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(300g、2.14mol)をゆっくりと加えた。反応混合物を30℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(300g、1.01mol、47%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.41 (s, 1H).
(工程2)2−ブロモ−5−フルオロベンゾフランの合成
工程1で得られた化合物(300g、1.01mol)、ヨウ化銅(I)(15.5g、81mmol)及びリン酸カリウム(430g、2.03mol)にテトラヒドロフラン(2L)を加え80℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)にて精製して標題化合物(120g、0.56mol、55%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.37 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.71 (s, 1H).
(工程3)5−フルオロベンゾフラン−2−イルスルホニルクロリド(A−1)の合成
工程2で得られた化合物(80g、0.37mol)にジエチルエーテル(2L)を加え、0℃に冷却した。反応温度を5℃以下に保持しつつ1.3mol/L tert−ブチルリチウム(n−ペンタン溶液、375mL、0.49mol)をゆっくり滴下した。0℃で30分間攪拌した後、反応温度を5℃以下に保持しつつ反応混合物に二酸化硫黄を25分間吹き込んだ。0℃でN−クロロこはく酸イミド(65g、0.49mol)を加えて20分間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)にて精製して標題化合物(28g、0.12mol、32%)を得た。
MS (ESI) m/z 235 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.63 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 2H).
5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに6−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、参考例A−1と同様の操作により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 235 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
5−メチルベンゾフラン(5.2g、39mmol)のテトラヒドロフラン(75mL)溶液を−40℃に冷却し、2.5mol/L n−ブチルリチウム(ヘキサン溶液、19mL、48mmol)を加えて40分間攪拌した。温度を−40℃〜−30℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を20分間吹き込んだ後、室温にて90分間攪拌した。反応混合物にヘキサンを加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン(300mL)及びN−クロロこはく酸イミド(31g、0.23mol)を加え、室温にて一晩攪拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して標題化合物(3.0g、13mmol、33%)を得た。
MS (ESI) m/z 231 (M+H)+
4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン(3.0g、20mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液を−40℃に冷却し、2.5mol/L n−ブチルリチウム(ヘキサン溶液、9.4mL、24mmol)を加えて1時間攪拌した。反応温度を−40℃〜−30℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を30分間吹き込んだ後、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物にヘキサン(100mL)を加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン(75mL)を加えた後、0℃でN−クロロコハク酸イミド(3.1g、23mmol)を加えた。室温にて1時間攪拌した後、反応混合物を水で5回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物(3.5g、14mmol、71%)を得た。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H).
L−プロリン(53mg、0.46mmol)を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、ベンゾフラン−2−スルホニルクロリド(120mg、0.56mmol)を加え、室温にて数時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出後、水層を2mol/L塩酸にて中和し、ジクロロメタンで抽出し得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物の薄黄白色結晶(110mg、0.37mmol、81%)を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H).
ベンゾフラン−2−スルホニルクロリドの代わりにA−1を用い、参考例B−1と同様の操作により標題化合物を得た(収率69%)。
MS (ESI) m/z 314 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 1H).
アラニン tert−ブチルエステル塩酸塩(0.18g、1.0mmol)にアセトニトリル(5mL)、A−1(0.28g、1.2mmol)及びトリエチルアミン(0.30mL、2.2mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えて室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(0.24g、0.84mmol、84%)を得た。
MS (ESI) m/z 288 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br-s, 1H), 8.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (ddd, J = 9.3, 9.3, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (dq, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
L−プロリンの代わりに(3S)−3−ヒドロキシ−L−プロリンを用い、参考例B−1と同様の操作により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
(工程1)(3S)−3−ヒドロキシ−L−プロリン メチルエステル塩酸塩の合成
(3S)−3−ヒドロキシ−L−プロリン(1.5g、12mmol)にジクロロメタン(20mL)及び塩化チオニル(1.4g、0.12mol)を加え、室温で一晩攪拌した。生じた不溶物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄して標題化合物(1.9g、10mmol、91%)を得た。
MS (ESI) m/z 146 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.01-5.99 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H).
(工程2)(2S,3S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イルスルホニル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸 メチルエステルの合成
工程1で得られた化合物(1.2g、6.7mmol)にジクロロメタン(20mL)、トリエチルアミン(2.8mL、20mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(82mg、0.67mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却してA−1(1.6g、6.7mmol)を加え1時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.4g、4.1mmol、61%)を得た。
MS (ESI) m/z 344 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H).
(工程3)(2S,3S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イルスルホニル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(B−5)の合成
工程2で得られた化合物(1.2g、3.5mmol)のメタノール(20mL)溶液に2mol/L水酸化リチウム水溶液(10mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液からメタノールを留去した後、濃塩酸を加えて生じた析出物を濾取、乾燥して標題化合物(0.78g、2.4mmol、68%)を得た。
MS (ESI) m/z 330 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.65-7.61 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H).
4,4−ジフルオロ−L−プロリン メチルエステル(0.81g、4.9mmol)のピリジン(20mL)溶液にA−1(1.2g、4.9mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に6mol/L 塩酸水溶液を加えてpH4に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物のメチルエステルを得た。得られたメチルエステルにメタノール(20mL)及び2mol/L 水酸化リチウム水溶液(20mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液からメタノールを留去した後、濃塩酸を加えて生じた析出物を濾取、乾燥して標題化合物(0.72g、2.1mmol、42%)を得た。
MS (ESI) m/z 350 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H).
(S)−アゼチジン−2−カルボン酸(1.9g、19mmol)に飽和水酸化ナトリウム水溶液(15mL)及びA−1(4.5g、19mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を加えて室温で30分間攪拌した。テトラヒドロフランを留去した後、1mol/L 塩酸水溶液にてpH3〜4に調整し、析出物を濾取、乾燥して標題化合物(4.0g、13mmol、71%)を得た。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H).
1−アミノシクロプロパンカルボン酸(0.37g、3.6mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にA−1(1.0g、4.3mmol)及び2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL、6.0mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水で抽出し、水層に2mol/L 塩酸を加えて酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(0.30g、1.0mmol、28%)を得た。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
(工程1)(2S)−1−(4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)スルホニルピロリジン−2−カルボン酸の合成
L−プロリン(1.0g、8.8mmol)及び水酸化ナトリウム(0.64g、16mmol)に水(12mL)を加えて溶解させ、0℃で25分間攪拌した後、A−4(2.0g、8.0mmol)のテトラヒドロフラン(18mL)溶液をゆっくりと加え、40分間攪拌した。反応混合物に6mol/L塩酸水溶液を加えてpH4に調整し、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(1.1g、3.3mmol、42%)の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 331 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 3H).
(工程2)(2S)−1−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルスルホニルピロリジン−2−カルボン酸(B−11)の合成
工程1で得られた化合物(0.80g、2.4mmol)に酢酸(25mL)及びテトラヒドロフラン(25mL)を加えて溶解させ、10%パラジウム/炭素(150mg)加えた。反応混合物を水素雰囲気下、70℃で4時間攪拌した後、触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣にメタノール(8mL)を加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(0.30g、1.0mmol、42%)の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 1H).
L−プロリン(0.42g、3.6mmol)に飽和水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えて溶解させ、0℃でA−3(0.91g、4.0mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下した。30分間攪拌した後、反応混合物にジクロロメタンを加えて分層させた。有機層を捨て、水層を減圧濃縮して残存したジクロロメタンを除き、10mol/L 塩酸水溶液をゆっくりと加えて酸性にした。析出物を濾取、乾燥して標題化合物(0.78g、2.5mmol、70%)を得た。
MS (ESI) m/z 310 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.56 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.58-3.31 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18-1.82 (m, 3H), 1.72-1.71 (m, 1H).
(工程1)1−[(4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
A−4(3.4g、14mmol)及び1−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル(2.0g、13mmol)にジクロロメタン(150mL)とピリジン(24mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分層させた。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧乾燥して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.50g、1.5mmol、11%)を得た。
(工程2)1−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルスルホニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
工程1で得られた化合物(0.50g、1.5mmol)と10%パラジウム/炭素(0.40g)にトリエチルアミン(0.50mL)とメタノール(25mL)を加え、水素雰囲気下、35℃で一晩攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール)にて精製して標題化合物(0.16g、0.52mmol、35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H).
(工程3)1−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルスルホニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(B−13)の合成
工程2で得られた化合物(0.16g、0.52mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に2mol/L 水酸化リチウム水溶液(3mL)を加えて室温で一晩攪拌した。35℃にてテトラヒドロフランを減圧留去し、得られた水溶液に0℃で濃塩酸を加えてpH4に調整した。不溶物を濾取、乾燥して標題化合物(0.12g、0.41mmol、80%)を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 2H).
(工程1)5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジオンの合成
チミン(7.6g、60mmol)、1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(16g、60mmol)及びヨウ化銅(I)(3.4g、18mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(220mL)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(18g、0.12mol)を加え、窒素ガスにて2回脱気した。140℃で8時間攪拌した後、反応混合物を水に加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.9g、7.0mmol、12%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 3H), 1.82 (s, 3H).
(工程2)3−イソプロピル−5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジオンの合成
工程1で得られた化合物(0.97g、3.6mmol)及び炭酸カリウム(0.99g、7.2mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)と2−ヨードプロパン(0.73g、4.3mmol)を加え、30℃で一晩攪拌した。反応混合物を水に加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.1g、3.4mmol、94%)を得た。
(工程3)5−(ブロモメチル)−3−イソプロピル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジオンの合成
工程2で得られた化合物(0.89g、2.8mmol)、N−ブロモこはく酸イミド(0.56g、3.1mmol)及び2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(89mg、0.54mmol)に四塩化炭素(55mL)を加えて85℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.25g、0.64mmol、22%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
(工程4)N−[[3−イソプロピル−2,4−ジオキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−5−イル]メチル]カルバミン酸 tert−ブチルの合成
工程3で得られた化合物(0.25g、0.64mmol)及びアジ化ナトリウム(44mg、0.67mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えて室温で1時間攪拌した後、反応混合物を水に加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.21g、0.96mol)とパラジウム/炭素(0.15g)を加えて水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.23g、0.54mmol、84%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.73 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
(工程5)5−(アミノメチル)−3−イソプロピル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジオン 塩酸塩(C−1)の合成
工程4で得られた化合物(0.58g、1.4mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、4mol/L塩酸(ジクロロメタン溶液、5mL)を加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル(20mL)を加え、室温で5分間攪拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥して標題化合物(0.48g、1.3mmol、97%)を得た。
MS (ESI) m/z 328 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 5.17-5.08 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
2−ヨードプロパンの代わりにヨードエタンを用い、参考例C−1と同様の操作により標題化合物を得た(収率3%)。
MS (ESI) m/z 314 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
2−ヨードプロパンの代わりにヨードメタンを用い、参考例C−1と同様の操作により標題化合物を得た(収率1%)。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
(工程1)2−メトキシ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボニトリルの合成
5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−カルボニトリル(426mg、2.00mmol)、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(760mg、4.00mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(146mg、0.200mmol)に1,4−ジオキサン(9.5mL)と1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(9.5mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で20分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(505mg、1.82mmol、91%)を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
(工程2)N−[[2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピリジン−3−イル]メチル]カルバミン酸 tert−ブチルの合成
工程1で得られた化合物(300mg、1.08mmol)の酢酸(9mL)溶液に10%パラジウム/炭素(30mg)を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に20%臭化水素/酢酸溶液(9mL)を加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に、アセトニトリル(9mL)、トリエチルアミン(0.255mL、1.83mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(236mg、1.08mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製して標題化合物(102mg、0.277mmol、26%)を得た。
MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
(工程3)N−[[1−イソプロピル−2−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジル]メチル]カルバミン酸 tert−ブチルの合成
工程2で得られた化合物(102mg、0.277mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、炭酸セシウム(90.1mg、0.277mmol)及び2−ヨードプロパン(33.0μL、0.332mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(46.3mg、0.113mmol、41%)を得た。
MS (ESI) m/z 411 (M+H)+
(工程4)3−(アミノメチル)−1−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−オン 塩酸塩(C−4)の合成
工程3で得られた化合物(46.3mg、0.113mmol)に、4mol/L塩酸(1,4−ジオキサン溶液、3mL)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物(39.6mg、0.113mmol、100%)の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 311 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 4H), 5.29 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(工程1)6−メトキシ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボニトリルの合成
5−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニトリル(200mg、0.939mmol)、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(357mg、1.88mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(34.4mg、0.0470mmol)に1,4−ジオキサン(2.5mL)と1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で30分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(244mg、0.877mmol、94%)を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
(工程2)5−(アミノメチル)−1−イソプロピル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−オン 塩酸塩(C−5)の合成
工程1で得られた化合物(244mg、0.877mmol)の酢酸(12mL)溶液に10%パラジウム/炭素(50mg)を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に20%臭化水素/酢酸溶液(5mL)を加え、50℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に、アセトニトリル(5mL)、トリエチルアミン(0.367mL、2.63mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(192mg、0.877mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)に溶解させ、炭酸セシウム(572mg、1.76mmol)及び2−ヨードプロパン(175μL、1.76mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して得られた化合物に、4mol/L塩酸(1,4−ジオキサン溶液、4mL)を加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物(91.9mg、0.265mmol、30%)を得た。
MS (ESI) m/z 311 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (brs, 3H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.17 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.96 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(工程1)5−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−オンの合成
5−メチル−1H−ピリジン−2−オン(2.0g、18mmol)、1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.9g、22mmol)、ヨウ化銅(I)(6.7g、3.6mmol)、リン酸カリウム(7.7g、37mmol)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.70g、7.3mmol)に1,4−ジオキサン(15mL)を加え、窒素雰囲気下、109℃で一晩攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液を水に加えて酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(4.2g、17mmol、91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4, Hz, 2H), 7.52 (s, 1H) 7.41 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 2.05 (s, 3H).
(工程2)5−(ブロモメチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−オンの合成
工程1で得られた化合物(1.0g、3.9mmol)、N−ブロモこはく酸イミド(0.80g、4.7mmol)及び2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(0.10g、0.61mmol)に四塩化炭素(15mL)を加え、窒素雰囲気下で一晩加熱還流させた。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.1g、3.3mmol、84%)を得た。
(工程3)N−[[6−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジル]メチル]カルバミン酸 tert−ブチルの合成
工程2で得られた化合物(0.80g、2.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.20g、2.7mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロラン(15mL)を加えて溶解させ、パラジウム/炭素(20mg)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(1.0g、4.8mmol)を加えて、常圧の水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.25g、0.68mmol、28%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H). 4.88 (br s, 1H), 4.11 (d, J = 6 Hz, 2H) 1.50 (s, 9H).
(工程4)5−(アミノメチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−オン 塩酸塩(C−6)の合成
工程3で得られた化合物(0.25g、0.68mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、2mol/L塩化水素(酢酸エチル溶液、5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン(2mL)を加え、不溶物を濾取することで標題化合物の白色粉末(0.15g、0.50mmol、74%)を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.90-7.86 (m, 3H), 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).
(工程1)3−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボン酸 tert−ブチルの合成
5−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(25.0g、198mmol)にアセトニトリル(25.0mL)を加えて溶解させ、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(483mg、3.96mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(45.4g、208mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に炭酸カリウム(46.5g、337mmmol)、2−ヨードプロパン(20.1mL、202mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(172mL)を加え30℃で一晩撹拌した。溶媒を留去した残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(23.5g、87.6mmol、52%)を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
(工程2) 2−[(3−イソプロピル−2,4−ジオキソ−1H−ピリミジン−5−イル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオンの合成
工程1で得られた化合物(23.5g、87.6mmol)を四塩化炭素(93.0mL)に溶解させ、N−ブロモスクシンイミド(17.1g、96.5mmol)とアゾビスイソブチロニトリル(145mg、0.877mmol)を加え85℃で一晩撹拌した。反応液を室温に戻した後、ジクロロメタンを用いてセライト濾過し、溶媒を留去して5−(ブロモメチル)−3−イソプロピル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボン酸 tert−ブチルの粗生成物を得た。炭酸カリウム(26.0g、189mmol)とフタルイミド(15.2g、102mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(120mL)懸濁液を28℃にて30分間撹拌した後、5−(ブロモメチル)−3−イソプロピル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボン酸 tert−ブチルの粗生成物のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(52mL)を添加し、28℃にて一晩撹拌した。酢酸エチルを用いてセライト濾過し、溶媒を留去、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(2.20g、7.03mmol)と5−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−3−イソプロピル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.41g、8.27mol)をそれぞれ得た。得られた5−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−3−イソプロピル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.41g、8.27mol)をジクロロメタン(20.0mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(5.0mL)を加えて室温にて30分間撹拌した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し標題化合物(2.59g、8.27mmol)を更に得た(合計収率18%)。
MS (ESI) m/z 314 (M+H)+
(工程3)2−[[3−イソプロピル−2,4−ジオキソ−1−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ピリミジン−5−イル]メチル]イソインドリン−1,3−ジオンの合成
工程2で得られた化合物(939mg、3.00mmol)に[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ボロン酸(860mg、4.50mmol)と酢酸銅(815mg、4.50mmol)、ピリジン(483μL、6.00mmol)、モレキュラーシーブス4Å(500mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(30.0mL)を加え45℃で一晩撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを用いてセライト濾過し、水とエチレンジアミン四酢酸(1.0g)を加え酢酸エチルとヘキサンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(370mg、0.808mmol、27%)を得た。
MS (ESI) m/z 459 (M+H)+
(工程4)5−(アミノメチル)−3−イソプロピル−1−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ピリミジン−2,4−ジオン(C−7)の合成
工程3で得られた化合物(370mg、0.808mmol)にヒドラジン一水和物(236μL、4.85mmol)とエタノール(16.0mL)を加え65℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物(229mg、0.698mmol、86%)を得た。
MS (ESI) m/z 329 (M+H)+
(工程1)2−[[3−イソプロピル−2,4−ジオキソ−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリミジン−5−イル]メチル]イソインドリン−1,3−ジオンの合成
参考例C−7の工程2で得られた化合物(626mg、2.00mmol)に2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(601mg、2.20mmol)、ヨウ化銅(114mg、0.6mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(596μL、4.00mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(7.4mL)を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて170℃で45分間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加えジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製し標題化合物(400mg、0.873mmol、44%)を得た。
MS (ESI) m/z 459 (M+H)+
(工程2)5−(アミノメチル)−3−イソプロピル−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリミジン−2,4−ジオン(C−8)の合成
工程1で得られた化合物(400mg、0.873mmol)にヒドラジン一水和物(127μL、2.62mmol)とエタノール(16.0mL)を加え65℃で30分間撹拌し、更にヒドラジン一水和物(127μL、2.62mmol)を加えて65℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え有機溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物(286mg、0.873mmol、99%)を得た。
MS (ESI) m/z 329 (M+H)+
(工程1)2−[[1−(4−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−5−イル]メチル]イソインドリン−1,3−ジオンの合成
[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ボロン酸の代わりに4−フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例C−7の工程3と同様の操作により標題化合物を得た(収率80%)。
MS (ESI) m/z 408 (M+H)+
(工程2)5−(アミノメチル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−ピリミジン−2,4−ジオン(C−9)の合成
参考例C−8の工程1で得られた化合物の代わりに、工程1で得られた化合物を用い、参考例C−8の工程2と同様の操作により標題化合物を得た(収率99%)。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
(工程1)2−[[1−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−2,4−ジオキソ−ピリミジン−5−イル]メチル]イソインドリン−1,3−ジオンの合成
[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を用い、参考例C−7の工程3と同様の操作により標題化合物を得た(収率80%)。
MS (ESI) m/z 424 (M+H)+
(工程2)5−(アミノメチル)−1−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−ピリミジン−2,4−ジオン(C−10)の合成
参考例C−8の工程1で得られた化合物の代わりに、工程1で得られた化合物を用い、参考例C−8の工程2と同様の操作により標題化合物を得た(収率99%)。
MS (ESI) m/z 294 (M+H)+
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸の代わりに[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ボロン酸を用い、参考例C−4と同様の操作により標題化合物を得た(収率8%)。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
(工程1)2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−3−カルボニトリルの合成
5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−カルボニトリル(300mg、1.41mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(393mg、1.55mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(51.5mg、0.0704mmol)及び酢酸カリウム(415mg、4.23mmol)に1,4−ジオキサン(2.4mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で30分間加熱攪拌した。反応混合物に2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(318mg、1.41mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(51.5mg、0.0704mmol)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(2.4mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で30分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(370mg、1.32mmol、94%)を得た。
MS (ESI) m/z 280 (M+H)+
(工程2)[2−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−3−ピリジル]メタンアミン 2トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた化合物(426mg、1.53mmol)の酢酸(30mL)溶液に10%パラジウム/炭素(85mg)を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(276mg、0.539mmol、35%)を得た。
MS (ESI) m/z 284 (M+H)+
(工程3)3−(アミノメチル)−1−イソプロピル−5−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−2−オン 塩酸塩(C−12)の合成
工程2で得られた化合物(276mg、0.539mmol)に20%臭化水素/酢酸溶液(5mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に、アセトニトリル(5mL)、トリエチルアミン(0.226mL、1.62mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(118mg、0.539mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を加えて溶解させ、炭酸セシウム(352mg、1.08mmol)及び2−ヨードプロパン(0.107mL、1.08mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して得られた化合物に、4mol/L塩酸(1,4−ジオキサン溶液、2mL)を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物(27.4mg、0.0788mmol、15%)を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸の代わりに[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]ボロン酸を用い、参考例C−5と同様の操作により標題化合物を得た(収率7%)。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
(工程1)6−メトキシ−5−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−3−カルボニトリルの合成
5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−カルボニトリルの代わりに5−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニトリルを用い、参考例C−12工程1と同様の操作により標題化合物を得た(収率74%)。
MS (ESI) m/z 280 (M+H)+
(工程2)5−(アミノメチル)−1−イソプロピル−3−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−2−オン 塩酸塩(C−14)の合成
6−メトキシ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボニトリルの代わりに工程1で得られた化合物を用い、参考例C−5工程2と同様の操作により標題化合物を得た(収率8%)。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
B−1(29mg、0.10mmol)、C−1(36mg、0.10mmol)、WSC塩酸塩(24mg、0.12mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(16mg、0.12mmol)にジクロロメタン(1mL)とトリエチルアミン(20μL、0.15mmol)を加え室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(44mg、0.073mmol、73%)を得た。
MS (ESI) m/z 605 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 7.7, 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.12 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(工程1)5−(アミノメチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩の合成
2−ヨードプロパンを用いたアルキル化工程である工程2を除いた参考例C−1と同様の操作により標題化合物を得た(収率34%)。
MS (ESI) m/z 286 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H).
(工程2)N−[[2,4−ジオキソ−3−テトラヒドロピラン−4−イル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−5−イル]メチル]カルバミン酸 tert−ブチルの合成
工程1で得られた化合物(64mg、0.2mmol)にジクロロメタン(2.0mL)を加えて溶解させ、トリエチルアミン(82μL、0.60mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(48mg、0.22mmol)を加え、室温で二晩攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣(77mg、0.2mmol)から秤量した残渣(46mg、0.12mmol)に炭酸カリウム(82mg、0.59mmmol)、ヨウ化カリウム(2.0mg、0.012mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)及び4−ブロモテトラヒドロピラン(33μL、0.30mmol)を加え100℃で一晩撹拌した。反応液を0.1%トリフルオロ酢酸水溶液で中和し、高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(5mg、0.011mmol、9.2%)を得た。
MS (ESI) m/z 470 (M+H)+
(工程3)(2S)−1−(ベンゾフラン−2−イルスルホニル)−N−[[2,4−ジオキソ−3−テトラヒドロピラン−4−イル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−5−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(9)の合成
工程2で得られた化合物に4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン(1mL)を加え、室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、B−1(5.8mg、0.020mmol)、WSC塩酸塩(4.5mg、0.024mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(3.3mg、0.024mmol)にジクロロメタン(1mL)とトリエチルアミン(4.0μL、0.029mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(5.2mg、0.0080mmol、73%)を得た。
MS (ESI) m/z 647 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 5.7, 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 3H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 4H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 3H).
ヒトTRPA1発現プラスミド
ヒトTRPA1(GenBankアクセッション番号NM_0078332)をコードするcDNA(かずさDNA研究所、商品番号:FHC07217)を鋳型とし、プライマー1(配列番号:1)及びプライマー2(配列番号:2)を用いてPfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase (ストラタジーン)によるPCRを行い、ヒトTRPA1遺伝子全長を増幅した。
ヒト胎児腎由来293T細胞は10%のウシ胎児血清、10ユニットのペニシリン、10μgのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養した。アッセイ前日に3×106個の293T細胞を直径10cmシャーレに播種し、CO2インキュベーターで24時間培養した。OPTI-MEM I Reduced Serum Media (インビトロジェン)600μLとMirus TransIT-293 (マイラスバイオ)18μL、ヒトTRPA1発現プラスミド6μgを混合し、全量をシャーレ上の細胞に添加し、遺伝子導入した。約8時間後に細胞を回収し、12,000個/ウェルで黒色透明底ポリDリジンコート384ウェルプレートに播種し、一晩培養した。
384ウェルプレートから培地を除去し、20mM HEPESを含むHBSS (サーモフィッシャーサイエンティフィック)(pH7.2)に溶解したカルシウム指示薬(モレキュラーデバイス、商品名:FLIPR Calcium4 Assay Kit)を38μL/ウェル添加し、CO2インキュベーターで1時間染色した。384ウェルプレートを室温で15分以上静置した後、FDSS7000(浜松ホトニクス)にセットし、被験物質溶液を10μL/ウェル添加した。10分後にアリルイソチオシアネート溶液12μL/ウェルを添加し、アリルイソチオシアネート溶液添加後の相対蛍光強度変化を5分間測定した。
被験物質溶液及びアリルイソチオシアネート溶液の調製
被験物質溶液は、0.48%ジメチルスルホキシド、評価濃度の4.8倍濃度の被検物質、0.1%のウシ血清アルブミン及び20mM HEPESを含むHBSS (サーモフィッシャーサイエンティフィック)(pH7.2) の組成となるように調製した。アリルイソチオシアネート溶液は、0.1%ジメチルスルホキシド、100μMアリルイソチオシアネート、0.1%のウシ血清アルブミン及び20mM HEPESを含むHBSS (サーモフィッシャーサイエンティフィック)(pH7.2)の組成となるように調製した。
被験物質を含まず、アリルイソチオシアネートを含むウェルの相対蛍光強度変化を活性率100%、被験物質及びアリルイソチオシアネートのいずれも含まないウェルの相対蛍光強度変化を活性率0%とし被験物質の各濃度における活性率を算出した。活性率100%から被検物資の活性率を引くことにより各濃度の被検物資の阻害率を算出し、50%の阻害率を起こす被検物質濃度をIC50として、エクセルフィット(idbs)にてシグモイド近似曲線より算出した。
結果を表5に示す。
被験物質のin vivoにおける有効性を評価する目的で、マウスを用いたアリルイソチオシアネート(AITC)誘発疼痛行動評価試験を実施した。
AITCはTRPA1チャネルの選択的作動薬であり、動物に投与するとTRPA1活性化により疼痛行動を引き起こす。したがって、AITC投与後の疼痛行動の測定により、被験物質の生体内におけるTRPA1アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
1.動物への被験物質の投与
動物は、雄性ICRマウス6−8週齢を用いる。試験前日にマウスは絶食を行う。被験物質は、腹腔内投与あるいは経口投与により評価を行う。腹腔内投与の場合、AITC投与の30分前に投与を行う。経口投与の場合、AITC投与の60分前に投与を行う。
2.AITC誘発疼痛行動評価
AITC(0.1%)をマウスの左足の足底に皮下投与を行い、AITCの投与直後から5分間の足底をなめる行動をした時間(Licking time)を計測する。
3.阻害率の算出
各試験の溶媒投与群のLicking timeを100%とし、各被験物質投与時の活性率(被験物質投与時のLicking time/溶媒投与群のLicking time×100)を求め、100から活性率を引いた数値を阻害率として算出する。
上記方法によって、本発明の化合物が優れたTRPA1アンタゴニスト活性を有し、体内動態に優れ、動物モデルにおいて優れた薬効を示すことを確認することができる。
被験物質のin vivoにおける有効性を評価する目的で、ラットを用いたアリルイソチオシアネート(AITC)誘発血流評価試験を実施した。
AITCはTRPA1チャネルの選択的作動薬であり、動物に塗布するとTRPA1活性化により末梢の血流上昇を引き起こす。したがって、AITC塗布後の血流上昇の測定により、被験物質の生体内におけるTRPA1アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
1.動物への被験物質の投与
動物は、雄性SDラット9−11週齢を用いた。被験物質は、AITC塗布の60分前に経口投与により評価を行った。前日に同個体で投与媒体を投与した際の血流値を測定した。
2.AITC誘発血流評価
イソフルラン麻酔下でラットを腹臥位にし、ラットの耳から1cmの距離のところにレーザードップラー血流計(OMEGA FLOW FLO−N1 neuro science.inc)のプローブでレーザーを照射、血流を測定し、Power labを用いて記録を行った。血流が安定したことを確認し、15 μLのAITC(1%)溶液をラットの耳に広げるように塗布し、20分間の血流を計測した。
3.阻害率の算出
解析各時点(1,5,10,15,20分)の10秒間の血流量の平均値を算出し、AITC塗布前の血流量に対する変化量をAUC(Area under the curve)として算出した。また、AUC(% of baseline)は、(被験物質投与後のAUC/同個体の投与媒体投与時のAUCの平均値)×100で求めた値を、両日ともに投与媒体を投与した時に得られたAUCの比で補正する事により求めた。抑制率は、100−AUC(% of baseline)で求めた。
結果を図1、表6に示す。
この目的において、本発明化合物は経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベイラビリティーが一定程度あり、また、血中濃度の持続性を有し、経口剤として利用可能性がある。
また、本発明化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に一定程度有しており、種々の剤型へ適用し得る。
さらに、本発明化合物は特異的にTRPA1を阻害する。すなわち本発明化合物は分子標的に対する選択性があり、安全に使用し得る。
Claims (30)
- 式(I):
[式中、
環Aは、1又は2個のオキソ基で置換された6員の含窒素複素環を表し;
Ar1は、置換基を有してもよいC6−10アリール基、置換基を有してもよいC1−9ヘテロアリール基、または置換基を有してもよいC3−7シクロアルキル基を表し;R1は、水素又は置換基を有してもよいC1−6アルキル基を表し;
R2は、水素、置換基を有してもよいC1−6アルキル基又は置換基を有してもよいC2−6アルケニル基を表し;
R3は、水素又はC1−6アルキル基を表し;
R4は、水素又はC1−6アルキル基を表し;
R5は、水素又はC1−6アルキル基を表し;
R1とR2は、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく;
R2とR3は、一緒になってシクロアルケン又はシクロアルカンを形成してもよく;
R4とR5は、一緒になってシクロアルカンを形成してもよく;
X1及びX2のいずれか一方は、下記群Aから選択される1種であり、もう一方は、置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)又は水素原子である(但し、環Aがピリドン骨格を有する環の場合X1は水素原子ではなく;X1及びX2がともに水素原子である場合を除く);
(群A)
水素、
−Cy、
−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−C(Rx3Rx4)−Cy、
−C(Rx1)=C(Rx2)−Cy、
−O−Cy、
−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
−S(O)n−Cy、
−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
−C(O)−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(O)−Cy、
−S(O)m−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−S(O)m−Cy、及び
−O−S(O)m−Cy
ここで、nは、0〜2の整数を表し;mは、1又は2を表し;Cyは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)を表し;Rx1、Rx2、Rx3、Rx4及びRx5は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいC1−6アルキル基又は置換基を有してもよいC1−6アルコキシカルボニル基を表す]
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。 - 1又は2個のオキソ基で置換された6員の含窒素複素環がオキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン及びジオキソピリミジンからなる群より選択される、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- 式(I)中、
R1が、水素又は置換基を有してもよいC1−6アルキル基であり;
R2が、水素又は置換基を有してもよいC1−6アルキル基であり;
R3が、水素であり;
R4が、水素又はC1−6アルキル基であり;
R5が、水素又はC1−6アルキル基であり;
R1とR2は、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく;
X1が、
−Cy、
−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−C(Rx3Rx4)−Cy、
−C(Rx1)=C(Rx2)−Cy、
−O−Cy、
−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
−S(O)n−Cy、
−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
−C(O)−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(O)−Cy、
−S(O)m−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−S(O)m−Cy、又は
−O−S(O)m−Cyであり;
X2が、
置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)である、
請求項1又は2記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1とR2が、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- R1が水素、R2がC1−6アルキル基である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- 部分構造(a):
が下図のいずれかの基:
である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 部分構造(a):
が下図のいずれかの基:
である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 環Aを含む部分構造(b):
が下図のいずれかの基:
[式中、
X1’は、下記群Bから選択される1種であり;
(群B)
−Cy、
−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−C(Rx3Rx4)−Cy、
−C(Rx1)=C(Rx2)−Cy、
−O−Cy、
−O−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−O−Cy、
−S(O)n−Cy、
−S(O)n−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−S(O)n−Cy、
−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(Rx1Rx2)−Cy、
−C(Rx1Rx2)−N(Rx5)−Cy、
−C(O)−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−C(O)−Cy、
−S(O)m−N(Rx5)−Cy、
−N(Rx5)−S(O)m−Cy、及び
−O−S(O)m−Cy
ここで、nは、0〜2の整数を表し;mは、1又は2を表し;Cyは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)を表し;Rx1、Rx2、Rx3、Rx4及びRx5は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいC1−6アルキル基又は置換基を有してもよいC1−6アルコキシカルボニル基を表し;
X2’は置換基を有してもよいアルキル基(置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい)を表す]である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - Ar1が、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC6−10アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノC1−6アルキル基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、およびC1−6アルキル基から選択される置換基を1個以上有するC1−9ヘテロアリール基である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- X1’が、−Cy、−O−Cy、−O−CH2−Cy、又は−CH2−CH2−Cyである請求項8又は9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- X1’が−Cyである請求項10記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- Cyが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである請求項10又は11記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- Cyが下図で示されるいずれかの基:
である請求項10又は11記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b):
が下記式
で表される基であり;
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
であり;
Ar1が下図のいずれかの基:
- R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b):
が下記式
で表される基であり;
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
であり;
Ar1が下図のいずれかの基:
である請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b):
が下記式(i):
で表される基であり;
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
であり;
Ar1が下図のいずれかの基:
である請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 式(I)中、Ar1が下図のいずれかの基:
であり;
部分構造(a):
が下図のいずれかの基:
であり;
R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b):
が下記式:
で表される基であり;
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 式(I)中、
Ar1が下図のいずれかの基:
であり;
部分構造(a):
が下図のいずれかの基:
であり;
R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b):
が下記式(i):
で表される基であり;
X1’が−Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基:
である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 下記構造式のいずれかで表される、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩
- TRPA1アンタゴニストである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
- TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療用である、請求項21記載の医薬。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項22記載の医薬。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項22記載の医薬。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療方法。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項25記載の方法。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項25記載の方法。
- TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療に用いる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項28記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項28記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
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