UA126835C2 - Фармацевтична композиція агоніста рецептора kor - Google Patents
Фармацевтична композиція агоніста рецептора kor Download PDFInfo
- Publication number
- UA126835C2 UA126835C2 UAA202007881A UAA202007881A UA126835C2 UA 126835 C2 UA126835 C2 UA 126835C2 UA A202007881 A UAA202007881 A UA A202007881A UA A202007881 A UAA202007881 A UA A202007881A UA 126835 C2 UA126835 C2 UA 126835C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pain
- buffer solution
- composition according
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 19
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 17
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 17
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046823 Uterine spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 claims 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- AYIXVIHRKYGICQ-LHJVHYEPSA-N 4-amino-1-[(2R)-6-amino-2-[[(2R)-4-methyl-2-[[(2R)-3-phenyl-2-[[2-[[(2R)-2-phenylpropyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]pentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](NC(=O)[C@@H](Cc1ccccc1)NC(=O)CNC[C@H](C)c1ccccc1)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O AYIXVIHRKYGICQ-LHJVHYEPSA-N 0.000 abstract 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 17
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- -1 citrate ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- HHNJQTAVFGQHBP-UHFFFAOYSA-L C(C)(=O)O.C(C)(=O)[O-].[Mg+2].C(C)(=O)[O-] Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)(=O)[O-].[Mg+2].C(C)(=O)[O-] HHNJQTAVFGQHBP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- XVHJHXZUECGNMV-UHFFFAOYSA-K [Na+].C(C)(=O)O.C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].P(=O)(O)(O)O.[Na+] Chemical compound [Na+].C(C)(=O)O.C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].P(=O)(O)(O)O.[Na+] XVHJHXZUECGNMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- LHAOFBCHXGZGOR-NAVBLJQLSA-N alpha-D-Manp-(1->3)-alpha-D-Manp-(1->2)-alpha-D-Manp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LHAOFBCHXGZGOR-NAVBLJQLSA-N 0.000 description 1
- JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N asimadoline Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- 229950002202 asimadoline Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960004256 calcium citrate Drugs 0.000 description 1
- DGPUYHMCOANORE-UHFFFAOYSA-L calcium;acetic acid;diacetate Chemical compound [Ca+2].CC(O)=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O DGPUYHMCOANORE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PBUBJNYXWIDFMU-UHFFFAOYSA-L calcium;butanedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CCC([O-])=O PBUBJNYXWIDFMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L dipotassium;butanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N maltulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- FHUOTRMCFQTSOA-UHFFFAOYSA-M potassium;acetic acid;acetate Chemical compound [K+].CC(O)=O.CC([O-])=O FHUOTRMCFQTSOA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- LEAHFJQFYSDGGP-UHFFFAOYSA-K trisodium;dihydrogen phosphate;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP([O-])([O-])=O LEAHFJQFYSDGGP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
В представленому винаході є розкритою фармацевтична композиція агоніста рецептора KOR, яка включає 4-аміно-N-[N2-[N-[N-[N-((R)-2-фенілпропіл)гліцил]-D-фенілаланіл]-D-лейцил]-D-лізил]піперидин-4-карбонову кислоту або її прийнятні солі та ацетатний буферний розчин.
Description
Галузь техніки, до якої належить винахід
Представлений винахід належить до галузі фармацевтичних препаратів, та стосується фармацевтичної композиції оаганісту рецептору КОБ / 4-аміно-М-(Ме-(М-(М-(М-((В)-2- фенілпропіл)гліцил|-О-фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізил|піперідин-4-карбонової кислоти та способу її отримання.
Передумови створення винаходу к-опіоїдний рецептор (КОК) існує в головному та спинному мозку, центральних та периферійних нервових закінченнях, (соматичних та вісцеральних) первинних сенсорних аферентних нервових клітинах та імунних клітинах. Він включає важливі фізіологічні дії, такі як сприйняття болю, нейроендокринні функції, емоційну поведінку та пізнання.
Чоїїма еї аї. (Оіареюіодіа 2006, 49 (11): 2775-85) повідомляє про вплив агоністу КОК асімадоліну на діабетичну невропатію гризунів. ВіІемісіше-І|ипдаг еї аїЇ. (Еиг. у. РНагт 2004.494:139-46) повідомляє про вплив агоністу КОК (И-50488 на модель хронічного компресійного ушкодження (ССІ) у щурів з невропатичним болем та блокаду опіоїдного антагоністу налоксону на його вплив. Кіміеге, Вг повідомляє про використання агоністів КОК для лікування або профілактики вісцерального болю, включаючи гінекологічні стани, такі як дисменорея та ендометріоз (9). РПаптасо! 2004.141: 1331-4). Зазначені спостереження підтверджують застосування агоністів КОК для лікування нейропатичного болю, викликаного діабетом, вірусами та хіміотерапією.
Розкриті на даний час патентні заявки, які стосуються агоністу рецептора КОК, включають
МО2007139826, МмоОг008060552, М 009932510, МО2013184794, М О2014089019,
УМО2014184356 та МУМО2015065867. Крім того, документ УМО2017211272 також розкриває новий агоніст рецептору КОК, тобто 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2- фенілпропіл)гліцил|-Ю-фенілаланілі|-
О-лейцилі|-О-лізил|піперідин-4-карбонову кислоту.
Оскільки 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О-фенілаланіл|-О-лейцил/|-О- лізил|піперідин-4-карбонова кислота має низьку розчинність, існує необхідність в розробці фармацевтичної композиції (препарату) агоніста рецептора КОК, яка може полегшити його введення, зберегти стабільність під час зберігання та подальшого застосування та продемонструвати кращі ефекти.
Зо Суть винаходу
Представлений винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить діючу речовину 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О-фенілаланіл|-О-лейцил|-О- лізил|піперідин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль та буферний розчин.
В альтернативних варіантах здійснення, буферний розчин за представленим винаходом являє собою ацетатний буферний розчин та переважно буферний розчин являє собою оцтову кислоту та ацетат натрію.
В альтернативних варіантах здійснення, рН фармацевтичної композиції становить приблизно від 2,0 до 6,0, може бути приблизно 2,0,2,1,2,2,2,3,24,2,5,26, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0,4,1,4,2,4,3,4,4,4,5,4,6,4,7,4,8,4,9,5,0,5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 або 6,0, та переважно приблизно від 3,0 до 5,0.
В альтернативних варіантах здійснення, концентрація буферного розчину у фармацевтичній композиції становить від приблизно 1 до 150 мМ, може становити приблизно 1, 5,10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 або 150 мМ, переважно приблизно від 10 до 80 мМ, та більш переважно приблизно 20 мМ.
Концентрація діючої речовини або її фармацевтично прийнятної солі у фармацевтичній композиції згідно з представленим винаходом становить приблизно від 0,1 до 1,0 мг/мл та може становити приблизно 0,1,0,2,0,3,0,4,0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 або 1,0 мг/мл.
Крім того, осмотичний тиск фармацевтичної композиції за представленим винаходом становить від приблизно 280 до 320 мОсмоль/кг, та необмежуючі приклади включають 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319 або 320
МмОсмоль/кг.
В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція також містить сахарид.
Термін "сахарид" за представленим винаходом включає звичайні композиції (СНегО)п та їх похідні, включаючи моносахарид, дисахарид, трисахарид, полісахарид, цукровий спирт, відновлюючий цукор, невідновлюючий цукор тощо. Сахарид може бути вибраний з глюкози, сахарози, трегалози, лактози, фруктози, мальтози, декстрану, гліцерину, еритриту, гліцерину, арабітолу, силіту, сорбіту, маніту, мелібіози, мелезітози, рафінози, манотріози, стахіози,
мальтози, лактулози, мальтулози, сорбіту, мальтиту, лактитолу, ізо-мальтулози тощо, та переважно маніту.
В альтернативних варіантах здійснення, концентрація сахариду у фармацевтичній композиції становить від приблизно 2 до 100 мг/мл, та необмежуючі приклади включають 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98 або 100 мг/мл, переважно приблизно від 10 до 80 мг/мл, та більш переважно приблизно 45 мг/мл.
В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу містить: (а) від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізил|Іпіперідин-4-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, та (Б) від 1 до 150 мМ розчину ацетатного буфера, та переважно рН фармацевтичної композиції становить від приблизно 2,0 до 6,0.
В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу містить: (а) від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(ВА)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізил|Іпіперідин-4-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, та (5) від 1 до 150 мМ буферного розчину оцтова кислота-ацетат натрію, та переважно, рн фармацевтичної композиції становить від приблизно 2,0 до 6,0.
В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу містить: (а) від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейцил|-Ю- лізил|піперідин-4-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, (Б) від 1 до 150 мМ розчину ацетатного буферу, та (с) від 2 до 100 мг/мл маніту, та переважно, рН фармацевтичної композиції становить від приблизно 2,0 до 6,0.
Зо В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу містить: (а) від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізил|Іпіперідин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятної солі, (Б) від 1 до 150 мМ буферного розчину оцтова кислота-ацетат натрію, та (с) від 2 до 100 мг/мл маніту, та переважно, рН фармацевтичної композиції становить від приблизно 2,0 до 6,0.
В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу містить: (а) від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(ВА)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізил|Іпіперідин-4-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, та (Б) від 1 до 150 мМ ацетатного буферного розчину, та переважно осмотичний тиск фармацевтичної композиції становить від близько 280 до 320 мОсмоль/кг.
В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу містить: (а) від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізил|піперідин-4-карбонової кислоти, (Б) від 1 до 150 мМ ацетатного буферного розчину, та (с) від 2 до 100 мг/мл сахариду, та переважно осмотичний тиск фармацевтичної композиції становить від приблизно 280 до 320 мОсмоль/кг.
В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу містить: (а) від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(ВА)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейцилі|-О-лізил|піперідин-4-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, (Б) від 1 до 150 мМ ацетатного буферного розчину, та (с) від 2 до 100 мг/мл маніту, та переважно осмотичний тиск фармацевтичної композиції становить від приблизно 280 до 320 мОсмоль/кг.
В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу містить: (а) від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(ВА)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізил|Іпіперідин-4-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, (Б) від 1 до 150 мМ буферного розчину оцтова кислота-ацетат натрію, та (с) від 2 до 100 мг/мл маніту, та переважно осмотичний тиск фармацевтичної композиції становить від приблизно 280 до 320 мОсмоль/кг.
В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу містить: (а) від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізил|Іпіперідин-4-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, (Б) від 1 до 150 мМ буферного розчину оцтова кислота-ацетат натрію, та переважно рн фармацевтичної композиції становить від приблизно 2,0 до 6,0, та (с) від 2 до 100 мг/мл маніту, та переважно осмотичний тиск фармацевтичної композиції становить від приблизно 280 до 320 мОсмоль/кг.
Фармацевтично прийнятна сіль діючої речовини за представленим винаходом являє собою фармацевтично прийнятну сіль, вибрану з групи, що складається з гідрохлориду, фосфату та цитрату, та переважно гідрохлориду. Її необмежуючі приклади включають дигідрохлорид, тригідрохлорид тощо.
В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу містить від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини гідрохлориду 4-аміно-М-
ГМ2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-Ю-фенілаланіл|-О-лейцилі|-О-лізил|піперідин-4-карбонової кислоти, та переважно осмотичний тиск фармацевтичної композиції становить від приблизно 280 до 320 мОсмоль/кг.
В альтернативних варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до представленого винаходу містить від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини гідрохлориду 4-аміно-М-
ІМе-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О-фенілаланіл|-О-лейцил/|-О-лізил|піперідин-4-карбонової
Зо кислоти, та рН фармацевтичної композиції становить від приблизно 2,0 до 6,0.
Представлений винахід також передбачає спосіб отримання зазначеної фармацевтичної композиції, який включає стадію змішування 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізил|Іпіперідин-4-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, та буферного розчину. Крім того, спосіб також включає стадію додавання сахариду.
В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція є стабільною при від 2 до 8 С протягом, щонайменше З місяців, щонайменше 6 місяців, щонайменше 9 місяців, щонайменше 12 місяців, щонайменше 18 місяців або щонайменше 24 місяців. В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція є стабільною при 25:22 "С/60ж5 95 відносно вологості, щонайменше 7 днів, щонайменше 14 днів, щонайменше 1 місяця, щонайменше 2 місяців, щонайменше З місяців або щонайменше 6 місяців.
В альтернативних варіантах здійснення, після зберігання фармацевтичної композиції при від 2 до 8 "С протягом З місяців, швидкість зростання загального вмісту домішок не перевищує 20 95, та може становити 20, 18, 16, 14, 12,10,9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 95 або нижче.
В альтернативних варіантах здійснення, після зберігання фармацевтичної композиції при від 2 до 8 "С протягом 6 місяців, швидкість зростання загального вмісту домішок не перевищує 2095, та може становити 20, 18, 16, 14, 12, 10,9, 8, 7,6, 5, 4, 3, 2, 195 або нижче. В альтернативних варіантах здійснення, після зберігання фармацевтичної композиції при від 2 до 8 "С протягом 9 місяців, швидкість зростання загального вмісту домішок не перевищує 20 90, та може становити 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 95 або нижче. В альтернативних варіантах здійснення, після зберігання фармацевтичної композиції при 25:22 "С/60ж5 95 відносно вологості протягом 1 місяця, 2 місяців, З місяців або Є місяців, швидкість зростання загального вмісту домішок не перевищує 20 95, та може становити 20, 18, 16, 14, 12,10,9,8,7,6,5,4, 3,2, 195 або нижче. Представлений винахід також передбачає застосування вищезазначеної фармацевтичної композиції для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання або стану, пов'язаного з рецептором КОЕ, у ссавців, де стан, пов'язаний з рецептором КОК, є вибраний з групи, що складається з болю, запалення, свербіння, набряку, гіпонатріємії, гіпокаліємії, кишкової непрохідності, кашлю та глаукоми.
У необмежуючих варіантах здійснення, біль відповідно до представленого винаходу є 60 вибраний з, але необмежується цим, нейропатичного болю, болю в тулубі, вісцерального болю,
шкірного болю, артритного болю, болю при каменях у нирках, спазмах матки, дисменореї, ендометріозі, диспепсії, посттравматичного болю, післяопераційного болю, болю після лікування, болю в очах, болю при отитах, болю при фульмінантному раку та болю, пов'язаного з розладом шлунково-кишкового тракту.
Терміни "Буферний розчин" стосується буферного розчину, який може протистояти змінам рнН за рахунок дії компонентів, кон'югованих з кислотою та основою. Приклади буферного розчину, який може регулювати рН у відповідному діапазоні, включають ацетат, сукцинат, глюконат, гістидин, оксалат, лактат, фосфат, цитрат, тартрат, фумарат, гліцилгліцин та інші буферні розчини органічних кислот. "Цитратний буферний розчин" являє собою буферний розчин, що містить іони цитрату.
Приклади цитратного буферного розчину включають лимонну кислоту та цитрат натрію, лимонну кислоту та цитрат калію, лимонну кислоту та цитрат кальцію, лимонну кислоту та цитрат магнію тощо. Переважним цитратним буферним розчином є лимонна кислота та цитрат натрію. "Сукцинатний буферний розчин" являє собою буферний розчин, що містить іони сукцинату.
Приклади сукцинатного буферного розчину включають бурштинову кислоту та сукцинат натрію, бурштинову кислоту та сукцинат калію, бурштинову кислоту та сукцинат кальцію тощо.
Переважним сукцинатним буферним розчином є бурштинова кислота та сукцинат натрію. "Фосфатний буферний розчин" являє собою буферний розчин, що містить іони фосфату.
Приклади фосфатного буферного розчину включають гідрофосфат динатрію та дигідрофосфат натрію, гідрофосфат динатрію та дигідрофосфат калію тощо. Переважним фосфатним буферним розчином є гідрофосфат динатрію та дигідрофосфат натрію. "Ацетатний буферний розчин" являє собою буферний розчин, що містить іони ацетату.
Приклади ацетатного буферного розчину включають ацетат оцтової кислоти та натрію, ацетат гістидину, ацетат оцтової кислоти та калію, ацетат оцтової кислоти та кальцію, ацетат оцтової кислоти та магнію тощо. Переважним ацетатним буферним розчином є ацетат натрію та оцтова кислота. "Фармацевтична композиція" стосується суміші, що містить одну або більше сполук
Зо відповідно до представленого опису або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятну сіль або проліки та інші хімічні компоненти, такі як фізіологічнолфармацевтично прийнятні носії та ексципієнти. Фармацевтична композиція є призначеною для підтримання стабільності діючої речовини антитіла, сприяння введенню в організм, полегшення абсорбції діючої речовини і, таким чином, надаючи біологічний ефект. Терміни "фармацевтична композиція" та "лікарський засіб", що використовуються в даному документі не виключають один одного.
Термін "приблизно", який використовується в даному описі, стосується діапазону похибки ж 10 Ор.
Типовий критерій прийнятної стабільності відповідно до представленого розкриття є наступним: як правило не більше ніж приблизно 10 95, переважно не більше ніж приблизно 5 95 діючої речовини розкладається, як визначено за допомогою ВЕРХ.
Фармацевтичні ексципієнти та реагенти, включені в дане розкриття, всі є комерційно доступними. Діюча речовина сполуки А: 4-аміно-М-(М2-(М-Г(М-(М-(ВА)-2-фенілпропіл)гліцилІ|-О- фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізилІпіперідин-4-карбонова кислота може бути отриманої відповідно до прикладів документу УМО2017211272.
Умови випробування приладів, що використовуються в дослідженнях за представленим винаходом:
Структури сполук ідентифікували за допомогою ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) та/або мас-спектрометрії (МС). Зсуви ЯМР (б) наведені в 105 (ч./млн.). ЯМР визначали на апараті
Вгикег АМАМСЕ-400. Розчинниками для визначення були дейтерований диметилсульфоксид (ДМСО-а6), дейтерований хлороформ (СОСІ»з) та дейтерований метанол (СОзОб), та внутрішнім стандартом був тетраметилсілан (ТМС).
МС визначали за допомогою мас-спектрометра РІММІСАМ І СОда (ЕІ) (виробник: Тпегто, тип: Ріппідап ССО адмапіаде МАХ).
Високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) визначали на рідинному хроматографі високого тиску Адіепі 12000БА0 (колонка Бипіїге С18 150х4,6 мм) та рідинному хроматографі високого тиску Магег5 2695-2996 (колонка Сітіпі С18 150х4,6 мм).
Детальний опис винаходу
Представлений винахід буде додатково детально описаний з посиланням на наступні приклади та експериментальні приклади. Зазначені приклади та експериментальні приклади призначені лише для ілюстративних цілей та не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг даного розкриття.
Приклад 1: Отримання ацетату сполуки А
Сполуку А (300 мг, 0,424 ммоль) додавали до дихлорметану (З мл), та суміш перемішували, щоб зробити її прозорою. Додавали попередньо приготовлений розчин оцтової кислоти (26,7 мг, 0,445 ммоль) в дихлорметані (0,5 мл), та реакційний розчин нагрівали до 50 "С та перемішували протягом 2 годин при слабкому кипінні. Додавали ізопропіловий ефір (3 мл), та реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційний розчин фільтрували, осад на фільтрі промивали ізопропіловим ефіром (5 мл х 2) та сушили у вакуумі отримуючи названий продукт (300 мг, вихід: 92 б).
Результати "Н-ЯМР отриманого продукту показані нижче, та дані ЯМР демонструють, що в отриманій солі молярне співвідношення основного інгредієнта до оцтової кислоти становить 1:1. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,40-7,12 (м, 1ОН), 4,88-4,80 (м, 1Н), 4,61 (дд, 1Н), 4,39 (дд, 1Н), 3,97-3,69 (м, 4Н), 3,23-3,06 (м, ЗН), 2,98-2,73 (м, 4 Н), 2,61 (дд, 1Н), 2,53 (дд, 1Н), 2,20 (д, 2Н), 1,91 (с, ЗН), 1,87-1,74 (м, 2Н), 1,74-1,51 (м, 7Н), 1,44 (д, 2Н), 1,19 (д, ЗН), 1,01-0,87 (м, 6Н).
Приклад 2:
Сполуку А (300 мг, 0,42 ммоль) та дихлорметан (3 мл) додавали до реакційної колби та перемішували до повного розчинення сполуки А. По краплях додавали попередньо приготовлений розчин оцтової кислоти (76,3 мг, 1,27 ммоль) в дихлорметані (0,5 мл), та реакційний розчин нагрівали до 50"С та перемішували протягом 2 годин. Додавали ізопропіловий ефір (3 мл), та реакційний розчин повільно охолоджували до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційний розчин фільтрували, осад на фільтрі промивали ізопропіловим ефіром (5 мл х 2) та сушили у вакуумі отримуючи названий продукт (300 мг, вихід: 92 б).
Результати "Н-ЯМР отриманого продукту показані нижче, та дані ЯМР демонструють, що в отриманій солі молярне співвідношення основного інгредієнта до оцтової кислоти становить 1:2 "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,39-7,13 (м, ТОН), 4,83 (м, 1Н), 4,61 (дд, 1Н), 4,39 (дд, 1Н), 3,94-3,65 (м, 4Н), 3,27-3,12 (м, ЗН), 2,95-2,79 (м, 4 Н), 2,70-2,52 (м, 2Н), 2,20 (дд, 2Н), 1,93 (с, 6Н), 1,84-1,55(м, 9Н), 1,51-1,40 (д, 2Н), 1,20 (д, ЗН), 1,01-0,87 (м, 6Н).
Зо Приклад 3: Отримання гідрохлориду сполуки А
Сполуку А (4,08 г, неочищена) додавали до хлористоводневої кислоти (40 мл, 4М) при 0 "С та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, та отриманий залишок очищували за допомогою препаративної хроматографії отримуючи названий продукт (710 мг, вихід: 17 Урв).
Результати високоефективної іонної хроматографії (ВЕЇХ) отриманого продукту показали вміст іонів хлориду 12,38 956, що вказує на те, що в отриманій солі молярне співвідношення основного інгредієнта до хлористоводневої кислоти становить 1:3.
Приклад 4: Отримання цитрату
Сполуку А (300 мг, 0,423 ммоль) розчиняли у ізопропанолі (5 мл). Додавали моногідрат лимонної кислоти (356,2 мг, 1,69 ммоль), та реакційний розчин нагрівали до 60" С та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин повільно охолоджували до кімнатної температури та фільтрували, осад на фільтрі збирали та сушили у вакуумі отримуючи названий продукт (260 мг, вихід: 66 95).
Результати "Н-ЯМР отриманого продукту показані нижче, та дані ЯМР демонструють, що в отриманій солі молярне співвідношення основного інгредієнта до лимонної кислоти становить 1:53. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,32-7,19 (м, 7Н), 7,15 (т, 1Н), 4,89-4,84 (м, 1Н), 4,75-4,57 (м, 1Н), 4,40-4,30 (м, 1Н), 3,98-3,78 (м, 5Н), 3,76-3,58 (м, 2Н), 3,25-3,00 (м, 4Н), 2,98-2,88 (м, ЗН), 2,85 (дд, 5Н), 2,77 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 2,32-2,06 (м, 2Н), 1,87-1,65 (м, 7Н), 1,65- 1,47 (м, 2Н), 1,43 (шир., 2Н), 1,35-1,26 (м, ЗН), 1,01-0,81 (м, 6Н).
Приклад 5: Отримання фосфату
Сполуку А (308 мг, 0,436 ммоль) розчиняли у ізопропанолі (5 мл). Додавали фосфорну кислоту (200 мг, 1,73 ммоль, чистота: 85 95), та реакційний розчин нагрівали до 60 "С та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин повільно охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Реакційний розчин фільтрували, осад на фільтрі збирали та сушили у вакуумі отримуючи названий продукт (520 мг, вихід: 51,9 Об).
Результати високоефективної іонної хроматографії (ВЕІЇХ) отриманого продукту показали вміст іонів фосфату 31,43 956, що вказує на те, що в отриманій солі молярне співвідношення основного інгредієнта до фосфорної кислоти становить 1:3. 60
Приклад 6: Дослідження стабільності
Зразки ацетату, гідрохлориду, цитрату та фосфату сполуки А були відповідно рівномірно розподілені в повітрі, для перевірки стабільності в умовах кімнатної температури, нагрівання (40"С та 60 С), освітлення (4500 люкс) та високої вологості. (Відносна вологість 75 95 та відносна вологість 90 95). Термін дослідження склав 20 днів. 7 Глен донна паююня Ганю Гостя, 01 9765 | 9770 | 9650 | 97539 | 9632 4500 люкс 402с бос
Результати показали, що ацетат (1:1 або 1:2) розкладається в різному ступені в умовах освітлення, 40 "С та 60 "С, що вказує на погану стабільність. Після завершення 20-денного дослідження результати іонної хроматографії зразка в умовах високої температури показали сильне зниження вмісту ацетату. На противагу цього, фосфат, гідрохлорид та цитрат мають гарну стабільність та сприяють подальшому розвитку фармацевтичної композиції (лікарського засобу) сполуки А, яка полегшує введення.
Приклад 7:
Гідрохлорид 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О-фенілаланіл|-О-лейцил/|-О- лізил|піперідин-4-карбонова кислота (1:3) була сформульованою в буферному розчині відповідно до рецептурної кількості в Таблиці 1. Після ретельного перемішування та коригування рН розчин був готовий до використання. Стабільність при 25"С та 40"С досліджували відповідно. Дані є представленими в Таблиці 2:
Таблиця 1 цитрат натрію ацетат натрію дигідрофосфат натрію
Таблиця 2
Досліджуваний пек | мі мі мі м натрію домішок 90 натрію " " кине |і зі і м дигідрофосфат натрію " "
Висновок: В системі розчину, вміст споріднених домішок сполуки А значно збільшився.
Наприклад, в буферній системі динатрій гідрофосфат-дигідрофосфат натрію вміст споріднених домішок збільшився до 0,4 95 після зберігання при 25 "С протягом одного місяця, що вказує на те, що фармацевтична композиція має погану стабільність і не сприяє тривалому зберіганню.
На відміну від цього, в буферній системі оцтова кислота-ацетат натрію сполука А показала гарну стабільність після зберігання при 25 "С протягом одного місяця або після зберігання при 40 "С протягом 7 днів.
Приклад 8: Скринінг концентрації ацетату
Рецептура лікарського засобу гідрохлорид 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(ВА)-2-фенілпропіл)гліцил|- р-фенілаланіл|-О-лейцил|-О-лізил|піперідин-4-карбонова кислота (1:3) була сформульованою відповідно до Таблиці 3. Стабільність в умовах 40 "С та 25 "С досліджували відповідно. Дані представлені в Таблиці 4:
Таблиця З
Рецептура/кількість
Гідро хлорид сполуки А (1:3) та ацетату натрію
Таблиця 4
Досліджуваний | Концентрація | лі днів - - - показник ацетату мМ 7101102 | 00 | 00 | 00 /
Загальнийвміст | 20 2 .БюКмЖ | 00 | 5 ющ КМ00о | 02 | 00 домішок 95 7401 0 11 00 | 00 | 0 7801 00 | 02 | 03 | 03 100,9 101,8 101,8 101,3
Вміст тоб 00,0 тот,В 7 104,8 104,7 105,2 105,2 80 | 1047 103,6 104,0 105,0
Н
Р
7801 451 | 460 | 461 | 464
З результатів дослідження видно, що сполука А може зберігати гарну стабільність при різних концентраціях ацетатного буферного розчину.
Приклад 9:
Рецептура лікарського засобу гідрохлорид 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(ВА)-2-фенілпропіл)гліцил|- р-фенілаланіл|-О-лейцил|-О-лізил|піперідин-4-карбонова кислота (1:3) була сформульованою відповідно до Таблиці 5. Стабільність в умовах 40 "С та 25 "С досліджували відповідно.
Таблиця 5
Гідрохлорид сполуки А (1:3
Концентрація ацетату
Таблиця 6
Досліджуваний Регулятор осмотичного тиск О днів показник УлЯтР | 7 загальний вміст Відсутнє 77777711 1 101 | 00 1 00 ж жюо0 омішок 97 Мантол.//////////777777777/ | 100 1 02 1 03 | 02
А 7 Натрюхлорид.//// | 00 | 00 | 00 | 00 104,8. | 1047 105,2 105,2
Вміст 96 1002 / 996 / 991 | 100,6 101,9, | 701,4 101,8 102,7
Таблиця 6 показник й
З результатів випробувань видно, що фармацевтична композиція має гарну стабільність з додаванням регулятора осмотичного тиску або без нього, але для уникнення або зменшення свербежу при введенні, необхідно додати регулятор осмотичного тиску для підтримання ізотонічності фармацевтичної композиції, між тим, з огляду на проблему рівня натрію в крові пацієнта під час клінічного застосування, манітол є переважним як регулятор осмотичного тиску.
Приклад 10:
Гідрохлорид сполуки А 0,5 мг/мл
Концентрація буферної солі 40 мМ
Манітол 54 мг/мл рн 4,7
Розчин гідрохлорид 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О-фенілаланіл|-О- лейцилі|-О-лізил|Іпіперідин-4-карбонової кислоти (1:3) був сформульований відповідно до вищезазначеної рецептурної кількості та потім стерилізований та запакований. Розчин зберігали в умовах 25:х2 "С, вологість 65:25 95 (прискорені умови) або від 2 до 8 "С відповідно для дослідження стабільності. Конкретні дані представлені в Таблиці 7.
Таблиця 7 днів - -- Н- ----- --- - - с«л- -- - - с«л- показник
Загальний вміст дойшжеь 107 | 07 | 09 | 09 | 0 | то | ов | 09
Claims (14)
1. Фармацевтична композиція, що містить діючу речовину 4-аміно-М-(Ме2-(М-(М-(М-((А)-2- фенілпропіл)гліцил|І-О-фенілаланіл|-О-лейцилі|-О-лізил|Іпіперідин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль та буферний розчин, який переважно являє собою ацетатний буферний розчин та більш переважно буферний розчин оцтової кислоти та ацетату натрію.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій РН фармацевтичної композиції становить від приблизно 2,0 до 6,0 та більш переважно від приблизно 3,0 до 5,0.
3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, в якій концентрація буферного розчину становить від приблизно 1 до 150 мМ, переважно від приблизно 10 до 80 мМ та більш переважно приблизно 20 мМ.
4. Фармацевтична композиція за пп. 1-3, в якій концентрація діючої речовини або її фармацевтично прийнятної солі становить від приблизно 0,1 до 1,0 мг/мл.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким одним 3 пп. 1-4, в якій осмотичний тиск фармацевтичної композиції становить від приблизно 280 до 320 мОсмоль/кг.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з пп. 1-5, яка додатково містить сахарид, який переважно являє собою маніт.
7. Фармацевтична композиція за п. 6, в якій концентрація сахариду становить від приблизно 2 до 100 мг/мл, переважно від приблизно 10 до 80 мг/мл та найбільш переважно приблизно 45 мг/мл.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з пп. 1-7, що містить: (а) від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини 4-аміно-М-(Ме-(М-(М-(М-(Р)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізил|Іпіперідин-4-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, (Б) від 1 до 150 мМ буферного розчину оцтова кислота-ацетат натрію, та (с) від 2 до 100 мг/мл манітолу, та переважно рН фармацевтичної композиції становить від приблизно 2,0 до 6,0.
9. Фармацевтична композиція, що містить:
(а) від 0,1 до 1,0 мг/мл діючої речовини 4-аміно-М-(Ме-(М-(М-(М-(Р)-2-фенілпропіл)гліцил|-О- фенілаланіл|-О-лейциліІ-О-лізил|Іпіперідин-4-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, та (Б) від 1 до 150 мМ буферного розчину оцтова кислота-ацетат натрію.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з пп. 1-9, в якій рФрармацевтично прийнятна сіль діючої речовини є вибраною з групи, що складається з гідрохлориду, фосфату та цитрату, переважно гідрохлориду.
11. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за будь-яким одним з пп. 1-10, що включає стадію змішування 4-аміно-М-(М2-(М-(М-(М-(А)-2-фенілпропіл)гліцил|-О-фенілаланіл|-О-лейцил|- ОР-лізил|піперідин-4-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі з буферним розчином.
12. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким одним оз пп. 1-10 або фармацевтичної композиції, отриманої за способом за п. 11, при отриманні лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання або стану, пов'язаного з рецептором КОКЕ, у ссавців.
13. Застосування за п. 12, де стан, пов'язаний з рецептором КОЕ, є вибраним з групи, що складається з болю, запалення, свербіння, набряку, гіпонатріємії, гіпокаліємії, кишкової непрохідності, кашлю та глаукоми.
14. Застосування за п. 13, де біль є вибраним з групи, що складається з невропатичного болю, болю в тулубі, вісцерального болю, болю в шкірі, болю при артриті, болю при каменях у нирках, спазмах матки, дисменореї, ендометріозі, диспепсії, післяопераційного болю, болю після лікування, болю в очах, болю при отиті, болю при фульмінантному раку та болю, пов'язаного з розладом шлунково-кишкового тракту.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810469196 | 2018-05-16 | ||
| PCT/CN2019/086984 WO2019219019A1 (zh) | 2018-05-16 | 2019-05-15 | 一种kor受体激动剂药物组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126835C2 true UA126835C2 (uk) | 2023-02-08 |
Family
ID=68539511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202007881A UA126835C2 (uk) | 2018-05-16 | 2019-05-15 | Фармацевтична композиція агоніста рецептора kor |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210205404A1 (uk) |
| EP (1) | EP3795166A4 (uk) |
| JP (1) | JP2021523924A (uk) |
| KR (1) | KR20210010490A (uk) |
| CN (1) | CN111148526B (uk) |
| AU (1) | AU2019271812A1 (uk) |
| BR (1) | BR112020023038A2 (uk) |
| CA (1) | CA3095966A1 (uk) |
| MX (1) | MX2020012090A (uk) |
| RU (1) | RU2768482C1 (uk) |
| TW (1) | TW202015716A (uk) |
| UA (1) | UA126835C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019219019A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202006157B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11492374B2 (en) | 2020-06-25 | 2022-11-08 | Humanwell Pharmaceutical US | Peptides for treatment of medical disorders |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965701A (en) | 1997-12-23 | 1999-10-12 | Ferring Bv | Kappa receptor opioid peptides |
| EP1984009B1 (en) * | 2006-01-18 | 2012-10-24 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions with enhanced stability |
| WO2007139826A2 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Cara Therapeutics, Inc. | Method for elevating prolactin in mammals |
| US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
| CN105126071A (zh) * | 2011-06-14 | 2015-12-09 | 康肽德生物医药技术有限公司 | 芳香族阳离子肽及其用途 |
| US20150150935A1 (en) | 2012-06-05 | 2015-06-04 | Cara Therapeutics, Inc. | Peripheral kappa receptor agonists for reducing pain and inflammation |
| US20150272927A1 (en) | 2012-12-03 | 2015-10-01 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Methods and compositions for treating vasomotor symptoms |
| WO2014184356A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Perhydroquinoxaline derivatives useful as analgesics |
| CN103405753B (zh) * | 2013-08-13 | 2016-05-11 | 上海仁会生物制药股份有限公司 | 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物 |
| WO2015065867A2 (en) | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Peripheral kappa opioid receptor agonists for preventing, inhibiting or treating nausea and vomiting |
| HRP20221395T1 (hr) * | 2016-04-14 | 2023-01-06 | Pvp Labs Pte. Ltd. | Formula lijeka za uporabu u učinkovitoj kontroli akutne i/ili kronične boli |
| CA3025710A1 (en) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Phenyl propanamide derivative, and manufacturing method and pharmaceutical application thereof |
| CN108883185B (zh) * | 2016-12-06 | 2021-10-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途 |
-
2019
- 2019-05-15 MX MX2020012090A patent/MX2020012090A/es unknown
- 2019-05-15 WO PCT/CN2019/086984 patent/WO2019219019A1/zh unknown
- 2019-05-15 JP JP2020564652A patent/JP2021523924A/ja not_active Withdrawn
- 2019-05-15 BR BR112020023038-3A patent/BR112020023038A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2019-05-15 AU AU2019271812A patent/AU2019271812A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-15 EP EP19803071.0A patent/EP3795166A4/en not_active Withdrawn
- 2019-05-15 TW TW108116734A patent/TW202015716A/zh unknown
- 2019-05-15 RU RU2020132014A patent/RU2768482C1/ru active
- 2019-05-15 US US17/053,717 patent/US20210205404A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-15 KR KR1020207035346A patent/KR20210010490A/ko unknown
- 2019-05-15 UA UAA202007881A patent/UA126835C2/uk unknown
- 2019-05-15 CN CN201980004490.3A patent/CN111148526B/zh active Active
- 2019-05-15 CA CA3095966A patent/CA3095966A1/en active Pending
-
2020
- 2020-10-05 ZA ZA2020/06157A patent/ZA202006157B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3795166A4 (en) | 2021-12-22 |
| EP3795166A1 (en) | 2021-03-24 |
| CN111148526A (zh) | 2020-05-12 |
| AU2019271812A1 (en) | 2021-01-07 |
| KR20210010490A (ko) | 2021-01-27 |
| US20210205404A1 (en) | 2021-07-08 |
| ZA202006157B (en) | 2022-08-31 |
| CN111148526B (zh) | 2023-03-10 |
| JP2021523924A (ja) | 2021-09-09 |
| MX2020012090A (es) | 2021-04-13 |
| BR112020023038A2 (pt) | 2021-02-02 |
| WO2019219019A1 (zh) | 2019-11-21 |
| CA3095966A1 (en) | 2019-11-21 |
| RU2768482C1 (ru) | 2022-03-24 |
| TW202015716A (zh) | 2020-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220184021A1 (en) | Novel formulations comprising melflufen | |
| US20020032159A1 (en) | Lyophilized compositions containing sphingoglycolipid and process for preparing them | |
| WO2021058014A1 (zh) | 奥硝唑类药物组合物及其制备方法和用途 | |
| US10711040B2 (en) | Low substituted polymyxins and compositions thereof | |
| UA126835C2 (uk) | Фармацевтична композиція агоніста рецептора kor | |
| WO2011111070A2 (en) | Novel injectable combination | |
| JP6610793B2 (ja) | 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途 | |
| ES2893424T3 (es) | Sal de derivado de cefalosporina, su forma sólida cristalina y método para producirla | |
| US20140121259A1 (en) | Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms | |
| US20190022073A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof | |
| EP1016409B1 (en) | Freeze dried composition comprising glycosphingolipids | |
| CN111440086A (zh) | 曲尼司特的盐 | |
| AU5983998A (en) | Formulations and polymorphic forms of desferrioxamine and the preparation thereof | |
| US20230218575A1 (en) | Microsuspension of an mdm2 inhibitor and therapeautic applications thereof | |
| CN105017281A (zh) | 一类安妥沙星的盐及其制备方法和用途 | |
| CN115477590B (zh) | 芬戈莫德药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用 | |
| WO2022001889A1 (zh) | 去甲曲马多的盐及其用途 | |
| US20210094961A1 (en) | Form of ponatinib | |
| KR102659451B1 (ko) | 트레프로스티닐의 에르부민 염 | |
| US12030886B2 (en) | Form of ponatinib | |
| WO2022241983A1 (zh) | 一种左酮咯酸的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101613343B (zh) | Ⅰ晶型、ⅱ晶型的乳酸卡德沙星及其制备方法 | |
| TW202404594A (zh) | 醫藥組合物 | |
| US10251854B2 (en) | S-(carboxymethyl)-cysteine pharmaceutical compound and preparation method and use thereof | |
| CN114306342A (zh) | 一种注射用伊马替尼盐的药物组合物及其制备方法 |