KR20210010490A - Kor 수용체 작용제의 약학적 조성물 - Google Patents

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선카디아 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명에는 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 이용가능한 염, 및 아세트산염 완충 용액을 포함하는, KOR 수용체 작용제의 약학적 조성물이 개시된다.

Description

KOR 수용체 작용제의 약학적 조성물
본 발명은 약학적 제형 분야에 속하며, KOR 수용체 작용제(agonist) 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산의 약학적 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
κ-오피오이드 수용체(KOR)는 뇌, 척수, 중추 및 말초 신경 말단, (체성 및 내장) 1차 감각 구심성 신경 세포, 및 면역 세포에 존재한다. 이는 통증 지각, 신경내분비, 정서적 행동 및 인지와 같은 중요한 생리적 활동에 관여한다.
Jolivalt 등. (Diabetologia 2006,49(11):2775-85)은 설치류 당뇨병성 신경병증에서 KOR 작용제 아시마돌린의 효과를 보고한다. Bileviciute-Ljungar 등. (Eur. J. Pharm 2004.494:139-46)은 신경병성 통증이 있는 랫트의 만성 압박 손상(CCI) 모델에서 KOR 작용제 U-50488의 효과 및 이의 효과에 대한 오피오이드 길항제 날록손의 차단을 보고한다. Riviere, Br은 월경통 및 자궁내막증과 같은 부인과 증상을 포함하는, 내장 통증의 치료 또는 예방에서 KOR 작용제의 용도를 보고한다(J. Pharmacol 2004.141:1331-4). 이러한 관찰은 당뇨병, 바이러스 및 화학요법으로 인한 신경병성 통증 치료에서 KOR 작용제의 용도를 뒷받침한다.
현재 공개된 KOR 수용체 작용제 관련 특허 출원은 WO2007139826, WO2008060552, WO09932510, WO2013184794, WO2014089019, WO2014184356 및 WO2015065867이 있다. 또한, WO2017211272는 또한 신규한 KOR 수용체 작용제, 즉 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산을 개시하고 있다.
4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산은 용해도가 낮기 때문에, 그의 투여를 용이하게 하고, 보관 및 후속 사용 중에 안정성을 유지하며, 더 나은 효과를 나타낼 수 있는 KOR 수용체 작용제의 약학적 조성물(제형)을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 완충 용액을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 완충 용액은 아세트산염 완충 용액, 바람직하게는 아세트산-아세트산 나트륨(acetic acid-sodium acetate) 완충 용액이다.
대안적인 실시양태에서, 약학적 조성물의 pH는 약 2.0 내지 6.0이고, 약 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9 or 6.0, 및 바람직하게 약 3.0 내지 5.0일 수 있다.
대안적인 실시양태에서, 약학적 조성물에서 완충 용액의 농도는 약 1 내지 150 mM이고, 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150 mM, 바람직하게 약 10 내지 80 mM, 및 가장 바람직하게 약 20 mM일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 활성 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖이고, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1.0 ㎎/㎖일 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물의 삼투압은 약 280 내지 320 mOsmol/㎏이고, 비제한적인 예는 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319 또는 320 mOsmol/㎏을 포함한다.
대안적인 실시양태에서, 약학적 조성물은 또한 당류를 포함한다. 본 발명의 용어 "당류"는 단당류, 이당류, 삼당류, 다당류, 당 알코올, 환원당, 비환원당 등을 포함하는, 통상적인 조성물 (CH2O)n 및 그의 유도체를 포함한다. 상기 당류는 글루코오스, 수크로오스, 트레할로스, 락토오스, 프럭토오스, 말토오스, 덱스트란, 글리세린, 에리스리톨, 글리세롤, 아라비톨, 실리톨, 소르비트, 만니톨, 멜리비오스, 멜레지토오스, 라피노오스, 만노트리오스, 스타키오스, 말토오스, 락툴로오스, 말툴로오스, 소르비톨, 말티톨, 락티톨, 이소-말툴로오스 등, 바람직하게는 만니톨로부터 선택될 수 있다.
대안적인 실시양태에서, 약학적 조성물에서 당류의 농도는 약 2 내지 100 ㎎/㎖이고, 비제한적인 예는 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98 또는 100 ㎎/㎖, 바람직하게 약 10 내지 80 ㎎/㎖, 및 가장 바람직하게 약 45 ㎎/㎖를 포함한다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은:
(a) 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및
(b) 1 내지 150 mM의 아세트산염 완충 용액을 포함하고, 바람직하게 상기 약학적 조성물의 pH는 약 2.0 내지 6.0이다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은:
(a) 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및
(b) 1 내지 150 mM의 아세트산-아세트산 나트륨 완충 용액을 포함하고, 바람직하게 상기 약학적 조성물의 pH는 약 2.0 내지 6.0이다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은:
(a) 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 1 내지 150 mM의 아세트산염 완충 용액, 및
(c) 2 내지 100 ㎎/㎖의 만니톨을 포함하고, 바람직하게 상기 약학적 조성물의 pH는 약 2.0 내지 6.0이다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은:
(a) 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 1 내지 150 mM의 아세트산-아세트산 나트륨 완충 용액, 및
(c) 2 내지 100 ㎎/㎖의 만니톨을 포함하고, 바람직하게 상기 약학적 조성물의 pH는 약 2.0 내지 6.0이다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은:
(a) 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및
(b) 1 내지 150 mM의 아세트산염 완충 용액을 포함하고, 바람직하게 상기 약학적 조성물의 삼투압은 약 280 내지 320 mOsmol/㎏이다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은:
(a) 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 1 내지 150 mM의 아세트산염 완충 용액, 및
(c) 2 내지 100 ㎎/㎖의 당류를 포함하고, 바람직하게 상기 약학적 조성물의 삼투압은 약 280 내지 320 mOsmol/㎏이다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은:
(a) 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 1 내지 150 mM의 아세트산염 완충 용액, 및
(c) 2 내지 100 ㎎/㎖의 만니톨을 포함하고, 바람직하게 상기 약학적 조성물의 삼투압은 약 280 내지 320 mOsmol/㎏이다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은:
(a) 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 1 내지 150 mM의 아세트산-아세트산 나트륨 완충 용액, 및
(c) 2 내지 100 ㎎/㎖의 만니톨을 포함하고, 바람직하게 상기 약학적 조성물의 삼투압은 약 280 내지 320 mOsmol/㎏이다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은:
(a) 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 1 내지 150 mM의 아세트산-아세트산 나트륨 완충 용액, 및
(c) 2 내지 100 ㎎/㎖의 만니톨을 포함하고,
바람직하게 상기 약학적 조성물의 pH는 약 2.0 내지 6.0이며,
바람직하게 상기 약학적 조성물의 삼투압은 약 280 내지 320 mOsmol/㎏이다.
본 발명의 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 인산염 및 구연산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 염이고, 바람직하게는 염산염이다. 그의 비제한적인 예는 중염산염(dihydrochloride), 삼중염산염(trihydrochloride) 등을 포함한다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 염산염을 포함하고, 약학적 조성물의 삼투압은 약 280 내지 320 mOsmol/㎏이다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 염산염을 포함하고, 약학적 조성물의 pH는 약 2.0 내지 6.0이다.
본 발명은 또한 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 완충 용액을 혼합하는 단계를 포함하는, 상기 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 또한, 상기 방법은 당류를 첨가하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 2 내지 8℃에서 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 안정적이다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 25±2℃/60±5% RH에서 적어도 7일, 적어도 14일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월 또는 적어도 6개월 동안 안정적이다.
대안적인 실시양태에서, 약학적 조성물을 2 내지 8℃에서 3개월 동안 보관한 후, 총 불순물 함량의 성장률은 20% 이하이고, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1% 또는 그 미만일 수 있다.
대안적인 실시양태에서, 약학적 조성물을 2 내지 8℃에서 6개월 동안 보관한 후, 총 불순물 함량의 성장률은 20% 이하이고, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1% 또는 그 미만일 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 약학적 조성물을 2 내지 8℃에서 9개월 동안 보관한 후, 총 불순물 함량의 성장률은 20% 이하이고, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1% 또는 그 미만일 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 약학적 조성물을 25±2℃/60±5% RH에서 1개월, 2개월, 3개월 또는 6개월 동안 보관한 후, 총 불순물 함량의 성장률은 20% 이하이고, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1% 또는 그 미만일 수 있다. 본 발명은 또한 포유동물에서 KOR 수용체-관련 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 상기 약학적 조성물의 용도를 제공하며, 상기 KOR 수용체-관련 증상은 통증, 염증, 가려움증, 부종, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 장폐색, 기침 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
비제한적인 실시양태에서, 본 발명의 통증은, 비제한적으로, 신경병성 통증, 몸통 통증, 내장 통증, 피부 통증, 관절 통증, 신장 결석 통증, 자궁 경련, 월경통, 자궁내막증, 소화불량, 수술-후 통증, 의학적 치료-후 통증, 눈 통증, 이염 통증, 전격성(fulminant) 암 통증 및 위장 장애-관련 통증으로부터 선택된다.
용어
"완충 용액"은 산-염기 결합(conjugated) 성분의 작용을 통해 pH 변화를 견딜 수 있는 완충 용액을 지칭한다. 적절한 범위에서 pH를 조절할 수 있는 완충 용액의 예는 아세트산염, 숙신산염, 글루콘산염, 히스티딘, 옥살산염, 락트산염, 인산염, 구연산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글리실글리신 및 기타 유기산 완충 용액을 포함한다.
"구연산염 완충 용액"은 구연산염 이온을 포함하는 완충 용액이다. 구연산염 완충 용액의 예는 구연산-구연산 나트륨, 구연산-구연산 칼륨, 구연산-구연산 칼슘, 구연산-구연산 마그네슘 등을 포함한다. 바람직한 구연산염 완충 용액은 구연산-구연산 나트륨이다.
"숙신산염 완충 용액"은 숙신산염 이온을 포함하는 완충 용액이다. 숙신산염 완충 용액의 예는 숙신산-숙신산 나트륨, 숙신산-숙신산 칼륨, 숙신산-숙신산 칼슘 등을 포함한다. 바람직한 숙신산염 완충 용액은 숙신산-숙신산 나트륨이다.
"인산염 완충 용액"은 인산염 이온을 포함하는 완충 용액이다. 인산염 완충 용액의 예는 인산 수소 이나트륨-인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨-인산 이수소 칼륨 등을 포함한다. 바람직한 인산염 완충 용액은 인산 수소 이나트륨-인산 이수소 나트륨이다.
"아세트산염 완충 용액"은 아세트산염 이온을 포함하는 완충 용액이다. 아세트산염 완충 용액의 예는 아세트산-아세트산 나트륨, 히스티딘 아세트산염, 아세트산-아세트산 칼륨, 아세트산-아세트산 칼슘, 아세트산-아세트산 마그네슘 등을 포함한다. 바람직한 아세트산염 완충 용액은 아세트산-아세트산 나트륨이다.
"약학적 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물(들) 또는 그의 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 및 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 기타 화학적 성분을 포함하는 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 항체 활성 성분의 안정성을 유지하고, 유기체에 대한 투여를 촉진하며, 활성 성분의 흡수를 촉진하여 생물학적 효과를 발휘하기 위한 것이다. 본 명세서에서 사용된 "약학적 조성물" 및 "제형"은 상호 배타적이지 않다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약"은 ±10%의 오차 범위를 지칭한다.
본 발명에 따른 허용가능한 안정성의 전형적인 기준은 다음과 같다: HPLC에 의해 측정된, 일반적으로 약 10% 이하, 바람직하게 약 5% 이하의 활성 성분이 분해된다.
본 발명에 관련된 약학적 부형제 및 시약은 모두 상업적으로 이용가능하다. 활성 성분 화합물 A: 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산은 WO2017211272의 예에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 실험예에 사용된 기기의 시험 조건:
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 확인하였다. NMR 시프트(δ)는 10-6 (ppm)으로 주어진다. NMR은 Bruker AVANCE-400 장치에 의해 측정하였다. 측정을 위한 용매는 중수소화-디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화-클로로포름(CDCl3) 및 중수소화-메탄올(CD3OD)이었고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
MS는 FINNIGAN LCQAd (ESI) 질량 분석기(제조사: Thermo, 타입: Finnigan LCQ 어드밴티지 MAX)에 의해 측정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래프(Sunfire C18 150×4.6㎜ 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150×4.6㎜ 컬럼)으로 측정하였다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 실시예 및 실험예를 참조하여 더 상세히 설명될 것이다. 이들 실시예 및 실험예는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1: 화합물 A 아세트산염의 제조
화합물 A(300 ㎎, 0.424 mmol)를 디클로로메탄(3 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 투명하게 만들었다. 디클로로메탄(0.5 ㎖) 중 아세트산(26.7 ㎎, 0.445 mmol)의 미리-제형화된(pre-formulated) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고 약한 비등 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르(3 ㎖)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과 케이크를 이소프로필 에테르(5 ㎖×2)로 헹구고, 진공 하에서 건조하여 표제 생성물(300 ㎎, 수율: 92%)을 수득하였다.
생성된 생성물의 1H-NMR 결과를 아래에 나타냈으며, NMR 데이터는 생성된 염에서 주요 성분 대 아세트산의 몰비가 1:1로 나타냈다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.40-7.12 (m, 10H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.97-3.69 (m, 4H), 3.23-3.06 (m, 3H), 2.98-2.73 (m, 4 H), 2.61 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.74-1.51(m, 7H), 1.44 (d, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.01-0.87 (m, 6H).
실시예 2:
반응 플라스크에 화합물 A(300 ㎎, 0.42 mmol) 및 디클로로메탄(3 ㎖)을 넣고, 화합물 A가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 디클로로메탄(0.5 ㎖) 중 아세트산(76.3 ㎎, 1.27 mmol)의 미리-제형화된 용액을 적가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르(3 ㎖)를 첨가하고, 반응 용액을 서서히 실온으로 냉각시키고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과 케이크를 이소프로필 에테르(5 ㎖×2)로 헹구고, 진공 하에서 건조하여 표제 생성물(300 ㎎, 수율: 92%)을 수득하였다.
생성된 생성물의 1H-NMR 결과를 아래에 나타냈으며, NMR 데이터는 생성된 염에서 주요 성분 대 아세트산의 몰비가 1:2로 나타냈다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.39-7.13 (m, 10H), 4.83 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.94-3.65 (m, 4H), 3.27-3.12 (m, 3H), 2.95-2.79 (m, 4 H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.20 (dd, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.84-1.55(m, 9H), 1.51-1.40 (d, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.01-0.87 (m, 6H).
실시예 3: 화합물 A 염산염의 제조
화합물 A(4.08 g, 미정제)를 0℃에서 염산(40 ㎖, 4M)에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(710 ㎎, 수율: 17%)을 수득하였다.
생성된 생성물의 고성능 이온 크로마토그래피(HPIC)의 결과는 염화물 이온 함량이 12.38%임을 보여주었고, 이는 생성된 염에서 주요 성분 대 염산의 몰비가 1:3으로 나타냈다.
실시예 4: 구연산염의 제조
화합물 A(300 ㎎, 0.423 mmol)를 이소프로판올(5 ㎖)에 용해시켰다. 구연산 일수화물(356.2 ㎎, 1.69 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 서서히 실온으로 냉각시킨 후 여과하고, 여과 케이크를 모아 진공 하에 건조하여 표제 생성물(260 ㎎, 수율: 66%)을 수득하였다.
생성된 생성물의 1H-NMR 결과를 아래에 나타냈으며, NMR 데이터는 생성된 염에서 주요 성분 대 구연산의 몰비가 1:3으로 나타냈다.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) d 7.39-7.32 (m, 2H), 7.32-7.19 (m, 7H), 7.15 (t, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.75-4.57 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.98-3.78 (m, 5H), 3.76- 3.58 (m, 2H), 3.25-3.00 (m, 4H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.85 (dd, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.32-2.06 (m, 2H), 1.87-1.65 (m, 7H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.43 (brs., 2H), 1.35-1.26 (m, 3H), 1.01-0.81 (m, 6H).
실시예 5: 인산염의 제조
화합물 A(308 ㎎, 0.436 mmol)를 이소프로판올(5 ㎖)에 용해시켰다. 인산(200 ㎎, 1.73 mmol, 순도: 85%)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 서서히 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과 케이크를 모아 진공 하에 건조하여 표제 생성물(520 ㎎, 수율: 51.9%)을 수득하였다.
생성된 생성물의 고성능 이온 크로마토그래피(HPIC)의 결과는 인산염 이온 함량이 31.43%임을 보여주었고, 이는 생성된 염에서 주요 성분 대 인산의 몰비가 1:3으로 나타냈다.
실시예 6: 안정성 연구
화합물 A의 아세트산염, 염산염, 구연산염 및 인산염 시료를 각각 공기 중에 평평하게 펴서 실온, 가열(40℃ 및 60℃), 조명(4500 Lux) 및 고습(RH 75% 및 RH 90%) 조건 하에서 안정성을 시험하였다. 연구 기간은 20일이었다.
Figure pct00001
상기 결과는 아세트산염(1:1 또는 1:2)이 조명, 40℃ 및 60℃의 조건 하에서 다양한 수준으로 분해되었음을 보여주고, 이는 안정성이 불량함을 나타낸다. 20일의 실험이 완료된 후, 고온 조건 하에서 시료의 이온 크로마토그래피의 결과는 아세트산염 함량이 크게 감소됨을 보여주었다. 대조적으로, 인산염, 염산염 및 구연산염은 양호한 안정성을 가지며, 투여를 용이하게 하는 화합물 A의 약학적 조성물(제형)의 추가적인 개발에 유리하다.
실시예 7:
4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 염산염(1:3)을 표 1의 처방 함량에 따라 완충 용액에 제형화하였다. 잘 교반하고 pH를 조정한 후, 용액은 사용할 준비가 되었다. 25℃ 및 40℃ 조건 하에서의 안정성을 각각 연구하였다. 데이터를 표 2에 나타낸다.
처방/함량 1 2 3
화합물 A 염산염(1:3) 0.5 ㎎/㎖
완충 시스템 구연산-구연산 나트륨 아세트산-아세트산 나트륨 인산 수소 이나트륨-인산 이수소 나트륨
완충 염 농도 40 mM
pH 4.5 4.5 7.0
시험 항목 완충 시스템 0일 40℃ 25℃
7일 14일 1개월
총 순도% 구연산-구연산 나트륨 0.0 0.2 0.4 0.0
아세트산-아세트산 나트륨 0.1 0.0 0.0 0.1
인산 수소 이나트륨-인산 이수소 나트륨 0.1 0.6 0.6 0.4
결론: 용액 시스템에서, 화합물 A의 관련 물질이 상당히 증가하였다. 예를 들어 인산 수소 이나트륨-인산 이수소 나트륨 완충 시스템에서, 25℃에서 1개월 동안 보관 후 관련 물질은 0.4%로 증가하였고, 이는 약학적 조성물의 안정성이 불량하고 장기 보관에 불리함을 나타낸다. 이에 반해, 아세트산-아세트산 나트륨 완충 시스템에서, 화합물 A는 25℃에서 1개월 동안 보관 후 또는 40℃에서 7일 동안 보관 후 양호한 안정성을 나타냈다.
실시예 8: 아세트산염 농도의 스크리닝
4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 염산염(1:3)의 처방 제형을 표 3에 따라 제형화하였다. 40℃ 및 25℃ 조건 하에서의 안정성을 각각 연구하였다. 데이터를 표 4에 나타낸다.
처방/함량 1 2 3 4
화합물 A 염산염(1:3) 0.5 ㎎/㎖
아세트산-아세트산 나트륨 농도 10 Mm 20 mM 40 mM 80 mM
pH 4.5
시험 항목 아세트산염 농도 mM 0일 40℃ 40℃ 25℃
7일 14일 1개월
총 순도% 10 0.2 0.0 0.0 0.0
20 0.0 0.0 0.2 0.0
40 0.1 0.0 0.0 0.1
80 0.0 0.2 0.3 0.3
함량% 10 100.9 101.8 101.8 101.3
20 100.1 100.0 99.5 101.8
40 104.8 104.7 105.2 105.2
80 104.7 103.6 104.0 105.0
pH 10 4.50 4.76 4.78 4.78
20 4.51 4.76 4.77 4.80
40 4.50 4.55 4.55 4.56
80 4.51 4.60 4.61 4.64
시험 결과로부터 화합물 A는 다른 농도의 아세트산염 완충 용액에서도 양호한 안정성을 유지할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 9:
4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 염산염(1:3)의 처방 제형을 표 5에 따라 제형화하였다. 40℃ 및 25℃ 조건 하에서의 안정성을 각각 연구하였다.
성분/함량 1 2 3
화합물 A 염산염(1:3) 0.5 ㎎/㎖
아세트산염 농도 40 mM
pH 4.5
만니톨 45 ㎎/㎖ N/A N/A
염화 나트륨 N/A 7 ㎎/㎖ N/A
시험 항목 삼투압 조절제 0일 40℃ 25℃
7일 14일 1개월
총 순도% 없음 0.1 0.0 0.0 0.1
만니톨 0.0 0.2 0.3 0.2
염화 나트륨 0.0 0.0 0.0 0.0
함량% 없음 104.8 104.7 105.2 105.2
만니톨 100.2 99.6 99.1 100.6
염화 나트륨 101.9 101.4 101.8 102.7
삼투압
mOsmol/㎏		 없음 49 N/A N/A N/A
만니톨 297 N/A N/A N/A
염화 나트륨 289 N/A N/A N/A
시험 결과로부터 약학적 조성물이 삼투압 조절제의 첨가 유무에 관계없이 양호한 안정성을 가지고 있음을 알 수 있지만, 투여의 자극을 피하거나 감소시키기 위해 삼투압 조절제를 첨가하여 약학적 조성물의 등장성을 유지할 필요가 있는 한편, 임상 사용 중 환자의 혈중 나트륨 이슈를 고려하면, 삼투압 조절제로서 만니톨이 바람직하다.
실시예 10:
화합물 A 염산염 0.5 ㎎/㎖
완충 염 농도 40 mM
만니톨 54 ㎎/㎖
pH 4.7
4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 염산염(1:3)을 상기 처방 함량에 따라 제형화한 후, 멸균 포장 하였다. 안정성을 연구하기 위해 상기 용액을 25±2℃, 습도 65±5% (가속 조건) 또는 2 내지 8℃의 조건 하에서 각각 보관하였다. 구체적인 데이터를 표 7에 나타낸다.
시험 항목 0일 25±2℃/65±5% RH 2~8℃
1개월 2 개월 3 개월 6 개월 3 개월 6 개월 9 개월
pH 4.7 4.7 4.5 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7
총 순도% 0.7 0.7 0.9 0.9 0.8 1.0 0.8 0.9

Claims (14)

  1. 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 완충 용액을 포함하고, 상기 완충 용액은 바람직하게는 아세트산염 완충 용액, 더 바람직하게는 아세트산-아세트산 나트륨 완충 용액인 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 pH는 약 2.0 내지 6.0, 바람직하게는 약 3.0 내지 5.0인 약학적 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    상기 완충 용액의 농도는 약 1 내지 150 mM, 바람직하게는 약 10 내지 80 mM, 가장 바람직하게는 약 20 mM인 약학적 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖인 약학적 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 삼투압은 약 280 내지 320 mOsmol/㎏인 약학적 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
    당류, 바람직하게는 만니톨을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 당류의 농도는 약 2 내지 100 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 10 내지 80 ㎎/㎖, 가장 바람직하게는 약 45 ㎎/㎖인 약학적 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
    (b) 1 내지 150 mM의 아세트산-아세트산 나트륨 완충 용액, 및
    (c) 2 내지 100 ㎎/㎖의 만니톨을 포함하고, 바람직하게는 상기 약학적 조성물의 pH는 약 2.0 내지 6.0인 약학적 조성물.
  9. (a) 0.1 내지 1.0 ㎎/㎖의 활성 성분 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    (b) 1 내지 150 mM의 아세트산-아세트산 나트륨 완충 용액을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 인산염 및 구연산염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 염산염인 약학적 조성물.
  11. 4-아미노-N-[N 2-[N-[N-[N-((R)-2-페닐프로필)글리실]-D-페닐알라닐]-D-류실]-D-리실]피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 완충 용액을 혼합하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 제조 방법.
  12. 포유동물에서 KOR 수용체-관련 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 약학적 조성물 또는 청구항 11의 방법에 의해 제조된 약학적 조성물의 용도.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 KOR 수용체-관련 증상은 통증, 염증, 가려움증, 부종, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 장폐색, 기침 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 통증은 신경병성 통증, 몸통 통증, 내장 통증, 피부 통증, 관절 통증, 신장 결석 통증, 자궁 경련, 월경통, 자궁내막증, 소화불량, 수술-후 통증, 의학적 치료-후 통증, 눈 통증, 이염 통증, 전격성 암 통증 및 위장 장애-관련 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20230024419A (ko) 2020-06-25 2023-02-20 휴먼웰 파마슈티컬 유에스 의학적 장애 치료용 펩티드

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965701A (en) 1997-12-23 1999-10-12 Ferring Bv Kappa receptor opioid peptides
EP1984009B1 (en) * 2006-01-18 2012-10-24 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
CN101454017A (zh) 2006-05-26 2009-06-10 卡拉治疗学股份有限公司 提升哺乳动物催乳素的方法
US7842662B2 (en) 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
US20150118315A1 (en) * 2011-06-14 2015-04-30 Stealth Peptides International, Inc. Aromatic-cationic peptides and uses of same
WO2013184794A2 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Cara Therapeutics, Inc. Peripheral kappa receptor agonists for reducing pain and inflammation
WO2014089019A1 (en) 2012-12-03 2014-06-12 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Methods and compositions for treating vasomotor symptoms
WO2014184356A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Perhydroquinoxaline derivatives useful as analgesics
CN103405753B (zh) * 2013-08-13 2016-05-11 上海仁会生物制药股份有限公司 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物
US20160250277A1 (en) 2013-10-28 2016-09-01 Cara Therapeutics, Inc. Peripheral kappa opioid receptor agonists for preventing, inhibiting or treating nausea and vomiting
HUE060669T2 (hu) * 2016-04-14 2023-04-28 Pvp Labs Pte Ltd Gyógyszerforma akut és/vagy krónikus fájdalom hatásos csökkentésében történõ alkalmazásra
US20190144499A1 (en) 2016-06-07 2019-05-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Phenyl propanamide derivative, and manufacturing method and pharmaceutical application thereof
WO2018103624A1 (zh) * 2016-12-06 2018-06-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途

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