JP2019523217A - ミトコンドリアミオパシーの予防および治療のための組成物および方法 - Google Patents

ミトコンドリアミオパシーの予防および治療のための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、哺乳類対象におけるミトコンドリアミオパシーを予防もしくは治療する方法、ミトコンドリアミオパシーに関連した危険因子を低減する方法、および／またはミトコンドリアミオパシーの可能性もしくは重症度を低下させる方法を提供する。本方法は、有効量の芳香族−カチオン性ペプチドを該対象に投与することを含む。【選択図】図７

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月１９日に出願された米国仮出願第６２／３３８，７７７号、２０１６年６月１６日に出願された同第６２／３５１，１００号、および２０１６年９月１６日出願された同第６２／３９５，９０３号に対する優先権の利益を主張する。前述の各出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本技術は、概して、ミトコンドリアミオパシーを予防、改善、または治療する、かつ／またはミトコンドリアミオパシーに関連した１つ以上の危険因子、徴候、もしくは症状の重症度を低下させるための組成物および方法に関する。更に、本技術は、有効量の芳香族−カチオン性ペプチド、例えばＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2、またはその薬学的に許容される塩を、ミトコンドリアミオパシーに罹患しているか、またはその危険性がある対象に投与することに関する。
次の説明は、読者の理解の助けとなるように提供される。提供される情報または引用される参考文献のうちの何一つとして、本明細書に開示される組成物および方法に対する先行技術であると認められるものはない。
ミトコンドリアミオパシーは、ミトコンドリアまたは核ＤＮＡのいずれかにおける突然変異によって引き起こされる一連の遺伝性疾患を含み、ミトコンドリア代謝の欠陥をもたらす。ミトコンドリアミオパシーという用語は、筋肉疾患が孤立して認められることはめったにないが、筋疾患が重要な症状である障害群の記述用語として使用されている。ミトコンドリアミオパシーは、複数の器官系および組織に影響を及ぼし得る。大部分のミトコンドリアミオパシーは、神経変性疾患、脳卒中、失明、聴覚障害、糖尿病、および心不全を含む、加速した老化の徴候および症状を示す子供を巻き込む。
ミトコンドリアミオパシーの臨床症状は様々であるが、しばしば筋力低下および衰弱、横紋筋融解症、ミオグロビン尿症、ならびに運動誘発攣縮および筋肉痛を含む運動不耐性を含む。一部の個人において、ミオパシーは、目と眼瞼の動きを制御する筋肉において最も顕著である。２つの一般的な結果は、軽度であり得るかまたは外眼筋の完全な麻痺をもたらし得る進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）と呼ばれる眼球運動の漸進的麻痺、および眼瞼下垂と呼ばれる上瞼の垂れ下がりである。ＰＥＯは共通の症状であるが、ｍｔＤＮＡ突然変異によって引き起こされるミトコンドリアミオパシーにおいては絶対的な所見ではない。ミトコンドリアミオパシーは、顔および首の他の筋肉にも筋力低下および衰弱を引き起こし、不明瞭発語および嚥下困難（嚥下障害）につながり得る。激しい疲労とも呼ばれる運動不耐性は、冒された個人によって大きく異なり得る。一部の個人は、運動活動に困る場合があり、一方他の個人は、日々の活動の問題を経験する場合がある。ｍｔＤＮＡ突然変異によって引き起こされるミトコンドリアミオパシーの臨床症状の変動の理由はまだ解明されていないが、ｍｔＤＮＡ突然変異のヘテロプラスミー、複製分離、および閾値効果は、病因の重要な要素である可能性が高い。閾値割合の細胞内ミトコンドリアに欠陥がある場合、および閾値割合の組織内のそのような細胞がミトコンドリアの欠陥を有する場合、組織または器官機能不全の症状が現れることがある。突然変異体ｍｔＤＮＡの割合が閾値レベルを超える筋細胞のセグメントは、酵素欠損を示す。
ミトコンドリアミオパシーを有する患者から得られた筋生検の形態学的分析は、ある特定の典型的な変化を明らかにする。ミトコンドリアミオパシーの特徴は、修正ゴモリトリクローム法によって赤く染色されたミトコンドリアの蓄積を呈する異常筋繊維である、赤色ぼろ繊維（ＲＲＦ）である。ＲＲＦのミトコンドリアは、通常、超微細構造的に異常であり、多くの場合、準結晶性の含有物を含む。赤色ぼろ繊維を有する多くの患者は、多くの場合、脳筋症を呈する。しかしながら、生検において赤色ぼろ繊維がないことは、ミトコンドリア病因を排除するものではない。
ミトコンドリアミオパシーの治療法は知られていない。ミトコンドリアミオパシーに罹患している患者は、ごくわずかな治療しか受けられない。ミトコンドリアミオパシーを治療することを目的とした利用可能な薬理学的治療のどれも、その障害を完全に改善することはできない。
一態様では、本開示は、ミトコンドリアミオパシーを治療もしくは予防するため、および／またはミトコンドリアミオパシーの徴候もしくは症状を治療もしくは予防するための方法を必要とする対象において、治療有効量の、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（ＭＴＰ−１３１）などの芳香族−カチオン性ペプチド、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって、ミトコンドリアミオパシーの１つ以上の徴候または症状の予防または治療をもたらす方法を提供する。本技術の方法のいくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩を含む。
いくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーは、以下の疾患から選択され、かつ／または以下の疾患もしくは病態に関連している：カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー症候群（ＬＳ）；ＭＥＧＤＥＬ症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアミオパシー、脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ繊維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳筋症（ＭＮＧＩＥ）；神経障害、運動失調、および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；OPA1変異；ピアソン症候群；ならびに進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）。
追加として、または代替として、いくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーは、ｔＲＮＡLeu（Ｔ３２５０Ｃ、Ａ３３０２Ｇ、Ａ１２３２０Ｇ、Ａ３２８８Ｇ）；ｔＲＮＡPro（Ｇ１５９９０Ａ、Ａ１６００２Ｇ、Ｇ１５９９５Ａ）；ｔＲＮＡPhe（Ｔ６１８Ｃ、Ｇ６２２Ａ）；ｔＲＮＡMet（Ｔ４４０９Ｃ、Ｔ５５４３Ｃ）；ｔＲＮＡSer（Ｇ７４９７Ａ、Ａ７４８０Ｇ）；ｔＲＮＡAsp（Ａ７５２６Ｇ）、ｔＲＮＡGln（４３６６ｉｎｓＡ）；ｔＲＮＡAla、ｔＲＮＡGlu（Ｔ１４７０９Ｃ）、ｔＲＮＡTrp（Ｇ５５２１Ａ）、およびｔＲＮＡTyrからなる群から選択されるｔＲＮＡ遺伝子における点突然変異の結果である。
追加として、または代替として、いくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーは、Ｇ１５２４３Ａ、Ｔ９１８５Ｃ、Ｇ３４２１Ａ、Ｇ１０１９７Ａ、Ｔ１２１４８Ｃ、およびＧ６５７０Ａからなる群から選択されるｍｔＤＮＡにおける１つ以上の点突然変異の結果である。
いくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーはまた、運動不耐性を有するスウェーデン型ミオパシー、複合ミトコンドリア複合体欠損症、家族性筋痛症候群、異常なミトコンドリア翻訳を伴うミオパシー、錐体外路徴候を伴うミオパシー、ミトコンドリアの局所枯渇を伴うミオパシー、ミトコンドリアＤＮＡ破壊症候群、四肢筋ジストロフィー型ＩＨ（ＬＧＭＤ１Ｈ）、および単離されたミトコンドリアミオパシー（ＩＭＭＤ）からなる群から選択されるミオパシーを含み得る。
本技術の方法のいくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーの徴候または症状は、異常な呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、非対称性血管拡張（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ）、運動失調、基底核石灰化、基底核病変、両側線条体壊死、腹鳴、動眼神経麻痺を伴う脳幹事象、活発な腱反射、悪液質、炭水化物不耐性、心不整脈、心肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、筋委縮、舞踏病、舞踏病アテトーシス、慢性部分脱神経、便秘、筋肉におけるＣＯＸ欠損症、認知症、皮質脊髄路の髄鞘脱落、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位関節拘縮症、遠位尿細管性アシドーシス、構音障害、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸運動障害、グルコース不耐性、心ブロック、片麻痺、遺伝性痙性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリン酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸塩レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、難聴、脳梁の低形成、筋緊張低下症、不完全な右枝ブロック、腱反射の増加、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、注視野における運動の制限または不在、脊柱前弯、言語マイルストーンの喪失、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、精神遅延、ミトコンドリア毛細血管障害、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動攣縮、ｍｔＤＮＡ枯渇、脊髄症、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロン興奮性亢進、眼振、労作時の時折の疲労または痛み、膵炎、麻痺、錯感覚、パーキンソン病、末梢神経障害、凹足、網膜の色素変性（網膜色素変性）、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、偽アテトーシス、眼瞼下垂、ミトコンドリアの増加を伴うプルキンエ樹状突起カクタス形成、錐体路症状、赤色ぼろ繊維、心肺機能の低下、呼吸駆動の低下、腎嚢胞、呼吸不全、横紋筋融解、全身最大酸素消費量（ＶＯ2ｍａｘ）の低下、発作、感覚神経障害、感覚運動性多発神経障害、肛門部括約筋糸球体硬化症、小線維様相喪失、攣縮、灰白質および白質中の海綿状態、再発性無呼吸、脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニー、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊柱異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、ならびに白質萎縮症のうちの１つ以上を含む。
本方法のいくつかの実施形態では、対象は、正常な対照対象と比較して異常なレベルの１つ以上のエネルギーバイオマーカーを提示する。いくつかの実施形態では、エネルギーバイオマーカーは、乳酸（乳酸塩）レベル；ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル；ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ+）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元コエンザイムＱ（ＣｏＱred）レベル；酸化コエンザイムＱ（ＣｏＱox）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱtot）レベル；酸化シトクロムＣレベル；還元シトクロムＣレベル；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣの比；アセトアセテートレベル；β−ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比；８−ヒドロキシ−２′−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ2）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ2）、呼吸商（ＶＣＯ2／ＶＯ2）、ならびに運動不耐性／耐性を調節すること、および無酸素性閾値を調節することからなる群から選択される。本方法のいくつかの実施形態では、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のうちの１つ以上の乳酸レベルが、正常な対照対象と比較して異常である。本方法のいくつかの実施形態では、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のうちの１つ以上のピルビン酸レベルが、正常な対照対象と比較して異常である。本方法のいくつかの実施形態では、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のうちの１つ以上の乳酸／ピルビン酸比が、正常な対照対象と比較して異常である。
本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、経口、鼻腔内、髄腔内、眼内、皮内、経粘膜、イオン導入、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内に投与される。
本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、１週間以上にわたって毎日投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、２週間以上にわたって毎日投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、３週間以上にわたって毎日投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、４週間以上にわたって毎日投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、６週間以上にわたって毎日投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、１２週間以上にわたって毎日投与される。
いくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドの投与に加えて、本方法は、追加の治療薬を対象に別々に、逐次的に、または同時に投与することを更に含み、ここで追加の治療剤は、クレアチン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ10、Ｌ−アルギニン、ビオチン、シトクロムｃ、コルチコステロイド、イデベノン、ナトリウムジクロロアセテート、チアミン、チオクト酸、リボフラビン、α−トコフェロール、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、メナジオン、ナフトキノン、およびニコチンアミドからなる群から選択される。
本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、経口、鼻腔内、髄腔内、眼内、皮内、経粘膜、イオン導入、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内に投与される。
一態様では、本開示は、哺乳類対象におけるミトコンドリアミオパシーを治療または予防する方法であって、治療有効量の芳香族−カチオン性ペプチドを該哺乳類対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、
少なくとも１の正味正電荷と、
最低４個のアミノ酸と、
最大約２０個のアミノ酸と、
正味正電荷の最小数（ｐm）とアミノ酸残基（ｒ）の総数との間の関係（ここで３ｐmは、ｒ＋１以下の最大数である）と、芳香族（ａ）の最小数と正味正電荷の総数（ｐt）との間の関係（ここで２ａは、ａが１である場合にｐtもまた１であり得ることを除いて、（ｐt＋１以下の最大数である）と、を有するペプチドである。特定の実施形態では、哺乳類対象は、ヒトである。
一実施形態では、２ｐmは、ｒ＋１以下である最大の数であり、ｐtに等しくてもよい。芳香族−カチオン性ペプチドは、最小２または最小３の正電荷を有する水溶性ペプチドであってもよい。
一実施形態では、ペプチドは、１個以上の天然に存在しないアミノ酸、例えば、１個以上のＤ−アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｃ末端におけるアミノ酸のＣ末端カルボキシル基は、アミド化される。ある特定の実施形態では、ペプチドは、最低４個のアミノ酸を有する。ペプチドは、最大約６個、最大約９個、または最大約１２個のアミノ酸を有することができる。
一実施形態では、ペプチドは、式２′，６′−ジメチル−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、Ｄ−Ａｒｇ−、６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2、または２′，６′−Ｄｍｐ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を有し得る。特定の実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、式Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を有する。
一実施形態では、ペプチドは、式Ｉによって定義され、
式中、
ＡおよびＪの一方は、
であり、
ＡおよびＪの他方は、
であり、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、各々
であるか、またはＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、各々
であるが、
但し、
ｆが０であり、かつＪが末端基でない場合、末端基は、Ｇ、Ｅ、Ｄ、もしくはＣのうちの１つであり、それにより
Ａおよび末端基の一方は、
であり、
Ａおよび末端基の他方は、
であり、
Ｒ101は、
または
であり、
Ｒ102は、
または水素であり、
Ｒ103は、
であり、
Ｒ104は、
であり、
Ｒ105は、
または水素であり、
Ｒ106は、
または水素であるが、
但し、Ｒ102、Ｒ104、およびＲ106が同一である場合、Ｒ101、Ｒ103、およびＲ105は、同一ではなく、
ここで
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、飽和もしくは不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアミノ保護基であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ6およびＲ7は各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、Ｒ65、Ｒ67、Ｒ69、Ｒ71、およびＲ72は、各々独立して、水素、アミノ、アミド、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、またはペルハロアルキル基であり、
Ｒ66、Ｒ68、Ｒ70、およびＲ73は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ17、Ｒ23、Ｒ38、Ｒ53、およびＲ59は、各々独立して、水素、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、−ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒa、−（ＣＯ）ＮＲaＲa、−ＮＲa（ＣＯ）Ｒa、−ＮＲaＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＲa−ダンシル、あるいは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、またはアラルキル基であり、
ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤ、ＥＥ、ＦＦ、ＧＧ、およびＨＨは、各々独立して、存在しないか、−ＮＨ（ＣＯ）−または−ＣＨ2−であり、
Ｒaは各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒbは各出現時に、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−ＮＲa−ダンシル、またはＣ1〜Ｃ6アルキレン−ＮＲa−アントラニロイル基であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは、各々独立して０または１であるが、
但し、ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ≧２であり、
ｇ、ｈ、ｋ、ｍ、およびｎは、各々独立して、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｉ、ｊ、およびｌは、各々独立して、２、３、４、または５であるが、
但し、
ｉが４であり、Ｒ23が−ＳＲaであるか、またはｊが４であり、Ｒ38が−ＳＲaであるか、またはｌが４であり、Ｒ53が−ＳＲaである場合、−ＳＲaのＲaは、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｊが−ＮＨ2であり、ｂおよびｄが０であり、ａ、ｃ、ｅ、ｆが１である場合、Ｒ103は、
である。
式Ｉのペプチドのいくつかの実施形態では、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ8、Ｒ12、Ｒ18、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ28、Ｒ33、Ｒ37、Ｒ39、Ｒ43、Ｒ48、Ｒ52、Ｒ54、Ｒ58、Ｒ60、およびＲ64は、各々独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ10、Ｒ20、Ｒ26、Ｒ35、Ｒ41、Ｒ50、Ｒ56、およびＲ62は、各々独立して、水素または−ＯＲaであり、
Ｒ9、Ｒ11、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ25、Ｒ27、Ｒ34、Ｒ36、Ｒ40、Ｒ42、Ｒ49、Ｒ51、Ｒ55、Ｒ57、Ｒ61、Ｒ63、Ｒ65、Ｒ66、Ｒ67、Ｒ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71、Ｒ72、およびＲ73は、各々水素であり、
Ｒ17、Ｒ23、Ｒ38、Ｒ53、およびＲ59は、各々独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＲb、−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＯ）ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、または−ＮＨ−ダンシル基であり、
ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤ、ＥＥ、ＦＦ、ＧＧ、およびＨＨは、各々独立して、存在しないか、または−ＣＨ2−であり、
Ｒaは各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒbは各出現時に、独立して、エチレン−ＮＨ−ダンシルまたはエチレン−ＮＨ−アントラニロイル基である。
式Ｉのある特定の実施形態では、
Ａは、
であり、
Ｊは、
であり、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、各々独立して、存在しないか、
もしくは
であるが、
但し、ｆが０である場合、Ｇは
であり、ｅおよびｆが０である場合、Ｅは
であり、ｄ、ｅ、およびｆが０である場合、Ｄは
であり、かつｃ、ｄ、ｅ、ｆが０である場合、Ｃは
である。
式Ｉの別の実施形態では、
Ａは、
であり、
Ｊは、
であり、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、各々独立して、存在しないか、
または
であるが、但し、ｆが０である場合、Ｇは
であり、ｅおよびｆが０である場合、Ｅは
であり、ｄ、ｅ、およびｆが０である場合、Ｄは
であり、かつｃ、ｄ、ｅ、およびｆが０である場合、Ｃは
である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ101、Ｒ102、Ｒ104、Ｒ105、およびＲ106のうちの少なくとも１つは、上記で定義した塩基性基であり、Ｒ101、Ｒ103、Ｒ104、Ｒ105、およびＲ106は、上記で定義した中性基である。いくつかのそのような実施形態では、中性基は、上記で定義した芳香族基、複素環式基、またはシクロアルキル基である。式Ｉのいくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｄ−アルギニンなどであるが、これに限定されない少なくとも１つのアルギニン、および少なくとも１つの２′，６′−ジメチルチロシン、チロシン、またはフェニルアラニンを含有する。式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１０１は、アルキルグアニジニウム基である。
いくつかの実施形態では、本技術の芳香族−カチオン性ペプチドは、芳香族アミノ酸およびカチオン性アミノ酸交互のコア構造モチーフを有する。例えば、ペプチドは、下に記載される式Ａ〜Ｆのうちのいずれかによって定義されたテトラペプチドであってもよい。
芳香族−カチオン性−芳香族−カチオン性（式Ａ）
カチオン性−芳香族−カチオン性−芳香族（式Ｂ）
芳香族−芳香族−カチオン性−カチオン性（式Ｃ）
カチオン性−カチオン性−芳香族−芳香族（式Ｄ）
芳香族−カチオン性−カチオン性−芳香族（式Ｅ）
カチオン性−芳香族−芳香族−カチオン性（式Ｆ）
式中、芳香族は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＴｒｐ（Ｗ）からなる群から選択される残基である。いくつかの実施形態では、芳香族残基は、芳香族残基の飽和類似体、例えば、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、カチオン性は、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、およびＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される残基である。
芳香族−カチオン性ペプチドは、様々な方法で投与することができる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、経口、鼻腔内、くも膜下腔内、眼内、皮内、経粘膜、イオン導入、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内に投与することができる。
別の態様では、本開示は、骨格筋機能を改善することを、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療上有効な量のペプチドＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2、またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含み、該対象が高齢対象である場合、それにより骨格筋機能の改善をもたらす、方法を提供する。いくつかの実施形態では、骨格筋機能の改善は、ＡＴＰ産生の増加を特徴とする。
実施例１において開示されるミトコンドリアミオパシー研究からの対象を示す表である。この表は、ミトコンドリアミオパシーまたは各対象のミトコンドリアミオパシーを引き起こす疾患／障害、ミトコンドリアミオパシーを引き起こす遺伝子突然変異、および対象が無作為化された治療群を示す。 図１−１の続き 対照群（すなわち、群４の未治療対象）と比較して、０．２５ｍｇ／ｋｇ／時のＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（すなわち、群３）で治療した対象による６分間歩行試験（６ＭＷＴ）における移動距離の増加を示すグラフである。 Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（すなわち、群１〜３）で治療した対象が、対照群（すなわち、群４の未治療対象）と比較して、６ＭＷＴにおける移動距離の著しい用量依存的増加を示したことを示すグラフである。 治験に参加した女性対象の異種勾配モデルを示す。 改訂ニューカッスルミトコンドリア病成人スコア調査（ＮＭＤＡＳ）を示す。 図５−１続き 図５−２続き 図５−３続き 図５−４続き 高齢者の筋肉生理学に関連するミトコンドリア機能障害の典型的な臨床結果を示す図である。 注入の２時間後および注入の７日後にプラセボ治療した高齢対象と比較して、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（ＭＴＰ−１３１）で治療した高齢対象におけるベースラインからのＡＴＰmaxの増加を示す図である。 注入の２時間後にプラセボ治療した高齢対象と比較して、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（ＭＴＰ−１３１）で治療した高齢対象におけるベースラインからＡＴＰmaxの増加は、対照高齢対象と比較して、６ヶ月の持久性訓練後の高齢対象におけるベースラインからのＡＴＰmaxの増加と同様であることを示す図である。 Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（ＭＴＰ−１３１）で治療した高齢マウスが、増加したＡＴＰmax（９Ａ）および持久力（９Ｂ）を示すことを示すグラフである。＊＊年齢が一致した対照に対してｐ＜０．０１。＃＃若齢対照に対してｐ＜０．０１。 Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（ＭＴＰ−１３１）で治療した高齢マウスが、増加したＡＴＰmax（９Ａ）および持久力（９Ｂ）を示すことを示すグラフである。＊＊年齢が一致した対照に対してｐ＜０．０１。＃＃若齢対照に対してｐ＜０．０１。 ミトコンドリア病症状評価調査（ＭＤＳＡ）を示す。 Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した対象とプラセボで治療した対象との間の、治療終了時の６分間歩行試験中に歩いた平均距離を比較するグラフである。 Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した対象およびプラセボで治療した対象に対するＭＤＳＡによる尺度としての全疲労を示すグラフである。 Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した対象およびプラセボで治療した対象に対するＭＤＳＡによる尺度としての活動中の全疲労を示すグラフである。
本技術のある特定の態様、様式、実施形態、変形形態、および特徴が、本技術の実質的理解を提供するために様々な詳細度で以下に説明されることを理解されたい。本明細書に使用されるときの特定の用語の定義が、以下に提供される。別段に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語および科学用語は、一般に、本技術が属する当業者によって通常理解されている意味と同じ意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「前記（ｔｈｅ）」は、別途明示的に示されない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」への言及は、２つ以上の細胞の組み合わせを含み、その他も同様である。
本明細書で使用されるとき、対象への薬剤、薬物、またはペプチドの「投与」は、対象に化合物を導入または送達してその意図する機能を実施する、任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、髄腔内、眼内、皮内、経粘膜、イオン導入、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内を含む任意の適切な経路によって行うことができる。投与は、自己投与および他者による投与を含む。
本明細書で使用されるとき、「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を含む。天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるもの、ならびに後に修飾されるそれらのアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、およびＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然に存在するアミノ酸、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基（例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム）に結合するα−炭素と同じ塩基性化学構造を有する化合物を指す。そのような類似体は、修飾Ｒ基（例えば、ノルロイシン）または修飾ペプチド主鎖を有するが、天然に存在するアミノ酸のような同じ塩基性化学構造を保持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的な化学構造と異なるが、天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能する構造を有する化学化合物を指す。アミノ酸は、それらの公知の３文字記号、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨されている１文字記号のいずれかによって、本明細書で言及され得る。
本明細書で使用されるとき、「有効量」という用語は、所望の治療および／または予防効果、例えば、ミトコンドリアミオパシーの１つ以上の症状の部分的または完全な改善をもたらす量を達成するのに十分な量を指す。治療的または予防的用途の状況では、いくつかの実施形態では、対象に投与される組成物の量は、疾患の種類、程度、および重症度、ならびに全般的な健康状態、年齢、性別、体重、および薬物耐性などの個体の特性に依存するであろう。当業者であれば、これらおよび他の要素に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。組成物はまた、１つ以上の更なる治療化合物と組み合わせて投与することができる。本明細書に記載される方法では、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩は、異常な呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、不整脈血管拡張、運動失調、基底核石石灰化、基底核病変、両側線条体壊死、腹鳴、動眼神経麻痺を伴う脳幹事象、活発な腱反射、悪液質、炭水化物不耐性、心不整脈、心肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、筋委縮、舞踏病、舞踏病アテトーシス、慢性部分脱神経、便秘、筋肉におけるＣＯＸ欠損症、認知症、皮質脊髄路の髄鞘脱落、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位関節拘縮症、遠位尿細管性アシドーシス、構音障害、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸障害、グルコース不耐性、心ブロック、片頭痛、遺伝性攣性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリル酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸塩レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、低覚醒、脳梁の低形成、筋緊張低下症、不完全な右枝ブロック、腱反射の増加、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、全身における運動の制限または不在、脊柱前弯、言語マイルストーンの喪失、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、精神遅延、ミトコンドリア毛細血管狭心症、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動攣縮、ｍｔＤＮＡ枯渇、骨髄疾患、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロンの過興奮性、眼振、時折の疲労または運動による痛み、膵炎、麻痺、錯感覚、パーキンソン病、末梢神経障害、凹足、網膜の色素変性（模膜色素変性症）、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、偽アテトーシス、眼瞼下垂、ミトコンドリアの増加を伴うプルキンエ細胞樹状突起カクタス形成、錐体路症状、赤色ぼろ繊維、心肺機能の低下、呼吸駆動の低下、腎嚢胞、呼吸不全、横紋筋融解、全身最大酸素消費量（ＶＯ2ｍａｘ）の低下、発作、感覚神経障害、感覚運動性多発神経障害、肛門部括約筋糸球体硬化症、小線維様相喪失、攣縮、灰白質および白質中の海綿状態、再発性無呼吸、脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニー、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊柱異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、ならびに白質萎縮症からなる群から選択されるミトコンドリアミオパシーの１つ以上の徴候、症状、または危険因子を有する対象に投与され得る。例えば、芳香族−カチオン性ペプチドの「治療上有効な量」は、ミトコンドリアミオパシーの１つ以上の徴候、症状、または危険因子の存在、頻度、または重症度が低減または排除されるレベルを含む。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、ミトコンドリアミオパシーの生理学的効果、および／またはミトコンドリアミオパシーの危険因子、および／またはミトコンドリアミオパシーを発症する可能性を低減または改善する。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、１つ以上のエネルギーバイオマーカー（ここでは、調節、正常化、および増強が本明細書に定義される）を調節、正常化、または増強するのに十分な化合物の量である。
本明細書で使用されるとき、エネルギーバイオマーカーの「増強」または「増強する」という用語は、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、対象において有益または所望の生理学的転帰をもたらす方向に改善することを意味する（正常な対照対象において観察される値、または組成物もしくは化合物による治療前の対象における値と比較）。例えば、対象に大きなエネルギー需要がある状況では、その対象におけるＡＴＰのレベルを、正常な対照対象で観察されるＡＴＰレベルを上回るレベルまで増加させることが望ましい場合がある。増強はまた、ミトコンドリアミオパシーなどの疾患または病状に罹患している対象において、エネルギーバイオマーカーを正常化することが対象にとって最適な結果を達成できない場合があるということにおいて有益な効果であり得る。そのような場合、１つ以上のエネルギーバイオマーカーの増強が有益であり得、例えば、正常よりも高いレベルのＡＴＰ、または正常よりも低いレベルの乳酸（乳酸塩）は、そのような対象にとって有益であり得る。
本明細書で使用されるとき、「単離した」または「精製した」ポリペプチドまたはペプチドは、細胞材料もしくは薬剤が由来する細胞もしくは組織供給源からの他の混入ポリペプチドを実質的に含まない、または化学的に合成された場合には化学前駆体もしくは他の化学物質を実質的に含まない、ポリペプチドまたはペプチドを指す。例えば、単離芳香族−カチオン性ペプチドは、薬剤の診断的または治療的使用に干渉するであろう材料を含まないであろう。そのような干渉材料としては、酵素、ホルモン、ならびに他のタンパク質性および非タンパク質性溶質が挙げられ得る。
本明細書で使用されるとき、「ミトコンドリアミオパシー」または「ミトコンドリアミオパシー（複数）」という用語は、ミトコンドリア代謝の欠陥をもたらすミトコンドリアまたは核ＤＮＡのいずれかにおける突然変異によって引き起こされる遺伝性障害の群を指し、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー症候群（ＬＳ）；ＭＥＧＤＥＬ症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアミオパシー、脳筋腫症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ繊維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳筋症（ＭＮＧＩＥ）；神経障害、運動失調、および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；OPA1変異；ピアソン症候群；および進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、運動不耐性を伴うスウェーデン型ミオパシー；複合ミトコンドリア複合体欠損；家族性筋肉痛症候群；異常ミトコンドリア翻訳を伴うミオパシー；錐体外路徴候を伴うミオパシー；ミトコンドリアの焦点枯渇を伴うミオパシー；ミトコンドリアＤＮＡ破壊症候群；肢帯筋ジストロフィーＩＨ型（ＬＧＭＤ１Ｈ）；ならびに単離ミトコンドリアミオパシー（ＩＭＭＤ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーは、ｔＲＮＡLeu（Ｔ３２５０Ｃ、Ａ３３０２Ｇ、Ａ１２３２０Ｇ、Ａ３２８８Ｇ）；ｔＲＮＡPro（Ｇ１５９９０Ａ、Ａ１６００２Ｇ、Ｇ１５９９５Ａ）；ｔＲＮＡPhe（Ｔ６１８Ｃ、Ｇ６２２Ａ）；ｔＲＮＡMet（Ｔ４４０９Ｃ、Ｔ５５４３Ｃ）；ｔＲＮＡSer（Ｇ７４９７Ａ、Ａ７４８０Ｇ）；ｔＲＮＡAsp（Ａ７５２６Ｇ）；ｔＲＮＡGln（４３６６ｉｎｓＡ）；ｔＲＮＡAla；ｔＲＮＡGlu（Ｔ１４７０９Ｃ）；ｔＲＮＡTrp（Ｇ５５２１Ａ）；およびｔＲＮＡTyrからなる群から選択されるｔＲＮＡ遺伝子における点突然変異に起因する。いくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーは、Ｇ１５２４３Ａ、Ｔ９１８５Ｃ、Ｇ３４２１Ａ、Ｇ１０１９７Ａ、Ｔ１２１４８Ｃ、およびＧ６５７０Ａからなる群から選択されるｍｔＤＮＡの１つ以上の点突然変異に起因する。
本明細書で使用されるとき、エネルギーバイオマーカーの「調節」または「調節」することは、エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値に向かって変化させること、またはエネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向に変化させる（例えば、増加もしくは減少させる）ことを意味する。調節は、限定されないが、本明細書で定義される正常化および増強を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「正味電荷」という用語は、本技術の芳香族−カチオン性ペプチド中に存在するアミノ酸によって運ばれる正電荷の数と負電荷の数との差し引きを指す。本出願では、正味電荷は、生理的ｐＨで測定されることが理解される。生理的ｐＨで正荷電された天然に存在するアミノ酸としては、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、およびＬ−ヒスチジンが挙げられる。生理的ｐＨで負電荷された天然に存在するアミノ酸としては、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−グルタミン酸が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「天然に存在しない」という用語は、自然界ではこの形態で見出されない組成物を指す。天然に存在しない組成物は、例えば、非限定例として、精製、単離、濃縮、化学修飾（例えば、化学基の付加もしくは除去）、および／または混合物の場合、成分もしくは化合物の添加もしくは除去を介して、天然に存在する組成物から導出され得る。あるいは、天然に存在しない組成物は、天然に存在する組成物の天然に存在しない組み合わせを含み得るか、またはそれから導出され得る。したがって、天然に存在しない組成物は、精製、単離、修飾、および／もしくは濃縮された天然に存在する組成物の混合物を含むことができ、かつ／または自然界では見出されない形態、濃度、比率、および／もしくは純度レベルの天然に存在する組成物の混合物を含み得る。
本明細書で使用されるとき、エネルギーバイオマーカーの「正常化」または「正常化する」という用語は、エネルギーバイオマーカーのレベルを病的値から正常値に変えることとして定義され、ここでエネルギーバイオマーカーの正常値は、１）健康な人もしくは対象におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、または２）その人もしくは対象における１つ以上の望ましくない症状を緩和するエネルギーバイオマーカーのレベルであり得る。すなわち、疾患状態において下降したエネルギーバイオマーカーを正常化することは、正常（健康）値に向かって、または望ましくない症状を緩和する値に向かって、エネルギーバイオマーカーのレベルを増加させることを意味する。疾患状態において上昇したエネルギーバイオマーカーを正常化することは、正常（健康）値に向かって、または望ましくない症状を緩和する値に向かってエネルギーバイオマーカーのレベルを低下させることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、本明細書において互換的に使用されて、ペプチド結合または修飾ペプチド結合、すなわち、ペプチド同配体によって互いに接合する２つ以上のアミノ酸を含むポリマーを意味する。ポリペプチドは、ペプチド、グリコペプチド、またはオリゴマーとして通常言及される短鎖、およびタンパク質として一般に言及されるより長い鎖の両方を指す。ポリペプチドは、２０個の遺伝子コードされたアミノ酸以外のアミノ酸を含有し得る。ポリペプチドは、翻訳後プロセスなどの自然プロセスによって、または当該技術分野において周知である化学修飾技術によって、のいずれかで修飾されるアミノ酸配列を含む。
本明細書で使用されるとき、障害または病態の「予防」またはそれらを「予防する」ことは、統計試料において、未処理の対照試料と比較して処理された試料における障害または病態の発生を低減する、または未処理の対照試料と比較して障害または病態の１つ以上の症状の発症を遅延させる、化合物を指す。本明細書で使用されるとき、ミトコンドリアミオパシーを予防することは、ミトコンドリアミオパシーの発症を予防または遅延させることを含む。本明細書で使用されるとき、ミトコンドリアミオパシーの予防はまた、ミトコンドリアミオパシーの１つ以上の徴候または症状の再発を予防することも含む。
本明細書で使用されるとき、「別個」の治療的使用という用語は、異なる経路による同時または実質的に同時の、少なくとも２つの活性成分の投与を指す。
本明細書で使用されるとき、「逐次」治療的使用という用語は、投与経路が同一または異なる、異なる時期での少なくとも２つの活性成分の投与を指す。より具体的には、逐次的使用とは、他のものの投与または他のものが開始する前の活性成分のうちの１つのものの全投与を指す。したがって、他の活性成分または複数の活性成分を投与する前に、数分、数時間、または数日にわたって活性成分のうちの１つを投与することが、可能である。この場合には、同時治療は、存在しない。
本明細書で使用されるとき、「同時」の治療的使用という用語は、同じ経路による、かつ同時または実質的に同時の、少なくとも２つの活性成分の投与を指す。
本明細書中で使用されるとき、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、個々の生物、脊椎動物、哺乳動物、またはヒトであり得る。
一般に、「置換された」とは、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、非水素原子または非炭素原子への結合によって置き換えられた、以下に定義される有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換基はまた、炭素原子（複数可）または水素原子（複数可）への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合によって置き換えられた基を含む。したがって、別段の指定がない限り、置換基は、１個以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシレート；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキサミン；チオール；スルフィド；スルホキシド；スルホン；スルホニル；ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ５）、スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジ化物；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）等が挙げられる。
置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基などの置換された環基はまた、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられた環および環系を含む。したがって、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はまた、以下に定義する置換または非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換されていてもよい。
アルキル基には、１〜１２個の炭素原子、典型的には１〜１０個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では１〜８、１〜６、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの基が挙げられる。分岐鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、上記で列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよく、限定されないが、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル等が挙げられる。
シクロアルキル基としては、環（複数可）中に３〜１２個の炭素原子を有するか、あるいはいくつかの実施形態では、３〜１０、３〜８、または３〜４、５、もしくは６個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式アルキル基が挙げられる。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８環員を有し、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、または３〜７の範囲である。二環式および三環式の環系には、架橋シクロアルキル基および縮合環（例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニル等が挙げられるが、これらに限定されない）の両方が含まれる。置換シクロアルキル基は、上記で定義した非水素基および非炭素基で１回以上置換されていてもよい。しかしながら、置換シクロアルキル基はまた、上記で定義した直鎖または分岐鎖アルキル基で置換された環を含む。代表的な置換シクロアルキル基は、２，２−、２，３−、２，４−２，５−、または２，６−二置換シクロヘキシル基などであるが、これらに限定されない一置換であり得るか、または２回以上置換されていてもよく、上記で列挙したものなどの置換基で置換されていてもよい。
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義したシクロアルキル基への結合で置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４〜１６個の炭素原子、４〜１２個の炭素原子、および典型的には４〜１０個の炭素原子を有する。置換シクロアルキルアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、またはその基のアルキルおよびシクロアルキル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、一置換であり得るか、または上記で列挙したものなどの置換基で２回以上置換されてもよい（例えば、一置換、二置換、もしくは三置換であるが、これらに限定されない）。
アルケニル基には、少なくとも１つの二重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除いて、上記に定義した直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を有する。例としては、中でもビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ（ＣＨ3）、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）＝ＣＨ2が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルケニル基は、一置換であり得るか、または上記で列挙したものなどの置換基で２回以上置換されてもよい（例えば、一置換、二置換、もしくは三置換であるが、これらに限定されない）。
シクロアルケニル基には、２個の炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有する、上記に定義したシクロアルキル基が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１、２、または３つの二重結合を有することができるが、芳香族化合物を含まない。シクロアルケニル基は、４〜１４個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では、５〜１４個の炭素原子、５〜１０個の炭素原子、または５、６、７、または８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが挙げられる。
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義したシクロアルキル基への結合で置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。置換シクロアルケニルアルキル基は、アルキル、シクロアルケニル、またはその基のアルキル部分およびシクロアルケニル部分の両方において置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルケニルアルキル基は、上記で列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
アルキニル基には、少なくとも１つの三重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除いて、上記に定義した直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する。例としては、中でも、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3、−Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルキニル基は、一置換であり得るか、または上記で列挙したものなどの置換基で２回以上置換されてもよい（例えば、一置換、二置換、もしくは三置換であるが、これらに限定されない）。
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。本明細書におけるアリール基には、単環式、二環式、および三環式環系が含まれる。したがって、アリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を含み、他の実施形態では、６〜１２個または更には６〜１０個の炭素原子を、基の環部分に含む。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。「アリール基」という語句は、縮合芳香族−脂肪族環系など（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）の縮合環を含有する基を含むが、環員のうちの１つに結合されたアルキル基またはハロ基などの他の基を有するアリール基を含まない。むしろ、トリルなどの基は、置換アリール基と呼ばれる。代表的な置換アリール基は、一置換であり得るか、または２回以上置換されていてもよい。例えば、一置換アリール基としては、上記で列挙したものなどの置換基で置換されていてもよい、２−、３−、４−、５−、または６−置換フェニルまたはナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義したアリール基への結合で置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７〜１６個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子、または７〜１０個の炭素原子を含有する。置換アラルキル基は、アルキル、アリール、またはその基のアルキル部分およびアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基としては、ベンジルおよびフェネチル基、ならびに縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば４−インダニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アラルキル基は、上記に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
ヘテロシクリル基としては、３つ以上の環員を含む芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）および非芳香族環化合物が挙げられ、そのうちの１つ以上は、Ｎ、Ｏ、およびＳなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１６環員を有する単環式、二環式、および三環式環を含むが、他のそのような基は、３〜６、３〜１０、３〜１２、または３〜１４環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えばイミダゾリル基、イミダゾリニル基、およびイミダゾリジニル基などの芳香族、部分不飽和および飽和環系を包含する。「ヘテロシクリル基」という語句は、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルなどの縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。この語句はまた、キヌクリジルなどであるが、これに限定されないヘテロ原子を含む、架橋多環系を含む。しかしながら、この語句は、環員のうちの１つに結合したアルキル基、オキソ基、またはハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。むしろ、これらは、「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換であり得るか、または２回以上置換されていてもよく、例えば、上記で列挙したものなどの様々な置換基で２−、３−、４−、５−、もしくは６−置換されているか、または二置換されている、ピリジル基もしくはモルホリニル基であるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含む芳香族環化合物であり、そのうちの１つ以上は、Ｎ、Ｏ、およびＳなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基としては、全ての環がインドリル基などの芳香族である縮合環化合物が挙げられ、環のうちの１つのみが、２，３−ジヒドロインドリル基などの芳香族である縮合環化合物が挙げられる。「ヘテロアリール基」という語句は、縮合環化合物を含むが、この語句は、アルキル基などの、環員のうちの１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基を含まない。むしろ、そのような置換を有するヘテロアリール基は、「置換ヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記に列挙したものなどの様々な置換基で１回以上置換されていてもよい。
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義したヘテロシクリル基への結合で置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。置換ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、ヘテロシクリル、またはその基のアルキル部分およびヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、モルホリン−４−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、イミダゾール−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、およびインドール−２−イル−プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリルアルキル基は、上記に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義したヘテロアリール基への結合で置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。置換されたヘテロアラルキル基は、アルキル、ヘテロアリール、またはその基のアルキル部分およびヘテロアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロアラルキル基は、上記で列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
本技術の化合物内に２つ以上の付着点（すなわち、二価、三価、または多価）を有する、本明細書に記載される基は、接尾辞「エン（ｅｎｅ）」の使用によって指定される。例えば、二価アルキル基は、アルキレン基であり、二価アリール基は、アリーレン基であり、二価ヘテロアリール基は、二価ヘテロアリーレン基である等である。本技術の化合物への単一付着点を有する置換基は、「エン（ｅｎｅ）」表示を用いて言及されていない。したがって、例えば、クロロエチルは、本明細書ではクロロエチレンと呼ばれない。
アルコキシ基は、水素原子への結合が上記で定義した置換または非置換アルキル基の炭素原子への結合によって置き換えられたヒドロキシル基（−ＯＨ）である。直鎖アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。分岐アルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルコキシ基は、上記で列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「相乗治療効果」は、少なくとも２つの薬剤の組み合わせによって生成され、別様にそれらの薬剤の個別投与から生じるものを超える、より優れた相加治療効果を指す。例えば、より低い用量の１種以上の薬剤を、疾患または障害の治療に使用して、治療効果の増大および副作用の減少をもたらすことができる。
本明細書で使用されるとき、化合物の「治療上有効な量」は、疾患または障害の生理学的効果が最小限に改善される化合物レベルを指す。治療上有効な量は、１回以上の投与で与えられ得る。治療上有効な量を構成する化合物の量は、化合物、障害およびその重症度、ならびに治療される対象の一般的な健康、年齢、性別、体重、および薬物に対する耐性に依存して変化するが、当業者によって日常的に決定され得る。
本明細書で使用されるとき、「治療する」または「治療」または「軽減」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、標的とする病理的状態または障害を低減、軽減、またはその進行もしくは進展を遅延させる、および／あるいはその進行を逆にすることである。Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの治療量の芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載される方法に従って投与された後に、対象が、異常な呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、不整脈血管拡張、運動失調、基底核石石灰化、基底核病変、両側線条体壊死、腹鳴、動眼神経麻痺を伴う脳幹事象、活発な腱反射、悪液質、炭水化物不耐性、心不整脈、心肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、筋委縮、舞踏病、舞踏病アテトーシス、慢性部分脱神経、便秘、筋肉におけるＣＯＸ欠損症、認知症、皮質脊髄路の髄鞘脱落、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位関節拘縮症、遠位尿細管性アシドーシス、構音障害、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸障害、グルコース不耐性、心ブロック、片頭痛、遺伝性攣性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリル酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸塩レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、低覚醒、脳梁の低形成、筋緊張低下症、不完全な右枝ブロック、腱反射の増加、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、全身における運動の制限または不在、脊柱前弯、言語マイルストーンの喪失、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、精神遅延、ミトコンドリア毛細血管狭心症、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動攣縮、ｍｔＤＮＡ枯渇、骨髄疾患、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロンの過興奮性、眼振、時折の疲労または運動による痛み、膵炎、麻痺、錯感覚、パーキンソン病、末梢神経障害、凹足、網膜の色素変性（模膜色素変性症）、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、偽アテトーシス、眼瞼下垂、ミトコンドリアの増加を伴うプルキンエ細胞樹状突起カクタス形成、錐体路症状、赤色ぼろ繊維、心肺機能の低下、呼吸駆動の低下、腎嚢胞、呼吸不全、横紋筋融解、全身最大酸素消費量（ＶＯ2ｍａｘ）の低下、発作、感覚神経障害、感覚運動性多発神経障害、肛門部括約筋糸球体硬化症、小線維様相喪失、攣縮、灰白質および白質中の海綿状態、再発性無呼吸、脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニー、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊柱異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、ならびに白質萎縮症からなる群から選択されるミトコンドリアミオパシーの１つ以上の徴候および症状の観察可能かつ／または測定可能な低減または不在を示す場合、その対象は、ミトコンドリアミオパシーについて良好に「治療された」。
説明されるような医療状態の治療または予防の種々の様式が、「実質的な」ものであることを意味するように意図され、それは、総合的な治療または予防だけではなく総合的な治療または予防未満のものも含み、いくつかの生物学的または医学的に関連した結果が達成されることもまた理解されたい。
芳香族−カチオン性ペプチド
本技術の芳香族−カチオン性ペプチドは、好ましくはペプチド結合によって共有結合された最小３個のアミノ酸を含む。
本技術の芳香族−カチオン性ペプチド中に存在するアミノ酸の最大数は、ペプチド結合によって共有結合された約２０個のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸の総数は約１２である。いくつかの実施形態では、アミノ酸の総数は約９である。いくつかの実施形態では、アミノ酸の総数は約６である。いくつかの実施形態では、アミノ酸の総数は４である。
いくつかの態様では、本技術は、芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、もしくはトリフルオロ酢酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、少なくとも１の正味正電荷、最小３個のアミノ酸、最大約２０個のアミノ酸、正味正電荷の最小数（ｐm）とアミノ酸残基（ｒ）の総数との間の関係（ここで３ｐmは、ｒ＋１以下の最大数である）、および芳香族基最小数（ａ）と正味正電荷の総数（ｐt）との間の関係（ここで２ａは、ａが１である場合にｐtもまた１であり得ることを除いて、ｐt＋１以下である最大数である）を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、式Ｉによって定義され、
式中、
ＡおよびＪの一方は、
であり、
ＡおよびＪの他方は、
であり、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、各々
であるか、またはＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、各々
であるが、
但し、
ｆが０であり、かつＪが末端基でない場合、末端基は、Ｇ、Ｅ、Ｄ、またはＣのうちの１つであり、それにより、
Ａおよび末端基の一方は、
であり、
Ａおよび末端基の他方は、
であり、
Ｒ101は、
または
であり、
Ｒ102は、
または水素であり、
Ｒ103は、
であり、
Ｒ104は、
であり、
Ｒ105は、
または水素であり、
Ｒ106は、
または水素であるが、
但し、Ｒ102、Ｒ104、およびＲ106が同一である場合、Ｒ101、Ｒ103、およびＲ105は同一ではなく、
ここで
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、飽和もしくは不飽和シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアミノ保護基であるか、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ6およびＲ7は各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、Ｒ65、Ｒ67、Ｒ69、Ｒ71、およびＲ72は、各々独立して、水素、アミノ、アミド、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、またはペルハロアルキル基であり、
Ｒ66、Ｒ68、Ｒ70、およびＲ73は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ17、Ｒ23、Ｒ38、Ｒ53、およびＲ59は、各々独立して、水素、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、−ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒa、−（ＣＯ）ＮＲaＲa、−ＮＲa（ＣＯ）Ｒa、−ＮＲaＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＲa−ダンシル、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、またはアラルキル基であり、
ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤ、ＥＥ、ＦＦ、ＧＧ、およびＨＨは、各々独立して、存在しないか、−ＮＨ（ＣＯ）−または−ＣＨ2−であり、
Ｒaは各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒbは各出現時に、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−ＮＲa−ダンシルまたはＣ1〜Ｃ6アルキレン−ＮＲa−アントラニロイル基であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは、各々独立して０または１であるが、
但し、ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ≧２であり、
ｇ、ｈ、ｋ、ｍ、およびｎは、各々独立して、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｉ、ｊ、およびｌは、各々独立して、２、３、４、または５であるが、
但し、
ｉが４であり、Ｒ23が−ＳＲaであるか、またはｊが４であり、Ｒ38が−ＳＲaであるか、またはｌが４であり、Ｒ53が−ＳＲaである場合、−ＳＲaのＲaは、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｊが−ＮＨ2であり、ｂおよびｄが０であり、ａ、ｃ、ｅ、ｆが１である場合、Ｒ103は、
である。
式Ｉのペプチドのいくつかの実施形態では、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ6およびＲ7は各出現時に、独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ8、Ｒ12、Ｒ18、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ28、Ｒ33、Ｒ37、Ｒ39、Ｒ43、Ｒ48、Ｒ52、Ｒ54、Ｒ58、Ｒ60、およびＲ64は、各々独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ10、Ｒ20、Ｒ26、Ｒ35、Ｒ41、Ｒ50、Ｒ56、およびＲ62は、各々独立して、水素または−ＯＲaであり、
Ｒ9、Ｒ11、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ25、Ｒ27、Ｒ34、Ｒ36、Ｒ40、Ｒ42、Ｒ49、Ｒ51、Ｒ55、Ｒ57、Ｒ61、Ｒ63、Ｒ65、Ｒ66、Ｒ67、Ｒ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71、Ｒ72、およびＲ73は、各々水素であり、
Ｒ17、Ｒ23、Ｒ38、Ｒ53、およびＲ59は、各々独立して、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＲb、−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＯ）ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、または−ＮＨ−ダンシル基であり、
ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤ、ＥＥ、ＦＦ、ＧＧ、およびＨＨは、各々独立して、存在しないか、または−ＣＨ2−であり、
Ｒaは各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒbは各出現時に、独立して、エチレン−ＮＨ−ダンシルまたはエチレン−ＮＨ−アントラニルイル基である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、
Ａは、
であり、
Ｊは、
であり、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、各々独立して、
であるか、または存在しないが、
但し、ｆが０の場合、Ｇは、
であり、
ｅおよびｆが０の場合、Ｅは、
であり、
ｄ、ｅ、およびｆが０の場合、Ｄは、
であり、かつ
ｃ、ｄ、ｅ、およびｆが０の場合、Ｃは、
である。
式Ｉの別の実施形態では、
Ａは、
であり、
Ｊは、
であり、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、各々独立して、
または非存在であるが、
但し、ｆが０の場合、Ｇは、
であり、
ｅおよびｆが０の場合、Ｅは、
であり、
ｄ、ｅ、およびｆが０の場合、Ｄは、
であり、かつ
ｃ、ｄ、ｅ、およびｆが０の場合、Ｃは、
である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ101、Ｒ102、Ｒ104、Ｒ105、およびＲ106のうちの少なくとも１つは、上記で定義した塩基性基であり、Ｒ101、Ｒ103、Ｒ104、Ｒ105、およびＲ106のうちの少なくとも１つは、上記で定義した中性基である。いくつかのそのような実施形態では、中性基は、上記で定義した芳香族、複素環式、またはシクロアルキル基である。式Ｉのいくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｄ−アルギニンなどであるが、これに限定されない少なくとも１つのアルギニン、および少なくとも１つの２′，６′−ジメチルチロシン、チロシン、またはフェニルアラニンを含有する。式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ101は、アルキルグアニジニウム基である。
いくつかの実施形態では、本技術のペプチドは、表ＡまたはＢに示されるペプチドから選択される。










２′−メチルチロシン（Ｍｍｔ）、ジメチルチロシン（Ｄｍｔ）、２′，６′−ジメチルチロシン（２′６′−Ｄｍｔ）、３′，５′−ジメチルチロシン（３′５′Ｄｍｔ）、Ｎ、２′，６′−トリメチルチロシン（Ｔｍｔ）、２′−ヒドロキシ−６′−メチルチロシン（Ｈｍｔ）、２′−メチルフェニルアラニン（Ｍｍｐ）、ジメチルフェニルアラニン（Ｄｍｐ）２′，６′−ジメチルフェニルアラニン（２′，６′−Ｄｍｐ）、Ｎ，２′，６′−トリメチルフェニルアラニン（Ｔｍｐ）、２′−ヒドロキシ−６′−メチルフェニルアラニン（Ｈｍｐ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、β−ダンシル−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸（ａｔｎＤａｐ）、ビオチン（ｂｉｏ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、２−アミノヘパント酸（Ａｈｐ）、β−（６′−ジメチルアミノ−２′−ナフトイル）アラニン（Ａｌｄ）、サルコシン（Ｓａｒ）
別の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩによって定義され、
式中、
ＫおよびＺの一方は、
であり、
ＫおよびＺの他方は、
であり、
Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは各々、
であるか、またはＬ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは各々、
であるが、
但し、
ａａが０であり、Ｚが末端基ではない場合、末端基は、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの１つであり、それによりＫおよび末端基のうちの一方は、
であり、
Ｋおよび末端基の他方は、
から選択され、
Ｒ201は、
であり、
Ｒ202は、
または
であり、
Ｒ203は、
または水素であり、
Ｒ204は、
または
であり、
Ｒ205は、
であり、
Ｒ206は、
であり、
Ｒ207は、
または水素であり、
Ｒ208は、
であり、
Ｒ209は、
であり、
Ｒ210は、
または水素であり、
Ｒ211は、
であり、
Ｒ212は、
または
であり、
Ｒ213は、
であり、
ここで
Ｒ214、Ｒ215、Ｒ216、Ｒ217、およびＲ218は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、飽和もしくは不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアミノ保護基であるか、あるいはＲ214およびＲ215は一緒になって、３、４、５、６、７、または８員の置換もしくは非置換のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ219およびＲ220は各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ222、Ｒ223、Ｒ224、Ｒ225、Ｒ226、Ｒ227、Ｒ228、Ｒ229、Ｒ230、Ｒ232、Ｒ234、Ｒ236、Ｒ237、Ｒ238、Ｒ239、Ｒ241、Ｒ242、Ｒ243、Ｒ244、Ｒ245、Ｒ246、Ｒ248、Ｒ249、Ｒ250、Ｒ251、Ｒ252、Ｒ254、Ｒ256、Ｒ258、Ｒ259、Ｒ260、Ｒ261、Ｒ262、Ｒ263、Ｒ264、Ｒ266、Ｒ267、Ｒ268、Ｒ269、Ｒ272、Ｒ274、Ｒ275、Ｒ277、Ｒ278、Ｒ279、Ｒ280、Ｒ282、Ｒ283、Ｒ284、Ｒ285、Ｒ286、Ｒ288、Ｒ289、Ｒ290、Ｒ291、Ｒ292、Ｒ293、Ｒ294、Ｒ295、Ｒ296、Ｒ297、Ｒ299、Ｒ301、Ｒ302、Ｒ303、Ｒ304、Ｒ305、Ｒ307、Ｒ308、Ｒ309、Ｒ310、Ｒ311、Ｒ312、Ｒ313、およびＲ315は、各々独立して、水素、アミノ、アミド、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＮＲcＲc、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、またはペルハロアルキル基であり、
Ｒ221、Ｒ235、Ｒ247、Ｒ253、Ｒ257、Ｒ265、Ｒ273、Ｒ276、Ｒ300、Ｒ306、およびＲ314は各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ231、Ｒ240、Ｒ255、Ｒ270、Ｒ271、Ｒ281、Ｒ287、Ｒ298、Ｒ316、およびＲ317は、各々独立して、水素、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＮＲcＲc、−ＮＲcＲd、−ＣＯ2Ｒc、−（ＣＯ）ＮＲcＲc、−ＮＲc（ＣＯ）Ｒc、−ＮＲcＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＲc−ダンシル、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、またはアラルキル基であり、
ＪＪ、ＫＫ、ＬＬ、ＭＭ、ＮＮ、ＱＱ、およびＲＲは、各々独立して、存在しないか、−ＮＨ（ＣＯ）−または−ＣＨ2−であり、
Ｒcは、各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒdは各出現時に、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−ＮＲc−ダンシルまたはＣ1〜Ｃ6アルキレン−ＮＲc−アントラニロイル基であり、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、およびａａは、各々独立して、０または１であるが、
但し、ｏ＋ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ＋ａａは、６、７、８、９、１０、または１１に等しく、
ｃｃは、０、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｂｂ、ｃｃ、ｅｅ、ｆｆ、ｇｇ、ｈｈ、ｉｉ、ｊｊ、ｋｋ、ｌｌ、ｍｍ、ｎｎ、ｏｏ、ｐｐ、およびｑｑは、各々独立して、１、２、３、４、または５である。
式ＩＩのペプチドのいくつかの実施形態では、
Ｒ214、Ｒ215、Ｒ216、Ｒ217、およびＲ218は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ219およびＲ220は各出現時に、独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ222、Ｒ223、Ｒ224、Ｒ225、Ｒ226、Ｒ227、Ｒ228、Ｒ229、Ｒ230、Ｒ232、Ｒ234、Ｒ236、Ｒ237、Ｒ238、Ｒ239、Ｒ241、Ｒ242、Ｒ243、Ｒ244、Ｒ245、Ｒ246、Ｒ248、Ｒ249、Ｒ250、Ｒ251、Ｒ252、Ｒ254、Ｒ256、Ｒ258、Ｒ259、Ｒ260、Ｒ261、Ｒ262、Ｒ263、Ｒ264、Ｒ266、Ｒ267、Ｒ268、Ｒ269、Ｒ272、Ｒ274、Ｒ275、Ｒ277、Ｒ278、Ｒ279、Ｒ280、Ｒ282、Ｒ283、Ｒ284、Ｒ285、Ｒ286、Ｒ288、Ｒ289、Ｒ290、Ｒ291、Ｒ292、Ｒ293、Ｒ294、Ｒ295、Ｒ296、Ｒ297、Ｒ299、Ｒ301、Ｒ302、Ｒ303、Ｒ304、Ｒ305、Ｒ307、Ｒ308、Ｒ309、Ｒ310、Ｒ311、Ｒ312、Ｒ313、およびＲ315は、各々独立して、水素、メチル、または−ＯＲc基であり、
Ｒ221、Ｒ235、Ｒ247、Ｒ253、Ｒ257、Ｒ265、Ｒ273、Ｒ276、Ｒ300、Ｒ306、およびＲ314は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ231は、ヒドロキシルまたはメチル基で任意に置換された−（ＣＯ）ＮＲcＲc、−ＯＲc、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ240およびＲ255は、各々独立して、−ＣＯ2Ｒcまたは−ＮＲcＲcであり、
Ｒ270およびＲ271は、各々独立して、−ＣＯ2Ｒcであり、
Ｒ281は、−ＳＲcまたは−ＮＲcＲc；
Ｒ287は−（ＣＯ）ＮＲcＲcまたは−ＯＲc；
Ｒ298は−ＮＲcＲc、−ＣＯ2Ｒc、または−ＳＲcであり、
Ｒ316は、−ＮＲcＲcであり、
Ｒ317は、水素または−ＮＲcＲcであり、
ＪＪ、ＫＫ、ＬＬ、ＭＭ、ＮＮ、ＱＱ、およびＲＲは、各々独立して、存在しないか、または−ＣＨ2−であり、
Ｒcは、各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒdは各出現時に、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−ＮＲc−ダンシルまたはＣ1〜Ｃ6アルキレン−ＮＲc−アントラニロイル基であり、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、およびａａは、各々独立して、０または１であるが、
但し、ｏ＋ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ＋ａａは、６、７、８、９、１０、または１１に等しく、
ｃｃは、０、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆ、ｇｇ、ｈｈ、ｉｉ、ｊｊ、ｋｋ、ｌｌ、ｍｍ、ｎｎ、ｏｏ、ｐｐ、およびｑｑは、各々独立して、１、２、３、４、または５である。
式ＩＩのペプチドのいくつかの実施形態では、
Ｒ221、Ｒ222、Ｒ223、Ｒ224、Ｒ225、Ｒ226、Ｒ227、Ｒ228、Ｒ229、Ｒ230、Ｒ232、Ｒ234、Ｒ235、Ｒ236、Ｒ237、Ｒ238、Ｒ239、Ｒ242、Ｒ244、Ｒ246、Ｒ247、Ｒ248、Ｒ249、Ｒ250、Ｒ251、Ｒ252、Ｒ253、Ｒ254、Ｒ256、Ｒ257、Ｒ258、Ｒ259、Ｒ260、Ｒ262、Ｒ263、Ｒ264、Ｒ265、Ｒ266、Ｒ267、Ｒ268、Ｒ269、Ｒ272、Ｒ273、Ｒ274、Ｒ275、Ｒ276、Ｒ277、Ｒ278、Ｒ279、Ｒ280、Ｒ282、Ｒ283、Ｒ285、Ｒ286、Ｒ288、Ｒ289、Ｒ291、Ｒ292、Ｒ293、Ｒ294、Ｒ296、Ｒ297、Ｒ299、Ｒ300、Ｒ301、Ｒ302、Ｒ303、Ｒ304、Ｒ305、Ｒ306、Ｒ307、Ｒ308、Ｒ309、Ｒ311、Ｒ312、Ｒ313、Ｒ314、およびＲ315は、各々水素であり、
Ｒ241およびＲ245は、各々独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ243、Ｒ261、Ｒ284、Ｒ290、Ｒ295、Ｒ310は、各々独立して、水素またはＯＨであり、
Ｒ231は、−（ＣＯ）ＮＨ2、ヒドロキシル基で置換されたエチル基、またはイソプロピル基であり、
Ｒ240およびＲ255は、各々独立して、−ＣＯ2Ｈまたは−ＮＨ2であり、
Ｒ270およびＲ271は、各々独立して、−ＣＯ2Ｈであり、
Ｒ281は、−ＳＨまたは−ＮＨ2であり、
Ｒ287は、−（ＣＯ）ＮＨ2、または−ＯＨであり、
Ｒ298は、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、または−ＳＨであり、
Ｒ316は、−ＮＨ2であり、
Ｒ317は、水素または−ＮＨ2であり、
ＪＪ、ＫＫ、ＬＬ、ＭＭ、ＮＮ、ＱＱ、およびＲＲは、各々独立して、−ＣＨ2−であり、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、およびａａは、各々独立して、０または１であるが、
但し、ｏ＋ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ＋ａａは、６、７、８、９、１０、または１１に等しく、
ｃｃは、０、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆ、ｇｇ、ｈｈ、ｉｉ、ｊｊ、ｋｋ、ｌｌ、ｍｍ、ｎｎ、ｏｏ、ｐｐ、およびｑｑは、各々独立して、１、２、３、４、または５である。
式ＩＩのある特定の実施形態では、
Ｋは、
であり、
Ｚは、
であり、
Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、各々独立して、
であるが、
但し、
ａａが０であり、Ｚが末端基ではない場合、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの１つであり、それによりＬ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの１つは、
である。
式ＩＩの別の実施形態では、
Ｋは、
であり、
Ｚは、
であり、
Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、各々独立して、
であるが、
但し、
ａａが０であり、Ｚが末端基ではない場合、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの１つであり、それによりＬ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの１つは、
である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩのペプチドは、表Ｃに示されるペプチドから選択される。
別の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩＩによって定義され、
式中、
ＳＳおよびＸＸの一方は、
であり、
他方は、
であり、
ＴＴ、ＵＵ、ＶＶ、ＷＷは、各々
であるか、またはＴＴ、ＵＵ、ＶＶ、およびＷＷは、各々
であるが、
但し、ｖｖが０であり、ｕｕが１である場合、ＳＳおよびＷＷの一方は、
であり、
ＳＳとＷＷの他方は、
であり、
Ｒ401は、
であり、
Ｒ402は、
であり、
Ｒ403は、
であり、
Ｒ404は、
であり、
Ｒ405は、
であり、
式中、
Ｒ406、Ｒ407、Ｒ408、Ｒ409、およびＲ410は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、飽和もしくは不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、５員もしくは６員の飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロビシクル、ヘテロアリール、またはアミノ保護基であるか、あるいはＲ406およびＲ407は一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の置換または非置換のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ455およびＲ460は、各々独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、または非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ456およびＲ457は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ456およびＲ457は一緒になって、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ458およびＲ459は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であるか、あるいはＲ458およびＲ459は一緒になって、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ411、Ｒ412、Ｒ413、Ｒ414、Ｒ415、Ｒ418、Ｒ419、Ｒ420、Ｒ421、Ｒ422、Ｒ423、Ｒ424、Ｒ425、Ｒ426、Ｒ427、Ｒ428、Ｒ429、Ｒ430、Ｒ431、Ｒ432、Ｒ433、Ｒ434、Ｒ435、Ｒ436、Ｒ437、Ｒ438、Ｒ439、Ｒ440、Ｒ441、Ｒ443、Ｒ444、Ｒ445、Ｒ446、Ｒ447、Ｒ448、Ｒ449、Ｒ450、Ｒ451、Ｒ452、Ｒ453、およびＲ454は、各々独立して、水素、重水素、アミノ、アミド、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲe、−ＳＲe、−ＮＲeＲe、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）2Ｒe、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、またはペルハロアルキル基であり、
Ｒ416およびＲ417は、各々独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ442は、水素、−ＯＲe、−ＳＲe、−ＮＲeＲe、−ＮＲeＲf、−ＣＯ2Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲeＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＲe−ダンシル、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、またはアラルキル基であり、
ＹＹ、ＺＺ、およびＡＥは、各々独立して、存在しないか、−ＮＨ（ＣＯ）−または−ＣＨ2−であり、
ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、およびＡＦは、各々独立して、存在しないか、またはＣ1〜Ｃ6アルキレン基であり、
Ｒeは、各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒfは、各出現時に、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−ＮＲe−ダンシル、またはＣ1〜Ｃ6アルキレン−ＮＲe−アントラニロイル基であり、
ｒｒ、ｓｓ、およびｖｖは、各々独立して、０または１であり、ｔｔおよびｕｕは、各々１であるが、
但し、ｒｒ＋ｓｓ＋ｔｔ＋ｕｕ＋ｖｖは、４または５に等しく、かつ
ｗｗおよびｘｘは、各々独立して、１、２、３、４、または５である。
式ＩＩＩのペプチドのいくつかの実施形態では、
Ｒ406は、水素、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基、
であり、
式中、Ｒ461は、−Ｃ1〜Ｃ10アルキレン−ＣＯ2−または−ＣＯ2−Ｃ1〜Ｃ10アルキレン−ＣＯ2−であり、
Ｒ462は、Ｃ1〜Ｃ10アルキレンまたはＣ1〜Ｃ10アルキレン−ＣＯ2−であり、
Ｒ407、Ｒ408、Ｒ409、およびＲ410は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ455およびＲ460は、各々独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはメチル基であり、
Ｒ456およびＲ457は、各々水素であるか、またはＲ456およびＲ457は一緒になって、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ458およびＲ459は、各々水素であるか、またはＲ458およびＲ459は一緒になって、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ416およびＲ417は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒeであり、
Ｒ411、Ｒ412、Ｒ413、Ｒ414、Ｒ415、Ｒ418、Ｒ419、Ｒ420、Ｒ421、Ｒ422、Ｒ443、Ｒ444、Ｒ445、Ｒ446、およびＲ447は、各々独立して、水素、重水素、メチル、または−ＯＲe基であり、
Ｒ423、Ｒ424、Ｒ425、Ｒ426、Ｒ427、Ｒ428、Ｒ429、Ｒ430、Ｒ431、Ｒ432、Ｒ433、Ｒ434、Ｒ435、Ｒ436、Ｒ437、Ｒ438、Ｒ439、Ｒ440、Ｒ441、Ｒ448、Ｒ449、Ｒ450、Ｒ451、Ｒ452、Ｒ453、およびＲ454は、各々独立して、水素、ＮＲeＲe、または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ442は、−ＮＲeＲeであり、
ＹＹ、ＺＺ、およびＡＥは、各々独立して、存在しないか、または−ＣＨ2−であり、
ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、およびＡＦは、各々独立して、存在しないか、またはＣ1〜Ｃ4アルキレン基であり、
Ｒeは、各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
ｒｒ、ｓｓ、およびｖｖは、各々独立して、０または１であり、ｔｔおよびｕｕは、各々１であるが、
但し、ｒｒ＋ｓｓ＋ｔｔ＋ｕｕ＋ｖｖは、４または５に等しく、かつ
ｗｗおよびｘｘは、各々独立して、１、２、３、４、または５である。
式ＩＩＩのペプチドのいくつかの実施形態では、
Ｒ406は、
水素、またはメチルであり、
式中、Ｒ461は、−（ＣＨ2）3−ＣＯ2−、−（ＣＨ2）9−ＣＯ2−、または−ＣＯ2−（ＣＨ2）2−ＣＯ2−であり、Ｒ462は、−（ＣＨ2）4−ＣＯ2−であり、
Ｒ407、Ｒ408、Ｒ409、およびＲ410は、各々水素またはメチル基であり、
Ｒ455およびＲ460は、各々独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、またはメチル基であり、
Ｒ456、およびＲ457は、各々水素であるか、またはＲ456およびＲ457は一緒になって、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ458およびＲ459は、各々水素であるか、またはＲ458およびＲ459は一緒になって、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ416およびＲ417は、各々独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり、
Ｒ426、Ｒ438、およびＲ451は、各々−Ｎ（ＣＨ3）2であり、
Ｒ434およびＲ442は、各々−ＮＨ2であり、
Ｒ423、Ｒ424、Ｒ425、Ｒ427、Ｒ428、Ｒ429、Ｒ430、Ｒ431、Ｒ432、Ｒ433、Ｒ435、Ｒ436、Ｒ437、Ｒ439、Ｒ440、Ｒ441、Ｒ443、Ｒ444、Ｒ445、Ｒ446、Ｒ447、Ｒ448、Ｒ449、Ｒ450、Ｒ452、Ｒ453、およびＲ454は、各々水素であり、
Ｒ412、Ｒ414、Ｒ419、およびＲ421は、各々独立して、水素または重水素であり、
Ｒ411、Ｒ415、Ｒ418、およびＲ422は、各々独立して、水素、重水素、またはメチルであり、
Ｒ413およびＲ420は、各々独立して、水素、重水素、またはＯＲeであり、
ＹＹ、ＺＺ、およびＡＥは、各々独立して、−ＣＨ2−であり、
ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、およびＡＦは、各々−ＣＨ2−またはブチレン基であり、
Ｒeは各出現時に、独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
ｒｒ、ｓｓ、およびｖｖは、各々独立して、０または１であり、ｔｔおよびｕｕは、各々１であるが、
但し、ｒｒ＋ｓｓ＋ｔｔ＋ｕｕ＋ｖｖは、４または５に等しく、かつ
ｗｗおよびｘｘは、各々独立して、３または４である。
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、
ＳＳは、
であり、
ＸＸは、
であり、
ＴＴ、ＵＵ、ＶＶ、およびＷＷは、各々独立して、
であるが、
但し、ｖｖが０であり、ｕｕが１である場合、ＷＷは、
である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのペプチドは、表Ｄに示されるペプチドから選択される。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、表Ｅに示されるペプチドから選択される。
一実施形態では、本技術の芳香族−カチオン性ペプチドは、芳香族アミノ酸およびカチオン性アミノ酸交互のコア構造モチーフを有する。例えば、ペプチドは、下に記載される式Ａ〜Ｆのうちのいずれかによって定義されたテトラペプチドであってもよい。
芳香族−カチオン性−芳香族−カチオン性（式Ａ）
カチオン性−芳香族−カチオン性−芳香族（式Ｂ）
芳香族−芳香族−カチオン性−カチオン性（式Ｃ）
カチオン性−カチオン性−芳香族−芳香族（式Ｄ）
芳香族−カチオン性−カチオン性−芳香族（式Ｅ）
カチオン性−芳香族−芳香族−カチオン性（式Ｆ）
式中、芳香族は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＴｒｐ（Ｗ）からなる群から選択される残基である。いくつかの実施形態では、芳香族残基は、芳香族残基の飽和類似体、例えば、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、カチオン性は、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、およびＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される残基である。
本技術の芳香族−カチオン性ペプチドのアミノ酸は、任意のアミノ酸であり得る。本明細書で使用されるとき、「アミノ酸」という用語は、少なくとも１つのアミノ基および少なくとも１つのカルボキシル基を含有する任意の有機分子を指すように使用される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアミノ基は、カルボキシル基に対してα位にある。
アミノ酸は、天然に存在するものであり得る。天然に存在するアミノ酸は、例えば、哺乳類のタンパク質中に通常見出される２０の最も一般的な左旋性（Ｌ）アミノ酸、すなわち、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン、（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、およびバリン（Ｖａｌ）を含む。
他の天然に存在するアミノ酸は、例えば、タンパク質合成と関連付けられない代謝プロセスにおいて合成されるアミノ酸を含む。例えば、アミノ酸オルニチンおよびシトルリンは、尿素の生成中、哺乳類の代謝において合成される。
本技術において有用なペプチドは、１つ以上の天然に存在しないアミノ酸を含むことができる。天然に存在しないアミノ酸は、（Ｌ−）、右旋性（Ｄ−）、またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、ペプチドは、天然に存在するアミノ酸を有しない。
天然に存在しないアミノ酸は、生物の正常な代謝プロセスにおいて典型的に合成されないそれらのアミノ酸であり、タンパク質中に天然に存在しない。ある特定の実施形態では、本技術において有用な天然に存在しないアミノ酸は、一般的なプロテアーゼによっても認識されない。
天然に存在しないアミノ酸は、ペプチド中の任意の位置に存在できる。例えば、天然に存在しないアミノ酸は、Ｎ−末端、Ｃ−末端、またはＮ−末端とＣ−末端との間の任意の位置に存在できる。
非天然アミノ酸は、例えば、アルキル、アリール、またはアルキルアリール基を含み得る。アルキルアミノ酸のいくつかの例としては、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、δ−アミノ吉草酸、およびε−アミノカプロン酸が挙げられる。アリールアミノ酸のいくつかの例としては、オルト−、メタ−、およびパラ−アミノ安息香酸が挙げられる。アルキルアリールアミノ酸のいくつかの例としては、オルト−、メタ−、およびパラ−アミノフェニル酢酸、ならびにγ−フェニル−β−アミノ酪酸が挙げられる。
天然に存在しないアミノ酸はまた、天然に存在するアミノ酸の誘導体を含む。天然に存在するアミノ酸の誘導体は、例えば、天然に存在するアミノ酸への１つ以上の化学基の添加を含み得る。
例えば、１つ以上の化学基は、フェニルアラニンまたはチロシン残基の芳香族環の２′、３′、４′、５′、もしくは６′位、またはトリプトファン残基のベンゾ環の４′、５′、６′、もしくは７′位のうちの１つ以上に添加され得る。本基は、芳香族環に添加され得る任意の化学基であり得る。そのような基のいくつかの例としては、分岐または非分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシ（すなわち、アルコキシ）、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、およびＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）が挙げられる。天然に存在するアミノ酸の天然に存在しない誘導体のいくつかの具体的な例としては、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、およびヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）が挙げられる。
本方法において有用なペプチド中のアミノ酸の修飾の別の例は、アスパラギン酸のカルボキシル基またはペプチドのグルタミン酸残基の誘導体化である。誘導体化の一例は、アンモニアによる、または１級もしくは２級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、もしくはジエチルアミンによるアミド化である。誘導体化の別の例としては、例えば、メチル、またはエチルアルコールを伴うエステル化が挙げられる。
別のそのような修飾としては、リジン、アルギニン、またはヒスチジン残基のアミノ基の誘導体化が挙げられる。例えば、そのようなアミノ基は、アルキル化またはアシル化され得る。いくつかの適切なアシル基としては、例えば、アセチルまたはプロピオニル基などの上述のＣ1〜Ｃ4アルキル基のうちのいずれかを含む、ベンゾイル基またはアルカノイル基が挙げられる。
いくつかの実施形態では、天然に存在しないアミノ酸は、一般的なプロテアーゼに対して耐性であり、いくつかの実施形態では非感受性である。プロテアーゼに対して耐性であるかまたは非感受性である天然に存在しないアミノ酸の例としては、上述の天然に存在するＬ−アミノ酸、ならびにＬ−および／またはＤ−天然に存在しないアミノ酸のうちの任意のものの右旋性（Ｄ−）形態が挙げられる。Ｄ−アミノ酸は、通常、タンパク質中に存在しないが、それらは、細胞の正常なリボソームタンパク質合成機構以外の方法によって合成される、ある特定のペプチド抗生物質において見出され、Ｄ−アミノ酸は、天然に存在しないアミノ酸であるとみなされる。
アミノ酸が天然に存在するかまたは天然に存在しないかに関係なく、プロテアーゼ感受性を最小限に抑えるために、本技術の方法において有用なペプチドは、５未満、４未満、３未満、または２未満の共通プロテアーゼによって認識される近接するＬ−アミノ酸を有するべきである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｄ−アミノ酸のみを有し、Ｌ−アミノ酸は有しない。
ペプチドがアミノ酸のプロテアーゼ感受性配列を含む場合、アミノ酸のうちの少なくとも１つは、天然に存在しないＤ−アミノ酸であってもよく、それによりプロテアーゼ耐性を与える。プロテアーゼ感受性配列の例としては、エンドペプチダーゼおよびトリプシンなどの共通プロテアーゼによって容易に開裂される２つ以上の近接する塩基性アミノ酸が挙げられる。塩基性アミノ酸の例としては、アルギニン、リジン、およびヒスチジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、ペプチド骨格中のアミドの少なくとも１つがアルキル化され、それによりプロテアーゼ耐性が付与される。
芳香族−カチオン性ペプチドが、ペプチド中のアミノ酸残基の総数と比較して、生理学的ｐＨで最小数の正味正電荷を有することが重要である。生理学的ｐＨにおける正味正電荷の最小数は、以下で（ｐm）と呼ばれる。ペプチド中のアミノ酸残基の総数は、以下で（ｒ）と呼ばれる。
以下に考察される最小数の正味正電荷は、全て、生理的ｐＨでのものある。本明細書で使用されるとき、「生理的ｐＨ」という用語は、哺乳類の身体の組織および器官の細胞における正常ｐＨを指す。例えば、ヒトの生理的ｐＨは、通常、およそ７．４であるが、哺乳類の正常な生理的ｐＨは、約７．０〜約７．８の任意のｐＨであり得る。
典型的には、ペプチドは、正電荷されたＮ−末端アミノ基および負電荷されたＣ−末端カルボキシル基を有する。電荷は、生理的ｐＨで互いに相殺する。正味電荷を計算する例として、ペプチドＴｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｒｇは、１つの負電荷されたアミノ酸（すなわち、Ｇｌｕ）および４つの正荷電されたアミノ酸（すなわち、２つのＡｒｇ残基、１つのＬｙｓ、および１つのＨｉｓ）を有する。よって、上のペプチドは、３の正味正電荷を有する。
一実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、生理学的ｐＨでの正味正電荷の最小数（ｐm）とアミノ酸残基（ｒ）の総数との間の関係を有し、ここで３ｐmは、ｒ＋１以下の最大数である。この実施形態では、正味正電荷の最小数（ｐm）とアミノ酸残基（ｒ）の総数との間の関係は以下の通りである。
別の実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、正味正電荷の最小数（ｐm）とアミノ酸残基（ｒ）の総数との間の関係を有し、ここで２ｐmは、ｒ＋１以下の最大数である。この実施形態では、正味正電荷の最小数（ｐm）とアミノ酸残基（ｒ）の総数との間の関係は以下の通りである。
一実施形態では、正味正電荷の最小数（ｐm）およびアミノ酸残基（ｒ）の総数は等しい。別の実施形態では、ペプチドは、３つまたは４つのアミノ酸残基、最低１の正味正電荷、または最低２の正味正電荷、または最低３の正味正電荷を有する。
芳香族−カチオン性ペプチドが、正味正電荷の総数（ｐt）と比較して最小数の芳香族基を有することも重要である。芳香族基の最小数は、以下（ａ）として参照されるであろう。芳香族基を有する天然に存在するアミノ酸としては、アミノ酸ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、およびフェニルアラニンが挙げられる。例えば、ヘキサペプチドＬｙｓ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐは、２つ（リジンおよびアルギニン残基によって寄与される）ならびに３つ（チロシン、フェニルアラニン、およびトリプトファン残基によって寄与される）の芳香族基の正味正電荷を有する。
芳香族−カチオン性ペプチドはまた、芳香族基の最小数（ａ）と生理学的ｐＨにおける正味正電荷の総数（ｐt）との間の関係を有するべきであり、ここで３ａは、ｐtが１である場合、ａもまた１であり得ることを除いて、ｐt＋１以下の最大数である。この実施形態では、芳香族基の最小数（ａ）と正味正電荷の総数（ｐt）との間の関係は以下の通りである。
別の実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、芳香族基の最小数（ａ）と正味正電荷の総数（ｐt）との間の関係を有し、ここで２ａは、ｐt＋１以下の最大数である。この実施形態では、芳香族アミノ酸残基の最小数（ａ）と正味正電荷の総数（ｐt）との間の関係は以下の通りである。
別の実施形態では、芳香族基の数（ａ）および正味正電荷の総数（ｐt）は、等しい。
いくつかの実施形態では、カルボキシル基、特にＣ末端アミノ酸の末端カルボキシル基を、例えばアンモニアでアミド化してＣ末端アミドを形成する。あるいは、Ｃ末端アミノ酸の末端カルボキシル基は、任意の１級または２級アミンと一緒にアミド化され得る。１級または２級アミンは、例えば、アルキル、特に分岐もしくは非分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル、またはアリールアミンであり得る。したがって、ペプチドのＣ末端のアミノ酸は、アミド、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミド、Ｎ−フェニルアミド、またはＮ−フェニル−Ｎ−エチルアミド基に変換され得る。
本技術の芳香族−カチオン性ペプチドのＣ−末端に存在しないアスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸残基の遊離カルボキシレート基もまた、それらがペプチド内に存在する場合はいつでもアミド化され得る。これらの内部位置でのアミド化は、アンモニアまたは本明細書に記載される１級または２級アミンのいずれかによるものであり得る。
一実施形態では、本技術の方法において有用な芳香族−カチオン性ペプチドは、２の正味正電荷および少なくとも１つの芳香族アミノ酸を有するトリペプチドである。特定の実施形態では、本技術の方法において有用な芳香族−カチオン性ペプチドは、２の正味正電荷および２つの芳香族アミノ酸を有するトリペプチドである。
いくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、
少なくとも１の正味正電荷と、
最低４個のアミノ酸と、
最大約２０個のアミノ酸と、
正味正電荷の最小数（ｐm）とアミノ酸残基（ｒ）の総数との間の関係（ここで３ｐmは、ｒ＋１以下の最大数である）と、芳香族基（ａ）の最小数と正味正電荷の総数（ｐt）との間の関係（ここでは２ａは、ａが１である場合にｐtもまた１であり得ることを除いて、ｐt＋１以下の最大数である）と、を有するペプチドである。
一実施形態では、２ｐmは、ｒ＋１以下の最大数であり、ａは、ｐtに等しくてもよい。芳香族−カチオン性ペプチドは、最小２または最小３の正電荷を有する水溶性ペプチドであってもよい。
一実施形態では、ペプチドは、１つ以上の天然に存在しないアミノ酸、例えば、１つ以上のＤ−アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｃ末端におけるアミノ酸のＣ末端カルボキシル基は、アミド化される。ある特定の実施形態では、ペプチドは、最低４個のアミノ酸を有する。ペプチドは、合計約６個、合計約９個、または合計約１２個のアミノ酸を有してもよい。
一実施形態では、ペプチドは、Ｎ末端にチロシン残基またはチロシン誘導体（すなわち、第１のアミノ酸位置）を有する。チロシンの好適な誘導体としては、２′−メチルチロシン（Ｍｍｔ）、２′，６′−ジメチルチロシン（２′，６′−Ｄｍｔ）、３′，５′−ジメチルチロシン（３′，５′Ｄｍｔ）、Ｎ，２′，６′−トリメチルチロシン（Ｔｍｔ）、および２′−ヒドロキシ−６′−メチルチロシン（Ｈｍｔ）が挙げられる。
一実施形態では、ペプチドは、式Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を有する。Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2は、アミノ酸チロシン、アルギニン、およびリジンによって寄与される３の正味正電荷を有し、アミノ酸フェニルアラニンおよびチロシンによって寄与される２つの芳香族基を有する。Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2のチロシンは、２′，６′−ジメチルチロシンなどのチロシンの修飾誘導体であり、式２′、６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を有する化合物を生成することができる。２′−６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2は、６４０の分子量を有し、生理的ｐＨで正味３の正電荷を担持する。２′，６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2は、エネルギー独立様式でいくつかの哺乳類細胞型の形質膜に容易に浸透する（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，３０４：４２５−４３２，２００３）。
あるいは、いくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、Ｎ末端（すなわち、アミノ酸１位）にチロシン残基またはチロシンの誘導体を有しない。Ｎ−末端のアミノ酸は、チロシン以外の任意の天然に存在するかまたは天然に存在しないアミノ酸であり得る。一実施形態では、Ｎ−末端のアミノ酸は、フェニルアラニンまたはその誘導体である。フェニルアラニンの例示的な誘導体としては、２′−メチルフェニルアラニン（Ｍｍｐ）、２′，６′−ジメチルフェニルアラニン（２′，６′−Ｄｍｐ）、Ｎ，２′，６′−トリメチルフェニルアラニン（Ｔｍｐ）、および２′−ヒドロキシ−６′−メチルフェニルアラニン（Ｈｍｐ）が挙げられる。
Ｎ末端にチロシン残基またはチロシンの誘導体を有しない芳香族−カチオン性ペプチドの例は、式Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を有するペプチドである。あるいは、Ｎ−末端フェニルアラニンは、２′，６′−ジメチルフェニルアラニン（２′，６′−Ｄｍｐ）などのフェニルアラニンの誘導体であり得る。一実施形態では、２′，６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2のアミノ酸配列は、ＤｍｔがＮ末端に存在しないように再配列される。そのような芳香族−カチオン性ペプチドの例は、式Ｄ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を有するペプチドである。
本明細書に列挙されるペプチドの好適な置換変異体は、保存的アミノ酸置換を含む。アミノ酸は、それらの物理化学的特性に従って次の通りにグループ化される。
（ａ）非極性アミノ酸：Ａｌａ（Ａ）Ｓｅｒ（Ｓ）Ｔｈｒ（Ｔ）Ｐｒｏ（Ｐ）Ｇｌｙ（Ｇ）Ｃｙｓ（Ｃ）、
（ｂ）酸性アミノ酸：Ａｓｎ（Ｎ）Ａｓｐ（Ｄ）Ｇｌｕ（Ｅ）Ｇｌｎ（Ｑ）、
（ｃ）塩基性アミノ酸：Ｈｉｓ（Ｈ）Ａｒｇ（Ｒ）Ｌｙｓ（Ｋ）、
（ｄ）疎水性アミノ酸：Ｍｅｔ（Ｍ）Ｌｅｕ（Ｌ）Ｉｌｅ（Ｉ）Ｖａｌ（Ｖ）、および
（ｅ）芳香族アミノ酸：Ｐｈｅ（Ｆ）Ｔｙｒ（Ｙ）Ｔｒｐ（Ｗ）。
同じ基中の別のアミノ酸によるペプチド中のアミノ酸の置換は、保存的置換として参照され、元のペプチドの物理化学的特性を保存し得る。対照的に、異なる基中の別のアミノ酸によるペプチド中のアミノ酸の置換は、一般に、元のペプチドの特性を変化させる可能性がより高い。
本明細書に開示されるペプチドのアミノ酸は、Ｌ−立体配置またはＤ−立体配置のいずれでもあり得る。
ミトコンドリアミオパシーの治療または予防
本技術の一態様では、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの本明細書に開示される芳香族−カチオン性ペプチド、またはその薬学的に許容される塩は、ミトコンドリアミオパシーを治療もしくは予防するため、および／またはそれを必要とする対象におけるミトコンドリアミオパシーの徴候もしくは症状を治療もしくは予防するために有用である。
ミトコンドリアミオパシーは、ミトコンドリアまたは核ＤＮＡのいずれかにおける突然変異によって引き起こされる一連の遺伝性疾患を含み、ミトコンドリア代謝の欠陥をもたらす。ミトコンドリアミオパシーという用語は、筋肉疾患が孤立して認められることはめったにないが、筋疾患が重要な症状である障害群の記述用語として使用されている。ミトコンドリアミオパシーは、脳および眼を含む複数の器官系および組織に影響を及ぼし得る。
ミトコンドリアミオパシーの臨床症状は様々であるが、筋力低下、運動誘発攣縮および筋肉痛を含む運動不耐性、眼瞼下垂、ならびに進行性外眼瞼麻痺（ＰＥＯ）を含むことが多く、それらは軽度であり得るか、または外眼筋の完全な麻痺、横紋筋融解、およびミオグロビン尿症をもたし得る。ＰＥＯは共通の症状であるが、ｍｔＤＮＡ突然変異によって引き起こされるミトコンドリアミオパシーにおいては絶対的な所見ではない。ｍｔＤＮＡ突然変異によって引き起こされるミトコンドリアミオパシーの臨床症状の変動の理由はまだ解明されていないが、ｍｔＤＮＡ突然変異のヘテロプラスミー、複製分離、および閾値効果は、病因の重要な要素である可能性が高い。核ＤＮＡ変異によって引き起こされる酸化的リン酸化の欠陥は、典型的には、冒された呼吸鎖酵素複合体の活性の一般化された低下を示す一方、ｍｔＤＮＡの突然変異は、酵素活性の正常な筋細胞が筋細胞欠陥のある活動を伴う筋細胞と混合される。突然変異体ｍｔＤＮＡの割合が閾値レベルを超える筋細胞のセグメントは、酵素欠損を示す。
ミトコンドリアミオパシーを有する患者から得られた筋生検の形態学的分析は、ある特定の典型的な変化を明らかにすることができる。ミトコンドリアミオパシーの指標は、修正ゴモリトリクローム法によって赤く染色されたミトコンドリアの過剰蓄積を呈する異常筋線維である、赤色ぼろ繊維（ＲＲＦ）である。ＲＲＦのミトコンドリアは、通常、超微細構造的に異常であり、多くの場合、準結晶性の含有物を含む。赤色ぼろ繊維を有する多くの患者は、多くの場合、脳筋症を呈する。しかしながら、生検において赤色ぼろ繊維がないことは、ミトコンドリア病因を排除するものではない。
ミトコンドリアミオパシーを有する患者の代謝状態を評価するために、いくつかの容易に測定可能な臨床マーカーまたはエネルギーバイオマーカー（以下により詳細に記載する）を使用する。これらの臨床マーカーはまた、マーカーのレベルが病理学的値から健康的値に移動されるため、所与の療法の有効性の指標として使用することもできる。これらの臨床マーカーとしては、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの乳酸（乳酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかのピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ+）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；嫌気性閾値；還元コエンザイムＱ（ＣｏＱred）レベル；酸化コエンザイムＱ（ＣｏＱox）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱtot）レベル；酸化シトクロムＣレベル；還元シトクロムＣレベル；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣの比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２′−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；および酸素消費量（ＶＯ2）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ2）のレベル、および呼吸商（ＶＣＯ2／ＶＯ2）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学研究所で日常的に測定され、対象の代謝状態の便利な評価を提供する。
乳酸レベル：ミトコンドリアの機能不全は、ピルビン酸塩レベルが上昇し、ピルビン酸塩が解糖のための能力を維持するために乳酸塩に変換されるとき、典型的に乳酸の異常レベルをもたらす。乳酸塩レベルは、全血、血漿、または脳脊髄液などの適切な体液の試料を採取することによって測定することができる。磁気共鳴を用いて、乳酸塩レベルは、脳などの所望の身体の事実上あらゆる容積で測定することができる。
ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、およびＮＡＤＰＨレベル：ミトコンドリアの機能不全は、還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが呼吸鎖によって効率的に処理されないため、ＮＡＤＨ＋Ｈ+、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+、ＮＡＤ、またはＮＡＤＰの異常なレベルをももたらす可能性がある。ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ+）、またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+）は、様々な蛍光法、酵素法、または電気化学法によって測定することができる。
酸素消費量（ＶＯ2）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ2）、および呼吸商（ＶＣＯ2／ＶＯ2）：ＶＯ2は、通常、休息中（安静時ＶＯ2）または最大運動強度（ＶＯ2ｍａｘ）のいずれかで測定される。最適には、両方の値が測定される。しかしながら、重症患者の場合、ＶＯ2ｍａｘの測定は実用的ではない可能性がある。ＶＯ2の両方の形態の測定は、様々な販売業者、例えばＫｏｒｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ）からの標準装置を使用して容易に達成される。ＶＣＯ2もまた容易に測定することができ、ＶＣＯ2に対するＶＯ2の比は、同じ条件（ＶＣＯ2／ＶＯ2、安静時または最大運動強度のいずれか）で呼吸商（ＲＱ）を提供する。
酸化シトクロムＣ、還元シトクロムＣ、および酸化シトクロムＣに対する還元シトクロムＣの比：シトクロムＣパラメータ、例えば酸化シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ Ｃox）、還元シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ Ｃred）、および酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣの比（Ｃｙｔ Ｃox）／（Ｃｙｔ Ｃred）は、インビボ近赤外分光法によって測定することができる。
運動試験は、ミトコンドリアミオパシーにおける評価およびスクリーニングツールとして特に役立つ。ミトコンドリアミオパシーの顕著な特徴の１つは、最大全身酸素消費（ＶＯ2ｍａｘ）の低下である。ＶＯ2ｍａｘが、心拍出量（Ｑｃ）および末梢酸素抽出（動脈−静脈総酸素含有量）の差によって決定されることを考えると、一部のミトコンドリアミオパシーは心機能に影響を与え、送達を変更し得るが、ほとんどのミトコンドリアミオパシーは、末梢酸素抽出（Ａ−ＶＯ2の差）および酸素供給の増強（多動性循環）において特徴的な欠損を示す。これは、直接的ＡＶバランス測定を伴う静脈血の運動誘発性脱酸素化の欠如によって、および非侵襲的に近赤外分光法によって実証され得る。６分間歩行試験（６ＭＷＴ）は、ミトコンドリアミオパシーを評価するための運動耐性試験として一般に使用されている。
ミトコンドリアミオパシーは、ｍｔＤＮＡ突然変異または核ＤＮＡ突然変異のいずれかによって引き起こされ得る。下記でより詳細に説明されるように、ｍｔＤＮＡの複数の欠失を有するいくつかの常染色体優性または劣性遺伝性ミトコンドリアミオパシーが存在する。ｍｔＤＮＡの点突然変異によって引き起こされるミトコンドリアミオパシーは、通常、母性遺伝であるが、大規模なｍｔＤＮＡの欠失は、典型的には散発的であり、母性遺伝ではない。したがって、一部の対象については、血液試料から抽出されたＤＮＡの分子遺伝学的試験におけるｍｔＤＮＡ突然変異の同定によって診断を確認することができる。場合によっては、家族歴、血液、および／またはＣＳＦ乳酸塩濃度の測定、神経イメージング、心臓評価、ならびにｍｔＤＮＡまたは核遺伝子突然変異の分子遺伝学的検査を含む、より構造化されたアプローチが必要である。
いくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーは、下記の疾患から選択され、および／または下記の疾患または病態に関連する。
カーンズ・セイヤー症候群
眼球奇形性障害または赤色ぼろ繊維を伴う眼球奇形性神経ミオパシーとしても知られているカーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）は、様々なミトコンドリア欠失によって引き起こされるミトコンドリアミオパシーである。単一の大きなｍｔＤＮＡ欠失（２〜８ｋｂ）は、ＫＳＳ突然変異の８０％を占める。ＫＳＳを引き起こすｍｔＤＮＡ欠失は、酸化的リン酸化の障害および細胞エネルギー産生の減少をもたらす。ほとんどの場合、ＫＳＳは、受胎後に発生する散発性の体細胞突然変異から生じる。まれに、突然変異は母性遺伝によって伝達される。
ＫＳＳは、（１）２０歳未満の個人における典型的な発症、（２）慢性進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、および（３）網膜の色素変性（色素性網膜炎）を含む３徴候を特徴とする。追加の臨床的特徴としては、心臓ブロック、注視野における運動の制限または不在、眼瞼下垂、白内障、嚥下障害、体重減少、筋力低下、時折の疲労または労作痛、感覚運動性多発神経障害、脳卒中、呼吸駆動の低減、両眼性感覚性難聴、運動失調、認知症、または知的障害、攣縮、成長ホルモン不全、腱反射の増加、内分泌疾患、グルコース不耐性、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、低身長症、赤色ぼろ繊維、筋線維の大きさの変化、乳酸アシドーシス、高ＣＳＦタンパク質レベル（例えば、＞１００ｍｇ／ｄＬ）、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、ＣＳＦ中の高ホモバニリン酸（ＨＶＡ）、異常脈絡叢機能、基底核灰石灰化、大脳および小脳萎縮、灰質および灰白質の海綿状態、ならびに近位尿細管性アシドーシスが挙げられる。
ＫＳＳまたは単一の大型のｍｔＤＮＡ欠失を有する他の障害に関連する別の変形症候群としては、２−オキソアジピン酸尿症および２−アミノアジピン酸尿症が挙げられる。罹患した患者は、ケトーシスおよびアシドーシスの発症を示し、昏睡を経験することがある。
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は、母性遺伝の失明病であり、浸透度が変化する。ＬＨＯＮは、通常、３つの病原性ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）点突然変異のうちの１つに起因する。これらの突然変異は、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化鎖の複合体ＩのＭＴＮＤ４、ＭＴＮＤ１、およびＭＴＮＤ６サブユニット遺伝子において、ヌクレオチド位置１１７７８Ｇ＞Ａ、３４６０Ｇ＞Ａ、および１４４８４Ｔ＞Ｃにそれぞれ存在する。ＡＴＰ合成の効率の低下および酸化ストレスの増加は、網膜神経節細胞をアポトーシスに感作させると考えられている。
レーバーの遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は、通常、若年成人まで顕在化しない重度の視力低下を特徴とする。母体伝達は、ヌクレオチド位置（ｎｐｓ）１１７７８／ＮＤ４、１４４８４／ＮＤ６、または３４６０／ＮＤ１に影響するミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）突然変異に起因する。これらの３つの突然変異は、呼吸複合体Ｉに影響を与え、ＬＨＯＮ症例の約９５％を占める。患者は母親から完全に（卵母細胞を介して）多コピーｍｔＤＮＡを継承する。ミトコンドリアは、野生型またはＬＨＯＮ突然変異体ｍｔＤＮＡのみ（ホモプラスミー）、または突然変異型および野生型ｍｔＤＮＡの混合物（ヘテロプラスミー）を運ぶことができる。高負荷の突然変異体ヘテロプラスミー、または最も頻度に、標的組織中のホモプラスミック突然変異体ｍｔＤＮＡのみが、対象をＬＨＯＮからの失明の危険に曝す。１４４８４／ＮＤ６突然変異を担持する（より良性の疾患経過を示す）患者を除いて、ほとんどの患者は法的に盲目のままである。典型的には、２０代または３０代の対象は、一方の眼の視力の急激かつ重大な喪失を示し、その数週間から数ヶ月後に他方の眼の同様の視力喪失が続く。ＬＨＯＮは、人生の後期に発生し、男性と女性の両方に影響する。環境要因によって視力低下が引き起こされる可能性はあるが、家族内の特定の個人のみが症状を呈する理由を完全には説明できない。追加の症状としては、血小板微小血管障害、擬似血小板浮腫、血管蛇行、視神経萎縮、心臓伝導障害、攣性対麻痺、性的および尿障害、乳幼児突然死症候群、異常な視覚誘発電位、攣性ジストニア、ならびに脳症が挙げられる。
ＮＤ４の中断はまた、脚の硬直、異常な視覚誘発電位、ならびに性的および泌尿器障害に関連する攣性対麻痺につながる可能性がある。
リー症候群
亜急性壊死性脳症とも呼ばれるリー症候群（ＬＳ）は、脳幹、視床、基底核、小脳、および脊髄を含む中枢神経系の１つまたは複数の領域に限局性の両側性病変からなる特徴的な神経病理学を有する、まれで遺伝性の早期進行性神経代謝障害である。病変は、脱髄、神経膠症、壊死、海綿状変化、または毛細血管増殖の領域である。一般的な検査所見は、乳酸血症、ならびに血液、尿、および脳脊髄液中の乳酸塩／ピルビン酸塩比の増加である。臨床的特徴としてはまた、筋緊張低下、運動失調、嘔吐、舞踏病アテトーゼ、過呼吸、脳症、言語マイルストーンの喪失、運動攣縮、異常な呼吸リズム、難聴、眼振、ジストニア、視力喪失、眼球麻痺、視神経萎縮、末梢神経障害、間接感染、歯車様硬直、遠位尿細管性アシドーシス、四肢アテトーシス、発作、炭水化物不耐性、筋肉におけるＣＯＸ欠乏症、低血糖症を伴う乳酸アシドーシス、脊柱後弯症、低身長症、活発な腱反射、肥満、およびＣＳＦ中の高い乳酸塩レベルが挙げられる。臨床症状は、中枢神経系のどの領域が関与するかに依存する。最も一般的な根本的原因は、酸化的リン酸化の欠陥である。症状は、通常、３ヵ月齢から２歳の間に現れ、急速に進行して発症から２年以内に死に至る。
リー症候群の様々な臨床徴候の観察に加えて、ＬＳの診断は、典型的には、いくつかの処置を伴う。上記のように、一般的な検査所見は、乳酸血症、ならびに血液、尿、および脳脊髄液中の乳酸塩／ピルビン酸塩比の増加である。ＭＲＩによる診断画像化は、ＬＳの特徴的な所見であるＴ２強調画像における左右対称の高倍率を検出するために使用され得る。追加の改変には、壊死性白質脳症、胸部原発卒中様病変、および皮質または小脳萎縮が含まれ得る。筋生検の生化学分析は、ＬＳの診断において重要なツールとしても役立ち得る。更に、遺伝的診断を用いて、不明確な場合に特定の候補遺伝子または全エキソーム配列決定をスクリーニングすることができる。
リー症候群突然変異は、エネルギー代謝に関与する核およびミトコンドリアにコードされた遺伝子の両方において同定されており、酸化的リン酸化およびＡＴＰの生成に関与するミトコンドリア呼吸鎖複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の成分を含む。
複合体Ｉ遺伝子の突然変異としては、ミトコンドリアコード化ＭＴＮＤ２、ＭＴＮＤ３、ＭＴＮＤ５、およびＭＴＮＤ６、核コード化ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡＦ６、ＦＯＸＲＥＤ１、ＣＯＸＰＤ１５、およびＣ２０ＯＲＦ７、ならびに複合体Ｉアセンブリ因子ＮＤＵＦＡＦ２が挙げられる。ミトコンドリアの翻訳に関与するＭＴＦＭＴ遺伝子の突然変異もまた、複合体Ｉ欠損症で報告されている。
リー症候群はまた、複合体Ｉ（Ｃ８ＯＲＦ３８）、複合体ＩＩ（フラボタンパク質サブユニットＡ（ＳＤＨＡ））；複合体ＩＩＩ（ＢＣＳ１Ｌ）；複合体ＩＶ（ＭＴＣＯ３、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１５、ＳＣＯ２、ＳＵＲＦ１、ＴＡＣＯ１、およびＰＥＴ１００）；複合体Ｖ（ＭＴＡＴＰ６）；ミトコンドリアｔＲＮＡタンパク質（ＭＴＴＶ、ＭＴＴＳ２、ＭＴＴＫ、ＭＴＴＷ、およびＭＴＴＬ１）；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の成分（例えば、ＤＬＤおよびＰＤＨＡ１）；ＬＲＰＰＲＣ遺伝子；ならびにコエンザイムＱ１０における突然変異と関連している。
ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＭＴＮＤ２、ＭＴＮＤ５、およびＭＴＮＤ６の突然変異は、ミトコンドリア複合体Ｉ欠損に起因するリー症候群を引き起こし得る。臨床症状としては、複合体Ｉ活性の低下、肥大型心筋症、発達遅延、脳萎縮、脳梁の形成不全、アシドーシス、発作、昏睡、心血管停止、皮質脊髄路の髄鞘脱落、亜急性壊死性脳脊髄症、進行性脳症、呼吸不全、運動不耐性、筋力低下、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅滞、筋緊張低下、難聴、ジストニア、錐体機能、動眼神経麻痺、斜視、および再発性無呼吸を伴う脳幹事象、乳酸血症、ならびに大脳基底核病変が挙げられる。
ＭＴＣＯ３における突然変異は、リー症候群を引き起こす可能性があり、通常、４歳で出現する。臨床症状には、眼筋麻痺を伴う攣性対麻痺、高血清乳酸、被殻のリー様病変、および筋肉におけるＣＯＸ活性の低下が含まれる。ＭＴＣＯ３に見出される突然変異はまた、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、運動不耐性を伴うミオパシー、横紋筋肉溶解症、突発性脳症、および非同族性虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）−ミオクローヌスてんかんをも引き起こす。
３−ヒドロキシイソブチリル−ＣｏＡ加水分解酵素（ＨＩＢＣＨ）における突然変異は、通常、６ヶ月齢まで新生児で出現するリー様症候群である、β−ヒドロキシイソブチリルＣｏＡ脱アシラーゼ（ＨＩＢＣＨ）欠損を生じる。症状としては、筋緊張低下、退行、授乳不良、ジストニア、運動失調、発作、異型性顔面症、椎骨異常、ファロー四徴症、進行性または急性脳症、呼吸鎖欠損症、高ＣＳＦ乳酸、基底核異常、脳の無力症、および代謝産物の蓄積（例えば、メタクリリル−ＣｏＡ、アクリロイル−ＣｏＡ、ヒドロキシ−Ｃ４−カルニチン）が挙げられる。
エノイル−ＣｏＡヒドラターゼ、短鎖１（ＥＣＨＳ１）における突然変異は、短鎖エノイル−ＣｏＡヒドラターゼ（ＥＣＨＳ１）欠損、新生児期に現れるリー様症候群をもたらす。ＥＣＨＳ１は、ミトコンドリア脂肪酸β酸化の第２ステップを触媒する。臨床症状としては、筋緊張低下、呼吸不全または無呼吸、徐脈、発達遅滞、高血清乳酸塩、白質萎縮、および代謝産物の蓄積（例えば、メタクリルイル−ＣｏＡ、アクリロイル−ＣｏＡ）が挙げられる。
ＡＴＰシンターゼ６における突然変異（ＭＴＡＴＰ６）は、母性遺伝リー症候群（ＭＩＬＳ）をもたらす。臨床症状としては、筋緊張低下、発達遅滞、末梢神経障害、発作、網膜色素変性症または視神経萎縮、運動失調、呼吸不全、両側線条体壊死、遺伝性攣性対麻痺、脊髄症、四肢の痙性、筋力低下、および感覚喪失または疼痛が挙げられる。
ＭＥＧＤＥＬ症候群
ＭＥＧＤＥＬ（３−メチルグルタコン酸尿症、難聴、脳症、およびリー様病）症候群は、精神運動発達の遅延または精神運動の退行、感音難聴、攣縮またはジストニアの小児発症、および３−メチルグルタコン酸の排泄増加を特徴とする常染色体劣性障害である。ＭＥＧＤＥＬは、リン脂質交換および細胞内コレステロール輸送において役割を果たすＳＥＲＡＣ１遺伝子のホモ接合性または化合物ヘテロ接合性突然変異によって引き起こされる。影響を受けた対象の脳画像は、脳および小脳萎縮ならびにリー症候群を思わせる基底核の病変を示す。臨床症状としては、筋緊張低下、脳症（リー様症候群）、精神遅滞、感音難聴、攣縮、ジストニア、肝障害、血清乳酸塩およびアラニンの増加、高アンモニア血症、３−メチルグルタコン酸尿症、高トランスアミナーゼ、凝固障害、高血清α−胎児性タンパク質、ミトコンドリア酸化的リン酸化欠陥、異常ミトコンドリア、線維芽細胞における異常ホスファチジルグリセロールおよびカルジオリピンプロファイル、ならびに細胞内の非エステル化コレステロールの異常蓄積が挙げられる。
ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）
ミトコンドリアＤＮＡ枯渇（または欠失）症候群（ＭＤＳ）は、影響を受けた組織にミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）の著しい減少またはｍｔＤＮＡの突然変異（例えば、欠失）を引き起こす常染色体劣性疾患群を指す。症状は、ミオパシー、肝障害、および／または脳炎として出現することがある。ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群−２（ＭＴＤＰＳ２）としても知られているミオパシー型のＭＤＳは、主に、骨格筋におけるｍｔＤＮＡの枯渇に関連する筋力低下の小児発症を特徴とする。ＭＴＤＰＳ２は、核コード化ミトコンドリアチミジンキナーゼ遺伝子（ＴＫ２）のホモ接合性または化合物ヘテロ接合性突然変異によって引き起こされる。ＴＫ２は、いくつかのデオキシリボヌクレオシド三リン酸塩（ｄＮＴＰ）のミトコンドリアサルベージ経路において重要な役割を果たすため、活性の低下は、ヌクレオチドのサイクルの減少につながる。ミトコンドリアは、完全に新しいデオキシヌクレオチドを合成することができず、ミトコンドリアの内膜は、細胞質ゾルの負電荷ヌクレオチドが細胞小器官に入るのを防ぐため、このヌクレオチドリサイクルの欠如は有害である。広い臨床的変動性があり、一部の患者は乳児期に発症し、呼吸不全による早期死亡を伴う急速進行性経過を示し、他の患者は、遅い進行性ミオパシーを後に発症する。
ＭＴＤＰＳ２の臨床徴候および症状としては、上昇した血清クレアチンキナーゼレベル、歩行障害、筋緊張低下、筋力低下、呼吸不全、麻痺、女性化乳房、ミオパシー、慢性部分脱神経、ｍｔＤＮＡ枯渇、複合体Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶ活性の低下、ならびに血漿乳酸塩の上昇が挙げられる。
変異型ＴＫ２症候群には、脊髄性筋萎縮症候群、硬質脊椎症候群、および運動退行を伴う重症ミオパシーが含まれる。
ミトコンドリアミオパシー、脳症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）
ミトコンドリアミオパシー、脳症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様エピソードを含むＭＥＬＡＳ症候群は、様々な臨床表現型を有する遺伝的に異種のミトコンドリア障害である。ＭＥＬＡＳ症候群は、ＰＯＬＧ、ＭＴＴＬ１、ＭＴＴＱ、ＭＴＴＨ、ＭＴＴＫ、ＭＴＴＦ、ＭＴＴＣ、ＭＴＴＳ１、ＭＴＴＶ、ＭＴＴＱ、ＭＴＮＤ１、ＭＴＮＤ３、ＭＴＮＤ５、ＭＴＮＤ６、ＭＴＣＯＩ、シトクロムｂ、およびＭＴＴＳ２を含むいくつかの遺伝子の突然変異によって引き起こされ得、ＭＴＴＬ１における突然変異は、ＭＥＬＡＳ症例の大部分を占めている。特に、ＭＥＬＡＳ患者のおよそ８０％が、ＭＴＴＬ１遺伝子にＡ３２４３Ｇ点突然変異を有すると推定される。ＭＥＬＡＳ症候群の明らかな特徴は、患者の正常な誕生および初期の発達である。患者は出生時からｍｔＤＮＡ突然変異を抱えているが、エネルギー出力が身体の要求を満たすのに十分であるため、その個人は最初は無症状のままである。身体の代謝要求が、欠陥のあるミトコンドリアから得られるエネルギー供給を超えると、症状を呈する。ＭＥＬＡＳの発症年齢は、２歳未満から６０歳以上まで変動し、患者の大部分は５歳から１５歳の間に症状を呈する。
ＭＥＬＡＳは、確定診断につながる単一の特徴がない多系統障害である。しかしながら、全症例の９０％は、６つの主要徴候および症状、ならびに診断を確認するために必要な少なくとも２つの第２の基準を含む。６つの主要特徴としては、４０歳前の症状発症年齢、多くの場合、発作、認知症、またはその両方で現れる脳症、運動不耐性、乳酸アシドーシス、生検上の赤色ぼろ繊維、脳卒中様エピソードが挙げられる。診断を確認するための追加の特徴としては、正常な早期発達、再発性頭痛、および再発性嘔吐が挙げられる。ＭＥＬＡＳ症候群におけるほぼ絶対的な所見の１つは、脳脊髄液および血清の両方における乳酸塩レベルの上昇である。骨格筋生検標本の８０〜１００％において、赤色ぼろ繊維が見られる。
追加の臨床症状としては、遠位関節拘縮症、頭痛および嘔吐、感音難聴、発作、意識喪失、認知症、精神遅滞、焦点事象（脳卒中）、皮質視覚障害、片麻痺、ニューロン過興奮性、基底核の石灰化、筋力低下、運動不耐性、目瞼下垂、外眼筋麻痺、歩行障害、感覚異常および痺れ、腱反射の低下、感覚性神経障害、舞踏病、パーキンソン病、運動失調、色素性網膜症、黄斑ジストロフィー、視神経萎縮、視野欠損、両眼隔離症、肥大性心筋症、左心室非圧縮、伝導性欠損（ウルフ・パーキンソン・ホワイト症候群など）、高血圧、低身長、母性遺伝糖尿病（ＭＩＤＤ）、膵炎、便秘、下痢、偽性腸閉塞（イレウス）、吐き気、嚥下障害、腹痛、上腹痛、巣状顆粒球性嚢胞巣炎、腎嚢胞、管状機能不全、ネフローゼ症候群、多ホルモン性下垂橋本甲状腺炎、橋本甲状腺炎、甲状腺腫、副甲状腺機能低下症、アジソン病、卵巣不全、流産、脂肪腫、アトピー性皮膚炎、局所メラノーマ、非対称血管拡張、乳酸アシドーシス、白質病変、呼吸鎖障害、赤色ぼろ繊維、皮質萎縮、巣状壊死、増加したミトコンドリアを有するプルキンエ樹状突起カクタス形成、およびミトコンドリア毛細血管拡張症が挙げられる。
ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）
ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）として現れるミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群−１（ＭＴＤＰＳ１）は、核コード化チミジンホスホリラーゼ遺伝子（ＴＹＭＰ）のホモ接合性または化合物ヘテロ接合性突然変異によって引き起こされる。ＴＹＭＰは、チミンおよびデオキシリボース１−リン酸塩へのチミジンのリン酸化を触媒し、細胞のヌクレオチドプールのホメオスタシスにおいて役割を果たす。ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群−１（ＭＴＤＰＳ１）は、眼瞼下垂、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、網膜変性、視神経萎縮、消化器運動不全（しばしば偽閉塞、胃不全麻痺、便秘、吸収不良、下痢、腹痛および攣縮、吐き気および嘔吐）、腹鳴、早期満腹感、悪液質、痩身体質、低身長、びまん性白質脳症、ミオパシー（近位筋力低下、運動不耐性）、末梢神経障害（感覚喪失／疼痛／運動失調、筋力低下、腱反射の不在、軸索喪失、脱髄）、難聴、認知障害または認知症、発作、頭痛、およびミトコンドリア機能不全の、２０代から５０代の間の発症を臨床的に特徴とする常染色体劣性進行性多系統障害である。ミトコンドリアＤＮＡ異常には、枯渇、欠損、および点突然変異が含まれ得る。ＭＮＧＩＥは、通常、２０歳未満で現れる。追加の症状としては、不完全な右枝ブロック（心欠陥）、糖尿病またはグルコース不耐性、アミラーゼ増加、外分泌不足、新生物、乳酸アシドーシス、上昇した血漿チミジンレベル、上昇した血漿ウリジンおよびデオキシチミジンレベル、テタニー、心不整脈、高ＣＳＦタンパク質、脳萎縮、筋線維のミトコンドリア変化、および神経原性変化が挙げられる。
チミジンホスホリラーゼ活性の部分的な喪失は、５０代頃に出現する変異型ＭＮＧＩＥ障害をもたらし得る。臨床症状には、眼瞼麻痺、眼瞼下垂、胃腸の特徴、および脱髄を伴うか、または伴わない軸索喪失が含まれる。
ミトコンドリア神経性胃腸管系脳症（ＭＮＧＩＥ）として現れるミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群−４Ｂ（ＭＴＤＰＳ４Ｂ）は、核コード化ＰＯＬＧ遺伝子における複合ヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群−４Ｂは、慢性胃腸運動障害および偽胃腸障害、悪液質、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、軸索感覚性運動失調性神経障害、および筋力低下を臨床的に特徴とする常染色体劣性進行性多系統障害である。
別のＭＮＧＩＥ変異型は、脳症のないＭＮＧＩＭ症候群であり、チミジンホスホリラーゼまたはｄＮＴ−２の突然変異と関連していない。臨床的特徴としては、胃腸管吸収不良、下痢、腹鳴、腹痛、ＧＩ偽性閉塞、体重減少、眼筋麻痺、眼瞼下垂、筋力低下、悪液質、多発性神経障害（疼痛、歩行障害、感覚運動失調、軸索喪失）、高ＣＳＦタンパク質、赤色ぼろ繊維、および複合体Ｉ−ＩＶ活性の低下が挙げられる。
ＭＴＴＷにおける突然変異は、ミトコンドリアの神経胃腸管系脳症（ＭＮＧＩＥ）として出現し得る。患者は、１歳で再発性嘔吐および成長障害を示す。脚の不快感、認知退行、発作、筋力衰弱、および失禁が、小児期の後期に出現する。他の特徴としては、感音難聴、眼瞼下垂、眼筋麻痺、色素性網膜症、狭窄した視野、低身長、便秘を伴う摂食障害、大腸炎および下痢、血液およびＣＳＦ中の高い乳酸塩レベル、脳萎縮、ならびに脳室周囲の白質変化が挙げられる。筋生検では、ＣＯＸ陰性線維、ならびに複合体ＩおよびＩＶの低活性を示す。
ＭＴＴＶにおける突然変異は、神経胃腸管系脳症（ＭＮＧＩＥ）として出現し得る。発症年齢は、通常、早期小児期の間である。臨床症状としては、悪液質、頭痛、胃腸管運動の問題（イレウス、腹痛、巨大結腸）、難聴、発達遅滞、高血清乳酸塩、ＣＯＸ陰性線維、ならびに複合体ＩおよびＩＶの低活性が挙げられる。ＭＴＴＶ機能の中断はまた、運動失調、発作、および難聴、ならびに学習困難、片麻痺、および運動障害につながり得る。
ミオクローヌスてんかん赤色ぼろ繊維（ＭＥＲＲＦ）
ＭＥＲＲＦ症候群は、複数のミトコンドリア遺伝子、例えばＭＴＴＫ、ＭＴＴＬ１、ＭＴＴＨ、ＭＴＴＳ１、ＭＴＴＳ２、およびＭＴＴＦにおける突然変異によってもたらされ得る母性遺伝ミトコンドリアミオパシーを表す。ＭＥＲＲＦ症候群の特徴はまた、ＭＴＮＤ５遺伝子における突然変異と関連している。いくつかの実施形態では、ｍｔＤＮＡの突然変異は、ｍ．８３３４Ａ＞Ｇおよびｍ．８３４４Ａ＞Ｇを含むが、これらに限定されない。
ＭＥＲＲＦの臨床的特徴としては、ミオクローヌス、てんかん、心筋症、運動失調、歩行障害、認知症、視神経萎縮、遠位感覚喪失、難聴、筋力低下、筋肉痛、攣縮、疲労、低身長、脂肪性腫瘍、赤色ぼろ繊維、ならびに複合体Ｉ、ＩＩＩ、およびＩＶ活性の低下が挙げられる。
他のＭＴＴＫ症候群としては、心筋症、ミオクローヌスを伴う進行性外眼筋麻痺、難聴および糖尿病（ＤＤ）、多発性脂肪腫症、リー症候群、ＭＥＬＡＳ、ＭＮＧＩＥ、突発性高クレアチンキナーゼを伴うミオパシー（ＭＩＭＥＣＫ）、パーキンソン症候群神経障害、およびミオパシーが挙げられる。ＭＩＭＥＣＫの臨床的特徴としては、筋力低下、嚥下障害、および突発性筋痛が挙げられる。
他のＭＴＴＳ１障害としては、ＭＥＬＡＳ、持続性部分てんかん、ＨＡＭ症候群、ミオパシー、シトクロムＣオキシダーゼ欠乏症を伴う脳症、ミオクローヌス、てんかん、小脳性運動失調および進行性難聴、運動不耐性、角質症、掌紋聴神経、難聴および感音難聴が挙げられる。
ＭＴＴＰにおける突然変異はまた、ミオクローヌスてんかん、ミオパシー、感音難聴、小脳性運動失調、および色素性網膜症をももたらし得る。
神経障害、運動失調、および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）
神経障害、運動失調、および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）症候群は、ミトコンドリアＨ（＋）−ＡＴＰａｓｅのサブユニット６（ＭＴＡＴＰ６）をコードするミトコンドリア遺伝子の突然変異によって引き起こされ、発症は乳児期から成人期に及ぶ。ＭＴ−ＡＴＰ６タンパク質は、複合体Ｖ（ＡＴＰ合成酵素）の１つのサブユニットを形成し、これはＡＴＰ産生の最終段階を担う。ＭＴ−ＡＴＰ６における突然変異は、ＡＴＰ合成酵素の構造または機能を変化させ、ＡＴＰを産生するミトコンドリアの能力を低下させる。ＮＡＲＰを有するほとんどの個人は、ヌクレオチド８９９３に特定の点突然変異を有し、Ｔ８９９３Ｇ突然変異は、Ｔ８９９３Ｃ突然変異よりも重篤な症状を引き起こす。いくつかの症例には、Ｇ８９８９Ｃ点突然変異が関与する。
ＮＡＲＰの臨床的特徴としては、感覚神経障害、近位および遠位筋力低下、腱反射の低下、虹彩色素変性、夜間視力低下、標的黄斑症、後部極および中間周辺の色素、網膜瘢痕、血管狭窄、中枢および傍中心暗点、歩行障害、構音障害、認知症、発作、強直間代発作、発達遅滞、錐体路徴候、ジストニア、難聴、心肥大、除神経、脳萎縮、皮質小脳萎縮、局所嚢胞壊死、および桿体または錐体機能不全が挙げられる。
ＯＰＡ１遺伝子における突然変異
ＯＰＡ１遺伝子は、Ｎ末端導入配列モチーフによってミトコンドリアに標的化され、膜間スペースに面する内側ミトコンドリア膜に固定されるダイナミン関連ＧＴＰａｓｅをコードする。ＯＰＡ１タンパク質は、膜貫通ドメイン、ＧＴＰａｓｅドメイン、中間ドメイン、および二重コイルドメインを含む。ヘプタドリピートドメインは、二重コイル中に一般的に見られる構造タンパク質モチーフを表す。Ｃ末端二重コイルは、ミトコンドリア融合に必要である。ＯＰＡ１タンパク質は、選択的スプライシングから生じる８つのアイソフォームで哺乳動物細胞に存在する。ＯＰＡ１アイソフォームは、長さが９６０アミノ酸〜１１０５アミノ酸の範囲である。ＯＰＡ１タンパク質アイソフォームは、網膜、脳、精巣、心臓、および筋肉において発現される最高レベルで、異なる組織において可変的に発現される。
ＯＰＡ１遺伝子における突然変異は、進行性外眼筋麻痺、赤色ぼろ繊維（ＲＲＦ）、シトクロムＣオキシダーゼ陰性線維（ＣＯＸ）、および／またはミトコンドリアミオパシーにつながり得る。限定ではなく例として、いくつかの実施形態では、上記条件のうちの１つ以上を引き起こすＯＰＡ１遺伝子における突然変異としては、ｃ．１３１６Ｇ＞Ｔ（ｐ．Ｇ４３９Ｖ）、ｃ．２７２９Ｔ＞Ａ（ｐ．Ｖ９１０Ｄ）、ｃ．１３３４Ｇ＞Ａ（ｐ．Ｒ４５５Ｈ）、ｃ．１６３５Ｃ＞Ｇ（ｐ．Ｓ５４５Ｒ）、およびｃ．１０６９Ｇ＞Ａ（ｐ．Ａ３５７Ｔ）が挙げられる。
ピアソン症候群
ピアソン症候群は、ミトコンドリアＤＮＡにおける散発的な欠失によって引き起こされ、鉄芽球性貧血および外分泌膵臓機能不全を特徴とする。ピアソン症候群の個人において、骨髄は、好中球と呼ばれる白血球を産生しない。この症候群は、重度の貧血、低血小板数、および再生不良性貧血を引き起こす。鉄芽球性貧血は、骨髄中の貧血およびリング状の鉄芽球の存在によって定義される。リング状の骨芽球は、ミトコンドリアに鉄が過剰に蓄積した正常赤芽球であり、骨髄の鉄染色によって検出される。ピアソン症候群は、膵臓の瘢痕化および萎縮の結果として外分泌膵臓機能不全を引き起こす。外分泌膵臓機能不全は、脂肪便によって臨床的に出現し、糞便のスーダン染色によって定性的に、または糞便脂肪を測定することによって定量的に記録することができる。至適基準は、カテーテルを十二指腸に配置する必要があり、乳児で行うことが困難なセクレチン刺激試験である。この状態を有する個人は、食物から栄養素を吸収することが困難であり、吸収不良につながる。この状態の乳児は、一般的に成長しないか、または体重増加しない。
ピアソン症候群の他の臨床的特徴としては、成長障害、栄養不足、汎血球減少性危機、インスリン依存性糖尿病および外分泌膵臓機能不全を伴う膵線維症、筋肉および神経障害、吸収不良、脂肪肝、代謝および乳酸アシドーシス、ならびに早期死が挙げられる。成人期まで生き残る少数の患者は、多くの場合、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）の症状を呈する。
進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）
進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）は、遅い眼球運動速度、全方向の凝視制限、眼瞼下垂、外眼筋病変、および様々に重篤な咽頭および近位四肢の筋力低下に関連する緩徐進行性障害である。ＰＥＯは、散発的に、または常染色体優性、常染色体劣性、または母性遺伝の結果として生じる場合がある。
１．散発的ＰＥＯ
重度の眼筋麻痺を伴う症候群には、カーンズ・セイヤー、ＰＥＯ＋近位ミオパシー、およびＰＥＯが含まれる。
慢性ＰＥＯは、単一の大きなｍｔＤＮＡ欠失によって引き起こされ、通常２０歳を超えて出現する。症状には、眼筋麻痺、および一部の患者における心臓ブロックが含まれる。
感覚運動失調性神経障害を有するＰＥＯは、通常、１０〜３１歳の間に出現する。臨床的特徴としては、感覚喪失、歩行障害、遠位筋力低下、腱反射の不在、外眼筋麻痺、眼瞼下垂、構音障害、顔面筋力低下、ミオパシー、および赤色ぼろ筋線維が挙げられる。
ＭＴＴＱにおける突然変異は、５歳で現れるＰＥＯをもたらす可能性がある。臨床症状としては、筋力低下、眼瞼下垂、発声障害、嚥下障害、眼筋麻痺、腱反射の低下、赤色ぼろ繊維、ＣＯＸ陰性筋線維、およびミトコンドリアタンパク質合成における機能障害が挙げられる。
ＭＴＴＡにおける突然変異は、６０代に現れるＰＥＯをもたらし得る。臨床症状としては、眼瞼下垂、筋力低下、眼球運動の減少、嚥下障害、ＣＯＸ陰性筋線維、ミトコンドリア増殖、および複合体Ｉの部分欠損が挙げられる。
ＭＴＴＬにおける突然変異は、５０代に現れるＰＥＯをもたらし得る。臨床症状としては、眼瞼下垂、偏頭痛、眼球運動の減少、運動不耐性、低身長、ＣＯＸ陰性、赤色ぼろ筋線維、ならびに複合体ＩおよびＩＶの部分欠損が挙げられる。
ＭＴＴＹにおける突然変異は、４０代に現れるＰＥＯをもたらし得る。臨床症状としては、眼瞼下垂、運動不耐性、眼筋麻痺、ミオパシー、ＳＤＨ染色の増加を伴うＣＯＸ陰性筋線維、ならびに複合体ＩおよびＩＶの部分欠損が挙げられる。他のＭＴＴＹ症候群としては、複合体ＩＩＩ欠損を伴う運動不耐性、ならびに局所分節性糸球体硬化症および拡張型心筋症が挙げられる。
２．母性遺伝ＰＥＯ
母性ＰＥＯは、ＭＴＴＬ、ＭＴＴＮ、ＭＴＴＱ、ＭＴＴＡ、およびＭＴＴＫにおけるｍｔＤＮＡ点突然変異によって引き起こされる。
３．常染色体優性ＰＥＯ
ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）欠失−３（ＰＥＯＡ３）を伴う常染色体優性進行性外眼筋麻痺（ａｄＰＥＯ）は、ポリメラーゼ−γ（ＰＯＬＧ）のβ−サブユニットに結合する核コード化ｔｗｉｎｋｌｅ遺伝子（Ｃ１０ＯＲＦ２）におけるヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。進行性外眼筋麻痺は、骨格筋における複数のミトコンドリアＤＮＡ欠失を特徴とする。最も一般的な臨床的特徴には、外眼筋の筋力低下および運動不耐性の成人発症が含まれる。Ｃ１０ＯＲＦ２結合ａｄＰＥＯを有する患者は、近位筋力低下、筋肉痛、けいれん、呼吸不全、運動失調、末梢神経障害、心筋症、白内障、うつ病、眼瞼下垂、構音障害、嚥下障害、聴覚障害、難聴、記憶喪失、パーキンソン病、回避性人格特性、ＳＤＨ＋ＣＯＸ陰性筋線維、赤色ぼろ繊維、ケトアシドーシス、皮質萎縮症、または白質病変、および内分泌異常を含む、他の臨床的特徴を有し得る。Ｔｗｉｎｋｌｅ突然変異を含む変異型症候群としては、小児期発症脊髄小脳失調症（ＩＯＳＣＡ）、ＳＡＮＤＯ、ＭＴＤＰＳ７、ＰＥＯ＋痴呆、ＰＥＯ＋パーキンソン病、およびペローが挙げられる。
ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）欠失−２（ＰＥＯＡ２）を伴う常染色体優性進行性外眼筋麻痺（ａｄＰＥＯ）は、通常２０〜３５歳で出現する核コード化ＡＮＴ１遺伝子（ＳＬＣ２５Ａ４）におけるヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。臨床症状としては、眼筋麻痺、眼瞼下垂、嚥下障害、発声障害、顔面、近位、および呼吸筋力低下、白内障、感音聴力低下、甲状腺腫、認知症、双極性感情障害、高血清乳酸、および複数のｍｔＤＮＡ欠失が挙げられる。
ＰＥＯＡ２はまた、核コード化ｔｗｉｎｋｌｅ遺伝子（Ｃ１０ＯＲＦ２）におけるヘテロ接合突然変異によって引き起こされ得る。最も一般的な突然変異は、Ａｌａ３５９Ｔｈｒミスセンス突然変異であり、ホモ接合バージョンはヘテロ接合バージョンよりも重篤な影響を及ぼす。更に、ａｄＰＥＯは、骨格筋における複数のミトコンドリアＤＮＡ欠失を特徴とする。多発性神経障害を伴う重度のＣＮＳ表現型は、３９塩基対の欠失と関連している。一般に、突然変異は、サブユニット相互作用に関与するタンパク質の領域（アミノ酸３０３−５０８）に集中する傾向がある。ｔｗｉｎｋｌｅタンパク質は、ｍｔＤＮＡ代謝に関与し、アデニンヌクレオチド依存性ＤＮＡヘリカーゼとして機能し得る。ｔｗｉｎｋｌｅタンパク質の機能は、ｍｔＤＮＡ完全性の生涯維持に重要であると考えられている。ａｄＰＥＯの最も一般的な臨床的特徴には、外眼筋の筋力低下および運動不耐性の成人発症が含まれる。Ｃ１０ＯＲＦ２結合ａｄＰＥＯを有する患者は、近位筋力低下、運動失調、末梢神経障害、心筋症、白内障、うつ病、および内分泌異常を含む他の臨床的特徴を有し得る。
ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）欠失−１（ＰＥＯＡ１）を伴う常染色体優性進行性外眼筋麻痺（ａｄＰＥＯ）は、核コード化ＤＮＡポリメラーゼ−γ遺伝子（ＰＯＬＧ）における突然変異によって引き起こされる。常染色体劣性ＰＥＯ（ＰＥＯＢ）はまた、ＰＯＬＧ遺伝子における突然変異によっても引き起こされる。ＰＥＯ１は、１６〜３９歳で出現する。臨床的特徴としては、ＰＥＯ、筋力低下、運動不耐性、感覚喪失、腱反射の不在、不完全に形成された二次性徴、早期閉経、精巣萎縮、パーキンソン病、近位筋力低下および衰弱、嚥下障害、発声障害、顔面両側麻痺、歩行異常、うつ病、錐体外路症候群、赤色ぼろ繊維、ＣＯＸ陰性およびＳＤＨ＋線維、ならびに近位ミオパシーが挙げられる。優性ＰＯＬＧ突然変異に関連した他の臨床的症候群としては、ＰＥＯ＋脱髄性神経障害、ＰＥＯ＋遠位ミオパシー、感覚神経障害、ＰＥＯおよび振戦、ならびにＰＥＯ＋性腺機能低下症が挙げられる。劣性ＰＯＬＧ突然変異に関連した臨床的症候群としては、Ａｌｐｅｒｓ−Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈｅｒ症候群（ＡＨＳ）、小児ミオセレブロヘパトパシー（ｍｙｏｃｅｒｅｂｒｏｈｅｐａｔｏｐａｔｈｙ）スペクトル（ＭＣＨＳ）、ミオクローヌスてんかん、ミオパシー、感覚性運動失調（ＭＥＭＳＡ）、ＳＡＮＤＯ、ＭＩＲＡＳ、ＭＮＧＩＥ、およびパーキンソン病が挙げられる。
ＰＥＯ＋脱髄性神経傷害は、２０代で出現し、筋力低下、感覚喪失、腱反射の不在、眼瞼下垂を伴うＰＥＯ、発声障害、嚥下障害、神経病理、赤色ぼろ繊維、ＣＯＸ陰性線維、ならびに複合体Ｉ、ＩＩＩ、およびＩＶ活性の低下を特徴とする。
ＰＥＯ＋性腺機能低下症は、遅い性成熟、原発性無月経、早期閉経、精巣萎縮、白内障、小脳性運動失調、振戦、パーキンソン病、うつ病、精神遅滞、多発性神経障害、ＰＥＯ、構音障害、発声障害、近位筋力低下、横紋筋融解症、凹足、赤色ぼろ繊維、およびシトクロムｃオキシダーゼ陰性筋線維を特徴とする。
遠位ミオパシー、悪液質、およびＰＥＯは、ＰＯＬＧ１における優性または散発性の突然変異によって引き起こされ、通常、３０代〜４０代の間に出現する。臨床的特徴としては、筋力低下、構音障害、嚥下障害、悪液質、眼瞼下垂、眼筋麻痺、白内障、ならびに赤色ぼろ筋繊維およびＣＯＸ陰性筋線維が挙げられる。
ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）欠失−４（ＰＥＯＡ４）を伴う常染色体優性進行性外眼筋麻痺（ａｄＰＥＯ）は、核コード化ＤＮＡポリメラーゼγ−２遺伝子（ＰＯＬＧ２）におけるヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。進行性外眼筋麻痺−４は、骨格筋、神経系、肝臓、および胃腸管に可変的に影響するミトコンドリア病の常染色体優性形態である。発症年齢は乳児期から成人期に及ぶ。この表現型は、成人発症の骨格筋の筋力低下および外眼筋の筋力低下を伴う比較的軽度なものから、精神運動発達の遅滞、乳酸アシドーシス、便秘、および肝臓関与を特徴とする多系統障害を伴う重度のものに及ぶ。臨床的特徴としては、眼瞼下垂、外眼筋麻痺、運動不耐性、疼痛、筋力低下、発作、筋緊張低下、グルコース耐性障害、高乳酸塩、小脳萎縮症、心伝導障害、および異常なミトコンドリア形態が挙げられる。
常染色体優性進行性外眼筋麻痺−６（ＰＥＯＡ６）は、ＤＮＡ２遺伝子におけるヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。ＰＥＯＡ６は、主に下肢に影響を及ぼす筋力低下、外眼筋麻痺、運動不耐性、および筋生検でのミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）欠失を特徴とする。臨床的特徴としては、筋緊張低下、筋肉痛、運動性呼吸困難、眼瞼下垂、または眼筋麻痺、前弯症、および筋萎縮が挙げられる。症状は小児期または成人期に現れ、遅い進行を示すことがある。
いくつかの実施形態では、優性ＰＯＬＧ突然変異は、感覚神経障害、振戦、およびＰＥＯにつながり得る。
４．常染色体劣性ＰＥＯ
ＰＥＯ＋ミオパシーおよびパーキンソン病は、成人発症常染色体劣性障害である。臨床的特徴としては、錐体外路徴候（例えば、無動、硬直、安静時振戦）、眼瞼下垂、眼筋麻痺、近位および顔面筋力低下、時折の遠位下肢筋力低下、難聴、ＳＤＨ＋およびＣＯＸ陰性筋線維、複合体ＩＩＩ活性の低下、および複数のｍｔＤＮＡ欠失が挙げられる。
常染色体劣性進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯＢ）は、核コード化ＤＮＡポリメラーゼ−γ遺伝子（ＰＯＬＧ）におけるホモ接合性または化合物ヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。ＰＯＬＧ遺伝子における劣性突然変異はまた、重複機能を示す感覚運動失調性神経障害、口内炎、および眼筋麻痺（ＳＡＮＤＯ）を引き起こすこともある。常染色体劣性ＰＥＯは、通常、常染色体優性ＰＥＯよりも重症である。
ＳＡＮＤＯは、通常、１６〜３８歳の間に現れ、運動不耐性、眼瞼下垂、および感覚異常を特徴とする。臨床症状としては、感覚消失、失調性歩行、偽アテトーシス、小径線維のモダリティ喪失、筋力低下、腱反射の低下、眼瞼下垂、眼筋麻痺、構音障害、ミオクロニーてんかん、うつ病、高ＣＳＦおよび血清乳酸塩、脊髄小脳および後柱路の変性、視床病変、脳萎縮または白質病変、赤色ぼろ繊維、有髄および無髄軸索、ならびに複合体ＩおよびＩＶ活性の低下が挙げられる。
ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群−１１（ＭＴＤＰＳ１１）は、ＭＧＭＥ１遺伝子におけるホモ接合突然変異によって引き起こされ得る。ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群−１１は、小児期または成人期の進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、眼瞼下垂、筋力低下、および萎縮、運動不耐性、発声障害、嚥下障害、ならびに筋力低下による呼吸不全の発症を特徴とする常染色体劣性ミトコンドリア障害である。より多様な特徴としては、脊柱の変形、憔悴、および心臓の異常が挙げられる。骨格筋生検は、呼吸鎖酵素活性の様々な欠損を有するミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）の欠失および枯渇を示す。追加の特徴としては、肩甲骨巻取、精神遅滞、記憶障害、吐き気、鼓腸、腹部膨満感、下痢、食欲不振、ＳＤＨ＋およびＣＯＸ陰性線維、複合体Ｉおよび／またはＩＶ欠乏、および小脳萎縮が挙げられる。
心筋症を伴うＰＥＯは、ＰＯＬＧの劣性突然変異によって引き起こされ、通常、小児期に出現する。臨床的特徴には、ＰＥＯ、心筋症、近位筋力低下、複数のｍｔＤＮＡ欠失、および赤色ぼろ繊維が含まれる。
ｔＲＮＡにおける突然変異
いくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーは、ｔＲＮＡLeu（Ｔ３２５０Ｃ、Ａ３３０２Ｇ、Ａ１２３２０Ｇ、Ａ３２８８Ｇ）；ｔＲＮＡPro（Ｇ１５９９０Ａ、Ａ１６００２Ｇ、Ｇ１５９９５Ａ）；ｔＲＮＡPhe（Ｔ６１８Ｃ、Ｇ６２２Ａ）；ｔＲＮＡMet（Ｔ４４０９Ｃ、Ｔ５５４３Ｃ）；ｔＲＮＡSer（Ｇ７４９７Ａ、Ａ７４８０Ｇ）；ｔＲＮＡAsp（Ａ７５２６Ｇ）；ｔＲＮＡGln（４３６６ｉｎｓＡ）；ｔＲＮＡAla、ｔＲＮＡGlu（Ｔ１４７０９Ｃ）；ｔＲＮＡTrp（Ｇ５５２１Ａ）；およびｔＲＮＡTyrからなる群から選択されるｔＲＮＡ遺伝子における点突然変異の結果である。
ｍｔＤＮＡにおける突然変異
いくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーは、ｍｔＤＮＡにおける以下の点突然変異：Ｇ１５２４３Ａ、Ｔ９１８５Ｃ、Ｇ３４２１Ａ、Ｇ１０１９７Ａ、Ｔ１２１４８Ｃ、およびＧ６５７０Ａのうちの１つ以上の結果である。
治療方法
次の考察は、例としてのみ提示され、限定することを意図しない。
本技術の一態様は、ミトコンドリアミオパシーを有するか、有すると疑われるか、または有する危険性があると診断された対象において、ミトコンドリアミオパシーを治療する方法を含む。治療用途において、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの少なくとも１つの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩は、そのような疾患の疑いがある対象、または既に罹患している対象（例えば、本明細書に記載されるミトコンドリアミオパシーの疑いがあるか、または既に罹患している対象、例えばカーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；リー症候群（ＬＳ）；ＭＥＧＤＥＬ症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアミオパシー、脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ繊維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳筋症（ＭＮＧＩＥ）；神経障害、運動失調、および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；OPA1変異；ピアソン症候群；ならびに進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ））に、疾患の発症におけるその合併症および中間病理学的表現型を含めて、疾患の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーは、ＰＯＬＧまたはＳＵＲＦ１突然変異の結果ではない。
ミトコンドリアミオパシーに罹患している対象は、当技術分野で知られている診断アッセイまたは予後アッセイのいずれかまたは組み合わせによって同定することができる。例えば、ミトコンドリアミオパシーの典型的な症状としては、異常な呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、不整脈血管拡張、運動失調、基底核石石灰化、基底核病変、両側線条体壊死、腹鳴、動眼神経麻痺を伴う脳幹事象、活発な腱反射、悪液質、炭水化物不耐性、心不整脈、心肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、舞踏病、舞踏病アテトーシス、慢性部分脱神経、便秘、筋肉におけるＣＯＸ欠損症、認知症、皮質脊髄路の髄鞘脱落、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位関節拘縮症、遠位尿細管性アシドーシス、構音障害、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸障害、グルコース不耐性、心ブロック、片頭痛、遺伝性攣性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリル酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸塩レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、低覚醒、脳梁の低形成、筋緊張低下症、不完全な右枝ブロック、腱反射の増加、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、全身における運動の制限または不在、脊柱前弯、言語マイルストーンの喪失、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、精神遅延、ミトコンドリア毛細血管狭心症、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動攣縮、ｍｔＤＮＡ枯渇、骨髄疾患、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロンの過興奮性、眼振、時折の疲労または運動による痛み、膵炎、麻痺、錯感覚、パーキンソン病、末梢神経障害、凹足、網膜の色素変性（模膜色素変性症）、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、偽アテトーシス、眼瞼下垂、ミトコンドリアの増加を伴うプルキンエ細胞樹状突起形態形成、錐体路症状、赤色ぼろ繊維、心肺機能の低下、呼吸駆動の低下、腎嚢胞、呼吸不全、横紋筋融解、全身最大酸素消費量（ＶＯ２ｍａｘ）の低下、発作、感覚神経障害、感覚運動性多発神経障害、肛門部括約筋糸球体硬化症、小線維様相喪失、攣縮、灰白質および白質中の海綿状態、再発性無呼吸、脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニー、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊柱異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、ならびに白質萎縮症からなる群から選択される１つ以上の症状が挙げられる。
いくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドで治療されたミトコンドリアミオパシー対象は、異常な呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、不整脈血管拡張、運動失調、基底核石石灰化、基底核病変、両側線条体壊死、腹鳴、動眼神経麻痺を伴う脳幹事象、活発な腱反射、悪液質、炭水化物不耐性、心不整脈、心肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、舞踏病、舞踏病アテトーシス、慢性部分脱神経、便秘、筋肉におけるＣＯＸ欠損症、認知症、皮質脊髄路の髄鞘脱落、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位関節拘縮症、遠位尿細管性アシドーシス、構音障害、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸障害、グルコース不耐性、心ブロック、片頭痛、遺伝性攣性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリル酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸塩レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、低覚醒、脳梁の低形成、筋緊張低下症、不完全な右枝ブロック、腱反射の増加、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、全身における運動の制限または不在、脊柱前弯、言語マイルストーンの喪失、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、精神遅延、ミトコンドリア毛細血管狭心症、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動攣縮、ｍｔＤＮＡ枯渇、骨髄疾患、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロンの過興奮性、眼振、時折の疲労または運動による痛み、膵炎、麻痺、錯感覚、パーキンソン病、末梢神経障害、凹足、網膜の色素変性（模膜色素変性症）、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、偽アテトーシス、眼瞼下垂、ミトコンドリアの増加を伴うプルキンエ細胞樹状突起形態形成、錐体路症状、赤色ぼろ繊維、心肺機能の低下、呼吸駆動の低下、腎嚢胞、呼吸不全、横紋筋融解、全身最大酸素消費量（ＶＯ2ｍａｘ）の低下、発作、感覚神経障害、感覚運動性多発神経障害、肛門部括約筋糸球体硬化症、小線維様相喪失、攣縮、灰白質および白質中の海綿状態、再発性無呼吸、脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニー、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊柱異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、ならびに白質萎縮症からなる群から選択される１つ以上の症状の改善または排除を示す。
ミトコンドリアミオパシーを有する対象は、正常な対照対象と比較して異常なレベルの１つ以上のエネルギーバイオマーカーを示し得る。いくつかの実施形態では、エネルギーバイオマーカーは、乳酸（乳酸塩）レベル；ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル；ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ+）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元コエンザイムＱ（ＣｏＱred）レベル；酸化コエンザイムＱ（ＣｏＱox）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱtot）レベル；酸化シトクロムＣレベル；還元シトクロムＣレベル；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣの比；アセトアセテートレベル；β−ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比；８−ヒドロキシ−２′−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ2）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ2）、および呼吸商（ＶＣＯ2／ＶＯ2）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドで治療された対象は、以下のエネルギーバイオマーカーのうちの１つ以上の正常化を示すであろう：乳酸（乳酸塩）レベル；ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル；ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ+）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元コエンザイムＱ（ＣｏＱred）レベル；酸化コエンザイムＱ（ＣｏＱox）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱtot）レベル；酸化シトクロムＣレベル；還元シトクロムＣレベル；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣの比；アセトアセテートレベル；β−ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比；８−ヒドロキシ−２′−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ2）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ2）、および呼吸商（ＶＣＯ2／ＶＯ2）。
運動不耐性は、多くの場合、筋肉組織の崩壊およびその後の尿中の筋ミオグロビンの排泄に起因する、ミオグロビン尿症を伴う。運動不耐性の様々な尺度、例えば、疲労困憊するまでのトレッドミルでの歩行またはランニング時間、疲労困憊するまで運動用自転車（固定自転車）で過ごした時間などが使用され得る。ある特定の実施形態では、本技術の芳香族−カチオン性ペプチドで治療されたミトコンドリアミオパシー対象は、未治療のミトコンドリアミオパシー対象と比較して、約５％以上の運動不耐性の改善（例えば、約５％以上の疲労困憊するまでの時間の増加）、約１０％以上の運動不耐性の改善、約２０％以上の運動不耐性の改善、約３０％以上の運動不耐性の改善、約４０％以上の運動不耐性の改善、約５０％以上の運動不耐性の改善、約７５％以上の運動不耐性の改善、または約１００％以上の運動不耐性の改善を示すであろう。
予防方法
一態様では、本技術は、ミトコンドリアミオパシーを有する危険性のある対象におけるミトコンドリアミオパシーまたはミトコンドリアミオパシーの症状の発症を予防または遅延させるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に開示されるミトコンドリアミオパシーを有する危険性がある：カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー症候群（ＬＳ）；ＭＥＧＤＥＬ症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアミオパシー、脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ繊維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳筋症（ＭＮＧＩＥ）；神経障害、運動失調、および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；OPA1変異；ピアソン症候群；ならびに進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）。いくつかの実施形態では、ミトコンドリアミオパシーは、ＰＯＬＧまたはＳＵＲＦ１突然変異の結果ではない。
ミトコンドリアミオパシーの危険性がある対象は、例えば、当技術分野で知られている診断アッセイまたは予後アッセイのいずれかまたは組み合わせによって同定することができる。予防適用において、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩の薬学的組成物または薬剤は、例えば、ミトコンドリアミオパシーなどの疾患または病態に罹患し易いか、またはそうでなければ危険性のある対象に、その危険性を排除もしくは低減するか、またはその疾患の生化学的、組織学的、および／もしくは行動的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患の発症を遅延させるのに十分な量で投与される。予防芳香族−カチオン性ペプチドの投与は、疾患または障害が予防される、あるいは、その進行にが遅延されるように、疾患または障害に特有の症状の出現の前に行うことができる。
治療用途および／または予防適用のために、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩を含む組成物が、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド組成物は、１日１回、２回、３回、４回、または５回投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド組成物は、１日５回より多く投与される。追加として、または代替として、いくつかの実施形態では、ペプチド組成物は、毎日、１日おき、３日おき、４日おき、５日おき、または６日おきに投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド組成物は、週１回、隔週１回、３週間に１回、または月１回投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド組成物は、１週間、２週間、３週間、４週間、または５週間の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、６週間以上にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、１２週間以上にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、１年未満の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、１年超の期間にわたって投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、１週間以上にわたって毎日投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、２週間以上にわたって毎日投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、３週間以上にわたって毎日投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、４週間以上にわたって毎日投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、６週間以上にわたって毎日投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドは、１２週間以上にわたって毎日投与される。
いくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドによる治療は、異常な呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、不整脈血管拡張、運動失調、基底核石石灰化、基底核病変、両側線条体壊死、腹鳴、動眼神経麻痺を伴う脳幹事象、活発な腱反射、悪液質、炭水化物不耐性、心不整脈、心肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、筋委縮、舞踏病、舞踏病アテトーシス、慢性部分脱神経、便秘、筋肉におけるＣＯＸ欠損症、認知症、皮質脊髄路の髄鞘脱落、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位関節拘縮症、遠位尿細管性アシドーシス、構音障害、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸障害、グルコース不耐性、心ブロック、片頭痛、遺伝性攣性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリル酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸塩レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、低覚醒、脳梁の低形成、筋緊張低下症、不完全な右枝ブロック、腱反射の増加、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、全身における運動の制限または不在、脊柱前弯、言語マイルストーンの喪失、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、精神遅延、ミトコンドリア毛細血管狭心症、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動攣縮、ｍｔＤＮＡ枯渇、骨髄疾患、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロンの過興奮性、眼振、時折の疲労または運動による痛み、膵炎、麻痺、錯感覚、パーキンソン病、末梢神経障害、凹足、網膜の色素変性（模膜色素変性症）、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、偽アテトーシス、眼瞼下垂、ミトコンドリアの増加を伴うプルキンエ細胞樹状突起形態形成、錐体路症状、赤色ぼろ繊維、心肺機能の低下、呼吸駆動の低下、腎嚢胞、呼吸不全、横紋筋融解、全身最大酸素消費量（ＶＯ2ｍａｘ）の低下、発作、感覚ニューロパチー、感覚運動性多発ニューロパチー、肛門部括約筋糸球体硬化症、小線維様相喪失、攣縮、灰白質および白質中の海綿状態、再発性無呼吸、脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニー、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊柱異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、ならびに白質萎縮症からなる群から選択される１つ以上の症状の発症を予防するか、または遅延させる。
芳香族−カチオン性ペプチドベースの治療の生物学的効果の決定
種々の実施形態では、好適なインビトロまたはインビボアッセイは、固有の芳香族−カチオン性ペプチドベースの治療の効果、およびその投与が治療のために示されるかどうかを決定するように、実施される。種々の実施形態では、所与の芳香族−カチオン性ペプチドベースの治療薬が、ミトコンドリアミオパシーの徴候および／または症状を低減または排除する上で所望の効果を発揮するかどうかを決定するために、インビトロアッセイを代表的な動物モデルで実施することができる。治療において使用するための化合物は、ヒト対象において試験する前に、これらに限定されないがラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、およびウサギ等を含む好適な動物モデル系において試験することができる。同様に、インビボ試験については、当該技術分野において知られている動物モデル系のうちの任意のものが、ヒト対象への投与の前に使用できる。いくつかの実施形態では、インビトロまたはインビボ試験は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩の生物学的機能を対象とする。
ミトコンドリアミオパシーの動物モデルは、例えば、ＮＡＤＨ−ＣｏＱ還元酵素阻害剤、ジフェニレンヨードニウムをラットに投与すること（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．８３（２−３）：３３５−３４７（１９８８）、Ｃｏｓｇｒｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１０（２３）：２９８１−９２（１９９６）を参照）、またはアデニンヌクレオチドトランスロケータ（Ａｎｔ１）の筋肉アイソフォームが欠損しているノックアウトマウスを生成すること（Ｇｒａｈａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１６（３）：２２６−２３４（１９９７）を参照）を含む、当技術分野で知られている技術を用いて生成することができる。そのようなモデルを使用して、特定の遺伝子の妨害から生じる病態の予防および治療における、ならびに所与の状況において治療上有効な量のペプチドを含むもの決定するための、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの本技術の芳香族−カチオン性ペプチドの生物学的効果を実証することができる。
投与の様式および有効投与量
細胞、器官、または組織を、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの本技術の芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩と接触させるための、当業者に知られている任意の方法を用いることができる。好適な方法としては、インビトロ、エキソビボ、またはインビボ方法が挙げられる。
インビトロ法は、典型的に、培養された試料を含む。例えば、細胞をリザーバ（例えば、組織培養プレート）に入れ、所望の結果を得るのに適した適切な条件下で化合物と共にインキュベートすることができる。適切なインキュベーション条件は、当業者によって容易に決定され得る。
エクスビボ方法は、典型的に、ヒトなどの哺乳動物から取り出された細胞、器官、または組織を含む。細胞、器官、または組織は、例えば、適切な条件下で化合物と共にインキュベートすることができる。接触した細胞、器官、または組織は、典型的に、ドナーに戻されるか、レシピエントに入れられるか、または将来の使用のために保存される。したがって、化合物は、一般に薬学的に許容される担体中に存在する。
インビボ方法は、典型的に、上述のもののような芳香族−カチオン性ペプチドの、哺乳類、好適に、ヒトへの投与を含む。治療のためにインビボで使用される場合、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩は、有効量（すなわち、所望の治療効果を有する量）で対象に投与される。用量および投与計画は、対象における感染症の程度、使用される特定の芳香族−カチオン性ペプチドの特性、例えば、その治療指標、対象、および対象の病歴に依存するであろう。
有効量は、内科医および臨床医によく知られている方法によって前臨床治験および臨床治験中に決定され得る。方法において有用なペプチドの有効量を、薬学的化合物を投与するための多数の周知の方法のうちの任意のものによって、有効量を必要とする哺乳類に投与することができる。ペプチドは、全身的にまたは局所的に投与され得る。
ペプチドは、薬学的に許容される塩として配合されてもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳類等の患者に投与するために許容される塩基または酸から調製される塩（例えば、所与の投与計画に対して許容される哺乳類の安全性を有する塩）を意味する。しかしながら、塩が、患者への投与を意図しない中間体の化合物の塩等の薬学的に許容される塩である必要がないことが理解される。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基に由来し得るかまたは薬学的に許容される無機または有機酸に由来し得る。加えて、ペプチドが、アミン、ピリジン、またはイミダゾールなどの塩基性部分、およびカルボン酸もしくはテトラゾールなどの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオンは、形成され、本明細書で使用されるとき、「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基由来の塩としては、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩等が挙げられる。薬学的に許容される有機塩基由来の塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミン等の置換アミン、環式アミン、および天然に存在するアミン等を含む１級、２級、および３級アミンの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸由来の塩としては、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸、および硫酸の塩を含む。薬学的に許容される有機酸由来の塩としては、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチジン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンホスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）、およびキシナホイ（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸等の塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、塩は、酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩である。
Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの本明細書に記載される芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される障害の治療または予防のために、単独でまたは組み合わせて対象に投与するための薬学的組成物に組み込まれ得る。そのような組成物は、典型的に、活性剤および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与と対応している、生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに等張剤および吸収遅延剤等を含む。補充性活性化合物もまた、組成物中に組み込まれ得る。
薬学的組成物は、典型的に、その意図される投与経路と対応するように配合される。投与経路としては、例えば、非経口（例えば、静脈内、皮内、腹腔内、または皮下）、経口、鼻／呼吸（例えば、吸入）、経皮（局所）、眼および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分、注射のための水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌の希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤；および酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムなどのｐＨを調製するための化合物を含むことができる。ｐＨを低下させるために使用できる薬剤の例としては、ＺｎＣｌ2、ＡｌＣｌ3リン酸エステル（例えば、フルクトース１，６−ジホスフェート、グルコース１，６−ジホスフェート、ホスホグリセリン酸、およびジホスホグリセリン酸）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、ポリカルボフィル、ジカルボン酸、もしくはトリカルボン酸、アミノ酸の酸性塩（例えば、アミノ酸塩酸塩）、またはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ジカルボン酸またはトリカルボン酸は、プロピオンアジピン酸、安息香酸、グリオキシル酸、イソクエン酸、酢酸、アスコルビン酸、グリコール酸、イソ吉草酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アセチルサリチル酸、フマル酸、クエン酸、ピルビン酸、コハク酸、グリセリン酸、乳酸、グルクロン酸、グルタル酸、酒石酸、吉草酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、フタル酸、ソルビン酸、オキサロコハク酸、エデト酸、メタンスルホン酸、ホウ酸、およびサッカリン酸のうちの１つ以上を含み得る。アミノ酸の酸塩としては、ヒポタウリン、イソロイシン、ロイシン、アセチルグルタミン酸、アラニン、カルニチン、カルノシン、リジン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチルヒスチジン、アスパラギン、アスパラギン酸、クレアチン、グルタミン酸、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒドロキシプロリンノルロイシン、オルニチン、プロリン、サルコシン、シトルリン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、セリン、タウリン、スレオニン、チロシン、およびバリンの酸塩が挙げられる。
アルギン酸および他の天然に存在するかまたは合成の多糖類酸、例えば置換カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ポリメタクリル酸および置換誘導体、セルロースグリコール酸、ペクチンおよびプロテアーゼ阻害剤（例えば、トリプシン阻害剤（ＴＩ））などもまた、ｐＨを調整する（例えば、下げる）ために使用され得る。ＴＩとしては、２０．１ｋＤａの大豆タンパク質（例えば、ＳＢＴＩ、Ｋｕｎｉｔｚ阻害剤、またはＧｌｙｃｉｎｅ Ｍａｘ（登録商標））、６．５ｋＤａのウシ膵臓、２８ｋＤａのアプロトニン、ニワトリまたは七面鳥卵黄粘液ＴＩ、部分加水分解ゼラチン画分、ε−アミノカプロン酸、および二ナトリウムＥＤＴＡが挙げられるが、これらに限定されない。
調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスまたはプラスチックで作製された複数の用量バイアルに包含され得る。患者または治療する内科医の便宜のため、投与製剤は、治療の経過（例えば、７日間の治療）にわたって全ての必要な装備（例えば、薬物のバイアル、希釈剤のバイアル、シリンジ、および針）を含有するキットで提供され得る。
注射用使用に好適な薬学的組成物は、無菌注射用溶液または分散液の即座の調製のための無菌水溶液（水溶性である）または分散液および無菌粉末を含むことができる。静脈内投与の場合、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、非経口投与のための組成物は、無菌でなければならず、容易なシリンジとしての性能が存在する程度にまで流動性であるべきである。これは、製造および貯蔵の状態下で安定しているべきであり、細菌および真菌等の微生物の混入作用に備えて保存されなければならない。
一実施形態では、本技術の芳香族−カチオン性ペプチドを静脈内投与する。例えば、本技術の芳香族−カチオン性ペプチドは、急速静脈内ボーラス注射によって投与することができる。いくつかの実施形態では、本技術の芳香族−カチオン性ペプチドは、一定速度の静脈内注入として投与される。
本技術の芳香族−カチオン性ペプチドはまた、経口、局所、鼻腔内、筋内、皮下、または経皮的に投与することもできる。一実施形態では、経皮投与は、帯電組成物が電流によって皮膚を横切って送達される、イオン泳動によるものである。
他の投与経路には、脳室内または髄腔内が含まれる。脳室内は、脳の室系への投与を指す。髄腔内は、脊髄のくも膜下の空間への投与を指す。したがって、いくつかの実施形態では、脳室内または髄腔内投与は、中枢神経系の器官または組織に影響を及ぼす疾患および病態のために使用される。
本技術の芳香族−カチオン性ペプチドはまた、当技術分野で知られているように、持続放出によって哺乳類に投与することもできる。持続放出投与は、特定の期間にわたって薬物のある特定のレベルを達成するための薬物送達の方法である。レベルは、典型的に、血清または血漿濃度によって測定される。制御放出による化合物を送達するための方法の説明は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際ＰＣＴ出願第ＷＯ０２／０８３１０６号に見出すことができる。
薬学の分野で知られている製剤はいずれも、本技術の芳香族−カチオン性ペプチドの投与に適している。経口投与の場合、液体または固体製剤を使用してもよい。製剤の例としては、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、トローチ、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガム等が挙げられる。本技術の芳香族−カチオン性ペプチドは、当業者に理解されるように、適切な薬学的担体（ビヒクル）または賦形剤と混合することができる。担体および賦形剤の例としては、デンプン、ミルク、砂糖、ある特定の種類のクレー、ゼラチン、乳酸、ステアリン酸、またはその塩（ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、タルク、植物性油脂、または油、ガム、およびグリコールを含む）が挙げられる。
全身、脳室内、髄腔内、局所、鼻腔内、皮下、または経皮投与の場合、本技術の芳香族−カチオン性ペプチドの製剤は、従来の希釈剤、担体、または賦形剤等、例えば本技術の芳香族−カチオン性ペプチドを送達するために当該技術分野において知られているものを用いてもよい。例えば、製剤は、安定剤、界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）、および場合により塩および／または緩衝剤のうちの１つ以上を含み得る。本技術の芳香族−カチオン性ペプチドは、水溶液の形態で、または凍結乾燥形態で送達され得る。
安定剤は、例えば、アミノ酸、例えばグリシン；スクロース、テトラロース、ラクトースなどのオリゴ糖；またはデキストランを含み得る。あるいは、安定剤は、マンニトールなどの糖アルコールを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、安定剤または安定剤の組み合わせは、配合された組成物の重量に対して約０．１重量％〜約１０重量％を構成する。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤（ポリソルベートなど）、アニオン性界面活性剤（ジオクチルスルホコハク酸ジオクチルなど）、カチオン性界面活性剤（セチルピリジニウムクロライドなど）、またはそれらの組み合わせである。適切な非イオン性界面活性剤の例としては、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）での、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ−２０およびＴｗｅｅｎ−８０）、ｐ−ｔ−オクチルフェノールポリオキシエチレン（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−４５、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４、およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−３０５）、ポリエチレングリコールまたはポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、ノニルフェノキシポリオキシエチレン（例えば、Ｉｇｅｐａｌ ＣＯシリーズ）、ならびにポリオキシエチレンエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ ３６Ｔ、Ｂｒｉｊ ５２、Ｂｒｉｊ ５６、Ｂｒｉｊ ７６、Ｂｒｉｊ ９６、Ｔｅｘａｐｈｏｒ Ａ６、Ｔｅｘａｐｈｏｒ Ａ１４、およびＴｅｘａｐｈｏｒ Ａ６０）が挙げられる。
塩または緩衝剤は、例えば、それぞれ塩化ナトリウムまたはリン酸ナトリウム／リン酸カリウムなどの、いずれかの塩または緩衝剤であってもよい。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、薬学的組成物のｐＨを約５．５〜約７．５の範囲で維持する。塩および／または緩衝剤はまた、ヒトまたは動物への投与に適したレベルで浸透圧を維持するために有用である。いくつかの実施形態では、塩または緩衝剤は、約１５０ｍＭ〜約３００ｍＭのほぼ等張濃度で存在する。
本技術の芳香族−カチオン性ペプチドの製剤は、１つ以上の従来の添加剤を追加として含むことができる。そのような添加剤の例としては、例えば、グリセロールなどの可溶化剤；例えば、塩化ベンザルコニウム（「クワット」として知られている四級アンモニウム化合物の混合物）、ベンジルアルコール、クロレトン、またはクロロブタノールなどの酸化防止剤；例えば、モルヒネ誘導体などの麻酔薬；および本明細書に記載されるような等張剤等が挙げられる。酸化または他の腐敗に対するさらなる予防として、薬学的組成物は、不透過性の栓で封止されたバイアル中の窒素ガス下で保存することができる。
いくつかの実施形態では、本技術の芳香族−カチオン性ペプチドを含む組成物は、例えば、サリチル酸ナトリウム、３−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、およびホモバニレートなどのサリチル酸塩；例えば、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、グリコール酸、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソコール酸、デヒドロコール酸、およびフシジン酸などのコレステロール誘導体；塩化セチルピリジニウム；アシルカルニチン、アシルコリン、およびアシルアミノ酸、例えばラウロイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ラウロイルコリン、ミリストイルコリン、パルミトイルコリン、ヘキサデシルリジン、Ｎ−アシルフェニルアラニン、Ｎ−アシルグリシン；リン脂質、例えばリソレシチン、リソホスファチジルエタノールアミン、ジヘプタノイルホスファチジルコリン、およびジオクチルホスファチジルコリン；エチレン−ジアミン四酢酸；アルキルサッカリド、例えばラウリルマルトシド、ラウロイルスクロース、ミリストイルスクロース、およびパルミトイルスクロース；ＰＥＧの脂肪酸誘導体、例えばＬａｂｒａｓｏｌ、Ｌａｂｒａｆａｃ；ならびに培質−鎖長脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸、およびラウリン酸）を含有するモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの混合物のうちの１つ以上を含み得る。
芳香族−カチオン性ペプチド組成物は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、ならびにそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る、担体を含むことができる。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、およびチオメラソール（ｔｈｉｏｍｅｒａｓｏｌ）等の種々の抗菌剤および抗真菌剤によって達成することができる。グルタチオンおよび他の酸化防止剤を、酸化を防ぐように含むことができる。多くの場合、組成物中に例えば、糖、マンニトール等のポリアルコール、ソルビトール、または塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが有利であろう。注射用組成物の遷延性吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤を組成物中に含むことによってもたらされ得る。
無菌注射用溶液は、上に列挙された成分のうちの１つまたは組み合わせを伴う適切な溶媒中に組み込むことによって調製することができ、必要に応じて濾過滅菌法が後に続く。一般に、分散液は、塩基分散媒および上に列挙されたもの由来の必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に、活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合には、典型的な調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥を含み、これらは、活性成分、更には任意の追加の所望の成分の粉末を、前に無菌濾過されたその溶液から産生することができる。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食性担体を含む。経口治療投与の目的のため、活性化合物は、賦形剤と一緒に組み込むことができ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、口腔洗浄薬として使用するために流体担体を用いて調製することもできる。薬学的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸薬、カプセル剤、およびトローチ剤等は、次の成分のうちのいずれか、または似た性質の化合物を含むことができる：結晶セルロース、ガムトラガカント、もしくはゼラチンなどの結合剤；スターチもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはコーンスターチなどの分解剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味などの香味剤。
吸入による投与については、化合物は、好適な噴霧剤、例えば二酸化炭素などのガスを含有する圧縮容器またはディスペンサ、または噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で送達することができる。そのような方法には、米国特許第６，４６８，７９８号に記載されている方法が含まれる。
本明細書に説明されるとき治療化合物の全身的投与は、経粘膜または経皮手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与については、バリアを透過させるのに適切な浸透性を、配合物において使用する。そのような浸透性は、当該技術分野において一般に知られており、例えば、経粘膜投与の場合、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレーの使用を介して達成することができる。経皮投与については、活性化合物は、当該技術分野において一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに配合される。一実施形態では、経皮投与はイオン泳動によって実施され得る。
治療タンパク質またはペプチドは、担体系において配合できる。担体は、コロイド系であり得る。コロイド系は、リポソーム、リン脂質二重層ビヒクルであり得る。一実施形態では、治療ペプチドは、ペプチド完全性を維持しつつリポソーム中にカプセル化される。当業者であれば、リポソームを調製するための様々な方法が存在することを理解するであろう。（Ｌｉｃｈｔｅｎｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ａｎａｌ．，３３：３３７−４６２（１９８８）、Ａｎｓｅｌｅｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９３）を参照）。リポソーム製剤は、クリアランスを遅延させ、細胞取り込みを増加させることができる（Ｒｅｄｄｙ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３４（７−８）：９１５−９２３（２０００）を参照）。活性剤を、これらに限定されないが、可溶性、不溶性、透過性、不透過性、生分解性または胃保持性ポリマーまたはリポソームを含む薬学的に許容される成分から調製される粒子中に充填することもできる。そのような粒子としては、ナノ粒子、生分解性ナノ粒子、マイクロ粒子、生分解性マイクロ粒子、ナノ球体、生分解性ナノ球体、マイクロ球体、生分解性マイクロ球体、カプセル剤、エマルション、リポソーム、ミセル、およびウイルスベクター系が挙げられるが、これらに限定されない。
担体はまた、ポリマー、例えば、生分解性、生体適合性ポリマー基質であり得る。一実施形態では、治療ペプチドを、タンパク質完全性を維持しつつ、ポリマー基質中に包埋することができる。ポリマーは、ポリペプチド、タンパク質、もしくは多糖体などの天然か、またはポリα−ヒドロキシ酸などの合成であってもよい。例としては、例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、酢酸セルロース、硝酸セルロース、多糖体、フィブリン、ゼラチン、およびそれらの組み合わせから作製させる担体が挙げられる。一実施形態では、ポリマーは、ポリ−乳酸（ＰＬＡ）またはコポリ乳酸／グリコール酸（ＰＧＬＡ）である。ポリマー基質は、微小球およびナノ球体を含む様々な形態および大きさで調製および単離することができる。ポリマー配合物は、治療効果の長期持続期間につながり得る。（Ｒｅｄｄｙ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３４（７−８）：９１５−９２３（２０００）を参照）。ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）のためのポリマー配合物は、臨床治験において使用されている。（Ｋｏｚａｒｉｃｈ ａｎｄ Ｒｉｃｈ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２：５４８−５５２（１９９８）を参照）。
ポリマー微小球持続放出製剤の例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１５１５４号（Ｔｒａｃｙ，ｅｔ ａｌ．）、米国特許第５，６７４，５３４号および同第５，７１６，６４４号（いずれもＺａｌｅ，ｅｔ ａｌ．）、ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／４００７３号（Ｚａｌｅ，ｅｔ ａｌ．）、およびＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８６５１号（Ｓｈａｈ，ｅｔ ａｌ．）に記載されている。米国特許第５，６７４，５３４号および同第５，７１６，６４４号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ９６／４００７３号には、塩との凝集に対して安定化されたエリスロポエチンの粒子を含有するポリマー基質が記載されている。
いくつかの実施形態では、治療化合物を、移植片およびマイクロカプセル化された送達系を含む制御放出製剤などの、身体からの急速な排除から治療化合物を保護するであろう担体を用いて調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤は、既知の技術を用いて調製することができる。材料はまた、例えば、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することができる。リポソーム懸濁液（細胞特異的抗原に対するモノクローナル抗体を用いて特異的細胞を標的とするリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
治療化合物はまた、細胞内送達を向上させるために配合することができる。例えば、リポソーム送達系は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｃｈｏｎｎ ａｎｄ Ｃｕｌｌｉｓ，″Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，″Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６：６９８−７０８（１９９５）、Ｗｅｉｎｅｒ，″Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，″Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ，４（３）：２０１−９（１９９４）、およびＧｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，″Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ，″Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１３（１２）：５２７−３７（１９９５）を参照されたい。Ｍｉｚｇｕｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，１００：６３−６９（１９９６）には、インビボおよびインビトロ両方の細胞にタンパク質を送達するための融合性リポソームの使用が説明されている。
任意の治療剤の投与量、毒性、および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％治療有効量）を決定するために、細胞培養または実験用動物における標準薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指標であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。高治療指標を呈する化合物が、有利である。毒性の副作用を呈する化合物を使用できるが、非感染性細胞への潜在的損傷を最小限に抑え、それにより副作用を軽減させるために、発症した組織の部位に対してそのような化合物を標的とする送達系を設計するケアが行われるべきである。
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータを使用して、ヒトにおいて使用するための投与量の範囲で配合することができる。そのような化合物の投与量は、ほとんど毒性を持たないか、または毒性を持たないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内であり得る。投与量は、この範囲内で、用いられる剤形および利用される投与の経路に応じて変化し得る。本方法において使用される任意の化合物については、治療有効量は、細胞培養アッセイから初期に推定することができる。用量は、細胞培養において決定されるように、ＩＣ５０（すなわち、最大半量の症状の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環形質濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて配合することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量を正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
典型的には、治療または予防効果を達成するのに十分な芳香族−カチオン性ペプチドの有効量は、１日当たり約０．０００００１ｍｇ／キログラム体重〜１日当たり約１０，０００ｍｇ／キログラム体重の範囲である。好適には、投与量範囲は、１日当たり約０．０００１ｍｇ／キログラム体重〜１日当たり約１００ｍｇ／キログラム体重の範囲である。例えば、投与量は、１ｍｇ／ｋｇ体重または毎日、隔日、または３日ごとに１０ｍｇ／ｋｇ体重、または毎週、隔週、または３週間ごとに１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内、であり得る。一実施形態では、ペプチドの単一投与量は、０．００１〜１０，０００マイクログラム／キログラム体重の範囲である。一実施形態では、担体中の芳香族−カチオン性ペプチド濃度は、送達されたミリリットル当たり０．２〜２０００マイクログラムの範囲である。例示的な治療計画は、１日当たり１回または１週間に１回の投与を必要とする。治療用途では、比較的短い間隔での比較的高い投与量は、時折、疾患の進行が低下するかまたは終了するまで、または対象が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで必要とされる。したがって、患者は、予防計画を投与することができる。
いくつかの実施形態では、芳香族−カチオン性ペプチドの治療上有効な量は、１０-12〜１０-6モル、例えばおよそ１０-7モルの標的組織におけるペプチドの濃度として定義することができる。この濃度は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの全身用量か、または体表面積による等量用量によって送達することができる。投与スケジュールは、例えば、毎日または毎週の単回投与によって標的組織における治療濃度を維持するように最適化されるであろうが、逐次投与（例えば、非経口注入または経皮適用）も含むであろう。
当業者であれば、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の健康全般および／または年齢、ならびに存在する他の疾患を含むが、これらに限定されないある特定の要素が、対象を効率的に治療するために必要とされる投与量およびタイミングに影響し得ることを理解するであろう。更には、治療上有効な量の、本明細書に記載される治療組成物による対象の治療は、単回治療または一連の治療を含むことができる。
本発明の方法に従って治療される哺乳類は、例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、およびウマなどの家畜；イヌおよびネコなどのペット用動物；ラット、マウス、およびウサギなどの実験用動物を含む任意の哺乳類であり得る。いくつかの実施形態では、哺乳類は、ヒトである。
芳香族−カチオン性ペプチドとの複合療法
いくつかの実施形態では、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩を、ミトコンドリアミオパシーの予防または治療のための１つ以上の追加の療法と組み合わせてもよい。追加の治療剤としては、クレアチン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ10、Ｌ−アルギニン、ビオチン、シトクロムｃ、コルチコステロイド、イデベノン、ジクロロ酢酸ナトリウム、チアミン、チオクエン酸、リボフラビン、α−トコフェロール、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、メナジオン、ナフトキノン、およびニコチンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、相乗治療効果がもたらされるように、追加の治療剤を、芳香族−カチオン性ペプチドと組み合わせて対象に投与する。例えば、ミトコンドリアミオパシーの予防または治療のための１種以上の追加の治療剤を伴うペプチドの投与は、疾患の予防または治療において、より優れた相加効果を有するであろう。したがって、ミトコンドリアミオパシーを治療または予防する際に、より低い用量の任意の個々の治療剤のうちの１種以上を使用して、治療効果の増大および副作用の減少をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、１つ以上のクレアチン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ１０、Ｌ−アルギニン、ビオチン、シトクロムｃ、コルチコステロイド、イデベノン、ジクロロ酢酸ナトリウム、チアミン、チオシチン酸、リボフラビン、α−トコフェロール、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、メナジオン、ナフトキノン、およびニコチンアミドと組み合わせて投与され、それによりミトコンドリアミオパシーの予防または治療の相乗効果が生じる。
いずれの場合にも、複数の治療剤は、任意の順序または更に同時に投与されてもよい。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統一形態、または複数の形態で（単なる例であるが、単一のピルとしてまたは２つの別個のピルとしてのいずれかで）提供されてもよい。治療剤のうちの１つが、複数用量で与えられ得るか、または両方が、複数用量として与えられ得る。同時でない場合は、複数用量の間のタイミングは、ゼロ週を超えて４週未満まで変化し得る。加えて、組成物および製剤の組み合わせ方法は、２種の薬剤のみの使用に限定されない。
本技術は、以下の実施例によって更に示されるが、いかなる方法によっても限定されるように解釈されない。下記の実施例の各々に対して、本明細書に記載される任意の芳香族−カチオン性ペプチドを用いることができる。例として、限定されないが、下記の実施例で使用される芳香族−カチオン性ペプチドは、２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、もしくはＤ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（ＭＴＰ−１３１）、または表Ａ〜Ｅに示されるペプチドのうちのいずれかの１つ以上であり得る。
実施例１−ヒトにおけるミトコンドリアミオパシーの治療での芳香族−カチオン性ペプチドの使用
この実施例は、ミトコンドリアミオパシーの治療におけるＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩の使用を実証する。
方法
ミトコンドリアミオパシーを有することが疑われるか、またはそれを診断された対象は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩の、１ｍｇ／ｋｇ体重の１日１回投与を、単独で、またはミトコンドリアミオパシーの治療もしくは予防のための１種以上の追加の治療剤と組み合わせて受ける。ペプチドおよび／または追加の治療剤は、当該技術分野において知られている方法に従って経口的に、局所的に、鼻腔内に、全身的に、静脈内に、皮下に、腹腔内に、または筋内に投与される。対象は、ミトコンドリアミオパシーに関連した徴候および症状の存在および／または重症度について毎週評価され、症状は、異常な呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、不整脈血管拡張、運動失調、基底核石石灰化、基底核病変、両側線条体壊死、腹鳴、動眼神経麻痺を伴う脳幹事象、活発な腱反射、悪液質、炭水化物不耐性、心不整脈、心肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、筋委縮、舞踏病、舞踏病アテトーシス、慢性部分脱神経、便秘、筋肉におけるＣＯＸ欠損症、認知症、皮質脊髄路の髄鞘脱落、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位関節拘縮症、遠位尿細管性アシドーシス、構音障害、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸障害、グルコース不耐性、心ブロック、片頭痛、遺伝性攣性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリル酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸塩レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、低覚醒、脳梁の低形成、筋緊張低下症、不完全な右枝ブロック、腱反射の増加、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、全身における運動の制限または不在、脊柱前弯、言語マイルストーンの喪失、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、精神遅延、ミトコンドリア毛細血管狭心症、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動攣縮、ｍｔＤＮＡ枯渇、骨髄疾患、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロンの過興奮性、眼振、時折の疲労または運動による痛み、膵炎、麻痺、錯感覚、パーキンソン病、末梢神経障害、凹足、網膜の色素変性（模膜色素変性症）、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、偽アテトーシス、眼瞼下垂、ミトコンドリアの増加を伴うプルキンエ細胞樹状突起形態形成、錐体路症状、赤色ぼろ繊維、心肺機能の低下、呼吸駆動の低下、腎嚢胞、呼吸不全、横紋筋融解、全身最大酸素消費量（ＶＯ２ ｍａｘ）の低下、発作、感覚ニューロパチー、感覚運動性多発ニューロパチー、肛門部括約筋糸球体硬化症、小線維様相喪失、攣縮、灰白質および白質中の海綿状態、再発性無呼吸、脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニー、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊柱異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、ならびに白質萎縮症からなる群から選択される。治療は、ミトコンドリアミオパシーの１つ以上の徴候または症状が、改善または排除されるような時間まで維持される。
結果
ミトコンドリアミオパシーを有することが疑われるか、または診断され、治療上有効な量の、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩を受けている対象は、ミトコンドリアミオパシーに関連した症状の重症度の低下または排除を示すであろうことが予想される。芳香族−カチオン性ペプチドで治療されたミトコンドリアミオパシー対象は、乳酸（乳酸塩）レベル；ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；乳酸塩／ピルビン酸塩の比；ホスホクレアチンレベル；ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ+）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元コエンザイムＱ（ＣｏＱred）レベル；酸化コエンザイムＱ（ＣｏＱox）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱtot）レベル；酸化シトクロムＣレベル；還元シトクロムＣレベル；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣの比；アセトアセテートレベル；β−ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレートの比；８−ヒドロキシ−２′−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ2）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ2）、および呼吸商（ＶＣＯ2／ＶＯ2）レベルからなる群から選択される１つ以上のエネルギーバイオマーカーのうちの１つ以上の、未治療のミトコンドリアミオパシー対照と比較して少なくとも１０％の正常化を示すであろうことも予想される。１つ以上の追加の治療剤と組み合わせてのＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の投与は、芳香族−カチオン性ペプチドまたは追加の治療剤単独で治療された対象において観察されるものと比較して、この点において相乗効果を有するであろうことが更に予想される。
これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩が、ミトコンドリアミオパシーの治療において有用であることを示すであろう。これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩が、異常な呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、不整脈血管拡張、運動失調、基底核石石灰化、基底核病変、両側線条体壊死、腹鳴、動眼神経麻痺を伴う脳幹事象、活発な腱反射、悪液質、炭水化物不耐性、心不整脈、心肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、筋委縮、舞踏病、舞踏病アテトーシス、慢性部分脱神経、便秘、筋肉におけるＣＯＸ欠損症、認知症、皮質脊髄路の髄鞘脱落、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位関節拘縮症、遠位尿細管性アシドーシス、構音障害、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸障害、グルコース不耐性、心ブロック、片頭痛、遺伝性攣性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリル酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸塩レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、低覚醒、脳梁の低形成、筋緊張低下症、不完全な右枝ブロック、腱反射の増加、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、全身における運動の制限または不在、脊柱前弯、言語マイルストーンの喪失、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、精神遅延、ミトコンドリア毛細血管狭心症、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動攣縮、ｍｔＤＮＡ枯渇、骨髄疾患、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロンの過興奮性、眼振、時折の疲労または運動による痛み、膵炎、麻痺、錯感覚、パーキンソン病、末梢神経障害、凹足、網膜の色素変性（模膜色素変性症）、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、偽アテトーシス、眼瞼下垂、ミトコンドリアの増加を伴うプルキンエ細胞樹状突起形態形成、錐体路症状、赤色ぼろ繊維、心肺機能の低下、呼吸駆動の低下、腎嚢胞、呼吸不全、横紋筋融解、全身最大酸素消費量（ＶＯ2ｍａｘ）の低下、発作、感覚ニューロパチー、感覚運動性多発ニューロパチー、肛門部括約筋糸球体硬化症、小線維様相喪失、攣縮、灰白質および白質中の海綿状態、再発性無呼吸、脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニー、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊柱異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、ならびに白質萎縮症からなる群から選択される症状のうちの１つ以上を改善することにおいて有用であることを示すであろう。したがって、ペプチドは、ミトコンドリアミオパシーの治療のために、それを必要とする対象に、芳香族−カチオン性ペプチドを投与することを含む方法において有用である。
実施例２−ヒトにおけるミトコンドリアミオパシーの予防での芳香族−カチオン性ペプチドの使用
この実施例は、ミトコンドリアミオパシーの予防におけるＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩の使用を実証する。
方法
ミトコンドリアミオパシーを有する危険性がある対象は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩の、１ｍｇ／ｋｇ体重の１日１回投与を、単独で、またはミトコンドリアミオパシーの治療もしくは予防のための１種以上の追加の治療剤と組み合わせて受ける。ペプチドおよび／または追加の治療剤は、当該技術分野において知られている方法に従って経口的に、局所的に、鼻腔内に、全身的に、静脈内に、皮下に、腹腔内に、または筋肉内に投与される。対象は、ミトコンドリアミオパシーに関連する徴候および症状の存在および／または重症度について毎週評価され、症状は、異常呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、非対称血管拡張、肥厚性脈絡膜症、肥厚性脈絡膜症、心筋肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、筋萎縮、舞踏病、脊椎麻痺、脊髄萎縮、脊髄萎縮、脊髄萎縮、脊髄萎縮、脊髄萎縮、慢性部分脱神経、便秘、筋肉ＣＯＸ欠損、痴呆、皮質脊髄路の脱髄、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位冠状動脈症、遠位腎尿細管アシドーシス、構音異常、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸障害、グルコース不耐性、心ブロック、片頭痛、遺伝性攣性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリル酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、低覚醒、脳梁の低形成、低緊張、不完全右束ブロック、腱反射、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、（５−ＭＴＨＦ）、精神遅滞、ミトコンドリア毛細血管狭心症、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動痙性、ｍｔＤＮＡ枯渇、ミエロパチー、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロン過興奮性、眼振、時折パーキンソニズム、末梢神経障害、Ｐｅｓ ｃａｖｕｓ、網膜色素変性症、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、擬似アテトーシス、眼瞼下垂、プルキンエ樹状突起カクタス（Ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｄｅｎｄｒｉｔｅ ｃａｃｔｕｓ） （ＶＯ2の減少、発作、感覚神経障害、感覚運動神経障害（ｓｅｎｓｏｒｙ−ｍｏｔｏｒ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、睡眠時無呼吸症候群、睡眠時無呼吸症候群、睡眠時無呼吸症候群、睡眠時無呼吸症候群脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニック、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊椎炎異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、および白質萎縮からなる群から選択される。
結果
ミトコンドリアミオパシーを有する危険性があるか、または有すると診断され、治療上有効な量の、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩を受ける対象は、ミトコンドリアミオパシーの遅延した発症、またはミトコンドリアミオパシーの発症の予防を示すであろうことが予期される。芳香族−カチオン性ペプチドで治療されたミトコンドリアミオパシー対象は、乳酸（乳酸塩）レベル；ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；乳酸塩／ピルビン酸塩の比；ホスホクレアチンレベル；ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ+）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元コエンザイムＱ（ＣｏＱred）レベル；酸化コエンザイムＱ（ＣｏＱox）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱtot）レベル；酸化シトクロムＣレベル；還元シトクロムＣレベル；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣの比；アセトアセテートレベル；β−ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレートの比；８−ヒドロキシ−２′−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ2）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ2）、および呼吸商（ＶＣＯ2／ＶＯ2）レベルからなる群から選択される１つ以上のエネルギーバイオマーカーのうちの１つ以上の、未治療のミトコンドリアミオパシー対照と比較して少なくとも１０％の正常化を示すであろうことも予想される。１種以上の追加の治療剤と組み合わせてのＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の投与は、芳香族−カチオン性ペプチドまたは追加の治療剤単独で治療された対象において観察されるものと比較して、この点において相乗効果を有するであろうことが更に予想される。
これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩が、ミトコンドリアミオパシーの予防において有用であることを示すであろう。これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩が、異常な呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、不整脈血管拡張、運動失調、基底核石石灰化、基底核病変、両側線条体壊死、腹鳴、動眼神経麻痺を伴う脳幹事象、活発な腱反射、悪液質、炭水化物不耐性、心不整脈、心肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、筋委縮、舞踏病、舞踏病アテトーシス、慢性部分脱神経、便秘、筋肉におけるＣＯＸ欠損症、認知症、皮質脊髄路の髄鞘脱落、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位関節拘縮症、遠位尿細管性アシドーシス、構音障害、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸障害、グルコース不耐性、心ブロック、片頭痛、遺伝性攣性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリル酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸塩レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、低覚醒、脳梁の低形成、筋緊張低下症、不完全な右枝ブロック、腱反射の増加、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、全身における運動の制限または不在、脊柱前弯、言語マイルストーンの喪失、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、精神遅延、ミトコンドリア毛細血管狭心症、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動攣縮、ｍｔＤＮＡ枯渇、骨髄疾患、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロンの過興奮性、眼振、時折の疲労または運動による痛み、膵炎、麻痺、錯感覚、パーキンソン病、末梢神経障害、凹足、網膜の色素変性（模膜色素変性症）、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、偽アテトーシス、眼瞼下垂、ミトコンドリアの増加を伴うプルキンエ細胞樹状突起形態形成、錐体路症状、赤色ぼろ繊維、心肺機能の低下、呼吸駆動の低下、腎嚢胞、呼吸不全、横紋筋融解、全身最大酸素消費量（ＶＯ2ｍａｘ）の低下、発作、感覚ニューロパチー、感覚運動性多発ニューロパチー、肛門部括約筋糸球体硬化症、小線維様相喪失、攣縮、灰白質および白質中の海綿状態、再発性無呼吸、脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニー、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊柱異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、ならびに白質萎縮症からなる群から選択される１つ以上の症状の発症を予防するか、または遅延させることにおいて有用であることを示すであろう。
したがって、ペプチドは、ミトコンドリアミオパシーの予防のために、それを必要とする対象に、芳香族−カチオン性ペプチドを投与することを含む方法において有用である。
実施例３−マウスモデルにおけるミトコンドリアミオパシーの治療での芳香族−カチオン性ペプチドの使用
この実施例は、マウスモデルにおけるミトコンドリアミオパシーを治療することにおける、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩のインビボ有効性を実証する。
方法
ホモ接合性雄アデニンヌクレオチドトランスロケーター（Ａｎｔ１ＰＧＫｎｅｏ）ヌルマウス（Ｇｒａｈａｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６：２２６−２３４（１９９７）に記載される）および野生型同腹子をこの研究に使用する。対象は、各群において１６対象を有する以下の群に分けられる。
（１）健康な野生型対照
（２）ＰＢＳで処置したＡｎｔ１PGKneoヌルマウス
（３）１ｍｇ／ｋｇのＤ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2処置したＡｎｔ１PGKneoヌルマウス
（４）５ｍｇ／ｋｇのＤ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で処置したＡｎｔ１PGKneoヌルマウス
（５）１０ｍｇ／ｋｇのクレアチン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ10、Ｌ−アルギニン、ビオチン、シトクロムｃ、コルチコステロイド、イデベノン、ジクロロ酢酸ナトリウム、チアミン、チオシチン酸、リボフラビン、αトコフェロール、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、メナジオン、ナフトキノン、またはニコチンアミド（飲料水を介して投与される）で処置したＡｎｔ１PGKneoヌルマウス
（６）１ｍｇ／ｋｇのＤ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2および１ｍｇ／ｋｇのクレアチン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ１０、Ｌ−アルギニン、ビオチン、シトクロムｃ、コルチコステロイド、イデベノン、ジクロロ酢酸ナトリウム、チアミン、チオシチン酸、リボフラビン、αトコフェロール、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、メナジオン、ナフトキノン、またはニコチンアミドで処置したＡｎｔ１PGKneoヌルマウス
Ｄ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を水中で配合し、５週齢から開始して１または５ｍｇ／ｋｇのいずれかで皮下ボーラス注射により１日１回投与する。尿および血液（血清）試料を、２週間ごとに５、７、９、１１、１３、１５、および１７週目に収集する。各実験群からの６動物を、組織収集のために１７週目に殺処分する。各群における残りの１０動物は、生存データを収集するために投与され続ける。
組織病理学的分析骨格筋の組織病理学的分析のために、腓腹筋を切開し、液体窒素で過冷却したイソペンタン中で新鮮なまま凍結させる。１０マイクロメートルの凍結腓腹筋切片をクリオスタットで切断し、改変ゴモリトリクロームでＣＯＸおよびコハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）活性について染色する。ＣＯＸ組織化学的染色剤は、ＤＡＢ（３，３′−ジアミノベンジジンテトラヒドロクロライド）からなり、ＣＯＸ活性を有する茶色の産生物をもたらす。ＳＤＨ組織化学染色は、ＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム）を含み、ＳＤＨ活性を有する青色の産生物をもたらす。
電子顕微鏡検査の場合、腓腹筋を切除し、０．５ｍｍ立方体に切断し、ＰＢＳ中の１％グルタルアルデヒドにおいて室温で１時間固定し、室温でＰＢＳ中で３回洗浄し、染色、包埋、切片化、およびポスト染色のために更に処理する。次いで、標本を検査し、電子顕微鏡で撮影する。
運動ストレス試験各動物は、動機づけを提供するためにベルトの後部に電化グリッドが供給された閉鎖型トレッドミル（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）で運動する。最初の５分間のベースラインの後、マウスに一定の監督下で２０分間の運動プロトコルを施し、その間にベルト速度および／またはベルト傾斜を増加させることによって２分ごとに負荷を増加させる。このプロトコルは、０〜５分（安静時）、５〜７分（５ｍ／分、０度傾斜）、７〜９分（７ｍ／分、０度傾斜）、９〜１１分（１０ｍ／分、０度傾斜）、１１〜１３分（１２ｍ／分、０度傾斜）、１３〜１５分（１５ｍ／分、１０度傾斜）、１９〜２１分（１５ｍ／分、１５度傾斜）、２１〜２３分（１５ｍ／分、２０度傾斜）、および２３〜２５分（１５ｍ／分、２５度の傾斜）で構成されている。各動物は、実際の実験の前日に１０分間の走行（ベルト速度＝５ｍ／分、０度傾斜）に供され、順化を可能にする。ガス測定は、オープンフロー呼吸測定システム（ＯＸＹＭＡＸ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、運動プロトコルの間に行われる。データは、ＯＸＹＭＡＸソフトウェア（ｖ．５００）を使用してコンピュータにより収集する。測定ウィンドウは、３０秒間隔に設定する。各動物は、別々の日に少なくとも２回、このプロトコルを受ける。
結果
未処置のＡｎｔ１PGKneoヌルマウスは、赤色ぼろ線維（ＲＲＦ）、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）活性の増加、シトクロムＣオキシダーゼ（ＣＯＸ）活性の増加、乳酸エチルの増加、ピルビン酸およびアラニンのレベルの存在を示すことが予想される。健康な対照と比較して運動不耐性を示す。Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ ２を投与されたＡｎｔ１PGKneoヌルマウスは、用量依存的にこれらのパラメータの改善を示し、健康な野生型対照において観察されるものに類似することが予想される。クレアチン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ10、Ｌ−アルギニン、ビオチン、シトクロムｃ、コルチコステロイド、イデベノン、ジクロロ酢酸ナトリウム、チアミン、チオシチン酸、リボフラビン、αトコフェロール、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、メナジオン、ナフトキノン、またはニコチンアミドと組み合わせての、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の投与は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2またはクレアチン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ１０、Ｌ−アルギニン、ビオチン、シトクロムｃ、コルチコステロイド、イデベノン、ジクロロ酢酸ナトリウム、チアミン、チオシチン酸、リボフラビン、αトコフェロール、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、メナジオン、ナフトキノン、またはニコチンアミド単独で処置したＡｎｔ１PGKneoヌルマウスにおいて観察されるものと比較して、この点で相乗効果を有することが更に予想される。
これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩が、Ａｎｔ１PGKneoノックアウトマウスモデルにおけるミトコンドリアミオパシーの治療に有用であることを示す。これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩が、ミトコンドリアミオパシーの発症の危険性がある対象における運動耐容性および骨格筋形態の回復に有用であることを示す。
したがって、ペプチドは、ミトコンドリアミオパシーの治療のために、それを必要とする対象に、芳香族−カチオン性ペプチドを投与することを含む方法において有用である。
実施例４ −ヒトにおけるミトコンドリアミオパシーの治療での芳香族−カチオン性ペプチドの使用
この実施例は、ミトコンドリアミオパシーの治療におけるＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩の使用を実証する。
方法
治療
ミトコンドリアミオパシーを有すると診断された対象（１６〜６５歳）（図１を参照）を、無作為に４群（ｎ＝９）に分割し、１〜３群は、０．０１（群１）、０．１０（群２）、または０．２５（群３）ｍｇ／体重／時間でのＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2の静脈内投与を２時間にわたって毎日受けた。対照ミトコンドリアミオパシー対象（群４）は、同量の生理食塩水を２時間投与した。全ての群を５日間連続して治療した。対象の人口統計を表５に開示する。
疲労（ｎ＝３５）、運動不耐性（ｎ＝３４）、筋力低下（ｎ＝３１）、筋肉攣縮（ｎ＝１２）、筋萎縮（ｎ＝９）、他の症状（例えば、眼瞼下垂、眼筋麻痺、および嚥下障害）（ｎ＝６）、ならびに線維束形成（ｎ＝４）を含む対象によって表されるミトコンドリア筋症症状。
６分間歩行試験（６ＭＷＴ）
Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2によるミトコンドリアミオパシーの処置を、６ＭＷＴによって評価した。６ＭＷＴ試験は、６分以内に対象が硬い平坦な表面を歩く距離を測定する。
各対象が６分間歩いた距離を、最初の治療前の１日目および５日目（最終）の治療前の５日目に測定した。
結果
図２は、０．２５ｍｇ／ｋｇ／時で治療された対象が、対照群と比較して、６ＭＷＴで歩行した距離の有意な増加を有していたことを示している。図３は、対照群と比較してＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2治療群における６ＭＷＴで歩行距離に有意な用量依存的増加があったことを示す。
図４は、治験に参加した女性対象の異種勾配モデルを示す。このモデルは、歩行したベースライン距離の関数として、５日目の６分間の歩行距離の改善に関する治療効果の量を示す。図４は、用量依存的応答（高用量（０．２５ｍｇ／ｋｇ／時）の場合に最大利益、次に０．１０ｍｇ／ｋｇ／時、その後０．０１ｍｇ／ｋｇ／時、最後にプラセボ）を示唆している。歩行したベースライン距離の関数として改善量を推定する線の傾きは、高用量コホート（０．２５ｍｇ／ｋｇ／時）とプラセボ（ｐ＝０．００５）との間に統計的に有意な差を示す。
試験対象のいずれも、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2による治療からいかなる重大な有害事象も示さなかった。有害事象率は、治療群と対照群とでは類似していた。１人より多くの対象で発生した有害事象には、頭痛（ｎ＝４）、めまい（ｎ＝３）、呼吸困難（ｎ＝２）、および腹痛（ｎ＝２）が含まれた。バイタルサイン、心電図、または臨床検査所見に有意な傾向変化はなかった。
これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩が、ミトコンドリアミオパシーの治療において有用であることを示す。
実施例５−ヒトにおけるミトコンドリアミオパシーの治療での芳香族−カチオン性ペプチドの使用
この実施例は、ミトコンドリアミオパシーの治療におけるＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩の使用を実証する。
方法
ミトコンドリアミオパシーと診断された対象を、表６（ｓｃ＝皮下注射）に記載されているように治療する。
表６：治療プロトコル。
各対象は、心肺運動試験（ＣＰＥＴ）を受け、最初の治療前の１日目および５回目（最終）の治療前の５日目に改定ニューカッスルミトコンドリア病成人スコア調査（ＮＭＤＡＳ）（図５を参照）に答える。更に、各対象は、治療の１日目から５日目まで日常症状質問票（ＤＳＱ）（表７を参照）に答える。
結果
Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した対象は、未治療の対象と比較して、ピーク酸素摂取量（ＶＯ2）の増加（例えば、好気的能力の増加）および／または無酸素性作業閾値におけるＶＯ2の増加（ＣＰＥＴによって測定）を示すと予想される。代替としてまたは追加として、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した対象は、ミトコンドリアミオパシーを伴わない健常対照対象と比較して、ＶＯ2レベルを正常化することも予測される。Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した対象は、未治療の対象と比較して、修飾ＮＭＤＡＳおよびＤＳＱ調査で改善されたスコアを示すことも予想される。
これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩が、ミトコンドリアミオパシーの治療において有用であることを示すであろう。したがって、ペプチドは、ミトコンドリアミオパシーの治療のために、それを必要とする対象に、芳香族−カチオン性ペプチドを投与することを含む方法において有用である。
実施例６−高齢対象においてＡＴＰmaxを増加させ、かつ骨格筋機能を改善するための芳香族−カチオン性ペプチドの使用
この実施例は、高齢対象においてＡＴＰmaxを増加させ、筋肉機能を改善するための、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（ＭＴＰ−１３１）などの芳香族−カチオン性ペプチドの使用、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩の使用を実証する。高齢者の筋肉生理に関連するミトコンドリア機能不全の例示的な臨床結果の例を図６に示す。
方法
研究の概要
この研究は、骨格筋ミトコンドリア機能不全の証拠を有する男性および女性の高齢対象において、無作為化された二重盲検プラセボ対照単一施設試験であった。研究中の高齢対象には、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2またはプラセボのいずれかの単一二重盲検用量を投与した。４０人の対象（Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した２０人およびプラセボで治療した２０人）が研究を完了するために十分な数の対象をスクリーニングした。研究期間は、最長２８日のスクリーニング期間、１日の治療期間、および７日の観察期間を含んでいた。
診断と主な包含基準
この研究に登録した成人は、６０歳以上８５歳以下であり、肥満度指数（ＢＭＩ）は１６〜３５ｋｇ／ｍ２であり、最大アデノシン三リン酸塩（ＡＴＰ）合成速度（単位筋肉量当たりのリン酸化能力［ＡＴＰ］）ｍａｘ＜０．７０ｍＭ／秒により決定される、インビボ３１Ｐ ＭＲＳ−およびＯＰＳとして、および＜１．９のミトコンドリアカップリングリン酸塩／酸素（Ｐ／Ｏ）により決定される、インビボ３１Ｐ ＭＲＳ−およびＯＰＳとして定義されたミトコンドリア機能不全を有する。
投与量および投与
Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2またはプラセボを、０．２５ｍｇ／ｋｇ／時で、かつ６０ｍＬ／時の速度で２時間、静脈内注入として投与した。
評価の基準
一次エンドポイント：一次有効性エンドポイントは、最大ＡＴＰ合成速度（ＡＴＰｍａｘ）でのＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2またはプラセボによる治療後のベースラインからの変化であった。
二次エンドポイント：二次分析には、以下の手骨格筋エネルギーおよび機能特性の治療群間のベースラインからの変化の比較が含まれ、一次有効性測定と同じ方法で分析された。
●Ｐ／Ｏ
●ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）レベル、および
●筋力−時間積分
手の筋肉疲労試験の結果から、筋肉の労作速度および生成された最大の積分力として測定された、筋肉の性能に対する治療群間のベースラインからの平均変化を計算した。上記の測定のベースラインからの変化は、３日目に評価された筋肉の性能を除いて、時間２（注入の開始後または注入の終了後２時間）および７日目に評価した。治療群間の平均変化を、共分散（ＡＮＣＯＶＡ）フレームワークの分析において、共変量としてのベースラインと比較した。
磁気共鳴分光法、光学分光法、および筋肉疲労試験
高齢対象の磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、光学分光法、および筋肉疲労試験では、以下の手順を用いた。
３１Ｐ ＭＲＳ手順：
ａ．位置決め／走査（約２０分）：
ｉ．手の位置決め：右手を磁気共鳴（ＭＲ）クレードルに入れ、人差し指を力測定のために配置し、ＭＲコイルをテープで手に固定し、腕／手をベルクロ（登録商標）でクレードルに固定し、右腕上部に血圧（ＢＰ）カフを装着する。
ｉｉ．対象の位置決め：対象をマグネットルームに移動させ、対象をガーニー上に仰臥位で配置し、ＭＲホルダーをマグネット内に置き、ガーニー上の対象の位置を調整して快適性を確保する。
ｉｉｉ．マグネット内のクレードルの位置決め：マグネットボア内のＭＲクレードルの位置をマグネットの中心に合わせ、全ての電子接続を取り付ける。
ｉｖ．手の筋力測定：対象に人差し指を力変換器に押し当てて、筋肉の最大随意収縮（ＭＶＣ）を発生させるように要請する。発光ダイオード（ＬＥＤ）パネル上で起動されたライトの数によって力を追跡する。運動期間中、対象にライトの半数（ＭＶＣの７０％）を起動するように指示する。
ｖ．走査：対象に耳栓を提供し、ＭＲ生成ノイズについて知らせ、ＭＲプローブを調整し、ドアを閉じ、ＭＲ測定を最適化し、完全に緩やかなスペクトルを取る。
ｂ．虚血（約４０分）：
ｉ．虚血前測定：タイミングについて対象に指示し、実験走査を開始し（５分）、虚血／運動の１分前に対象に警告する。
ｉｉ．虚血プロトコル：安静時の第１背側骨格（ＦＤＩ）筋肉の走査を開始する（０分）。対象に虚血の発症について警告する（７分）。右腕のＢＰカフを膨らませ、対象に運動開始を指示する（８分）。停止の指示があるまで、メトロノーム（４０ビート／分）の各ビートに合わせて筋肉を収縮させる（約３０秒、８．５分）。２３分まで虚血を維持し（総虚血＝１５分）、カフを外し、３５分まで筋肉を回復させる（全回復１２分）。
光学分光法手順：
ａ．手の位置決め：ＦＤＩ筋肉上に配置された光学プローブを用いて、右手を光学クレードルに合わせ、右腕上部にＢＰカフを装着し、１００％ Ｏ２用のマスクを対象に装着する。
ｂ．光学／虚血測定：光学スペクトルを３分間収集し、更に５分間にわたってＯ２供給をオンにし、プロトコル全体を通して継続する。ＢＰカフを膨らませ（８分）、１５分間膨らませておく。２３分でＢＰカフを外し、１２分間回復させる（３８分まで）。
筋肉疲労手順（手の疲労）：
ａ．運動指示：運動プロトコルを見直して対象に再度慣れさせる。
ｉ．ＡＴＰｍａｘ試験：指示されたときにできるだけ速くＦＤＩ筋肉を運動させ、指示されたら直ちに止めるよう指示する（約３０秒）
ｉｉ．持続性手の疲労試験：運動プロトコルを見直す。対象に人差し指を力変換器に押し付けて筋肉のＭＶＣを生成するように要請する。メトロノームで設定された速度で２分間、７０％ ＭＶＣ（ライトボックスで示される）でＦＤＩ筋肉を運動させ、２分ごとにメトロノームで速度を増加させるように指示する。ＭＲクレードルの外側マグネットにおいて手で実施する。ＭＲクレードルの外側マグネットにおいて右手で試験を実施する。
ｂ．位置決め／走査：
ｉ．手の位置決め：右手をＭＲＳクレードルに入れ、指を力測定のために配置し、ＭＲコイルをテープで手に固定し、腕／手をベルクロでクレードルに固定し、右腕上部にＢＰカフを装着する。
ｉｉ．対象の位置決め：対象をマグネットルームに移動させ、対象をガーニー上に仰臥位で配置し、ＭＲホルダーをマグネット内に置き、ガーニー上の対象の位置を調整して快適性を確保する。
ｉｉｉ．マグネット内のクレードルの位置決め：マグネットボア内のＭＲクレードルの位置をマグネットの中心に合わせ、全ての電子接続を取り付ける。
ｉｖ．手の筋力測定：対象に人差し指を力変換器に押し当てて、筋肉のＭＶＣを発生させるように要請する。ＬＥＤパネル上で点灯されたライトの数によって力を追跡する。運動期間中、対象にライトの半数（ＭＶＣの７０％）を点灯させるように指示する。
ｖ．走査：対象に耳栓を提供し、ＭＲから生じる騒音について知らせ、ＭＲプローブを調整し、ドアを閉じ、ＭＲ測定を最適化し、完全に緩やかなスペクトルを取る。
ｃ．ＡＴＰｍａｘ試験：安静時のＦＤＩ筋肉の走査を開始する（０分）。対象に運動の開始について警告する（７分）。対照に運動開始を支持する（８分）。停止の指示があるまで、できるだけ速く筋肉を収縮させる（約３０秒、８．５分）。２０．５分まで筋肉を回復させる（全回復＝１２分）。
ｄ．疲労試験：安静時の筋肉の走査を開始する（０分）。対象に運動の開始について警告する（７分）。メトロノームによって設定された速度で、７０％ ＭＶＣで対象に運動を開始するよう、およびメトロノームのより速いビートに合わせて運動速度を増加させるよう指示する（８分）。これは７０％ ＭＶＣを維持することができなくなるまで２分増分で起こる（約８分、１６分）。１２分まで筋肉を回復させる。
結果
Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した高齢対象は、プラセボ処置対象と比較して、注入後２時間および注入後７日でＡＴＰｍａｘの増加を示した（図７）。更に、注入後２時間での未治療の高齢対象と比較して、治療した高齢対象のＡＴＰ ｍａｘにおいて観察された増加は、以前の研究（Ｃｏｎｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５２６（Ｐｔ １）：２０３−２１０（２０００年７月１日））と同等であり、対照高齢対象（すなわち、持久性訓練なし）と比較して、持久性訓練の６ヶ月後の高齢対象において増加したＡＴＰｍａｘを示した（図８）。
より高いＡＴＰｍａｘ値は、力時間積分（ｒ＝０．２６７、ｐ＝０．００４１）によって測定されるより大きな機能と関連していた（データは示さず）。
Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した高齢対象は、プラセボで治療した高齢対象と比較して、単回注入後に増加したＡＴＰｍａｘによって示されるように、改善されたミトコンドリア機能を示した。
これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2での治療が、筋肉におけるＡＴＰｍａｘを増加させ、高齢対象の筋肉における持続的な運動能力を改善することを示す。したがって、本明細書に開示されるペプチドは、高齢対象のミトコンドリアミオパシーの治療および骨格筋機能の改善のための方法において有用である。
実施例７−老齢マウスにおいてＡＴＰmaxを増加させるための芳香族−カチオン性ペプチドの使用
この実施例は、老齢マウスにおいてＡＴＰmaxを上昇させるための、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（ＭＴＰ−１３１）などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩の使用を実証する（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ，１２：７６３−７７１（２０１３）における完全な研究を参照）。
方法
５ヶ月齢（若齢）および２７ヶ月齢（老齢）の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ＮＩＡ老齢マウスコロニーから購入した。全てのマウスを、実験の直前まで、水および標準マウス飼料にアクセス自由な固定温度環境下で１２時間の明／暗サイクルに曝露した。０．３ｍｇ／ｍＬの濃度の等張生理食塩水に溶解した等張生理食塩水または３ｍｇ／ｋｇのＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2腹腔内注射によって処置を行った。マウスの体温は、インビボおよび原位置実験を通して３６℃±１℃に維持した。
インビボ代謝分光法：マウスを０．０１ｍＬ／ｇの２．５％トリブロモエタノール（″Ａｖｅｒｔｉｎ″，Ｓｉｇｍａ）の腹腔内注射により麻酔し、遠位の後肢を剃毛し、７Ｔ垂直ボア分光計（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）と共に使用するための注文製の複合ＭＲ／光学プローブ内に可撓性ストラップによって吊るした。遠位後肢を、１Ｈおよび３１Ｐの両方に同調可能な水平ＭＲソレノイドコイルの中心に置き、光ファイバ束をいずれかの側に配置して、無傷の骨格筋からＭＲおよび光学スペクトルを同時に収集した。マウスを位置決めした後、組織水の１ＨをシミングすることによりＭＲ信号を最適化し、取得時間を調整することによって光信号を最適化した。次に、完全緩和条件（過渡期３２、複合点４０９６、探索幅１０ｋＨｚ、パルス間遅延２５秒）で、高い信号対雑音３１Ｐスペクトルを得た。最後に、動的光学（０．５秒遅延）およびＭＲ（フリップ角４５°、過渡期４、複合点４０９６、探索幅１０ｋＨｚ、パルス間遅延１．５秒）スペクトルを、安静（２分）、虚血（１１分）、および回復（７分）の期間を通して連続して得た。安静時の最初の１分後、各動的実験の残りの部分のために、マウスに１００％Ｏ2を呼吸させた。インビボ分光法データは、生理食塩水またはＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2のいずれかを１回注射した後、およそ１時間で取得した。
組織の調製：インビボ分光法の直後に、遠位後肢の骨格筋を切除し、液体窒素中で急速冷凍した。左脚から、長指伸筋、腓腹筋、ヒラメ筋、および前脛骨筋をプールし、混合筋代謝産物、ヘモグロビン、およびミオグロビン濃度の測定のために液体窒素で粉砕した。右脚から、腓腹筋を液体窒素で粉砕し、ウェスタンブロッティングの準備をした。全ての筋肉試料を、アッセイの日まで−８０℃で保存した。
インビボ分光法データ解析：Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲ（７Ｔ）ソフトウェアを用いて、３１Ｐ ＭＲスペクトルを指数関数的に乗算し、フーリエ変換し、手動で位相補正した。得られたスペクトルは、残りの分析のために、カスタム作成のＭＡＴＬＡＢソフトウェア（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）に取り込まれた。ＷｉｎＳｐｅｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して収集された生の光学スペクトルファイルは、分析のためにカスタム作成のＭＡＴＬＡＢソフトウェアに直接取り込まれた。完全緩和３１Ｐ ＭＲスペクトルからの相対ピーク積分を用いて、安静時の無機リン酸（Ｐｉ）／ＡＴＰおよびＰＣｒ／ＡＴＰ比を計算した。３つの連続した動的スペクトルを合計して、信号対雑音比を改善し、次いでＦｉｔ−ｔｏ−Ｓｔａｎｄａｒｄアルゴリズムを使用して、動的取得中のＰＣｒおよびＰｉピークの大きさを決定した。可変緩和を補正した後、混合筋のＨＰＬＣ分析からのＡＴＰ濃度を内部基準として使用して、時間の経過とともに絶対ＰＣｒおよびＰｉ濃度を計算した。ＰｉとＰＣｒのピーク間の化学シフトを用いてｐＨを決定し、平衡条件および０．６ｍＭのＭｇ2+濃度を仮定して、クレアチンキナーゼおよびアデニル酸キナーゼ反応の既知の動力学を用いてＡＤＰおよびＡＭＰ濃度を計算した。
動的スペクトル取得中のＨｂおよびＭｂのＯ2飽和を決定するために、部分最小二乗ルーチンを使用して光学スペクトルを分析した。光学的スペクトルの二次導関数は、組織散乱の影響を最小にするために使用された。次いで、ＨｂおよびＭｂの濃度および既知のＯ2結合動力学を用いて、虚血後肢の閉鎖系における正味のＯ2流束を計算した。
ミトコンドリアＡＴＰ産生（ＡＴＰａｓｅ）およびＯ2消費の安静時速度は、虚血の初期段階の間、それぞれＰＣｒおよびＯ2の減少の最小二乗線形近似から虚血の間に計算した。酸化的リン酸化の最大速度（ＡＴＰmax）を、虚血からの回復中のＰＣｒ回復の最小二乗指数近似を用いて計算した。
結果
Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で処置した老齢マウスは、老齢の未処置マウスと比較して、ＡＴＰmaxの増加を示した（図９Ａ）。更に、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で処置した老齢マウスは、未処置の老齢マウスと比較して耐久能力の増加を示した（図９Ｂ）。
このデータは、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2での処置が、筋肉中のＡＴＰｍａｘを増加させ、老齢マウスの筋肉における耐久能力を改善することを示す。したがって、本明細書に開示されるペプチドは、高齢対象のミトコンドリアミオパシーの治療および骨格筋機能の改善のための方法において有用である。
実施例８−ヒトにおけるミトコンドリアミオパシーの治療での芳香族−カチオン性ペプチドの使用
この実施例は、ミトコンドリアミオパシーの治療におけるＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩の使用を実証する。
方法
無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験を実施した。ＳＰＩＭＭ−２０１試験への参加を完了した遺伝的に確認されたミトコンドリア病を有する３０人の対象を試験に参加させた。
対象を、２つの系列群のうちの１つに無作為化した（１：１）。群１：１日１回皮下投与された４０ｍｇのＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2による４週間の治療または群２：１日１回皮下投与されたプラセボによる４週間の治療。研究の１日目に、治療開始前のベースライン測定を行った。図１０を参照されたい。
全ての対象は、ミトコンドリア病症状評価（ＭＤＳＡ）を毎日完了した（図１０を参照）。全ての対象は、治療前（投与前）および治療の最後に６分間歩行試験に参加した。
結果
Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した対象は、治療前の６ＭＷＴにおける距離移動と比較して、治療後の６ＭＷＴにおいて移動距離の増加を示した（図１１）。プラセボで治療した対象は、治療前の６ＭＷＴにおける距離移動と比較して、治療後の６ＭＷＴにおいて移動距離の減少を示した（図１１）。
Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した対象もまた、治療の最後に未治療の対象（図１１）と比較して、６ＭＷＴにおいて更に移動した。
更に、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した対象は、ＭＤＳＡによる測定として、全疲労および活動中の全疲労の低減を示した。（図１２Ａおよび１２Ｂ）。
この結果はまた、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した対象が、もはや治療を受けなくなった時点で、全疲労および活動中の全疲労の増加を示したことを示す（図１２Ａおよび１２Ｂにおける治療後２週刊を参照）。プラセボで治療した対象は、全疲労および活動中の全疲労の同様の増加を示さなかった。このように、もはや治療を受けていないＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2で治療した対象における疲労の増加は、Ｄ−Ａｒｇ−２′、６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2治療を受けなくなった結果であると考えられる。
これらの結果は、Ｄ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2などの芳香族−カチオン性ペプチド、または酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、もしくは塩酸塩の塩などのその薬学的に許容される塩が、ミトコンドリアミオパシーの治療において有用であることを示す。
等価物
本技術は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるものではなく、本技術の個々の態様の単一の例示であることが意図される。本発明の技術の多くの変更および変化は、当業者に明らかになることになっているように、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本技術の範囲内の機能的に均等な方法および装置は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。そのような変更および変化は、添付の特許請求の範囲内に収まるよう意図される。本技術は、特許請求の範囲の用語のみによって、そのような特許請求の範囲が有している均等論の全ての範囲と共に限定される。本技術は、当然ながら変化し得る特定の方法、試薬、化合物組成物、または生物系に限定されないことが理解される。本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を説明する目的のためだけであり、限定することを意図しないこともまた理解される。
更に、本開示の特徴または態様が、マーカッシュ群の点で説明されている場合、当業者は、本開示が、マーカッシュ群のいかなる個々のメンバーまたは下位群の点においてもこれにより説明されることを認識するであろう。
当業者によって理解されるように、あらゆる目的のために、特に記載された説明を提供する点で、本明細書で開示された範囲は全て、その起こり得るあらゆる下位範囲およびその下位範囲の組み合わせも包含する。いかなる列挙された範囲も、少なくとも等しい半分、１／３、１／４、１／５、１／１０等へと分解される同じ範囲を十分に説明および可能にするものとして容易に認識することができる。非限定例として、本明細書で考察される各範囲は、下位の１／３、中間の１／３および上位の１／３等へと容易に分解されることができる。また、当業者によって理解されるように、「最高」、「少なくとも」、「より大きな」、「より小さな」およびこれらに類するものなどの言葉は全て、列挙された数を含み、上記で考察した下位範囲へと後に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１〜３個の細胞を有する基は、１、２、または３個の細胞を有する基を指す。同様に、１〜５個の細胞を有する基は、１、２、３、４、または５個の細胞等を有する基を指す。
本明細書に言及されるまたは引用される全ての特許、特許出願、仮特許出願、および公開は、本明細書の明示的な教示と矛盾しない程度で、その全体が、全ての図面および表を含んで参照により本明細書に組み込まれる。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内で説明される。

Claims (26)

  1. ミトコンドリアミオパシーを治療または予防することを、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療上有効な量のペプチドＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、それによりミトコンドリアミオパシーの予防または治療をもたらす、方法。
  2. ペプチドが２週間以上にわたって毎日投与される、請求項１に記載の方法。
  3. ペプチドが１２週間以上にわたって毎日投与される、請求項１に記載の方法。
  4. 対象がミトコンドリアミオパシーを有すると診断されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. ミトコンドリアミオパシーが、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；ＭＥＧＤＥＬ症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアミオパシー、脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ繊維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳筋症（ＭＮＧＩＥ）；神経障害、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；OPA1変異；ピアソン症候群；ならびに進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. ミトコンドリアミオパシーの徴候または症状が、異常な呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、非対称性血管拡張（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ）、運動失調、基底核石灰化、基底核病変、両側線条体壊死、腹鳴、動眼神経麻痺を伴う脳幹事象、活発な腱反射、悪液質、炭水化物不耐性、心不整脈、心肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、筋委縮、舞踏病、舞踏病アテトーシス、慢性部分脱神経、便秘、筋肉におけるＣＯＸ欠損症、認知症、皮質脊髄路の髄鞘脱落、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位関節拘縮症、遠位尿細管性アシドーシス、構音障害、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸運動障害、グルコース不耐性、心ブロック、片麻痺、遺伝性痙性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリン酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸塩レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、難聴、脳梁の低形成、筋緊張低下症、不完全な右枝ブロック、腱反射の増加、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、注視野における運動の制限または不在、脊柱前弯、言語マイルストーンの喪失、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、精神遅延、ミトコンドリア毛細血管障害、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動攣縮、ｍｔＤＮＡ枯渇、脊髄症、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロン興奮性亢進、眼振、労作時の時折の疲労または痛み、膵炎、麻痺、錯感覚、パーキンソン病、末梢神経障害、凹足、網膜の色素変性（網膜色素変性）、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、偽アテトーシス、眼瞼下垂、ミトコンドリアの増加を伴うプルキンエ樹状突起カクタス形成、錐体路症状、赤色ぼろ繊維、心肺機能の低下、呼吸駆動の低下、腎嚢胞、呼吸不全、横紋筋融解、全身最大酸素消費量（ＶＯ２ｍａｘ）の低下、発作、感覚神経障害、感覚運動性多発神経障害、肛門部括約筋糸球体硬化症、小線維様相喪失、攣縮、灰白質および白質中の海綿状態、再発性無呼吸、脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニー、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊柱異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、ならびに白質萎縮症からなる群から選択される１つ以上の症状を含む、請求項１に記載の方法。
  7. 対象が、正常な対照対象と比較して異常なレベルの１つ以上のエネルギーバイオマーカーを提示する、請求項１に記載の方法。
  8. エネルギーバイオマーカーが、乳酸（乳酸塩）レベル；ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル；ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化シトクロムＣレベル；還元シトクロムＣレベル；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣの比；アセトアセテートレベル；β−ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比；８−ヒドロキシ−２′−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 対象がヒトである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. ペプチドが、経口、鼻腔内、髄腔内、眼内、皮内、経粘膜、イオン導入、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内に投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 追加の治療剤を対象に個別に、逐次的に、または同時に投与することを更に含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 追加の治療剤が、クレアチン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ１０、Ｌ−アルギニン、ビオチン、シトクロムｃ、コルチコステロイド、イデベノン、ナトリウムジクロロアセテート、チアミン、チオクト酸、リボフラビン、α−トコフェロール、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、メナジオン、ナフトキノン、およびニコチンアミド、からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. ペプチドおよび追加の治療剤の組み合わせが、ミトコンドリアミオパシーの予防または治療において相乗効果を有する、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. 薬学的に許容される塩が、酢酸塩、酒石酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. ミトコンドリアミオパシーの危険性を低減することを、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療上有効な量の前記ペプチドＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2またはその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含み、それによりミトコンドリアミオパシーの予防または発症遅延をもたらす、前記方法。
  16. ペプチドが２週間以上にわたって毎日投与される、請求項１５に記載の方法。
  17. ペプチドが１２週間以上にわたって毎日投与される、請求項１５に記載の方法。
  18. ミトコンドリアミオパシーが、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；ＭＥＧＤＥＬ症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアミオパシー、脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ繊維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳筋症（ＭＮＧＩＥ）；神経障害、運動失調、および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；OPA1変異；ピアソン症候群；ならびに進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）からなる群から選択される、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 対象がヒトである、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. ペプチドが、経口、鼻腔内、髄腔内、眼内、皮内、経粘膜、イオン導入、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内に投与される、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 追加の治療剤を対象に個別に、逐次的に、または同時に投与することを更に含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 追加の治療剤が、クレアチン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ１０、Ｌ−アルギニン、ビオチン、シトクロムｃ、コルチコステロイド、イデベノン、ナトリウムジクロロアセテート、チアミン、チオクト酸、リボフラビン、α−トコフェロール、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、メナジオン、ナフトキノン、およびニコチンアミドからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. ペプチドおよび追加の治療剤の組み合わせが、ミトコンドリアミオパシーの危険性を低減することにおいて相乗効果を有する、請求項２１または２２に記載の方法。
  24. 薬学的に許容される塩が、酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩を含む、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 骨格筋機能を改善することを、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療上有効な量の前記ペプチドＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含み、前記対象が高齢対象である場合、それにより骨格筋機能の改善をもたらす、前記方法。
  26. 骨格筋機能の改善がＡＴＰ産生の増加を特徴とする、請求項２５に記載の方法。
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