KR20230024419A - 의학적 장애 치료용 펩티드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 선택적 카파-오피오이드 수용체 작용제인 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 카파-오피오이드 수용체 작용제 관련 의학적 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

의학적 장애 치료용 펩티드
본 발명은 일반적으로 선택적 카파-오피오이드 수용체 작용제인 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 카파-오피오이드 수용체 작용제 관련 의학적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
오피오이드 카파 수용체(KOR)는 뇌, 척수, 및 중추 및 말초 말단과 같은 신체의 많은 부분에서 발현된다. KOR은 신체의 많은 생리적 기능을 유지하기 위한 신호 전달에 중요한 역할을 한다. 오피오이드 뮤 수용체(MOR) 및 델타 수용체(DOR)와 마찬가지로 작용제 리간드에 의한 KOR의 활성화는 아데닐릴 시클라제 및 칼슘 채널 활성을 억제하는 반면 칼륨 채널 활성을 자극한다(문헌[Law PY, Wong YH, Loh HH. Molecular mechanisms and regulation of opioid receptor signaling. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2000; 40: 389-430]).
진통제, 항소양제(Inan S, Cowan A. Kappa opioid agonists suppress chloroquine-induced scratching in mice. Eur J. Pharmacol 2004; 502, 233-7), 이뇨제(Barber A, Gottschlich R. Novel developments with selective non-peptidic kappa-opioid receptor agonists. Exp Opinion Investigational drugs. 1997; 6: 1351-68; DeHaven-Hudkins DL, Dolls RE)를 포함하는 많은 생리학적 과정이 KOR의 활성화와 관련되어 있다. 말초적으로 제한된 오피오이드 작용제는 신규 진통제(문헌[Curr Pharm Des 2004; 10:743-57]), 염증제, 면역계 조절제 등이다. 작용제는 통증, 우울증, 자가면역 장애 및 신경 질환과 같은 다양한 의학적 장애를 치료하기 위한 KOR 선택적 리간드에 대한 큰 가능성을 제공한다(Tyler C. Beck, Matthew A. Hapstack, Kyle R. Beck, and Thomas A. Dix. "Therapeutic Potential of Kappa Opioid Agonists", Pharmaceuticals (Basel). 2019 Jun; 12(2): 95).
많은 KOR 선택적 작용제가 합성되었고 호흡 억제, 의존, 중독 및 변비와 같은 전통적인 오피오이드 진통제와 관련된 부작용을 피하는 잠재적인 진통제로서 평가되었다; 그들 중 일부는 이미 임상 시험을 받았지만 이뇨, 진정 및 불쾌감 등의 부작용 또는 효능 부족으로 인해 실패했다; 예는 스피라돌린 메실레이트(U62,066E)(문헌[Wadenberg ML, A review of the properties of spiradoline: a potent and selective kappa-opioid receptor agonist. CNS Drug Rev. 2003, Summer, 9(2): 187-98), 잠재적인 진통제를 위한 에나돌린(Walsh SL., Strain EC, Abreu M.E. Bigelow G.E. Enadoline, a selective kappa opioid agonist: comparison with butorphanol and hydromorphone in humans. Psychopharmacology 2001, 157, 151-162) 및 ADL-10-0101 등을 포함한다.
TRK-820(날푸라핀)은 원래 잠재적인 진통제로 개발되었지만 소양증 치료제로 성공하여 일본에서 Remitch라는 브랜드명으로 규제 승인을 받았다.
고도의 오피오이드 카파-수용체 선택적 및 강력한 D-아미노산 테트라펩티드 작용제가 Ferring BV(US005965701A)에 의해 보고되었고 Cara therapy에 의해 추가로 개발되었다. 납 테트라펩티드 화합물인 CR-845는 현재 진통제 및 항소양제로 Cara therapeutics에서 임상 시험을 진행 중이다(문헌[Hesselink, J.M.K. CR845 (Difelikefalin), A Kappa Receptors Agonist in Phase III by CARA Therapeutics: A Case of 'Spin' in Scientific Writing? J. Pharm.& clinical Res. 2017 2(3), 001]). 임상 시험에서 CR-845의 진행 상황에 고무되어, 몇몇 제약 회사는 모르피난 진통제의 기존 부작용 없이 새로운 진통제 및 잠재적 항소양제를 찾기 위해 CR-845의 분자 구조를 변형하여 펩티드 기반 KOR 선택적 작용제 리간드의 발견에 적극적으로 참여했다(CN107098871, WO2017211272A1, WO2018103624A1, WO2017210668A1, WO2018059331A1).
또한, KOR 작용제는 다른 적응증을 위해 개발되고 있다; 예를 들어, 페도토진과 아시마돌린은 모두 과민성 대장 증후군과 소화불량에 대한 잠재적 치료제로 시험되었다.
필요한 것은 다양한 의학적 장애를 치료하는 신규한 카파-오피에이트 작용제이다.
도 1은 본 개시내용의 실시형태에 따라 화학식 (I)을 포함하는 화합물을 제조하는 데 유용한 화학 반응식이다.
발명의 요약
일 양태에서, 하기 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 개시된다:
Figure pct00001
화학식 (I)
식 중:
R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R7은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬; 미치환 아릴, 치환 아릴, 미치환 헤테로시클릭, 또는 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9는 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, O-치환 C1-C8 알킬, O-미치환 C1-C8 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
Figure pct00002
;
R11은 OR12, 또는 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 내지 100의 정수이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 허용되는 약학 염의 제조 방법이 본원에 개시되어 있다:
Figure pct00003
화학식 (I);
방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 아실 커플링제의 존재 하에
하기 화학식 (VI)을 포함하는 화합물을
Figure pct00004
화학식 (VI)
하기 화학식 (VII)을 포함하는 화합물과 접촉시켜
Figure pct00005
화학식 (VII)
하기 화학식 (VIII)을 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00006
화학식 (VIII);
b) 화학식 (VIII)을 포함하는 화합물을 양성자 수용체와 접촉시켜 하기 화학식 (IX)를 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00007
화학식 (IX);
c) 아실 커플링제의 존재 하에
화학식 (IX)을 포함하는 화합물을 하기 화학식 (X)을 포함하는 화합물과 접촉시켜
Figure pct00008
화학식 (X)
하기 화학식 (XI)을 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00009
화학식 (XI);
d) 화학식 (XI)을 포함하는 화합물을 양성자 수용체와 접촉시켜 하기 화학식 (XII)를 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00010
화학식 (XII);
e) 아실 커플링제의 존재 하에
화학식 (XII)을 포함하는 화합물을 하기 화학식 (XIII)을 포함하는 화합물과 접촉시켜
Figure pct00011
화학식 (XIII)
하기 화학식 (XIV)을 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00012
화학식 (XIV);
f) 화학식 (XIV)을 포함하는 화합물을 양성자 수용체와 접촉시켜 하기 화학식 (XV)를 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00013
화학식 (XV);
g) 아실 커플링제의 존재 하에 화학식 (XV)을 포함하는 화합물을 하기 화학식 (XVI)을 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
Figure pct00014
화학식 (XVII); 및
h) 화학식 (XVII)를 포함하는 화합물을 산을 포함하는 탈보호 시약과 접촉시켜 화학식 (I)을 포함하는 화합물을 형성하는 단계;
식 중:
R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R7은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬; 미치환 아릴, 치환 아릴, 미치환 헤테로시클릭, 또는 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9는 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, O-치환 C1-C8 알킬, O-미치환 C1-C8 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 OR12, 또는 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 내지 100의 정수이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)을 포함하는 화합물을 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다.
또 다른 양태에서, 오피오이드 수용체 작용제 관련 의학적 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 이 방법은 화학식 (I)을 포함하는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 반복은 아래에서 더 상세히 설명된다.
발명의 상세한 설명
본 개시내용은 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법, 화학식 (I)을 포함하는 화합물을 포함하는 화합물, 및 오피오드 수용체 작용제 관련 의학적 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
(I) 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 이의 허용되는 약학적으로 허용되는 염.
본 개시내용의 일 양태에서 하기 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00016
화학식 (I)
식 중:
R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R7은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, C3-C10 치환 시클로알킬; 미치환 아릴, 치환 아릴, 미치환 헤테로시클릭, 또는 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9는 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, O-치환 C1-C8 알킬, O-미치환 C1-C8 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고
Figure pct00017
;
R11은 OR12, 또는 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 내지 100의 정수이다.
일반적으로, 실시형태에 있어서, R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R1, R2, 및 R3은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태, R1, R2, 및 R3은 H이다.
일반적으로, 실시형태에 있어서, R4 및 R7은 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R4 및 R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R4는 메틸이고, R7은 iso-프로필이다.
일반적으로, 실시형태에 있어서, R5 및 R6은 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, C3-C8 치환 시클로알킬, 미치환 아릴, 치환 아릴, 미치환 헤테로시클릭; 또는 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R5는 H이고 R6은 페닐이다.
일반적으로, 실시형태에 있어서, R8 및 R9는 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, O-치환 C1-C4 알킬, O-미치환 C1-C4 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R8 및 R9는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R8 및 R9는 수소이다.
일반적으로, 실시형태에 있어서, R10은
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 실시형태에 있어서, R11은 OR12, 또는 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R11은 OR12, 또는 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R11은 OR12이다.
일반적으로, 실시형태에 있어서, R12는 H, C1-C12 미치환 알킬, C1-C12 치환 알킬, O-치환 C1-C12 알킬, O-미치환 C1-C12 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R12는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R12는 H 또는 Me이다.
일반적으로, 실시형태에 있어서, R13 및 R14는 H, C1-C12 미치환 알킬, C1-C12 치환 알킬, O-치환 C1-C12 알킬, O-미치환 C1-C12 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R13 및 R14는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R13 및 R14는 존재하지 않는다.
일반적으로, 실시형태에 있어서, n은 1 내지 50의 정수이다. 일부 실시형태에서, n은 1 내지 50의 정수이다. 특정 실시형태에서, n은 존재하지 않는다.
하나의 예시적인 실시형태에서, R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
R10은
Figure pct00019
이고;
R11은 OR12이고; R12는 H이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (II)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는다:
Figure pct00020
화학식 (II).
또 다른 예시적인 실시형태에서, R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
R10은
Figure pct00021
이고;
R11은 OR12이고; R12는 Me이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (III)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는다:
Figure pct00022
화학식 (III).
또 다른 예시적인 실시형태에서, R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
R10은
Figure pct00023
이고;
R11은 OR12이고; R12는 H이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (IV)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는다:
Figure pct00024
화학식 (IV).
또 다른 예시적인 실시형태에서, R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
R10은
Figure pct00025
이고;
R11은 OR12이고; R12는 Me이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (V)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는다:
Figure pct00026
화학식 (V).
화학식 (I)을 포함하는 화합물은 유리 염기 또는 염일 수 있다. 화합물이 염 형태인 경우, 염은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염이다. 약학적으로 허용되는 염은, 비제한적으로, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 포르메이트, 타르타르산, 바이타르트레이트, 스테아레이트, 프탈레이트, 하이드로아이오다이드, 락테이트, 일수화물, 뮤케이트, 니트레이트, 포스페이트, 살리실레이트, 페닐프로피오네이트, 이소부티레이트, 하이포포스파이트, 말레산, 말산, 시트레이트, 이소시트레이트, 석시네이트, 락테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 피루베이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 테레프탈레이트 등을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온 염을 포함한다. 특히, 소듐, 포타슘 또는 기타 약학적으로 허용되는 무기 염이 사용된다. 염 형태는 무정형이거나 수화물, 또는 알코올 또는 다른 용매와의 용매화물을 포함하는 다양한 중합체 형태일 수 있다.
(II) 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 포함한다:
Figure pct00027
화학식 (I);
방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 아실 커플링제의 존재 하에
하기 화학식 (VI)을 포함하는 화합물을
Figure pct00028
화학식 (VI)
하기 화학식 (VII)을 포함하는 화합물과 접촉시켜
Figure pct00029
화학식 (VII)
하기 화학식 (VIII)을 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00030
화학식 (VIII);
b) 화학식 (VIII)을 포함하는 화합물을 양성자 수용체와 접촉시켜 하기 화학식 (IX)를 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00031
화학식 (IX);
c) 아실 커플링제의 존재 하에
화학식 (IX)을 포함하는 화합물을 하기 화학식 (X)을 포함하는 화합물과 접촉시켜
Figure pct00032
화학식 (X);
하기 화학식 (XI)을 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00033
화학식 (XI);
d) 화학식 (XI)을 포함하는 화합물을 양성자 수용체와 접촉시켜 하기 화학식 (XII)를 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00034
화학식 (XII);
e) 아실 커플링제의 존재 하에
화학식 (XII)을 포함하는 화합물을 하기 화학식 (XIII)을 포함하는 화합물과 접촉시켜
Figure pct00035
화학식 (XIII);
하기 화학식 (XIV)을 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00036
화학식 (XIV);
f) 화학식 (XIV)을 포함하는 화합물을 양성자 수용체와 접촉시켜 하기 화학식 (XV)를 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00037
화학식 (XV);
g) 아실 커플링제의 존재 하에 화학식 (XV)을 포함하는 화합물을 하기 화학식 (XVI)을 포함하는 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (XVII)를 포함하는 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00038
화학식 (XVII); 및
h) 화학식 (XVII)을 포함하는 화합물을 탈보호 시약과 접촉시켜 도 1에 도시된 반응식에 따라 화합물 (I)을 포함하는 화합물을 형성하는 단계;
식 중:
R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R7은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬; 미치환 아릴, 치환 아릴, 미치환 헤테로시클릭, 또는 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9는 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, O-치환 C1-C8 알킬, O-미치환 C1-C8 알킬; (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은
Figure pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 OR12, 또는 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬; (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬; (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 내지 100의 정수이고;
P1은 질소 보호기이고; P2는 카르복실산 보호기이다.
일반적으로, 도 1에 도시된 반응식에 있어서, R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R1, R2, 및 R3은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R1, R2, 및 R3은 H이다.
일반적으로, 도 1에 도시된 반응식에 있어서, R4 및 R7은 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R4 및 R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R4는 메틸이고; R7은 iso-프로필이다.
일반적으로, 도 1에 도시된 반응식에 있어서, R5 및 R6은 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C8 치환 시클로알킬; 미치환 아릴, 치환 아릴, 미치환 헤테로시클릭; 또는 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R5는 H이고; R6은 페닐이다.
일반적으로, 도 1에 도시된 반응식에 있어서, R8 및 R9는 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, O-치환 C1-C4 알킬, O-미치환 C1-C4 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R8 및 R9는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R8 및 R9는 수소이다.
일반적으로, 도 1에 도시된 반응식에 있어서, R10은
Figure pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 실시형태에 있어서, R11은 OR12, 또는 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R11은 OR12, 또는 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R11은 OR12이다.
일반적으로, 도 1에 도시된 반응식에 있어서, R12는 H, C1-C12 미치환 알킬, C1-C12 치환 알킬, O-치환 C1-C12 알킬, O-미치환 C1-C12 알킬, 또는 (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R12는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R12는 H 또는 Me이다.
일반적으로, 도 1에 도시된 반응식에 있어서, R13 및 R14는 H, C1-C12 미치환 알킬, C1-C12 치환 알킬, O-치환 C1-C12 알킬, O-미치환 C1-C12 알킬; (OCH2CH2O)n으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R13 및 R14는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R13 및 R14는 존재하지 않는다.
일반적으로, 도 1에 도시된 반응식에 있어서, n은 1 내지 50의 정수이다. 일부 실시형태에서, n은 1 내지 50의 정수이다. 특정 실시형태에서, n은 존재하지 않는다.
일반적으로, 도 1에 도시된 반응식의 실시형태에 있어서, P1은 적합한 질소 보호기이다. 질소 보호기는 카르바메이트를 포함한다. 이들 보호기의 비제한적 예는 tert 부틸옥시카르보닐 카르바메이트(BOC), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(FMOC), 벤질 카르바메이트(CBZ) 등일 수 있다. 적합한 질소 보호기, 이러한 보호기를 부착하는 방법 및 이러한 보호기를 제거하는 방법은, 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene, John Wiley & Sons, 2006]에 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, P1은 BOC이다.
일반적으로, 도 1에 도시된 반응식의 실시형태에 있어서, P2는 적합한 카르복실산 보호기이다. 카르복실산(카르복시) 보호기는 에스테르, 아미드 또는 하이드라지드를 포함한다. 카르복실산 보호기의 비제한적인 예는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 벤질 에스테르, N,N-디메틸 아미드, N-페닐 하이드라지드 등일 수 있다. 적합한 카르복실산 보호기, 이러한 보호기를 부착하는 방법 및 이러한 보호기를 제거하는 방법은, 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene, John Wiley & Sons, 2006]에 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, P2는 메틸 기이다.
하나의 바람직한 실시형태에서, R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
R10은
Figure pct00041
이고;
R11은 OR12이고; R12는 H이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (II)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는다:
Figure pct00042
화학식 (II).
또 다른 바람직한 실시형태에서, R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
R10은
Figure pct00043
이고;
R11은 OR12이고; R12는 Me이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (III)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는다:
Figure pct00044
화학식 (III).
또 다른 바람직한 실시형태에서, R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
R10은
Figure pct00045
이고;
R11은 OR12이고; R12는 H이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (IV)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는다:
Figure pct00046
화학식 (IV).
또 다른 바람직한 실시형태에서, R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
R10은
Figure pct00047
이고;
R11은 OR12이고; R12는 Me이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (V)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는다:
Figure pct00048
화학식 (V).
단계 (a)
상기 논의된 바와 같이, 8 단계 방법 중 단계 (a)는 아실 커플링제의 존재 하에 화학식 (VI)를 포함하는 화합물을 화학식 (VII)를 포함하는 화합물과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 워크업 및 단리 후, 화학식 (VIII)을 포함하는 화합물을 단리한다. 이 방법 단계를 "펩티드 커플링" 또는 "아실 커플링"이라고 한다.
도 1에 도시된 바와 같은 화학식 (VI)을 포함하는 화합물은 상기에 상세히 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R1, R2, 및 R3은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R1, R2, 및 R3은 H이다.
일부 실시형태에서, R4는 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R4는 메틸이다.
일부 실시형태에서, P1은 질소 보호기이다. 특정 실시형태에서, P1은 BOC 기이다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (VI)을 포함하는 화합물은 (2R,3R)-BOC-베타-메틸-페닐알라닌이다.
도 1에 도시된 바와 같은 화학식 (VII)를 포함하는 화합물은 상기에 상세히 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, C3-C8 치환 시클로알킬, 미치환 아릴, 치환 아릴, 미치환 헤테로시클릭, 또는 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R5 및 R6은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R5은 H이고 R6은 페닐이다.
일부 실시형태에서, P2는 카르복실산 보호기이다. 특정 실시형태에서, P2는 메틸 기이다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (VII)를 포함하는 화합물은 D-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드이다.
일반적으로, 화학식 (VI)를 포함하는 화합물 대 화학식 (VII)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (VI)를 포함하는 화합물 대 화학식 (VII)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.3, 또는 약 1.0:1.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (VI)를 포함하는 화합물 대 화학식 (VII)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1:0:1.1일 수 있다.
방법의 단계 (a)는 아실 커플링제를 이용한다. 아실 커플링제는 화학식 (VI)를 포함하는 화합물의 카르복실산 부분을 활성화된 아실 화합물로 전환시킨다. 아실 커플링제의 비제한적 예는 트리플루오로메탄설폰산 무수물, p-톨루엔설포닐무수물, 메탄설폰산무수물, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 펜타클로라이드, 카르보디이미드(예컨대: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디피페리딘, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드), 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,1'-카르보닐디트리아졸, 시아누르산 클로라이드, 2,4-디클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 아세트산 무수물, 트리클로로아세트산 무수물, 또는 트리플루오로아세트산 무수물을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 추가적인 활성화제가 첨가될 수 있다. 추가적인 활성화제의 비제한적 예는 1-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드, 또는 N-하이드록시프탈아미드를 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 아실 커플링제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드) 또는 이의 염일 수 있다.
일반적으로, 화학식 (VI)을 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (VI)을 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.3, 또는 약 1.0:1.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (VI)을 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1:0:1.1일 수 있다.
단계 (a)는 양성자 수용체를 추가로 포함한다. 양성자 수용체는 출발 기질, 아실 커플링제 및 반응 조건에 따라 달라질 것이다. 양성자 수용체는 본질적으로 무기물 또는 유기물일 수 있다. 적합한 무기 양성자 수용체의 비제한적 예는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 바륨 하이드록사이드, 세슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 보레이트, 소듐 디하이드로젠 포스페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 소듐 메톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 아세테이트, 및 포타슘 아세테이트를 포함한다. 양성자 수용체는 아민일 수 있다. 유기 양성자 수용체는 2차 아민, 3차 아민 또는 이들의 조합일 수 있다. 아민은 카이랄 또는 비카이랄일 수 있다. 적합한 2차 아민의 비제한적 예는 에틸 메틸 아민, 디메틸 아민, 디에틸 아민, 디시클로헥실 아민, 메틸 시클로헥실 아민, 페닐 에틸 아민, 디벤질 아민, 메틸 벤질 아민, 에틸 벤질 아민, 시클로헥실 페닐 아민, 디부틸 아민, 디3차부틸 아민, 디프로필 아민, 디펜틸아민, 디시클로헥실 아민, 피페리딘, 2-메틸피페리딘, 2,5-디메틸피페리딘, 2,6-디메틸피페리딘, 피페라진, 2-메틸피페라진, 2,6-디메틸피페라진, 및 모르폴린을 포함한다. 적합한 3차 아민의 비제한적 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 4-메틸모르폴린, 4-에틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피라진, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 및 2,6-루티딘을 포함한다. 카이랄 2차 아민의 비제한적 예는 (R)-α-메틸벤질아민, (S)-α-메틸벤질아민, (R)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올(DPP), (S)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올(DPP), (R)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 트리메틸실릴 에테르(DPPT) 및 (S)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 트리메틸실릴 에테르(DPPT)이다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 양성자 수용체는 4-메틸모르폴린(N-메틸모르폴린)이다.
일반적으로, 화학식 (VI)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (VI)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.25, 또는 약 1.0:2.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (VI)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1:0:2.1일 수 있다.
본원에서 상술한 단계 (a)는 용매를 포함한다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 용매는 공정에서 출발 기질에 따라 달라질 수 있고 달라질 것이다. 용매는 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, 비극성 용매 또는 이들의 조합일 수 있다. 극성 양성자성 용매의 적합한 예는 물; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소-부탄올, n-부탄올, s-부탄올, t-부탄올 등; 디올, 예컨대 프로필렌 글리콜; 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산 등; 아민, 예컨대 트리메틸아민 또는 트리에틸아민 등; 아미드, 예컨대 포름아미드, 아세트아미드 등; 및 상기 중 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 극성 비양성자성 용매의 비제한적 예는 아세토니트릴, 디클로로메탄(DCM), 디에톡시메탄, N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸프로피온아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), 1,2-디메톡시에탄(DME), 디메톡시메탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르, 1,4-디옥산, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 에틸 포르메이트, 포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 니트로벤젠, 니트로메탄, 프로피오니트릴, 술포란, 테트라메틸우레아, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 트리클로로메탄 및 이들의 조합을 포함한다. 비극성 용매의 적합한 예는 알칸 및 치환된 알칸 용매(시클로알칸 포함), 방향족 탄화수소, 에스테르, 에테르, 이들의 조합 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 특정 비극성 용매는 예를 들어 벤젠, 부틸 아세테이트, t-부틸 메틸에테르, 클로로벤젠, 클로로포름, 클로로메탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 디에틸렌 글리콜, 플루오로벤젠, 헵탄, 헥산, 이소프로필 아세테이트, 메틸테트라하이드로푸란, 펜틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 용매는 디메틸포름아미드일 수 있다.
일반적으로, 화학식 (VI)를 포함하는 화합물에 대한 용매의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1 범위일 것이다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (VI)를 포함하는 화합물에 대한 용매의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1, 약 2:1 내지 약 250:1, 약 5:1 내지 약 200:1, 또는 약 10:1 내지 약 50:1 범위일 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 화학식 (VI)를 포함하는 화합물에 대한 용매의 부피 대 중량비는 약 12:1 내지 약 20:1 범위일 수 있다.
일반적으로, 단계 (a)의 반응은 사용되는 용매에 따라 약 -20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행될 것이다. 다양한 실시형태에서, 반응 온도는 약 -20℃ 내지 약 25℃, 약 -10℃ 내지 약 20℃, 또는 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위일 수 있다. 일 실시형태에서, 반응은 약 0℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 반응은 또한 불활성 분위기 하에서, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 하에서 수행될 수 있다.
일반적으로, HPLC, TLC 또는 양성자 핵 자기 공명(예를 들어, 1H NMR)과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 결정된 바와 같이, 반응이 완료될 때까지 충분한 시간 동안 반응이 진행되도록 한다. 반응 기간은 약 5분 내지 약 2시간 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응 기간은 약 5분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 1시간, 또는 약 1시간 내지 약 2시간 범위일 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 반응은 약 1시간 동안 진행될 수 있다. 이와 관련하여, "완료된 반응"은 일반적으로 반응 혼합물이 상당히 감소된 양의 화학식 (VI)의 화합물을 함유함을 의미한다. 전형적으로, 반응 종료 시 반응 혼합물에 남아 있는 화학식 (VI)의 화합물의 양은 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만일 수 있다.
화학식 (VIII)을 포함하는 화합물은 적어도 약 60%의 수율을 가질 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (VIII)을 포함하는 화합물은 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 수율을 가질 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (VIII)을 포함하는 화합물은 약 90%의 수율을 가질 수 있다.
단계 (b)
8 단계 방법의 단계 (b)는 화학식 (VIII)을 포함하는 화합물을 양성자 수용체와 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 워크업 및 단리 시, 화학식 (IX)를 포함하는 화합물이 수득된다. 이 방법 단계를 "탈보호" 반응이라고 한다.
화학식 (VIII)을 포함하는 화합물은 상기에 보다 상세히 기재되어 있다.
적합한 양성자 수용체는 상기 섹션 (II)(a)에 상세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 양성자 수용체는 NaOH이다.
일반적으로, 화학식 (VIII)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:5.0 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (VIII)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:5.0, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:3.0, 또는 약 1.0:1.5 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (VIII)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1:0:2.0일 수 있다.
단계 (b)는 용매를 추가로 포함한다. 적합한 용매는 상기 섹션 (II)(a)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 용매는 메탄올과 물의 조합이다.
일반적으로, 화학식 (VI)를 포함하는 화합물에 대한 용매의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1 범위일 것이다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (VI)를 포함하는 화합물에 대한 용매의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1, 약 5:1 내지 약 200:1, 약 10:1 내지 약 100:1, 또는 약 15:1 내지 약 50:1 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 화학식 (VIII)를 포함하는 화합물에 대한 용매의 부피 대 중량비는 약 20:1일 수 있다.
일반적으로, 단계 (b)의 반응은 사용되는 용매에 따라 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행될 것이다. 다양한 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위일 수 있다. 일 실시형태에서, 반응은 약 23℃(실온)의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 반응은 또한 불활성 분위기 하에서, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 하에서 수행될 수 있다.
일반적으로, HPLC, TLC 또는 양성자 핵 자기 공명(예를 들어, 1H NMR)과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 결정된 바와 같이, 반응이 완료될 때까지 충분한 시간 동안 반응이 진행되도록 한다. 반응 기간은 약 30분 내지 약 4시간 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응 기간은 약 30분 내지 약 1시간, 약 1시간 내지 약 2시간, 또는 약 2시간 내지 약 4시간 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 반응은 약 2시간 동안 진행될 수 있다. 이와 관련하여, "완료된 반응"은 일반적으로 반응 혼합물이 상당히 감소된 양의 화학식 (VIII)의 화합물을 함유함을 의미한다. 전형적으로, 반응 종료 시 반응 혼합물에 남아 있는 화학식 (VIII)의 화합물의 양은 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만일 수 있다.
단계 (b)의 완료 후, 반응 혼합물의 pH는 약 6.0 미만의 pH로 조정된다. 다양한 실시형태에서, pH는 약 pH 6.0 미만, 약 pH 5.0 미만, 약 pH 4.0 미만, 약 pH 3.0 미만, 약 pH 2.0 미만, 또는 약 pH 1.0 미만으로 조정된다. 하나의 바람직한 실시형태에서, pH는 약 pH 2.0 내지 약 2.5의 범위로 조정된다.
이 pH 조정은 수성 산을 사용한다. 적합한 산의 비제한적 예는 HCl, H2SO4, 아세트산, 메탄설폰산, 또는 유사한 유기산 또는 무기산일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 유용한 산은 HCl이다.
화학식 (IX)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%의 수율을 가질 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (IX)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 수율을 가질 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (IX)를 포함하는 화합물은 약 95%의 수율을 가질 수 있다.
단계 (c)
8 단계 공정의 단계 (c)는 아실 커플링제의 존재 하에 화학식 (IX)를 포함하는 화합물을 화학식 (X)를 포함하는 화합물과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 워크업 및 단리 시, 화학식 (XI)를 포함하는 화합물이 수득된다.
화학식 (IX)를 포함하는 화합물은 위에 상세히 설명되어 있다.
화학식 (X)를 포함하는 화합물은 위에 상세히 설명되어 있다. 일부 실시형태에서, R7은 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 또는 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, R7은 iso-프로필이다.
일부 실시형태에서, P2는 카르복실산 보호기이다. 특정 실시형태에서, P2는 메틸 기이다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (X)를 포함하는 화합물은 D-류신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드이다.
일반적으로, 화학식 (IX)을 포함하는 화합물 대 화학식 (X)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (IX)을 포함하는 화합물 대 화학식 (X)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.3, 또는 약 1.0:1.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (IX)을 포함하는 화합물 대 화학식 (X)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1:0:1.1일 수 있다.
단계 (c)의 방법은 아실 커플링제 및 양성자 수용체를 이용한다. 적합한 아실 커플링제 및 양성자 수용체는 상기 섹션 (II)(a)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 아실 커플링제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드) 또는 이의 염이고 양성자 수용체는 4-메틸 모르폴린이다.
일반적으로, 화학식 (IX)을 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (IX)을 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.3, 또는 약 1.0:1.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (IX)을 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1:0:1.1일 수 있다.
일반적으로, 화학식 (IX)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (IX)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.25, 또는 약 1.0:2.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (IX)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1:0:2.1일 수 있다.
단계 (c)는 용매를 포함한다. 적합한 용매는 상기 섹션 (II)(a)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 단계 (c)에서 유용한 용매는 디메틸포름아미드이다.
일반적으로, 용매 대 화학식 (IX)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1 범위일 것이다. 다양한 실시형태에서, 용매 대 화학식 (IX)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 0.5:1 내지 약 500:1, 약 2:1 내지 약 250:1, 약 5:1 내지 약 200:1, 또는 약 10:1 내지 약 50:1 범위일 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 용매 대 화학식 (IX)를 포함하는 화합물의 중량 대 부피비는 약 12:1 내지 약 20:1 범위일 수 있다.
일반적으로, 단계 (c)의 반응은 사용되는 용매에 따라 약 -20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행될 것이다. 다양한 실시형태에서, 반응 온도는 약 -20℃ 내지 약 25℃, 약 -10℃ 내지 약 20℃, 또는 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위일 수 있다. 일 실시형태에서, 반응은 약 0℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 반응은 또한 불활성 분위기 하에서, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 하에서 수행될 수 있다.
일반적으로, HPLC, TLC 또는 양성자 핵 자기 공명(예를 들어, 1H NMR)과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 결정된 바와 같이, 반응이 완료될 때까지 충분한 시간 동안 반응이 진행되도록 한다. 반응 기간은 약 5분 내지 약 2시간 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응 기간은 약 5분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 1시간, 또는 약 1시간 내지 약 2시간 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 반응은 약 1시간 동안 진행될 수 있다. 이와 관련하여, "완료된 반응"은 일반적으로 반응 혼합물이 상당히 감소된 양의 화학식 (IX)의 화합물을 함유함을 의미한다. 전형적으로, 반응 종료 시 반응 혼합물에 남아 있는 화학식 (IX)의 화합물의 양은 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만일 수 있다.
화학식 (XI)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%의 수율을 가질 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XI)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 수율을 가질 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XI)를 포함하는 화합물은 약 96%의 수율을 가질 수 있다.
단계 (d)
8 단계 방법의 단계 (d)는 화학식 (XI)를 포함하는 화합물을 양성자 수용체와 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 워크업 및 단리 시, 화학식 (XII)를 포함하는 화합물이 수득된다. 이 방법 단계를 "탈보호" 반응이라고 한다.
화학식 (XI)을 포함하는 화합물은 상기에 보다 상세히 기술되어 있다.
적합한 양성자 수용체는 상기 섹션 (II)(b)에 상세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 양성자 수용체는 NaOH 또는 LiOH이다.
일반적으로, 화학식 (XI)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:5.0 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XI)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:5.0, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:3.0, 또는 약 1.0:1.5 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XI)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1:0:2.0일 수 있다.
단계 (d)는 용매를 추가로 포함한다. 적합한 용매는 상기 섹션 (II)(b)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 용매는 메탄올과 물의 조합이다.
일반적으로, 용매 대 화학식 (XI)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1 범위일 것이다. 다양한 실시형태에서, 용매 대 화학식 (XI)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1, 약 5:1 내지 약 200:1, 약 10:1 내지 약 100:1, 또는 약 15:1 내지 약 50:1 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 용매 대 화학식 (XI)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 20:1일 수 있다.
일반적으로, 단계 (d)의 반응은 사용되는 용매에 따라 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행될 것이다. 다양한 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위일 수 있다. 한 실시형태에서, 반응은 약 23℃(실온)의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 반응은 또한 불활성 분위기 하에서, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 하에서 수행될 수 있다.
일반적으로, HPLC, TLC 또는 양성자 핵 자기 공명(예를 들어, 1H NMR)과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 결정된 바와 같이, 반응이 완료될 때까지 충분한 시간 동안 반응이 진행되도록 한다. 반응 기간은 약 30분 내지 약 4시간 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응 기간은 약 30분 내지 약 1시간, 약 1시간 내지 약 2시간, 또는 약 2시간 내지 약 4시간 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 반응은 약 2시간 동안 진행될 수 있다. 이와 관련하여, "완료된 반응"은 일반적으로 반응 혼합물이 상당히 감소된 양의 화학식 (XI)의 화합물을 함유함을 의미한다. 전형적으로, 반응 종료 시 반응 혼합물에 남아 있는 화학식 (XI)의 화합물의 양은 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만일 수 있다.
단계 (d)의 완료 후, 반응 혼합물의 pH는 약 6.0 미만의 pH로 조정된다. 다양한 실시형태에서, pH는 약 pH 6.0 미만, 약 pH 5.0 미만, 약 pH 4.0 미만, 약 pH 3.0 미만, 약 pH 2.0 미만, 또는 약 pH 1.0 미만으로 조정된다. 하나의 바람직한 실시형태에서, pH는 약 pH 2.0 내지 약 2.5의 범위로 조정된다.
이 pH 조정은 수성 산을 사용한다. 적합한 산의 비제한적 예는 HCl, H2SO4, 아세트산, 메탄설폰산, 또는 유사한 유기산 또는 무기산일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 유용한 산은 HCl이다.
화학식 (XII)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%의 수율을 가질 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XII)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 수율을 가질 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XII)를 포함하는 화합물은 약 95%의 수율을 가질 수 있다.
단계 (e)
8 단계 공정의 단계 (e)는 아실 커플링제의 존재 하에 화학식 (XII)를 포함하는 화합물을 화학식 (XIII)를 포함하는 화합물과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 워크업 및 단리 시, 화학식 (XIV)를 포함하는 화합물이 수득된다.
화학식 (XII)를 포함하는 화합물은 상기에 상술되어 있다.
화학식 (XII)를 포함하는 화합물은 상기에 상술되어 있다. 일부 실시형태에서, R8 및 R9는 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, O-치환 C1-C4 알킬, O-미치환 C1-C4 알킬, (OCH2CH2O)n, 또는 질소 보호기(P1)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R8 및 R9는 H, 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, 또는 질소 보호기(P1)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R8 및 R9는 H 및 질소 보호기(P1)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, n은 1 내지 10의 정수이다. 특정 실시형태에서, n은 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, P1은 질소 보호기이다. 특정 실시형태에서, P1은 BOC 기이다.
일부 실시형태에서, P2는 카르복실산 보호기이다. 특정 실시형태에서, P2는 메틸 기이다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XIII)를 포함하는 화합물은 D-리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드이다.
일반적으로, 화학식 (XII)를 포함하는 화합물 대 화학식 (XIII)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XII)를 포함하는 화합물 대 화학식 (XIII)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.3, 또는 약 1.0:1.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XII)를 포함하는 화합물 대 화학식 (XIII)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1:0:1.1일 수 있다.
단계 (e)의 방법은 아실 커플링제 및 양성자 수용체를 이용한다. 적합한 아실 커플링제 및 양성자 수용체는 상기 섹션 (II)(a)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 아실 커플링제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드) 또는 이의 염이고 양성자 수용체는 4-메틸 모르폴린이다.
일반적으로, 화학식 (XII)을 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XII)을 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.3, 또는 약 1.0:1.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XII)을 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1:0:1.1일 수 있다.
일반적으로, 화학식 (XII)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XII)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.25, 또는 약 1.0:2.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XII)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1:0:2.1일 수 있다.
단계 (e)는 용매를 포함한다. 적합한 용매는 상기 섹션 (II)(a)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 단계 (e)에서 유용한 용매는 디메틸포름아미드이다.
일반적으로, 용매 대 화학식 (XII)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1 범위일 것이다. 다양한 실시형태에서, 용매 대 화학식 (XII)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1, 약 2:1 내지 약 250:1, 약 5:1 내지 약 200:1, 또는 약 10:1 내지 약 50:1 범위일 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 용매 대 화학식 (XII)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 12:1 내지 약 20:1 범위일 수 있다.
일반적으로, 단계 (e)의 반응은 사용되는 용매에 따라 약 -20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행될 것이다. 다양한 실시형태에서, 반응 온도는 약 -20℃ 내지 약 25℃, 약 -10℃ 내지 약 20℃, 또는 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 반응은 약 0℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 반응은 또한 불활성 분위기 하에서, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 하에서 수행될 수 있다.
일반적으로, HPLC, TLC 또는 양성자 핵 자기 공명(예를 들어, 1H NMR)과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 결정된 바와 같이, 반응이 완료될 때까지 충분한 시간 동안 반응이 진행되도록 한다. 반응 기간은 약 5분 내지 약 2시간 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응 기간은 약 5분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 1시간, 또는 약 1시간 내지 약 2시간 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 반응은 약 1시간 동안 진행될 수 있다. 이와 관련하여, "완료된 반응"은 일반적으로 반응 혼합물이 상당히 감소된 양의 화학식 (XII)의 화합물을 함유함을 의미한다. 전형적으로, 반응 종료 시 반응 혼합물에 남아 있는 화학식 (XII)의 화합물의 양은 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만일 수 있다.
화학식 (XIV)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%의 수율을 가질 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XIV)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 수율을 가질 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XIV)를 포함하는 화합물은 약 91%의 수율을 가질 수 있다
단계 (f)
8 단계 방법의 단계 (f)는 화학식 (XIV)를 포함하는 화합물을 양성자 수용체와 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 워크업 및 단리 시, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물이 수득된다. 이 방법 단계를 "탈보호" 반응이라고 한다.
화학식 (XIV)를 포함하는 화합물은 상기에 보다 상세히 기재되어 있다.
적합한 양성자 수용체는 상기 섹션 (II)(b)에 상세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 양성자 수용체는 NaOH 또는 LiOH이다.
일반적으로, 화학식 (XIV)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:5.0 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XIV)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:5.0, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:3.0, 또는 약 1.0:1.5 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XIV)을 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1:0:2.0일 수 있다.
단계 (d)는 용매를 추가로 포함한다. 적합한 용매는 상기 섹션 (II)(a)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 용매는 메탄올과 물의 조합이다.
일반적으로, 용매 대 화학식 (XIV)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1 범위일 것이다. 다양한 실시형태에서, 용매 대 화학식 (XIV)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1, 약 5:1 내지 약 200:1, 약 10:1 내지 약 100:1, 또는 약 15:1 내지 약 50:1 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 용매 대 화학식 (XIV)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 20:1일 수 있다.
일반적으로, 단계 (f)의 반응은 사용되는 용매에 따라 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행될 것이다. 다양한 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 반응은 약 23℃(실온)의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 반응은 또한 불활성 분위기 하에서, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 하에서 수행될 수 있다.
일반적으로, HPLC, TLC 또는 양성자 핵 자기 공명(예를 들어, 1H NMR)과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 결정된 바와 같이, 반응이 완료될 때까지 충분한 시간 동안 반응이 진행되도록 한다. 반응 기간은 약 30분 내지 약 4시간 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응 기간은 약 30분 내지 약 1시간, 약 1시간 내지 약 2시간, 또는 약 2시간 내지 약 4시간 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 반응은 약 2시간 동안 진행될 수 있다. 이와 관련하여, "완료된 반응"은 일반적으로 반응 혼합물이 상당히 감소된 양의 화학식 (XIV)의 화합물을 함유함을 의미한다. 전형적으로, 반응 종료 시 반응 혼합물에 남아 있는 화학식 (XIV)의 화합물의 양은 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만일 수 있다.
단계 (f) 완료 후, 반응 혼합물의 pH는 약 6.0 미만의 pH로 조정된다. 다양한 실시형태에서, pH는 약 pH 6.0 미만, 약 pH 5.0 미만, 약 pH 4.0 미만, 약 pH 3.0 미만, 약 pH 2.0 미만, 또는 약 pH 1.0 미만으로 조정된다. 하나의 바람직한 실시형태에서, pH는 약 pH 2.0 내지 약 2.5의 범위로 조정된다.
이 pH 조정은 수성 산을 사용한다. 적합한 산의 비제한적 예는 HCl, H2SO4, 아세트산, 메탄설폰산, 또는 유사한 유기산 또는 무기산일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 유용한 산은 HCl이다.
화학식 (XV)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%의 수율을 가질 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 수율을 가질 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물은 약 92%의 수율을 가질 수 있다.
단계 (g)
8 단계 방법의 단계 (g)는 아실 커플링제의 존재 하에 화학식 (XV)의 화합물을 화학식 (XVIa) 또는 화학식 (XVIb)를 포함하는 화합물과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 워크업 및 단리 시, 화학식 (XVII)를 포함하는 화합물이 수득된다.
화학식 (XVII)을 포함하는 화합물은 상기에 보다 상세히 기술되어 있다.
화학식 (XVIa) 및 화학식 (XVIb)을 포함하는 화합물은 하기에 보다 상세히 기술된다:
Figure pct00049
화학식 (XVIa); 및
Figure pct00050
화학식 (XVIb);
식 중, P1는 질소 보호기이고 P2는 카르복실산 보호기이다.
특정 실시형태에서, P1은 BOC 기이고 P2는 메틸 기이다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XVIa)를 포함하는 화합물은 3-(BOC-아미노)피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르이고 화학식 (XVIb)를 포함하는 화합물은 4-(BOC-아미노)피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르이다.
일반적으로, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물 대 화학식 (XVIa)를 포함하는 화합물 또는 화학식 (XVIb)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물 대 화학식 (XVIa)를 포함하는 화합물 또는 화학식 (XVIb)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.3, 또는 약 1.0:1.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물 대 화학식 (XVIa)를 포함하는 화합물 또는 화학식 (XVIb)를 포함하는 화합물의 당량비는 약 1:0:1.2일 수 있다.
단계 (g)의 방법은 아실 커플링제 및 양성자 수용체를 이용한다. 적합한 아실 커플링제 및 양성자 수용체는 상기 섹션 (II)(a)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 아실 커플링제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드) 또는 이의 염이고 양성자 수용체는 4-메틸 모르폴린이다.
일반적으로, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.3, 또는 약 1.0:1.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물 대 아실 커플링제의 당량비는 약 1:0:1.2일 수 있다.
일반적으로, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.5 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.5, 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:2.25, 또는 약 1.0:2.2 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XV)를 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1:0:2.1일 수 있다.
단계 (g)는 용매를 포함한다. 적합한 용매는 상기 섹션 (II)(a)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 단계 (g)에서 유용한 용매는 디메틸포름아미드이다.
일반적으로, 용매 대 화학식 (XV)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1 범위일 것이다. 다양한 실시형태에서, 용매 대 화학식 (XV)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 0.5:1 내지 약 500:1, 약 2:1 내지 약 250:1, 약 5:1 내지 약 200:1, 또는 약 10:1 내지 약 50:1 범위일 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 용매 대 화학식 (XV)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 15:1 내지 약 25:1 범위일 수 있다.
일반적으로, 단계 (g)의 반응은 사용되는 용매에 따라 약 -20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행될 것이다. 다양한 실시형태에서, 반응 온도는 약 -20℃ 내지 약 25℃, 약 -10℃ 내지 약 20℃, 또는 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 반응은 약 0℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 반응은 또한 불활성 분위기 하에서, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 하에서 수행될 수 있다.
일반적으로, HPLC, TLC 또는 양성자 핵 자기 공명(예를 들어, 1H NMR)과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 결정된 바와 같이, 반응이 완료될 때까지 충분한 시간 동안 반응이 진행되도록 한다. 반응 기간은 약 5분 내지 약 2시간 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응 기간은 약 5분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 1시간, 또는 약 1시간 내지 약 2시간 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 반응은 약 1시간 동안 진행될 수 있다. 이와 관련하여, "완료된 반응"은 일반적으로 반응 혼합물이 상당히 감소된 양의 화학식 (XV)의 화합물을 함유함을 의미한다. 전형적으로, 반응 종료 시 반응 혼합물에 남아 있는 화학식 (XV)의 화합물의 양은 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만일 수 있다.
화학식 (XVII)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%의 수율을 가질 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (XVII)를 포함하는 화합물은 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 수율을 가질 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XVII)를 포함하는 화합물은 약 88 내지 93% 범위의 수율을 가질 수 있다.
단계 (h)
단계 (h)는 화학식 (XVII)를 포함하는 화합물을 반응 혼합물을 형성하는 산을 포함하는 탈보호 시약과 접촉시키는 것을 포함한다. 워크업 및 단리 시, 화학식 (I)을 포함하는 화합물이 수득된다.
단계 (h), 산을 포함하는 탈보호 시약을 사용하고 화학식 (I)을 포함하는 화합물을 단리한 후, 방법은 화학식 (I)을 포함하는 화합물을 양성자 수용체와 추가로 접촉시켜 카르복실산 보호기를 제거할 수 있다.
화학식 (XVII)을 포함하는 화합물은 상기에 보다 상세히 기재되어 있다.
다양한 산이 이 방법 단계에서 사용될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 산을 포함하는 탈보호 시약은 순수한 형태 또는 수성 형태일 수 있다. 비제한적인 산은 염산, 염화수소, 황산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로아세트산일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 산을 포함하는 탈보호 시약은 트리플루오로아세트산이다.
일반적으로, 산을 포함하는 탈보호 시약의 부피 대 중량비는 과량으로 사용된다.
단계 (h)는 용매를 포함한다. 적합한 용매는 상기 섹션 (II)(a)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 단계 (h)에서 유용한 용매는 디클로로메탄이다.
일반적으로, 용매 대 화학식 (XVII)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1 범위일 것이다. 다양한 실시형태에서, 용매 대 화학식 (XVII)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1, 약 2:1 내지 약 250:1, 약 5:1 내지 약 200:1, 또는 약 10:1 내지 약 100:1 범위일 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 용매 대 화학식 (XVII)를 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 40:1 내지 약 80:1 범위일 수 있다.
일반적으로, 단계 (h)의 반응은 사용되는 용매에 따라 약 -20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행될 것이다. 다양한 실시형태에서, 반응 온도는 약 -20℃ 내지 약 25℃, 약 -10℃ 내지 약 20℃, 또는 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 반응은 약 0℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 반응은 또한 불활성 분위기 하에서, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 하에서 수행될 수 있다.
일반적으로, HPLC, TLC 또는 양성자 핵 자기 공명(예를 들어, 1H NMR)과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 결정된 바와 같이, 반응이 완료될 때까지 충분한 시간 동안 반응이 진행되도록 한다. 반응 기간은 약 5분 내지 약 2시간 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응 기간은 약 5분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 1시간, 또는 약 1시간 내지 약 2시간 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 반응은 약 1시간 동안 진행될 수 있다. 이와 관련하여, "완료된 반응"은 일반적으로 반응 혼합물이 상당히 감소된 양의 화학식 (XVII)의 화합물을 함유함을 의미한다. 전형적으로, 반응 종료 시 반응 혼합물에 남아 있는 화학식 (XVII)의 화합물의 양은 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만일 수 있다.
화학식 (I)을 포함하는 화합물은 적어도 약 60%의 수율을 가질 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (I)을 포함하는 화합물은 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 수율을 가질 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)을 포함하는 화합물은 약 88 내지 93% 범위의 수율을 가질 수 있다.
제2 탈보호 단계는 양성자 수용체를 이용한다. 적합한 양성자 수용체는 상기 섹션 (II)(b)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 양성자 수용체는 NaOH 또는 LiOH이다.
일반적으로, 화학식 (I)를 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:20.0 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (I)를 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:20.0, 약 1.0:5 내지 약 1.0:15.0, 또는 약 1.0:8.0 내지 약 1.0:12.0 범위일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XIV)를 포함하는 화합물 대 양성자 수용체의 당량비는 약 1:0:10.0일 수 있다.
단계 (h)의 제2 탈보호 단계는 용매를 추가로 포함한다. 적합한 용매는 상기 섹션 (II)(a)에 자세히 설명되어 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 용매는 메탄올과 물의 조합이다.
일반적으로, 용매 대 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 제2 탈보호 단계에서 약 0.5:1 내지 약 500:1 범위일 것이다. 다양한 실시형태에서, 용매 대 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 500:1, 약 5:1 내지 약 200:1, 약 10:1 내지 약 100:1, 또는 약 15:1 내지 약 50:1 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 용매 대 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 부피 대 중량비는 제2 탈보호 단계에서 약 20:1일 수 있다.
일반적으로, 단계 (h)의 제2 탈보호 단계는 사용되는 용매에 따라 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행될 것이다. 다양한 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 반응은 약 23℃(실온)의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 반응은 또한 불활성 분위기 하에서, 예를 들어 질소, 아르곤 또는 헬륨 하에서 수행될 수 있다.
일반적으로, HPLC, TLC 또는 양성자 핵 자기 공명(예를 들어, 1H NMR)과 같은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 결정된 바와 같이, 반응이 완료될 때까지 충분한 시간 동안 반응이 진행되도록 한다. 반응 기간은 약 30분 내지 약 4시간 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응 기간은 약 30분 내지 약 1시간, 약 1시간 내지 약 2시간, 또는 약 2시간 내지 약 4시간 범위일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 반응은 약 2시간 동안 진행될 수 있다. 이와 관련하여, "완료된 반응"은 일반적으로 반응 혼합물이 상당히 감소된 양의 화학식 (I)의 화합물을 함유함을 의미한다. 전형적으로, 반응 종료 시 반응 혼합물에 남아 있는 화학식 (I)의 화합물의 양은 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2% 미만일 수 있다.
양성자 수용체를 사용하여 단계 (h)를 완료한 후, 반응 혼합물의 pH는 약 6.0 미만의 pH로 조정된다. 다양한 실시형태에서, pH는 약 pH 6.0 미만, 약 pH 5.0 미만, 약 pH 4.0 미만, 약 pH 3.0 미만, 약 pH 2.0 미만, 또는 약 pH 1.0 미만으로 조정된다. 하나의 바람직한 실시형태에서, pH는 약 pH 2.0 내지 약 2.5의 범위로 조정된다.
이 pH 조정은 수성 산을 사용한다. 적합한 산의 비제한적 예는 HCl, H2SO4, 아세트산, 메탄설폰산, 또는 유사한 유기산 또는 무기산일 수 있다.
화학식 (I)을 포함하는 화합물은 적어도 약 60%의 수율을 가질 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화학식 (I)을 포함하는 화합물은 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 수율을 가질 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)을 포함하는 화합물은 약 60-70% 범위의 수율을 가질 수 있다.
(III) 화학식 (I) 을 포함하는 화합물 또는 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
(a) 화학식 (I) 을 포함하는 화합물 또는 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염
화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 상기 섹션 (I)에 상술되어 있다.
일반적으로, 약학 조성물에 사용되는 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 양은 대상체의 연령과 하루에 사용되는 용량의 수에 따라 달라질 수 있고 달라질 것이다. 일반적으로, 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1.0 mg 내지 약 100 mg 범위일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 약학 조성물에 사용되는 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약 1.0 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위일 수 있다.
(b) 적어도 하나의 부형제
본 개시내용의 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 부형제의 비제한적 예는 희석제, 결합제, 충전제, 완충제, pH 조절제, 붕해제, 분산제, 방부제, 윤활제, 맛-은폐제, 향미제, 착색제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 약학 조성물을 형성하기 위해 사용되는 부형제의 양 및 유형은 공지된 제약 과학 원리에 따라 선택될 수 있다.
한 실시형태에서, 부형제는 희석제일 수 있다. 희석제는 압축 가능(즉, 소성 변형 가능)하거나 거칠게 부서지기 쉽다. 적합한 압축 가능한 희석제의 비제한적 예는 미정질 셀룰로오스(MCC), 셀룰로오스 유도체, 셀룰로오스 분말, 셀룰로오스 에스테르(즉, 아세테이트 및 부티레이트 혼합 에스테르), 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 옥수수 전분, 인산화 옥수수 전분, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분 유당, 전분-탄산칼슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 포도당, 과당, 유당, 유당 일수화물, 자당, 자일로스, 락티톨, 만니톨, 말리톨, 소르비톨, 자일리톨, 말토덱스트린 및 트레할로스를 포함한다. 적합한 거칠에 부서지기 쉬운 희석제의 비제한적 예는 이염기성 인산칼슘(무수 또는 이수화물), 제3인산칼슘, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 부형제는 결합제일 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 예비젤라틴화 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈, 폴리비닐알코올, C12-C18 지방산 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올, 사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리펩티드, 올리고펩티드, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시형태에서, 부형제는 충전제일 수 있다. 적합한 충전제는 탄수화물, 무기 화합물 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 비제한적인 예로서, 충전제는 칼슘 설페이트(이염기성 및 삼염기성 둘 모두), 전분, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 미정질 셀룰로오스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드, 칼슘 실리케이트, 탈크, 변형된 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 부형제는 완충제일 수 있다. 적합한 완충제의 대표적인 예는 포스페이트, 카르보네이트, 시트레이트, 트리스 완충제 및 완충 식염수(예를 들어, 트리스 완충 식염수 또는 인산염 완충 식염수)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다양한 실시형태에서, 부형제는 pH 조절제일 수 있다. 비제한적인 예로서, pH 조절제는 소듐 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 시트레이트, 시트르산, 또는 인산일 수 있다.
추가 실시형태에서, 부형제는 붕해제일 수 있다. 붕해제는 비발포성 또는 발포성일 수 있다. 비발포성 붕해제의 적합한 예는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 이의 예비젤라틴화 및 변형 전분, 감미료, 클레이, 예컨대 벤토나이트, 미정질 셀룰로오스, 알기네이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 검, 예컨대 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 페시틴, 및 트라가칸트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 발포성 붕해제의 비제한적 예는 시트르산과 조합된 소듐 바이카르보네이트 및 타르타르산과 조합된 소듐 바이카르보네이트를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 부형제는 분산제 또는 분산 향상제일 수 있다. 적합한 분산제는 전분, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 구아 검, 카올린, 벤토나이트, 정제된 목재 셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 이소아몰퍼스 실리케이트, 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 대안적인 실시형태에서, 부형제는 방부제일 수 있다. 적합한 방부제의 비제한적 예는 항산화제, 예컨대 BHA, BHT, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 또는 레티닐 팔미테이트, 시트르산, 소듐 시트레이트; 킬레이터, 예컨대 EDTA 또는 EGTA; 및 항균, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올. 또는 페놀을 포함한다.
추가 실시형태에서, 부형제는 윤활제일 수 있다. 적합한 윤활제의 비제한적 예는 활석 또는 실리카와 같은 광물; 및 식물성 스테아린, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산과 같은 지방을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 부형제는 맛-은폐제일 수 있다. 맛-은폐 물질은 셀룰로오스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체; 모노글리세리드 또는 트리글리세리드; 아크릴 중합체; 아크릴 중합체와 셀룰로오스 에테르의 혼합물; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 및 이들의 조합을 포함한다.
대안적인 실시형태에서, 부형제는 향미제일 수 있다. 향미제는 합성 향미 오일 및 향미 방향족 및/또는 천연 오일, 식물, 잎, 꽃, 과일 및 이들의 조합으로부터의 추출물로부터 선택될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 부형제는 착색제일 수 있다. 적합한 색상 첨가제는 식품, 의약품 및 화장품 색상(FD&C), 의약품 및 화장품 색상(D&C) 또는 외용 의약품 및 화장품 색상(외용 D&C)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
조성물 중 부형제 또는 부형제 조합의 중량 분율은 조성물 총 중량의 약 99% 이하, 약 97% 이하, 약 95% 이하, 약 90% 이하, 약 85% 이하, 약 80% 이하, 약 75% 이하, 약 70% 이하, 약 65% 이하, 약 60% 이하, 약 55% 이하, 약 50% 이하, 약 45% 이하, 약 40% 이하, 약 35% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하일 수 있다.
조성물은 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있고 치료 유효량의 활성 성분을 전달할 다수의 상이한 수단에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 필요에 따라 통상적인 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 경구, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 수반할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 약물 제형은 예를 들어 문헌[Gennaro, A. R., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (18th ed, 1995)], 및 문헌[Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., New York, N.Y. (1980)]에서 논의된다. 특정 실시형태에서, 조성물은 식품 보충제일 수 있거나 조성물은 화장품일 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 분말, 펠릿 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 일반적으로 하나 이상의 약제적으로 허용되는 부형제와 조합되며, 그 예는 상기에 상세히 기술되어 있다. 경구 제제는 수성 현탁액, 엘릭시르 또는 시럽으로 투여될 수도 있다. 이들을 위해, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제, 및 경우에 따라 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 글리세린 및 이들의 조합과 같은 희석제와 조합될 수 있다.
비경구 투여(피하, 피내, 정맥내, 근육내 및 복강내 포함)의 경우, 제제는 수성 또는 유성 용액일 수 있다. 수용액은 멸균 희석제, 예컨대 물, 식염수, 약학적으로 허용되는 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 다른 합성 용매; 항균 및/또는 항진균제, 예컨대 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 티메로살 등; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 바이설페이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 또는 포스페이트; 및/또는 장성 조절제, 예컨대 소듐 클로라이드, 덱스트로스, 또는 폴리알코올, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 수용액의 pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조정될 수 있다. 유성 용액 또는 현탁액은 참깨, 땅콩, 올리브유 또는 광유를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며 사용 직전에 예를 들어 주사용수와 같은 멸균 액체를 첨가하기만 하면 되는 동결-건조(동결 건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.
국소(예를 들어, 경피 또는 경점막) 투여의 경우, 투과될 장벽에 적합한 침투제가 일반적으로 제제에 포함된다. 국소 투여에 적합한 약학 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제형화될 때 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 약합 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안액을 포함한다. 입안의 국소 투여에 적합한 약학 조성물은 로젠지, 향정 및 구강 세정제를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이, 에어로졸 스프레이, 정제 또는 좌약의 사용을 통해 달성될 수 있고, 경피 투여는 당업계에 일반적으로 알려진 연고, 고약, 겔, 패치 또는 크림을 통해 이루어질 수 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)을 포함하는 조성물 또는 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 표적 세포로 화합물의 전달을 돕거나, 조성물의 안정성을 증가시키거나, 조성물의 잠재적인 독성을 최소화하기 위해 적합한 비히클에 캡슐화된다. 숙련된 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 다양한 비히클이 본 발명의 조성물을 전달하는데 적합하다. 적합한 구조화된 유체 전달 시스템의 비제한적 예는 나노입자, 리포솜, 마이크로에멀젼, 마이셀, 덴드리머 및 기타 인지질 함유 시스템을 포함할 수 있다. 전달 비히클에 조성물을 혼입하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
하나의 대안적인 실시형태에서, 리포솜 전달 비히클이 이용될 수 있다. 실시형태에 따라, 리포솜은 화학식 (I)을 포함하는 조성물 또는 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 전달에 그의 구조 및 화학적 특성의 관점에서 적합하다. 일반적으로, 리포솜은 인지질 이중층 막을 가진 구형 소포이다. 리포솜의 지질 이중층은 다른 이중층(예를 들어, 세포막)과 융합하여 리포솜의 내용물을 세포로 전달할 수 있다. 이러한 방식으로, 적어도 하나의 항바이러스 치료제를 포함하는 조성물은 표적 세포의 막과 융합하는 리포솜에 캡슐화함으로써 세포에 선택적으로 전달될 수 있다.
리포솜은 다양한 탄화수소 사슬 길이를 갖는 다양한 상이한 유형의 인지질로 구성될 수 있다. 인지질은 일반적으로 글리세롤 포스페이트를 통해 다양한 극성 기 중 하나에 연결된 두 개의 지방산을 포함한다. 적합한 인지질은 포스파티드산(PA), 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜글리세롤(PG), 디포스파티딜글리세롤(DPG), 포스파티딜콜린(PC), 및 포스파티딜에탄올아민(PE)을 포함한다. 인지질을 포함하는 지방산 사슬은 길이가 약 6 내지 약 26개의 탄소 원자 범위일 수 있고, 지질 사슬은 포화되거나 불포화될 수 있다. 적합한 지방산 사슬은 (괄호 안에 일반명이 제시됨) n-도데카노에이트(라우레이트), n-트레트라데카노에이트(미리스테이트), n-헥사데카노에이트(팔미테이트), n-옥타데카노에이트(스테아레이트), n-에이코사노에이트(아라키데이트), n-도코사노에이트(베헤네이트), n-테트라코사노에이트(리그노세레이트), 시스-9-헥사데세노에이트(팔미톨리에이트), 시스-9-옥타데카노에이트(올레에이트), 시스,시스-9,12-옥타데칸디에노에이트(리놀리에이트), 모든 시스-9,12,15-옥타데카트리에노에이트(리놀렌산), 및 모든 시스-5,8,11,14-에이코사테트라에노에이트(아라키도네이트)를 포함한다. 인지질의 두 지방산 사슬은 동일하거나 상이할 수 있다. 허용되는 인지질은 디올레오일 PS, 디올레오일 PC, 디스테아로일 PS, 디스테아로일 PC, 디미리스토일 PS, 디미리스토일 PC, 디팔미토일 PG, 스테아로일, 올레오일 PS, 팔미토일, 리놀레닐 PS, 등을 포함한다.
인지질은 임의의 천연 공급원으로부터 유래할 수 있고, 이와 같이 인지질의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 달걀 노른자는 PC, PG, PE가 풍부하고, 콩은 PC, PE, PI, PA가 풍부하고, 동물의 뇌 또는 척수는 PS가 풍부하다. 인지질도 합성 공급원으로부터 유래할 수 있다. 다양한 비의 개별 인지질을 갖는 인지질의 혼합물이 사용될 수 있다. 상이한 인지질의 혼합물은 유리한 활성 또는 활성 특성의 안정성을 갖는 리포솜 조성물을 생성할 수 있다. 상기 언급한 인지질은 양이온성 지질, 예컨대 N-(1-(2,3-디올레올리옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸 암모늄 클로라이드, 1,1'-디옥타데실-3,3,3',3'-테트라메틸인도카르보시아닌 퍼클로아레이트, 3,3'-데헵틸옥사카르보시아닌 아이오다이드, 1,1'-데도데실-3,3,3',3'-테트라메틸인도카르보시아닌 퍼클로아레이트, 1,1'-디올레일-3,3,3',3'-테트라메틸인도 카르보시아닌 메탄설포네이트, N-4-(데리놀레일아미노스티릴)-N-메틸피리디늄 아이오다이드, 또는 1,1,-디리놀레일-3,3,3',3'-테트라메틸인도카르보시아닌 퍼클로아레이트와 최적의 비로 혼합될 수 있다.
리포솜은 임의로 스핑고지질을 포함할 수 있으며, 스핑고신은 글리세롤의 구조적 대응물이고 포스포글리세리드의 지방산 중 하나 또는 동물 세포막의 주요 성분인 콜레스테롤이다. 리포솜은 임의로 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 중합체에 공유 결합된 지질인 페길화 지질을 함유할 수 있다. PEG는 크기가 약 500 내지 약 10,000 달톤 범위일 수 있다.
리포좀은 적합한 용매를 추가로 포함할 수 있다. 용매는 유기 용매 또는 무기 용매일 수 있다. 적합한 용매는 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 아세트로니트릴, 알코올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I)을 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 보유하는 리포솜은 예를 들어, 미국 특허 제4,241,046호, 제4,394,448호, 제4,529,561호, 제4,755,388호, 제4,828,837호, 제4,925,661호, 제4,954,345호, 제4,957,735호, 제5,043,164호, 제5,064,655호, 제5,077,211호 및 제5,264,618호(그 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함됨)에 상세히 기재되어 있는 것과 같은 약물 전달을 위해 리포좀을 제조하는 임의의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀은 수용액에서 지질을 초음파 처리하거나, 용매 주입, 지질 수화, 역증발 또는 반복된 동결 및 해동에 의한 동결 건조에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 실시형태에서 리포좀은 초음파처리에 의해 형성된다. 리포좀은 양파와 같이 많은 층을 갖는 다중층(multilamellar) 또는 단층(unilamellar)일 수 있다. 리포솜은 크거나 작을 수 있다. 계속되는 고전단 초음파 처리는 더 작은 단층 리포솜을 형성하는 경향이 있다.
당업자에게 자명한 바와 같이, 리포좀 형성을 지배하는 모든 매개변수는 변할 수 있다. 이러한 매개변수에는 온도, pH, 메티오닌 화합물의 농도, 지질의 농도 및 조성, 다가 양이온의 농도, 혼합 속도, 용매의 존재 및 농도가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 마이크로에멀젼으로서 세포에 전달될 수 있다. 마이크로에멀젼은 일반적으로 수용액, 계면활성제 및 "오일"을 포함하는 투명하고 열역학적으로 안정한 용액이다. 이 경우 "오일"은 초임계 유체 상이다. 계면활성제는 유수 계면에 있다. 임의의 다양한 계면활성제가 본원에 기술되거나 당업계에 달리 공지된 것을 포함하는 마이크로에멀젼 제형에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 수성 마이크로도메인은 일반적으로 약 5 nm 내지 약 100 nm의 특징적인 구조 치수를 가질 것이다. 이 크기의 응집체는 가시광선의 불량한 산란자이므로 이러한 용액은 광학적으로 투명하다. 숙련된 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 마이크로에멀젼은 구형, 막대 또는 디스크형 응집체를 포함하는 다수의 상이한 미세 구조를 가질 수 있고 가질 것이다. 한 실시형태에서, 구조는 일반적으로 구형 또는 원통형 물체인 가장 단순한 마이크로에멀젼 구조인 마이셀일 수 있다. 마이셀은 물 속의 기름 방울과 같고 역 마이셀은 기름 속의 물 방울과 같다. 대안적인 실시형태에서, 마이크로에멀젼 구조는 라멜라이다. 이는 계면활성제 층에 의해 분리된 연속적인 물과 오일 층으로 구성된다. 마이크로에멀젼의 "오일"은 최적으로 인지질을 포함한다. 리포솜에 대해 위에서 상세히 설명된 인지질 중 임의의 것이 마이크로에멀젼에 관한 실시형태에 적합하다. 적어도 하나의 항바이러스 치료 유도체를 포함하는 조성물은 당업계에 일반적으로 공지된 임의의 방법에 의해 마이크로에멀젼에 캡슐화될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)을 포함하는 조성물 또는 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 수지상 거대분자 또는 덴드리머로 전달될 수 있다. 일반적으로, 덴드리머는 가지가 있는 나무 모양의 분자로, 각 가지가 일정 길이 후에 두 개의 새로운 가지(분자)로 나뉘는 분자의 상호 연결된 사슬이다. 이 가지는 가지(분자)가 너무 조밀해져 캐노피가 구체를 형성할 때까지 계속된다. 일반적으로, 덴드리머의 특성은 표면의 작용기에 의해 결정된다. 예를 들어, 카르복실 기와 같은 친수성 말단기는 일반적으로 수용성 덴드리머를 만든다. 대안적으로, 인지질은 피부를 통한 흡수를 촉진하기 위해 덴드리머의 표면에 혼입될 수 있다. 리포솜 실시형태에서 사용하기 위해 상술된 임의의 인지질은 덴드리머 실시형태에서 사용하기에 적합하다. 당업계에 일반적으로 공지된 임의의 방법을 이용하여 덴드리머를 제조하고 그 안에 본 발명의 조성물을 캡슐화할 수 있다. 예를 들어, 덴드리머는 반응 단계의 반복 시퀀스에 의해 생성될 수 있으며, 각 추가 반복은 고차 덴드리머로 이어진다. 결과적으로, 거의 균일한 크기와 모양을 가진 규칙적이고 고도로 분기된 3D 구조를 갖는다. 또한, 덴드리머의 최종 크기는 일반적으로 합성 중에 사용되는 반복 단계의 수에 의해 제어된다. 다양한 덴드리머 크기가 본 발명에 사용하기에 적합하다. 일반적으로, 덴드리머의 크기는 약 1 nm 내지 약 100 nm 범위일 수 있다.
(c) 투여 형태
조성물은 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있고 치료학적 유효량의 활성 성분을 전달할 다수의 상이한 수단에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 필요에 따라 통상적인 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 경구, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 수반할 수 있다. 본원에서 사용되는 비경구라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 약물 제형은 예를 들어 문헌[Gennaro, A. R., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (18th ed, 1995)], 및 문헌[Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., New York, N.Y. (1980)]에서 논의된다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 분말, 펠릿 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합되며, 그 예는 상기에 상세히 기술되어 있다. 경구 제제는 수성 현탁액, 엘릭시르 또는 시럽으로 투여될 수도 있다. 이들을 위해, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제, 및 경우에 따라 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물, 에탄올, 글리세린 및 이들의 조합과 같은 희석제와 조합될 수 있다.
비경구 투여(피하, 피내, 정맥내, 근육내 및 복강내 포함)의 경우, 제제는 수성 또는 유성 용액일 수 있다. 수용액은 멸균 희석제, 예컨대 물, 식염수, 약학적으로 허용되는 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 다른 합성 용매; 항균 및/또는 항진균제, 예컨대 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 티메로살 등; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 바이설페이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 또는 포스페이트; 및/또는 장성 조절제, 예컨대 소듐 클로라이드, 덱스트로스, 또는 폴리알코올, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 수용액의 pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조정될 수 있다. 유성 용액 또는 현탁액은 참깨, 땅콩, 올리브유 또는 광유를 추가로 포함할 수 있다.
(IV). 카파-오피에이트 수용체 작용제 의학적 장애를 치료하는 방법.
본 개시내용의 또 다른 양태에서 카파-오피에이트 수용체 작용제 의학적 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 방법은 화학식 (I)을 포함하는 약학 조성물 또는 화학식 (I)을 포함하는 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 카파 오피오이드 수용체 작용제 관련 질환 또는 장애는 통증, 심혈관 질환, 소양증, 메스꺼움, 염증성 질환, 척추 마비, 진해, 뇌졸중, 저산소성 폐고혈압, 다발성 경화증, 중독 및 외상 후 연골 변성이다.
(a) 조성물 및 투여 형태.
조성물 및 투여 형태는 상기 섹션 (III)에서 보다 상세하게 기재되어 있다.
이러한 조성물은 필요에 따라 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 직장으로, 피내로, 경피로, 또는 통상적인 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 수반할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
비경구 투여(피하, 피내, 정맥내, 근육내 및 복강내 포함)의 경우, 제제는 수성 또는 유성 용액일 수 있다. 수용액은 멸균 희석제, 예컨대 물, 식염수 용액, 약학적으로 허용되는 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 다른 합성 용매; 항균 및/또는 항진균제, 예컨대 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 티메로살 등; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 바이설페이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 또는 포스페이트; 및/또는 장성 조절제, 예컨대 소듐 클로라이드, 덱스트로스, 또는 폴리알코올, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 수용액의 pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조정될 수 있다. 유성 용액 또는 현탁액은 참깨, 땅콩, 올리브유 또는 광유를 추가로 포함할 수 있다.
국소(예를 들어, 경피 또는 경점막) 투여의 경우, 투과될 장벽에 적합한 침투제가 일반적으로 제제에 포함된다. 경점막 투여는 비강 스프레이, 에어로졸 스프레이, 정제 또는 좌약의 사용을 통해 달성될 수 있고, 경피 투여는 당업계에 일반적으로 알려진 연고, 고약, 겔, 패치 또는 크림을 통해 이루어질 수 있다.
대상체에게 투여되는 제제의 양은 제제의 유형, 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있고 달라질 것이다. 당업자는 용량이 Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493, and the Physicians' Desk Reference의 지침에 따라 결정될 수도 있음을 이해할 것이다.
(b) 대상체
적합한 대상체는 인간, 가축 동물, 반려 동물, 실험 동물 또는 동물원 동물을 포함한다. 일 실시형태에서, 대상체는 설치류, 예를 들어, 마우스, 래트, 기니 피그 등일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 가축 동물일 수 있다. 적합한 가축 동물의 비제한적 예는 돼지, 소, 말, 염소, 양, 라마 및 알파카를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 반려 동물일 수 있다. 반려 동물의 비제한적인 예는 개, 고양이, 토끼 및 새와 같은 애완 동물을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 동물원 동물일 수 있다. 본원에서 사용되는 "동물원 동물"은 동물원에서 발견될 수 있는 동물을 지칭한다. 이러한 동물은 비인간 영장류, 큰 고양이, 늑대 및 곰을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 동물은 실험실 동물이다. 실험실 동물의 비제한적 예는 설치류, 개, 고양이 및 비인간 영장류를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 동물은 설치류이다. 설치류의 비제한적 예는 마우스, 래트, 기니 피그 등을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
정의
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 갖는다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하학적 이성질체 형태는 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한 의도된다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "아실"은 유기 카르복실산의 기 COOH로부터 하이드록시기를 제거하여 형성된 모이어티, 예를 들어 RC(O)-를 나타내며, 여기서 R은 R1, R1O-, R1R2N- 또는 R1S-이고, R1은 하이드로카르빌, 헤테로치환된 하이드로카르빌, 또는 헤테로시클로이고, R2는 수소, 하이드로카르빌, 또는 치환된 하이드로카르빌이다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "아실옥시"는 산소 결합(O)을 통해 결합된 위에서 설명한 아실 기, 예를 들어 RC(O)O-를 나타내며, 여기서 R은 용어 "아실"과 관련하여 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "알릴"은 단순 알릴 기(CH2=CH-CH2-)를 함유하는 화합물을 지칭할 뿐만 아니라 치환된 알릴 기 또는 고리 시스템의 일부를 형성하는 알릴 기를 함유하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 바람직하게는 주쇄에 1 내지 8개의 탄소 원자 및 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬인 기를 설명한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수 있고 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 바람직하게는 주쇄에 2 내지 8개의 탄소 원자 및 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알케닐인 기를 설명한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수 있고 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 헥세닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 바람직하게는 주쇄에 2 내지 8개의 탄소 원자 및 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알키닐인 기를 설명한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐 등을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "방향족"은 비편재화된 전자를 포함하는 임의로 치환된 호모- 또는 헤테로시클릭 공액 평면 고리 또는 고리 시스템을 나타낸다. 이러한 방향족 기는 바람직하게는 고리 부분에 5 내지 14개의 원자를 함유하는 모노시클릭(예를 들어, 푸란 또는 벤젠), 바이시클릭 또는 트리시클릭 기이다. 용어 "방향족"은 아래에 정의된 "아릴" 기를 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 임의로 치환된 호모시클릭 방향족 기, 바람직하게는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 바이페닐 또는 치환된 나프틸과 같이 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 기를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "카르보시클로" 또는 "카르보시클릭"은 임의로 치환된, 방향족 또는 비방향족, 호모시클릭 고리 또는 고리의 모든 원자가 탄소인 고리 시스템을 나타내며, 바람직하게는 각 고리에 5개 또는 6개의 탄소 원자가 있다. 예시적인 치환기는 하기 기 중 하나 이상을 포함한다: 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알켄옥시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보사이클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 하이드록시, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 지칭한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로방향족"은 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 각 고리에 5 또는 6개의 원자를 갖는 임의로 치환된 방향족 기를 나타낸다. 헤테로방향족 기는 바람직하게는 고리에 1개 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1개 내지 4개의 질소 원자를 갖고, 탄소를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 예시적인 기는 하기를 포함한다: 푸릴, 벤조푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카르바졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다조피리딜 등. 예시적인 치환기는 하기 기 중 하나 이상을 포함한다: 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알켄옥시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 하이드록시, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오.
본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 완전히 포화되거나 불포화된, 모노시클릭 또는 바이시클릭, 방향족 또는 비방향족 기를 나타내고, 바람직하게는 각 고리에 5개 또는 6개의 원자가 있다. 헤테로시클로 기는 바람직하게는 고리에 1개 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1개 내지 4개의 질소 원자를 갖고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 예시적인 헤테로시클로 기는 상기 기재된 바와 같은 헤테로방향족을 포함한다. 예시적인 치환기는 하기 기 중 하나 이상을 포함한다: 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알켄옥시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 하이드록시, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오.
본원에서 사용된 용어 "탄화수소" 및 "하이드로카르빌"은 탄소 및 수소 원소로만 이루어진 유기 화합물 또는 라디칼을 기술한다. 이들 모이어티는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 모이어티를 포함한다. 이들 모이어티는 또한 알카릴, 알켄아릴 및 알킨아릴과 같은 다른 지방족 또는 시클릭 탄화수소 기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 모이어티를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 모이어티는 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 특정 모이어티를 보호할 수 있는 기를 나타내며, 보호기는 분자의 나머지 부분을 방해하지 않으면서 보호가 사용되는 반응 후에 제거될 수 있다. 모이어티가 산소 원자인 경우(따라서 보호된 하이드록시를 형성함), 예시적인 보호기는 에테르(예를 들어, 알릴, 트리페닐메틸(트리틸 또는 Tr), 벤질, p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시페닐(PMP)), 아세탈(예를 들어, 메톡시메틸 (MOM), β-메톡시에톡시메틸(MEM), 테트라하이드로피라닐(THP), 에톡시 에틸(EE), 메틸티오메틸(MTM), 2-메톡시-2-프로필(MOP), 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM)), 에스테르(예를 들어, 벤조에이트(Bz), 알릴 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르보네이트), 실릴 에테르(예를 들어, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 트리페닐실릴(TPS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS) 등을 포함한다. 모이어티가 질소 원자인 경우(따라서 보호 아민을 형성함), 예시적인 보호기는 벤질, p-메톡시페닐(PMP), 3,4-디메톡시벤실(PMB)), n-실릴 기, 에스테르(예를 들어, 벤조에이트(Bz), 카르보닐(예를 들어, p-메톡시벤질 카르보닐(Moz), tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC)), 아세틸, 카르바메이트, n-실릴 기 등을 포함한다. 모이어티가 카르복실 기인 경우, 예시적인 보호기는 에스테르(메틸, 치환된 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 치환된 에틸 에스테르) 등을 포함한다. 다양한 보호기 및 이의 합성은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999]에서 확인할 수 있다.
본원에 기재된 "치환된 하이드로카르빌" 모이어티는 탄소 사슬 원자가 질소, 산소, 규소, 인, 붕소 또는 할로겐 원자와 같은 헤테로원자로 치환된 모이어티 및 탄소 사슬이 추가적인 치환기를 포함하는 모이어티를 포함하는 탄소 이외의 적어도 하나의 원자로 치환된 하이드로카르빌 모이어티이다. 이들 치환기는 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알켄옥시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 하이드록시, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오를 포함한다.
본원에 기재된 실시형태의 요소를 소개할 때, 관사 "a", "an", "the" 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 있음을 의미하도록 의도된다. "포함하다", "포함하는" 및 "갖는"의 용어는 포괄적인 것으로 나열된 요소 외에 추가적인 요소가 존재할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 범위를 벗어나지 않고 전술한 방법에서 다양한 변경이 이루어질 수 있으므로, 위의 설명과 아래 주어진 실시예에 포함된 모든 사항은 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1: 디펩티드 중간체 (3)의 합성
Figure pct00051
반응 플라스크에 질소 하에서 (2R,3R)-Boc-베타-메틸-페닐알라닌(1)(15 g, 36.1 mmol, 1.0 eq) 및 DMF(212 mL)를 첨가하였다. 혼합물이 교반 하에 균질화된 후, 생성된 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응물에 HOBt.H2O(5.36 g, 39.7 mmol, 1.1 eq.) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(7.60 g, 39.7 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, H-D-Phe-OMe.HCl(2)(8.56 g, 39.7 mmol, 1.1 eq) 및 N-메틸모르폴린(NMM)(7.58 mL, 75.7 mmol, 2.1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, HPLC 분석이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 교반 하에 물(600 mL)에 적가하였다. 물 첨가가 완료된 후, 교반을 중단하였고 침전물이 형성되기 시작했다. 반응 혼합물을 침전이 멈추는 1시간 동안 방치하였다. 침전물(결정)을 여과로 수집하고 물(400 mL x 3)로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다; 생성물(3)을 백색 고체, 14.36 g, 수율 = 90.8%로 수득하였다. LCMS: m/z = 441.5 [M+H]+.
실시예 2: 디펩티드 중간체(4)의 합성
Figure pct00052
반응 플라스크에 화합물(3)(12 g, 27.2 mmol, 1.0 eq) 및 메탄올(240 mL)을 첨가하였다. 교반을 개시하고 생성된 용액에 NaOH 용액(60 mL, 1 M, 60 mmol)을 첨가하였다. HPLC 분석이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 HCl 용액(1.0 M)을 pH 2.0 ~ 2.5가 될 때까지 적가하였다. 이어서, 물(380 mL)을 적가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 방치한 다음 고체를 여과로 수집하고 물(3 x 320 mL)로 세척한 다음 진공(30℃)에서 건조시켰다. 생성물을 백색 고체, 11 g, 수율 = 94.8%로 수득하였다. LCMS m/z = 427.5 [M+H]+.
실시예 3: 트리펩티드 중간체(6)의 합성
Figure pct00053
반응 플라스크에 질소 하에서 화합물(4)(8.0 g, 18.8 mmol，1.0 eq) 및 DMF(169 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 HOBt.H2O(2.79 g, 20.6 mmol, 1.2 eq) 및 EDCI(3.96 g, 20.5 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, H-D-Leu-OMe·HCl(5)(20.6 mmol，1.1 eq，3.75 g) 및 N-메틸모르폴린(NMM)(3.94 mL, 39.4 mmol, 2.1 eq)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 HPLC 분석에서 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 물(360 mL)에 적가하였다. 물 첨가가 완료된 후, 교반을 중단하였고 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 침전이 멈추는 1시간 동안 방치하였다. 그런 다음 침전물을 여과로 수집하고 물(240 mL x 3)로 세척한 다음 진공(30℃)에서 컨조시켰다; 생성물(6)을 백색 고체, 9.96 g, 수율 = 96%로 수득하였다. LCMS: m/z = 554.7 [M+H]+.
실시예 4: 트리펩티드 중간체(7)의 합성
Figure pct00054
반응 플라스크에 질소 하에서 화합물(6)(8 g, 14.4 mmol, 1.0 eq) 및 메탄올(160 mL)을 첨가하였다. 교반을 시작한 다음 NaOH 용액(40 mL, 1 M, 40 mmol)을 첨가하였다. HPLC 분석이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 HCl 용액(1.0 M)을 pH 2.0 ~ 2.5가 될 때까지 적가하였다. 이어서, 물(320 mL)을 적가하여 생성물을 침전시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 방치한 다음 고체를 여과하여 수집하고 물(3 x 210 mL)로 세척한 다음 진공(30℃)에서 건조시켰다. 생성물(7)을 백색 고체, 7.41 g, 수율 = 95%로 수득하였다. LCMS m/z = 540.7 [M+H]+.
실시예 5: 테트라펩티드 중간체(9)의 합성
Figure pct00055
반응 플라스크에 질소 하에서 화합물(7)(6.0 g, 11.1 mmol，1.0 eq) 및 질소 하에서 DMF(127 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 HOBt.H2O(1.81 g, 13.4 mmol, 1.2 eq) 및 EDCI(2.57 g, 13.4 mmol，1.2 eq)를 첨가하였다. 30분 후, H-D-Lys(Boc)-OMe·HCl(8)(3.97, 13.7 mmol，1.2 eq) 및 N-메틸모르폴린(NMM)(2.37 g, 23.4 mmol，2.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 HPLC 분석에서 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 실온으로 가온하였다. 반응 용액을 교반하면서 물(360 mL)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 교반을 중단하였고 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 물(240 mL x 3)로 세척한 다음 진공(30℃)에서 건조시켰다. 단리된 생성물(9)을 백색 고체, 7.9 g, 수율 = 91%로 수득하였다. LCMS: m/z = 783.0 [M+H]+.
실시예 6: 테트라펩티드 중간체(10)의 합성
Figure pct00056
반응 플라스크에 질소 하에서 화합물(9)(5 g, 6.39 mmol, 1.0 eq) 및 메탄올(100 mL)을 첨가하였다. 교반을 시작하고 NaOH 용액(25 mL, 1 M, 40 mmol)을 적가하였다. HPLC 분석이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl 용액(1.0 M)을 pH 2.0 ~ 2.5가 될 때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 적가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 방치하였다. 고체를 여과로 수집하고 물(3 x 133 mL)로 세척한 다음 진공(30℃)에서 건조시켰다. 생성물(10)을 백색 고체, 4.51 g, 수율 = 91.9%로 수득하였다. LCMS m/z = 769.0 [M+H]+.
실시예 7: 펩티드 유사체(12)의 합성
Figure pct00057
반응 플라스크에 질소 하에서 화합물(10)(1.0 g, 1.3 mmol，1.0 eq) 및 DMF(21 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 HOBt. H2O(211 mg, 1.56 mmol, 1.2 eq) 및 EDCI(299 mg, 1.56 mmol，1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-(Boc-아미노)피롤리딘-3-카르복실 메틸 에스테르(11)(1.56 mmol，1.2 eq，381.1 mg) 및 N-메틸모르폴린(NMM)(2.37 g, 23.4 mmol, 2.1 eq)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 HPLC 분석이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 실온으로 가온하였다. 반응물을 교반하면서 물(60 mL)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 교반을 중단하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 방치하였다. 그런 다음 고체를 여과로 수집하고 물(40 mL x 3)로 세척한 다음 진공(30℃)에서 건조시켰다. 생성물(12)을 백색 고체, 1.2 g, 수율 = 93.1%로 수득하였다. LCMS: m/z = 995.2 [M+H]+.
실시예 8: 펩티드 유사체(13)의 합성
Figure pct00058
반응 플라스크에 질소 하에 화합물(12)(200 mg, 0.201 mmol, 1 eq) 및 디클로로메탄(4 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산(TFA, 4 mL)과 디클로로메탄(8 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 그런 다음 HPLC 분석이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 유기 물질을 회전증발기에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 회전증발기에서 건조 상태로 증류시켰다. 이 과정을 세 번 더 반복하였다. 잔류물을 메탄올(4 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 회전증발기에서 건조 상태로 증발시켰다. 이 과정을 세 번 더 반복하였다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하여 생성물(13)을 백색 고체, 135.4 mg, 수율 = 65%로 수득하였다. LCMS: MS m/z = 694.4 [M+H]+.
실시예 9: 펩티드 유사체(14)의 합성
Figure pct00059
반응 플라스크에 화합물(13)(100 mg, 0.0965 mmol，1 eq) 및 메탄올(2 mL)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물에 NaOH(0.5 mL, 1.0 M, 1.0 mmol), 10 eq) 용액을 적가하였다. HPLC 분석에서 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 HCl 용액(1.0 M)을 pH = 2.0 ~ 2.5가 될 때까지 적가하였다. 휘발성 유기 물질을 회전증발기에서 제거하였다. 잔류물을 이동상으로서 0.1% TFA 아세토니트릴/물을 사용하여 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 수집된 분획을 동결 건조하여 생성물(14)을 백색 고체, 45.7 mg, 수율 = 60%로 수득하였다. LC-MS m/z = 680.5 [M+H]+.
실시예 9 펩티드 유사체(16)의 합성
Figure pct00060
반응 플라스크에 질소 하에서 화합물(10)(1.0 g, 1.3 mmol，1.0 eq) 및 DMF(21 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 HOBt.H2O(211 mg, 1.56mmol, 1.2 eq) 및 EDCI(299 mg, 1.56 mmol，1.2 eq)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 4-(Boc-아미노)피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(15)(402.9 mg, 1.56 mmol, 1.2 eq) 및 N-메틸모르폴린(NMM)(0. 273 mL, 2.73 mmol, 2.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 HPLC 분석이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 물(60 mL)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 교반을 중단하였고 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 방치하였다. 그런 다음 고체를 여과에 의해 수집하고 물(40 mL x 3)로 세척한 다음 진공(30℃)에서 건조시켰다. 생성물(16)을 백색 고체, 1.17 g, 수율 = 87.5%로 수득하였다. LCMS: m/z = 1009.3 [M+H]+.
실시예 10 펩티드 유사체(17)의 합성
Figure pct00061
반응 플라스크에 화합물(16)(500 mg, 0.496 mmol, 1 eq) 및 디클로로메탄(10 mL)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 TFA(10 mL)와 디클로로메탄(20 mL)의 혼합물을 적가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 HPLC 분석에서 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 유기 물질을 회전증발기에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 회전증발기에서 건조 상태로 증류시켰다. 이 과정을 세 번 더 반복했다. 잔류물을 메탄올(10 mL)에 용해시키고 회전 증발기에서 건조 상태로 증발시켰다. 이 과정을 세 번 반복했다. 수득한 잔류물을 이동상으로서 0.1% TFA 아세토니트릴/물을 사용하여 역상 HPLC 상에서 정제하였다. 수집된 분획을 동결 건조하여 생성물(17)을 백색 고체, 364.5 mg, 수율 = 70%로 제공하였다. LCMS: MS m/z = 708.5 [M+H]+.
실시예 11 펩티드 유사체(18)의 합성
Figure pct00062
반응 플라스크에 화합물(17)(100 mg, 0.0952 mmol，1 eq) 및 메탄올(2 mL)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물에 NaOH(0.5 mL, 1.0 M, 1.0 mmol), 10 eq.)의 용액을 적가하였다. HPLC 분석에서 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 pH = 2.0 ~ 2.5가 될 때까지 HCl 용액(1.0 M)을 적가하였다. 메탄올을 회전증발기에서 제거하여 잔류물을 형성하였다. 잔류물을 이동상으로 0.1% TFA 아세토니트릴/물을 사용하여 역상 HPLC 상에서 정제했다. 수집된 분획을 동결 건조하여 생성물(18)을 백색 고체, 45.8 mg, 수율 = 60%로 형성하였다. LC-MS m/z = 802.3 [M+H]+.
실시예 12: 오피오이드 수용체 결합 검정
오피오이드 수용체 결합 친화도의 측정은 재조합 인간 뮤, 델타 또는 카파 오피오이드 수용체에 대해 이종 발현된 HEK293 세포(인간 배아 신장 세포주)로부터 제조된 막에 대한 방사성 리간드 결합 검정을 사용하여 수행하였다.
오피오이드 수용체 결합 연구에 사용된 검정 완충액은 KOR의 경우 50 mM Tris.HCl(pH 7.4), MOR의 경우 5 mM MgCl2를 포함하는 50 mM Tris.HCl(pH 7.4), 및 DOR의 경우 10 mM MgCl2 + 1 mM EDTA를 포함하는 50 mM Tris.HCl(pH 7.4)였다. 세척 완충 용액은 pH 7.4로 50 mM Tris.HCl을 함유하였다.
오피오이드 수용체 결합 친화도를 3개의 공지된 표준과 비교하였다: 날트린돌, U-50488(트랜스-(+)-3,4-디클로로-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드, 문헌[M. Doi, T. Ishida and M, Inoue; Structure of K-agonist, U-50488 Acta Cryst. (1990). C46, 676-678] 참조), 및 DAMGO(D-Ala2 MePhe4,Gly(ol)5]엔세팔린, 문헌[Allan D. Blake, George Bot, John C. Freeman, and Terry Reisine‡ Differential Opioid Agonist Regulation of the Mouse m Opioid Receptor* THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 272, No. 2, Issue of January 10, pp. 782-790, 1997] 참조).
방사성 리간드는 [3H]DAMGO의 경우 0.5 nM, [3H]디프레노르핀의 경우 0.5 nM, [3H]DADLE의 경우 0.5 nM의 최종 농도로 제조되었으며, 이는 각각 뮤, 카파 및 델타 수용체에 대한 경쟁 방사성 리간드로 사용되었다.
오피오이드 수용체로 형질감염된 HEK293 세포의 세포막은 각각의 웰당 MOR 20 ug, KOR 6.7 ug 및 DOR 6.7 ug의 양으로 제조되었다. 관심 있는 수용체를 포함하는 이들 막은 단일 농도의 방사성 리간드의 존재 하에 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 배양되었다. 방사성 리간드의 고정된 농도를 사용하고 시험 화합물의 연속 희석액을 준비하였다.
시험은 8-포인트 검출을 위해 10 uM의 시험 화합물에서 4배 연속 희석으로 시작되었다. 1 μl의 화합물/고대조군/저대조군을 플레이트 맵에 따라 96웰 플레이트로 옮긴 다음, 멤브레인 스톡 용액 100 μl를 플레이트에 분배한 다음 100 μl의 방사성 리간드 용액을 분배했다. 웰 플레이팅을 실온에서 300 rpm으로 부드럽게 교반하면서 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, Unifilter-96 GF/C 필터 플레이트를 실온에서 적어도 0.5시간 동안 웰당 50 μl의 0.3% 폴리에틸렌이민으로 침지하고, FilterMate™ 수확기를 사용하여 플레이트를 통해 반응 혼합물을 여과한 다음 각 플레이트를 차가운 세척 완충액으로 4회 세척한다. 그런 다음 필터 플레이트를 50℃에서 1시간 동안 건조시킨다. 건조 후, 필터를 폴리에틸렌으로 밀봉하고 Perkin Elmer Microscint 20 칵테일 50 μl를 첨가하고 Perkin Elmer MicroBeta2 카운터에서 방사능을 계수하였다.
50-100x 과량의 저온 리간드의 존재 하에 결합 CPM 값을 빼서 특이적 결합을 결정한다. 데이터는 Prism®의 포화 분석 비선형 곡선 피팅 루틴을 사용하여 피팅된다. 억제 계산은 다음 방정식을 사용하여 수행되었다:
억제%=(1-(검정 웰-평균_LC)/(평균_HC-평균_LC))*100%
GraphPad Prism 5.0을 사용하여 결합 데이터를 분석하였고 IC50 데이터는 용량 반응 곡선으로부터 비선형 회귀에 의해 생성하였다. "로그(억제제) vs. 반응 -- 가변 기울기" 모델을 사용하여 데이터를 피팅하였다. 이 데이터는 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00063
실시예 13 전체 세포에서 FLIPR 칼슘 검정
FLIPR 칼슘 검정을 사용하여 수용체 결합 시 기능적 반응을 유도하는 오피오이드 리간드의 능력을 측정했다. 오피오이드 뮤 수용체(MOR), 델타 수용체(DOR) 및 카파 수용체(KOR)는 세포 신호전달에 중요한 역할을 하는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)이다. 수용체는 리간드에 의해 활성화된 다음 세포 내부에서 G-단백질 활성화를 촉발했다. 활성화된 G-단백질은 칼슘 플럭스를 포함한 세포 내 메신저의 다양한 캐스케이드를 유도한다. 기능성 세포 기반 검정은 형광 칼슘 민감성 리포터 염료를 사용하여 검출된 세포 내 칼슘 수준의 변화를 평가했다. 칼슘 동원 검정을 수행하는 기본 시스템에는 FLIPR 칼슘 검정 키트와 FLIPR Tetra® 시스템이 포함되며, 이는 재조합 인간 뮤, 델타 또는 카파 오피오이드 수용체로 형질감염된 HEK293 세포에서 세포 내 칼슘 수준의 변화를 관찰하고 용량 반응을 결정하는 데 사용되었다.
검정에 사용된 세포는 10% FBS, 300 ug/mL G418, 2 ug/mL 블라스티시딘, 1% GlutaMax 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(Hyclone-SV30010)을 함유하는 88% DMEM 배양 배지에서 성장되었다. 검정 플레이트(Greiner-781946)의 각 웰에 20 uL 배지에 20000개의 세포를 시딩하고, 세포를 5% CO2가 있는 배양기에서 37℃에서 20시간 동안 유지하였다. 그런 다음, 화합물을 5배 연속 희석으로 준비하여 각 농도의 10개 용량과 500 nL를 수득하고 화합물 플레이트로 옮겼다. 그런 다음, 30 uL 검정 완충액(20 mM HEPES 및 1X HBSS)를 화합물 플레이트의 각 웰에 첨가하고 플레이트를 1500 rpm에서 15초 동안 회전시켰다. 그런 다음, 20 uL의 2X Fluo-4 DirectTM No-wash Loading Buffer((Invitrogen-F10471)를 검정 플레이트의 각 웰에 부드럽게 분배하고 1000 rpm에서 15초 동안 회전시킨 다음 37℃에서 50분 동안 배양했다. 검정 플레이트를 배양기에서 꺼내어 실온에 10분 동안 두었다. 검정 플레이트, 화합물 플레이트 및 팁 상자를 FLIPR Tetra® 시스템에 직접 넣었다. 10 uL의 각 화합물을 화합물 플레이트에서 FLIPR Tetra Fluorometric Imaging Plate Reader의 분석 플레이트로 옮겼다. 플레이트는 140회용이었으며; 그런 다음 Read 1에서 140까지 "Max-Min"을 계산하여 % 효과 계산을 위한 최종 신호를 생성한다. 데이터는 Prism, 커브 피팅 방정식 "로그(작용제) vs. 반응 -- 가변 기울기"를 사용하여 분석되었다. 표 2는 이러한 검정 결과를 보여준다.
Figure pct00064

Claims (12)

  1. 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00065

    화학식 (I)
    식 중:
    R1, R2 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 및 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4은 C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 및 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, C3-C10 치환 시클로알킬; 미치환 아릴, 치환 아릴, 미치환 헤테로시클릭, 및 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 및 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8 및 R9는 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, O-치환 C1-C8 알킬, 및 O-미치환 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은
    Figure pct00066
    이고
    R11은 OR12, 및 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬, CH3O(CH2CH2)nCH2CH2- 및 HO(CH2CH2)nCH2CH2-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬, CH3O(CH2CH2)nCH2CH2- 및 HO(CH2CH2)nCH2CH2-으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 100의 정수임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 및 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4은 C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 및 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, C3-C8 치환 시클로알킬; 미치환 아릴, 치환 아릴, 미치환 헤테로시클릭; 및 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 및 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8 및 R9는 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, O-치환 C1-C4 알킬, 및 O-미치환 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은
    Figure pct00067
    이고
    R11은 OR12 및 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 H, C1-C12 미치환 알킬, C1-C12 치환 알킬, O-치환 C1-C12 알킬, O-미치환 C1-C12 알킬, CH3O(CH2CH2)nCH2CH2- 및 HO(CH2CH2)nCH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 H, C1-C12 미치환 알킬, C1-C12 치환 알킬, O-치환 C1-C12 알킬, O-미치환 C1-C124 알킬, CH3O(CH2CH2)nCH2CH2- 및 HO(CH2CH2)nCH2CH2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 50의 정수인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2, 및 R3은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 프로필, 및 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4은 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 및 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은
    Figure pct00068
    이고
    R11은 OR12 및 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
    R10은
    Figure pct00069
    이고;
    R11은 OR12이고; R12는 H이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (IV)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는, 화합물:
    Figure pct00070

    화학식 (IV).
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
    R10은
    Figure pct00071
    이고;
    R11은 OR12이고; R12는 Me이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (V)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는, 화합물:
    Figure pct00072

    화학식 (V).
  6. 하기 화학식 (I)을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00073

    화학식 (I)
    식 중:
    R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 및 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 및 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, C3-C10 치환 시클로알킬; 미치환 아릴, 치환 아릴, 미치환 헤테로시클릭, 및 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, C3-C10 미치환 시클로알킬, 및 C3-C10 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8 및 R9는 H, C1-C8 미치환 알킬, C1-C8 치환 알킬, O-치환 C1-C8 알킬, O-미치환 C1-C8 알킬, CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2-, 및 HO(CH2CH2O)nCH2CH2-으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은
    Figure pct00074
    이고
    R11은 OR12 및 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬, CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2-, 및 HO(CH2CH2O)nCH2CH2-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 H, C1-C24 미치환 알킬, C1-C24 치환 알킬, O-치환 C1-C24 알킬, O-미치환 C1-C24 알킬, CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2-, 및 HO(CH2CH2O)nCH2CH2-으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 100의 정수임.
  7. 제6항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3은 H, CN, Cl, F, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 및 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4은 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 및 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, C3-C8 치환 시클로알킬; 미치환 아릴, 치환 아릴, 미치환 헤테로시클릭; 및 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, C3-C8 미치환 시클로알킬, 및 C3-C8 치환 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8 및 R9는 H, C1-C4 미치환 알킬, C1-C4 치환 알킬, O-치환 C1-C4 알킬, O-미치환 C1-C4 알킬, CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2-, 및 HO(CH2CH2O)nCH2CH2-으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은
    Figure pct00075
    이고
    R11은 OR12, 및 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 H, C1-C12 미치환 알킬, C1-C12 치환 알킬, O-치환 C1-C12 알킬, O-미치환 C1-C12 알킬, CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2-, 및 HO(CH2CH2O)nCH2CH2-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 H, C1-C12 미치환 알킬, C1-C12 치환 알킬, O-치환 C1-C12 알킬, O-미치환 C1-C12 알킬, CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2-, 및 HO(CH2CH2O)nCH2CH2-으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 50의 정수인, 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 프로필, 및 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8 및 R9는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 및 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은
    Figure pct00076
    이고
    R11은 OR12 및 NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 iso-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
    R10은
    Figure pct00077
    이고;
    R11은 OR12이고; R12는 H이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (II)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는, 화합물:
    Figure pct00078

    화학식 (II).
  10. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R5, R8, 및 R9는 H이고; R4는 메틸이고; R6은 페닐이고; R7은 iso-프로필이고;
    R10은
    Figure pct00079
    이고;
    R11은 OR12이고; R12는 Me이고; R13, R14, 및 n은 하기 화학식 (III)를 포함하는 화합물에 나타낸 바와 같이 존재하지 않는, 화합물:
    Figure pct00080

    화학식 (III).
  11. 화학식 (I)을 포함하는 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 카파-오피오드 수용체 작용제-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)을 포함하는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 카파 오피오이드 수용체 작용제-관련 질환 또는 장애는 통증, 심혈관 질환, 소양증, 메스꺼움, 염증성 질환, 척추 마비, 진해, 뇌졸중, 저산소성 폐고혈압, 다발성 경화증, 중독, 및 외상 후 연골 변성으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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