JP6794602B2 - ポリアミド化合物及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬分野に関し、詳細には、ポリアミド化合物(好ましくは、同一の又は異なるL−アミノ酸又はD−アミノ酸の縮合により形成される1つ又は複数のアミド結合を含有する化合物)、この化合物を含む医薬組成物、及びκ−オピオイド受容体に関連する疾患の予防又は治療のためのその使用に関する。
オピオイド受容体(μ、δ及びκ)は中枢神経系及び末梢神経系に広く分布している。伝統的なオピオイド受容体アゴニスト(モルヒネ及びその誘導体など)は、慢性関節炎、炎症性神経痛、術後疼痛及び種々の癌によって引き起こされる中等度から重度の疼痛を治療するための最も有効な薬物である。しかし、全身投与は、呼吸抑制、薬物嗜癖、便秘、吐き気、錯乱、及び耐性などの副作用をもたらすことがある。μ−オピオイド受容体アゴニストとは異なり、κ−オピオイド受容体アゴニストは呼吸抑制及び便秘を引き起こさず、κ−オピオイド受容体アゴニストがそれほど習慣性でないことを示している研究もある(Clark C、Halfpenny P、Hill Rら、J.Med.Chem.、1988、31、831〜836)。低用量のκ−オピオイド受容体アゴニストを感染部分に直接末梢投与することにより、全身応答を生じさせず、したがって鎮静及び不安などの望ましくない症状を回避する。正常な状態での生物へのオピオイド受容体アゴニストの末梢投与は、鎮痛効果はないが、炎症又は組織損傷がある場合、末梢オピオイド受容体の機能が高まり、オピオイド受容体アゴニストは鎮痛効果を発揮する(Persson T、Calafat J、Janssen Hら、Biochem.Biophys.Res.Commun.、2002、291、844〜854)。さらに、生物がκ−オピオイド受容体アゴニストに対する耐性を発達させることは容易ではない(Stein A、Helmke K、Szopko Cら、Dtsch.Med.Wochenschr.、1996、121、255)。
第1世代のκ−オピオイド受容体アゴニストには、経口投与後に脳に侵入することができるスピラドリン及びエナドリンが含まれる。これらの薬物は、効果的な用量でモルヒネよりも副作用が少ないが、それらのさらなる開発は、不快感及び幻覚などの副作用のために中止されている。第2世代のκ−オピオイド受容体アゴニスト(例えば、アシマドリン)は、第1世代のκ−オピオイド受容体アゴニストと類似の化学構造を有するが、より高い末梢選択性を有する(Barber A、Bartoszyk G、Bender Hら、Br.J.Pharmacol.1994、113、1317〜1327)。しかし、許容用量での麻酔効果が乏しいため、オピオイド麻酔薬としての開発は中止されており、代わりに、第2世代のκ−オピオイド受容体アゴニストは、過敏性腸症候群などの消化器疾患を治療するための薬物として開発されている(Camilleri M.Neurogastroenterol.Motil.、2008、20、971〜979)。
本出願の発明者は、鋭意研究及び創造的活動を経て、優れたκ−オピオイド受容体アゴニスト活性(κ−オピオイド受容体に対する高い親和性)を有するだけでなく、非常に高い親水性能力を有し、したがって血液脳関門への透過能力が低く、脳へ侵入する量が小さい、アミド結合を含有する一種の新規な化合物を得た。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の化合物はまた、いくつかの優れた医薬特性の中でも、μ及びδ−オピオイド受容体に対するより、κ−オピオイド受容体に対して高い選択性を有し(μ及びδ−オピオイド受容体に対するEC50は、κ−オピオイド受容体に対するEC50よりも少なくとも10倍、好ましくは少なくとも100倍、特に好ましくは少なくとも1000倍高くてもよい)、習慣性が低く、より良好な物理化学特性を有し(例えば、溶解性、物理的及び/又は化学的安定性)、薬物動態特性が改善され(例えば、シトクロムP450アイソエンザイムに対する弱い阻害、生物学的利用能の改善、適切な半減期及び作用持続時間)、安全性が改善され(より低い毒性及び/又はより小さい副作用(中枢神経系の副作用、呼吸抑制、鎮静、幻覚、抗利尿、吐き気、嘔吐、便秘、及び依存症など))、患者のコンプライアンスが良好であり、及び/又は耐性を発現する傾向が低い。
(式中、
Xは0〜6から選択される整数であり、
Ra、Rb、Rc及びRdはそれぞれ、以下の置換基、すなわち、H、CH3−、CH3CH2−、CH3CH2CH2−、(CH3)2CH−、CH3(CH2)2CH2−、(CH3)2CHCH2−、(CH3)2CHCH2CH2−、CH3CH2CH(CH3)−、(CH3)3C−、(CH3)3CCH2−、CH3SCH2CH2−、HOCH2−、CH3CH(OH)−、H2NC(O)CH2−、H2NC(O)CH2CH2−、HSCH2−、HOOCCH2−、HOOCCH2CH2−、H2NCH2−、H2NCH2CH2−、H2N(CH2)2CH2−、H2N(CH2)3CH2−、H2N(CH2)4CH2−、H2N(CH2)5CH2−、H2NC(=NH)CH2−、H2NC(=NH)NHCH2−、H2NC(=NH)NHCH2CH2−、H2NC(=NH)NH(CH2)2CH2−、H2NC(=NH)NH(CH2)3CH2−、
から独立して選択され、置換基のそれぞれは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−CONH2、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−14アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択される1つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、
Re、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、H及びC1−4アルキルから独立して選択され、
R2はH、C1−6アルキル、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、p−トルエンスルホニル、o−ニトロベンゼンスルホニル、p−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、2,4−ジメトキシベンジル及びp−メトキシベンジルから選択され、R2(例えばC1−6アルキル)は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル及び−CONH2から独立して選択される1つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、又は
R2及びRaは、それらが別個に結合している原子と一緒になって、
から選択される環状基を形成し、
R1は
から選択することができ、
Ra、Rb、Rc、Rd及びR1のうちの少なくとも1つの基は、1つ又は複数のW基でさらに置換され、
W基は、1〜10個のヒドロキシル又はアミノを有するC1−10アルキル、単糖、2〜20個、好ましくは2〜10個、特に好ましくは2〜5個の同一の又は異なる単糖からなる多糖、R3O((CH2)qO)m(CH2)i−、−(C(R4)2)iCON(R5)2、−(C(R4)2)iNP(=O)(OR5)2、−(C(R4)2)iSO2N(R5)2、−(C(R4)2)iCO2R5、−(C(R4)2)iP(=O)(OR5)2、−(C(R4)2)iOP(=O)(OR5)2、及び−(C(R4)2)iS(=O)2OR5から選択され、
R3は、H及びC1−4アルキルから選択され、
存在する場合、各R4は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−10アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各R5は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−10アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各iは独立して、0〜6、好ましくは1〜5、特に好ましくは1〜2から選択される整数であり、
qは、1〜5、好ましくは1〜3から選択される整数、特に好ましくは2であり、
mは、0〜100、好ましくは0〜50、特に好ましくは0〜20から選択される整数である)
の構造を有する。
定義
以下に別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される技術は、当業者に明らかな技術の変形又は同等の技術の代用を含む、当技術分野で一般に理解されている技術を意味する。以下の用語は当業者によって十分に理解されていると考えられるが、それでもなお以下の定義は本発明のより良い説明のために提供される。
一実施形態では、本発明は、化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、この化合物は、式(I)
(式中、
Xは0〜6から選択される整数であり、
Ra、Rb、Rc及びRdはそれぞれ、以下の置換基、すなわち、H、CH3−、CH3CH2−、CH3CH2CH2−、(CH3)2CH−、CH3(CH2)2CH2−、(CH3)2CHCH2−、(CH3)2CHCH2CH2−、CH3CH2CH(CH3)−、(CH3)3C−、(CH3)3CCH2−、CH3SCH2CH2−、HOCH2−、CH3CH(OH)−、H2NC(O)CH2−、H2NC(O)CH2CH2−、HSCH2−、HOOCCH2−、HOOCCH2CH2−、H2NCH2−、H2NCH2CH2−、H2N(CH2)2CH2−、H2N(CH2)3CH2−、H2N(CH2)4CH2−、H2N(CH2)5CH2−、H2NC(=NH)CH2−、H2NC(=NH)NHCH2−、H2NC(=NH)NHCH2CH2−、H2NC(=NH)NH(CH2)2CH2−、H2NC(=NH)NH(CH2)3CH2−、
から独立して選択され、置換基のそれぞれは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−CONH2、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−14アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択される1つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、
Re、Rf、Rg及びRhはそれぞれ、H及びC1−4アルキルから独立して選択され、
R2はH、C1−6アルキル、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、p−トルエンスルホニル、o−ニトロベンゼンスルホニル、p−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、2,4−ジメトキシベンジル及びp−メトキシベンジルから選択され、R2(例えばC1−6アルキル)は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル及び−CONH2から独立して選択される1つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、又は
R2及びRaは、それらが別個に結合している原子と一緒になって、
から選択される環状基を形成し、
R1は
から選択され、
Ra、Rb、Rc、Rd及びR1のうちの少なくとも1つの基は、1つ又は複数のW基でさらに置換され、
W基は、1〜10個のヒドロキシル又はアミノを有するC1−10アルキル、単糖、2〜20個、好ましくは2〜10個、特に好ましくは2〜5個の同一の又は異なる単糖からなる多糖、R3O((CH2)qO)m(CH2)i−、−(C(R4)2)iCON(R5)2、−(C(R4)2)iNP(=O)(OR5)2、−(C(R4)2)iSO2N(R5)2、−(C(R4)2)iCO2R5、−(C(R4)2)iP(=O)(OR5)2、−(C(R4)2)iOP(=O)(OR5)2、及び−(C(R4)2)iS(=O)2OR5から選択され、
R3は、H及びC1−4アルキルから選択され、
存在する場合、各R4は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−10アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各R5は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−10アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各iは独立して、0〜6、好ましくは1〜5、特に好ましくは1〜2から選択される整数であり、
qは、1〜5、好ましくは1〜3から選択される整数、特に好ましくは2であり、
mは、0〜100、好ましくは0〜50、特に好ましくは0〜20から選択される整数である)
の構造を有する。
(式中、
Xは0〜6から選択される整数であり、
Ra、Rb、Rc及びRdはそれぞれ、以下の置換基、すなわち、H、CH3−、CH3CH2−、CH3CH2CH2−、(CH3)2CH−、CH3(CH2)2CH2−、(CH3)2CHCH2−、(CH3)2CHCH2CH2−、CH3CH2CH(CH3)−、(CH3)3C−、(CH3)3CCH2−、CH3SCH2CH2−、HOCH2−、CH3CH(OH)−、H2NC(O)CH2−、H2NC(O)CH2CH2−、HSCH2−、HOOCCH2−、HOOCCH2CH2−、H2NCH2−、H2NCH2CH2−、H2N(CH2)2CH2−、H2N(CH2)3CH2−、H2N(CH2)4CH2−、H2N(CH2)5CH2−、H2NC(=NH)CH2−、H2NC(=NH)NHCH2−、H2NC(=NH)NHCH2CH2−、H2NC(=NH)NH(CH2)2CH2−、H2NC(=NH)NH(CH2)3CH2−、
から独立して選択され、置換基のそれぞれは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−CONH2、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−14アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択される1つ若しくは複数の基で任意選択で置換され、
Re、Rf、Rg及びRhはそれぞれ、H及びC1−4アルキルから独立して選択され、
R2はH、C1−6アルキル、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フタロイル、p−トルエンスルホニル、o−ニトロベンゼンスルホニル、p−ニトロベンゼンスルホニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、フェニル、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ベンジル、2,4−ジメトキシベンジル及びp−メトキシベンジル;から選択され、又は、
R2及びRaは、それらが別個に結合している原子と一緒になって、
から選択される環状基を形成し、
R1は
から選択され、
Ra、Rb、Rc、Rd及びR1のうちの少なくとも1つの基は、1つ又は複数のW基でさらに置換され、
W基は、1〜10個のヒドロキシル又はアミノを有するC1−10アルキル、単糖、2〜20個、好ましくは2〜10個、特に好ましくは2〜5個の同一の又は異なる単糖からなる多糖、R3O((CH2)qO)m(CH2)i−、−(C(R4)2)iCON(R5)2、−(C(R4)2)iNP(=O)(OR5)2、−(C(R4)2)iSO2N(R5)2、−(C(R4)2)iCO2R5、−(C(R4)2)iP(=O)(OR5)2、−(C(R4)2)iOP(=O)(OR5)2、及び−(C(R4)2)iS(=O)2OR5から選択され、
R3は、H及びC1−4アルキルから選択され、
存在する場合、各R4は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−10アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、各R5は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−10アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択され、
iは、0〜6、好ましくは1〜5、特に好ましくは1〜2から選択される整数であり、
qは、1〜5、好ましくは1〜3、特に好ましくは2から選択される整数であり、
mは、0〜100、好ましくは0〜50、特に好ましくは0〜20から選択される整数である)
の構造を有する。
から選択され、Raが
である場合、Ra中のベンゼン環が、H、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及び−CONH2から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、RaがCH3−、(CH3)3C−又は(CH3)3CCH2−である場合、Raが、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−14アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換される。
である。
から選択され、RbがCH3−である場合、Rbが、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−14アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、Rbが
である場合、Rbが、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及び−CONH2から独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換される。
である。
から選択され、RcがCH3−である場合、Rcは、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−14アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換される。
から選択され、置換基のそれぞれが、H及びC1−4アルキルから独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換される。
存在する場合、nは独立して、1〜8から選択される(好ましくは1〜5から選択され、特に好ましくは1〜3から選択される)整数であり、
mは0〜50から選択される整数であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、又は30であることが好ましく、
存在する場合、各iは独立して、0、1、2、3、4又は5であり、iは2であることが好ましく、
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルから選択され、R3はメチルであることが好ましく、
存在する場合、各R4はH、ハロゲン及びC1−4アルキルから独立して選択され、R4はHであることが好ましく、
存在する場合、各R5はH及びC1−4アルキルから独立して選択され、R5はHであることが好ましい。
から選択される。
存在する場合、nは独立して、1〜8(好ましくは1〜5、特に好ましくは1〜3)から選択される整数であり、
mは0〜50から選択される整数であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25又は30であることが好ましく、
存在する場合、iは独立して、0、1、2、3、4又は5であり、iは2であることが好ましく、
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルから選択され、R3はメチルであることが好ましく、
存在する場合、各R4はH、ハロゲン及びC1−4アルキルから独立して選択され、R4はHであることが好ましく、
存在する場合、各R5はH及びC1−4アルキルから独立して選択され、R5はHであることが好ましい。
から選択される。
から選択される。
である。
から選択される。
である。
存在する場合、nは独立して、1〜8、好ましくは1〜5、特に好ましくは1〜3から選択される整数であり、
mは0〜50から選択される整数である。いくつかの特に好ましい実施形態では、mは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、又は30であり、
存在する場合、iは独立して、0、1、2、3、4又は5であり、iは2であることが好ましく、
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルから選択され、R3はメチルであることが好ましく、
存在する場合、各R4はH、ハロゲン及びC1−4アルキルから独立して選択され、R4はHであることが好ましく、
存在する場合、各R5はH及びC1−4アルキルから独立して選択され、R5はHであることが好ましい。
(式中、基は上記と同じ意味を有する)
の構造を有する。
(式中、
Ra、Rb、及びRcは、それぞれ、以下の置換基、すなわちH、CH3−、CH3CH2−、CH3CH2CH2−、(CH3)2CH−、CH3(CH2)2CH2−、(CH3)2CHCH2−、(CH3)2CHCH2CH2−、CH3CH2CH(CH3)−、(CH3)3C−、(CH3)3CCH2−、CH3SCH2CH2−、
から独立して選択され、置換基のそれぞれは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、−CONH2、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−14アリール及び5〜14員ヘテロアリールから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、
Rdは、以下の置換基、すなわちH2NCH2−、H2NCH2CH2−、H2N(CH2)2CH2−、H2N(CH2)3CH2−、H2N(CH2)4CH2−、H2N(CH2)5CH2−、H2NC(=NH)CH2−、H2NC(=NH)NHCH2−、H2NC(=NH)NHCH2CH2−、H2NC(=NH)NH(CH2)2CH2−、H2NC(=NH)NH(CH2)3CH2−、
から選択され、置換基のそれぞれは、1つ又は複数のH又はC1−4アルキルで任意選択で置換され、
R2は、H、NH2CH2CH2−、NH2(CH2)2CH2−、及びHOOCCH2−から選択され、
R1は、
から選択することができ、
Rd及びR1のうちの少なくとも1つの基は、1つ又は複数のW基で置換され、
W基は、−(C(R4)2)iCON(R5)2、−(C(R4)2)iCO2R5、−(CH2)nOH、HOCH2(CHOH)nCH2−、(HOCH2)2CH−、(HOCH2)3C−、−(CH2)nNH2、C3−6単糖、2〜20個(好ましくは2〜10個、特に好ましくは2〜5個)の同一の又は異なるC3−6単糖からなる多糖、及びR3O(CH2CH2O)mCH2CH2−から選択され、
R3は、H及びC1−4アルキルから選択され、
存在する場合、各R4は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−10アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択され、存在する場合、各R4はH、ハロゲン及びC1−4アルキルから独立して選択されることが好ましく、R4はHであることがより好ましく、
存在する場合、各R5は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−10アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択され、存在する場合、各R5はH、ハロゲン及びC1−4アルキルから独立して選択されることが好ましく、R5はHであることがより好ましく、
存在する場合、各iは独立して、0〜6、好ましくは1〜5、特に好ましくは1〜2から選択される整数であり、
存在する場合、nは独立して、1〜8、好ましくは1〜5、特に好ましくは1〜3から選択される整数であり、
mは、0〜100、好ましくは0〜50、特に好ましくは0〜20から選択される整数である)
の構造を有する。
(式中、
Ra、Rb、及びRcは、それぞれ、以下の置換基、すなわち、H、CH3−、CH3CH2−、CH3CH2CH2−、(CH3)2CH−、CH3(CH2)2CH2−、(CH3)2CHCH2−、(CH3)2CHCH2CH2−、CH3CH2CH(CH3)−、(CH3)3C−、(CH3)3CCH2−、CH3SCH2CH2−、
から独立して選択され、置換基のそれぞれは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、−CONH2、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−14アリール及び5〜14員ヘテロアリールから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、
Rdは、以下の置換基、すなわち、H2NCH2−、H2NCH2CH2−、H2N(CH2)2CH2−、H2N(CH2)3CH2−、H2N(CH2)4CH2−、H2N(CH2)5CH2−、H2NC(=NH)CH2−、H2NC(=NH)NHCH2−、H2NC(=NH)NHCH2CH2−、H2NC(=NH)NH(CH2)2CH2−、H2NC(=NH)NH(CH2)3CH2−、
から選択され、置換基のそれぞれは、1つ又は複数のH又はC1−4アルキルで任意選択で置換され、
R2は、Hであり、
R1は、
から選択され、
Rd及びR1のうちの少なくとも1つの基は、1つ又は複数のW基で置換され、
W基は、−(CH2)nOH、HOCH2(CHOH)nCH2−、(HOCH2)2CH−、(HOCH2)3C−、−(CH2)nNH2、C3−6単糖、2〜20個、好ましくは2〜10個、特に好ましくは2〜5個の同一の又は異なるC3−6単糖からなる多糖、及びR3O(CH2CH2O)mCH2CH2−から選択され、
R3は、H及びC1−4アルキルから選択され、
nは、1〜8、好ましくは1〜5、特に好ましくは1〜3から選択される整数であり、
mは、0〜100、好ましくは0〜50、特に好ましくは0〜20から選択される整数である)
の構造を有する。
(式中、Rd及び/又はR1は、1つ又は複数のW基で置換され、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2及びW基は、上記の定義と同じ意味を有する)
の構造を有する。
(式中、
Rd及び/又はR1は、1つ又は複数のWで置換され、Rd、R1及びW基は、上記の定義と同じ意味を有する)
の構造を有する。
(式中、Rd及び/又はR1は、1つ又は複数のWで置換され、Rd、R1及びW基は、上記の定義と同じ意味を有する)
の構造を有する。
(式中、
Rd及び/又はR1は、1つ又は複数のWで置換され、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2及びW基は、上記の定義と同じ意味を有する)
の構造を有する。
(式中、
Rd及び/又はR1は、1つ又は複数のWで置換され、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2及びW基は、上記の定義と同じ意味を有する)
の構造を有する。
Rdは、1つ又は複数のW基で置換され、W基は、上記の定義と同じ意味を有する。
Rdは、1つ又は複数のW基で置換され、W基は、上記の定義と同じ意味を有する。
R1は、
から選択され、
R1は1つ又は複数のW基で置換され、W基は、上記の定義と同じ意味を有する。
R1は、
から選択され、
R1は1つ又は複数のW基で置換され、W基は、上記の定義と同じ意味を有する。
であり、W基は、上記の定義と同じ意味を有する。
であり、式中、W基は、−CH2OH、−(CH2)2OH、HOCH2CH(OH)CH2−、(HOCH2)2CH−、−CH2NH2、−(CH2)2NH2、−(CH2)3NH2、CH3O(CH2CH2O)CH2CH2−、CH3O(CH2CH2O)2CH2CH2−、CH3O(CH2CH2O)6CH2CH2−、CH3O(CH2CH2O)11CH2CH2−、−CH2COOH及び−CH2C(O)NH2から選択される。
であり、式中、W基は、−CH2OH、−(CH2)2OH、HOCH2(CHOH)CH2−、(HOCH2)2CH−、−CH2NH2、−(CH2)2NH2、−(CH2)3NH2、CH3O(CH2CH2O)CH2CH2−、CH3O(CH2CH2O)2CH2CH2−、CH3O(CH2CH2O)6CH2CH2−及びCH3O(CH2CH2O)11CH2CH2−から選択される。
であり、式中、W基は、CH3O(CH2CH2O)CH2CH2−、CH3O(CH2CH2O)2CH2CH2−、CH3O(CH2CH2O)6CH2CH2−及びCH3O(CH2CH2O)11CH2CH2−から選択される。
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−(((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−(((S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−((2−アミノエチル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−((3−アミノプロピル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−28−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサ−23−アザノナコサン−29−オイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−43−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデオキサ−38−アザテトラテトラコンタン−44−オイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)−4−((3−アミノプロピル)アミノ)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)−4−(((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)−4−((2−アミノエチル)アミノ)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)−4−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イルアミノ)−1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−37−イルアミノ)−1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−(ジ(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−(ジ(カルボキシメチル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−((カルボキシメチル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−(2−アミノエチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)−3−フェニルプロピオニル)−4−メチルペンタンアミド)−6−アミノヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−(3−アミノプロピルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)−3−フェニルプロピオニル)−4−メチルペンタンアミド)−6−アミノヘキサノイル)−4−アミノピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((3R,6R,9R,12R)−12−(4−アミノブチル)−3,6−ジベンジル−1−カルボキシル−9−イソブチル−4,7,10−トリオキソ−2,5,8,11−テトラアザトリデカン−13−オイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((S)−3−アミノ−2−ベンジルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−3−アミノ−2−ベンジルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−(2−(メトキシエトキシ)エチルアミノ)ヘキサノイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン;
8−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−(2−(メトキシエトキシ)エチルアミノ)ヘキサノイル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
2−(6−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ヘキサノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)酢酸;及び
4−アミノ−1−((R)−6−((2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸
から選択される。
別の態様では、本発明は、以下の方法、すなわち
方法1:
ステップ1:一般式i−1の化合物及びα−アミノエステルを縮合反応に付して、それにより一般式i−2の化合物を得るステップ、
ステップ2:一般式i−2の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式i−3の化合物を得るステップ、
ステップ3:一般式i−3の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式i−4の化合物を得るステップ、
ステップ4:一般式i−4の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式i−5の化合物を得るステップ、
ステップ5:保護基Ryを一般式i−5の化合物から選択的に除去し、W基を導入して、それにより一般式i−6の化合物を得るステップ、並びに
ステップ6:一般式i−6の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式i−7の化合物を得るステップ、
方法2:
ステップ1:保護基Rzを一般式i−5の化合物から選択的に除去して、それにより一般式ii−1の化合物を得るステップ、
ステップ2:W基を一般式ii−1の化合物に導入して、それにより一般式ii−2の化合物を得るステップ、並びに
ステップ3:一般式ii−2の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式ii−3の化合物を得るステップ、
方法3:
ステップ1:保護基Rxを一般式i−5の化合物から選択的に除去して、それにより一般式iii−1の化合物を得るステップ、
ステップ2:R2基を一般式iii−1の化合物に導入して、それにより一般式iii−2の化合物を得るステップ、並びに
ステップ3:一般式iii−2の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式iii−3の化合物を得るステップ、
方法4:
ステップ1:一般式i−3の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式iv−1の化合物を得るステップ、
ステップ2:一般式iv−1の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式iv−2の化合物を得るステップ、並びに
ステップ3:一般式iv−2の化合物を脱保護反応に付して、それにより一般式iv−3の化合物を得るステップ、
方法5:
ステップ1:一般式v−1の化合物を縮合反応に付して、それにより一般式v−2の化合物を得るステップ、
ステップ2:一般式v−2の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式v−3の化合物を得るステップ、
ステップ3:一般式v−3の化合物を保護基Roの選択的除去及び縮合反応に付して、それにより一般式v−4の化合物を得るステップ、並びに
ステップ4:一般式v−4の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式v−5の化合物を得るステップ
(式中、Rx、Ry、Rz及びRoがアミノ保護基であり、完全に同じではなく、アルコキシカルボニル、アシル及びアルキル、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、フルオレニルメトキシカルボニル、
を含むが、これらに限定されず、kが1又は2であり、他の基が上記の定義と同じ意味を有する)
から選択される、本発明の式(I)の化合物を調製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明による予防又は治療有効量の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、医薬組成物は、κ−オピオイド受容体に関連する疾患を予防又は治療するための治療剤などの1つ又は複数のさらなる治療剤をさらに含んでもよい。
本発明の化合物は、血液脳関門を透過する能力が低く、脳へ侵入する量が小さい。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の化合物においては、末梢鎮痛に有効な濃度で中枢神経系に対する毒性が低下し、中枢神経系に対する毒性副作用が低減する。
本発明を、以下の実施例においてさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定する目的で提供されるものではない。
(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−フェニルプロピオン酸(1−1)(20.00g、75.38mmol)、(R)−2−アミノ−3−フェニルメチルプロピオネート(17.07g、79.15mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(31.18g、241.23mmol)、及び塩化銅二水和物(14.14g、82.92mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解させた。窒素保護下で、得られた混合物を約0℃に冷却し、HOBt(12.22g、90.46mmol)を加え、続いてHBTU(34.31g、90.46mmol)を加えた。反応を室温で一晩行った。後処理後、表題化合物(粗生成物、21.55g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):427(M+H)+
化合物(1−2)(21.50g、50.4mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)及び水(60mL)に溶解させ、得られた混合物を約0℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物(4.65g、111mmol)を加えた。反応を0℃で2時間行った。反応物質を塩酸でpH=3に調整した。後処理後、表題化合物(粗生成物、27g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):413(M+H)+
化合物(1−3)(27.0g、50.4mmol)及びメチル(R)−2−アミノ−4−メチルバレレート塩酸塩(9.62g、52.92mmol)をテトラヒドロフラン(270mL)に溶解させ、得られた混合物を約0℃に冷却した。窒素保護下で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20.85g、161.3mmol)、塩化銅二水和物(9.45g、55.5mmol)及びHOBt(8.17g、60.5mmol)を加え、HBTU(22.9g、60.5mmol)を最後に加えた。反応を一晩行った。後処理後、表題化合物(粗生成物、21.7g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):540(M+H)+
化合物(1−4)(21.7g、40.21mmol)をテトラヒドロフラン(310mL)及び水(62mL)に溶解させた。得られた混合物を0℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物(3.7g、88.46mmol)を加えた。反応を0℃で1.5時間行った。反応物質を塩酸でpH=3に調整した。後処理後、表題化合物(粗生成物、22.32g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):526(M+H)+
(R)−2−アミノ−6−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルヘキサノエート(10.75g、32.56mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.8g、99.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、化合物(1−5)(16.3g、31mmol)、HOBt(5.0g、37.2mmol)、塩化銅二水和物(5.8g、34.1mmol)及びHBTU(14.1g、37.2mmol)を加えた。窒素保護下で、得られた反応混合物を、0℃で一晩反応させた。水(500mL)、ジクロロメタン(500mL)及び珪藻土を加え、5分間撹拌した。後処理後、表題化合物(粗生成物、17g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):802(M+H)+
化合物(1−6)(9.84g、12.28mmol)を、テトラヒドロフラン:水=5:1(120mL)の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(1.14g、27mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を、室温で、一晩反応させた。反応物質を塩酸でpH=3に調整した。後処理後、表題化合物(8g)を得た。
ESI−MS(m/z):788(M+H)+
化合物(1−7)(740mg、0.94mmol)とメチル4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−4−カルボキシレート(299mg、0.493mmol)を、ジクロロメタンに溶解させ、得られた混合物を0℃に冷却した。窒素保護下で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(485mg、3.76mmol)、塩化銅二水和物(176mg、1.03mmol)及びHOBt(152mg、1.13mmol)を加え、HBTU(427mg、1.13mmol)を最後に加えた。得られた反応混合物を、一晩反応させた。水(20mL)、ジクロロメタン(20mL)及び珪藻土を加え、5分間撹拌した。後処理後、表題化合物(719mg)を得た。
ESI−MS(m/z):1029(M+H)+
化合物(1−8)(1.5g、1.46mmol)をメタノール(15mL)に溶解させ、10%Pd/C(150mg)を加えた。反応瓶を水素バルーンに接続し、反応を室温で5時間行った。後処理後、表題化合物(1.38g)を得た。
ESI−MS(m/z):895(M+H)+
化合物(1−9)(250mg、0.28mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、(S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシアルデヒド(47.3mg、0.36mmol)を加えた。得られた混合物を5分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg、0.47mmol)を加えた。得られた反応混合物を、5分間反応させた後、水を加えて反応をクエンチした。後処理後、表題化合物(粗生成物、302mg)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):1009(M+H)+
化合物(1−10)(302mg、0.28mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(54mg、1.12mmol)を加えた。得られた混合物を14℃に保ち、72時間反応させ、塩酸でpH=3に調整した。後処理後、表題化合物(94mg)を得た。
ESI−MS(m/z):995(M+H)+
化合物(1−11)(94mg、0.095mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解させ、4M HCl/1,4−ジオキサン(10mL)の溶液を加えた。得られた反応混合物を2時間反応させ、反応温度を20℃に保った。後処理後、表題化合物の塩酸塩(60mg)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.29〜7.13(m,10H)、4.70〜4.55(m,1H)、4.21〜4.14(m,2H)、3.89〜3.88(m,2H)、3.72〜3.48(m,10H)、3.09〜2.90(m,6H)、2.27〜2.13(m,2H)、1.67〜1.63(m,2H)、1.45〜1.32(m,7H)、1.15〜1.05(m,2H)、0.86〜0.76(m,6H);
ESI−MS(m/z):755.5(M+H)+。
実施例1の調製方法に従い、(R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシアルデヒドをステップ9で用いて、表題化合物の塩酸塩(39mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.30〜7.09(m,10H)、4.70〜4.53(m,1H)、4.19〜4.12(m,2H)、3.87〜3.85(m,2H)、3.70〜3.44(m,10H)、3.07〜3.04(m,2H)、2.99〜2.88(m,4H)、2.24〜2.12(m,2H)、1.74〜1.59(m,6H)、1.43〜1.25(m,3H)、1.14〜1.04(m,2H)、0.85〜0.75(m,6H);
ESI−MS(m/z):755.5(M+H)+。
実施例1の調製方法に従い、tert−ブチル(2−オキソエチル)アミノカルボキシレートをステップ9で用いて、表題化合物(25mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.45〜7.12(m,10H)、4.74〜4.57(m,2H)、4.35〜4.14(m,2H)、3.96〜3.30(m,10H)、3.25〜2.90(m,6H)、2.25〜2.22(m,2H)、2.04〜1.62(m,6H)、1.64〜1.31(m,5H)、1.01〜0.76(m,6H);ESI−MS(m/z):724.3(M+H)+。
実施例1の調製方法に従い、tert−ブチル(3−オキソプロピル)アミノカルボキシレートをステップ9で用いて、表題化合物の塩酸塩(60mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.38〜7.02(m,10H)、4.56〜4.53(m,2H)、4.28〜4.07(m,2H)、3.84〜3.44(m,5H)、3.17〜2.85(m,10H)、2.15〜2.13(m,2H)、2.05〜1.54(m,8H)、1.37〜1.35(m,5H)、0.82〜0.75(m,6H);
ESI−MS(m/z):738.4(M+H)+。
実施例1の調製方法に従い、1,1−ジメトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)エタンをステップ9で用いて、表題化合物の塩酸塩(45mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.38〜7.05(m,10H)、4.63〜4.51(m,2H)、4.27〜4.06(m,2H)、3.88〜3.42(m,10H)、3.19〜3.02(m,4H)、2.93〜2.91(m,4H)、1.94〜1.53(m,6H)、1.37〜1.35(m,5H)、0.92〜0.69(m,6H)
ESI−MS(m/z):783.1(M+H)+
実施例1の調製方法に従い、CHO−CH2(OC2H4)6OCH3(これは、ヘプタエチレングリコールモノメチルエーテルに対応するアルデヒドであり、
の構造を有する)をステップ9で用いて、表題化合物の塩酸塩(23mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.31〜7.15(m,10H)、4.59〜4.57(m,2H)、4.23〜4.15(m,2H)、3.83〜3.51(m,30H)、3.28(s,3H)、3.16〜3.13(m,4H)、3.08〜2.89(m,4H)、2.21〜2.14(m,2H)、1.76〜1.66(m,6H)、1.47〜1.32(m,5H)、0.88〜0.81(m,6H);
ESI−MS(m/z):501.9(M/2+H)+。
実施例1の調製方法に従い、CHO−CH2(OC2H4)11OCH3(これは、ドデカエチレングリコールモノメチルエーテルに対応するアルデヒドであり、
の構造を有する)をステップ9で用いて、表題化合物の塩酸塩(19.4mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.24〜7.14(m,10H)、4.59〜4.54(m,2H)、4.22〜4.14(m,2H)、3.63〜3.48(m,50H)、3.28(s,3H)、3.15〜2.79(m,8H)、2.20〜2.12(m,2H)、1.90〜1.65(m,6H)、1.34〜1.16(m,5H)、0.88〜0.77(m,6H);
ESI−MS(m/z):612.0(M/2+H)+。
実施例1の調製方法に従い、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オンをステップ9で用いて、表題化合物の塩酸塩(85mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.37〜7.03(m,10H)、4.54〜4.51(m,2H)、4.27〜4.07(m,2H)、3.87〜3.43(m,8H)、3.15〜2.81(m,6H)、2.27〜2.03(m,2H)、1.90〜1.53(m,6H)、1.37〜1.35(m,5H)、0.92〜0.70(m,6H);
ESI−MS(m/z):755.1(M+H)+。
テトラヒドロフラン/水(4:1)の混合溶媒(40mL)に、メチル1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−アミノピペリジン−4−カルボキシレート(9−1)(0.5g、1.94mmol)と炭酸カリウム(0.402g、2.91mmol))を溶解させ、氷浴にてAllocCl(0.28g、2.32mol)を加えた。窒素保護下で、得られた反応混合物を、室温で、一晩反応させた。後処理後、表題化合物(0.8g)を得た。
ESI−MS(m/z):343.2(M+H)+
化合物(9−2)(0.8g、2.27mmol)をジオキサン(6mL)に溶解させ、HCl/ジオキサンの溶液を滴加した(3mL、12mmol)。反応を室温で一晩行った。反応液を減圧濃縮した後、表題化合物の塩酸塩(0.56g)を得た。
ESI−MS(m/z):243.1(M+H)+
化合物(9−3)の塩酸塩(0.56g、1.94mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、DIEA(1.05g、8.15mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。化合物1−7(1.61g、2.04mmol)、HOBt(0.315g、2.33mmol)、CuCl2.2H2O(0.363g、2.13mmol)及びHBTU(0.882g、2.33mmol)を加えた。窒素保護下で、得られた反応混合物を、0℃で一晩反応させた。後処理後、表題化合物(1g)を得た。
ESI−MS(m/z):1012.5(M+H)+
化合物(9−4)(2.66g、2.6mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、1,3−ジメチルバルビツール酸(0.406g、2.6mmol)及びPd(PPh3)4(0.065g、0.05mmol)を加えた。窒素保護下で、得られた反応混合物を、室温で3時間反応させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCにより調製して、表題化合物(0.8g)を得た。
ESI−MS(m/z):928.5(M+H)+
化合物(9−5)(0.2g、0.22mmol)をメタノール(4mL)に溶解させ、tert−ブチル(3−オキソプロピル)アミノカルボキシレート(0.038g、0.22mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.056g、0.88mmol)及び少量の氷酢酸を加えた。得られた反応混合物を、室温で、一晩反応させた。後処理後、表題化合物(215mg)を得た。
ESI−MS(m/z):1085.6(M+H)+
化合物(9−6)(0.215g、0.2mmol)をメタノール(5mL)に溶解させ、Pd/C(0.02g)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(0.15g、0.7mmol)を加えた。反応瓶を水素バルーンに接続し、反応を室温で一晩行った。後処理後、表題化合物(118mg)を得た。
ESI−MS(m/z):1051.6(M+H)+
化合物(9−7)(118mg、0.11mmol)を、テトラヒドロフラン/水(4:1)(3mL)の混合溶媒に溶解させ、LiOH(11mg)を加えた。反応を室温で48時間行った。反応混合物を水で希釈し、塩酸でpH=3に調整した。後処理後、表題化合物(28mg)を得た。
ESI−MS(m/z):1037.6(M+H)+
化合物(9−8)(28mg)を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解させ、HCl/1,4−ジオキサン(1mL、4mmol)を滴加した。反応を室温で一晩行った。後処理後、表題化合物の塩酸塩(8mg)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 7.29〜7.12(m,10H)、4.56〜4.52(m,1H)、4.22〜4.12(m,3H)、3.58〜3.47(m,21H)、3.19〜2.86(m,12H)、2.30〜2.20(m,2H)、2.02〜1.06(m,14H)、0.86〜0.78(m,6H);
ESI−MS(m/z):369.2(M/2+H)+。
実施例9の調製方法に従い、(S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシアルデヒドをステップ5で用いて、表題化合物の塩酸塩(29mg)を合成する。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 7.30〜7.12(m,10H)、4.60〜4.52(m,2H)、4.24〜3.83(m,6H)、3.67〜3.45(m,5H)、3.10〜2.86(m,9H)、2.28〜2.20(m,2H)、1.88〜1.28(m,12H)、0.86〜0.79(m,6H);
ESI−MS(m/z):754.4(M+H)+。
実施例9の調製方法に従い、tert−ブチル(2−オキソエチル)アミノカルボキシレートをステップ5で用いて、表題化合物の塩酸塩(31mg)を合成する。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 7.38〜7.14(m,10H)、4.59〜4.54(m,2H)、4.22〜4.12(m,3H)、3.99〜3.55(m,4H)、3.30〜2.88(m,12H)、2.29〜2.19(m,2H)、1.69〜1.59(m,6H)、1.46〜1.32(m,5H)、0.88〜0.81(m,6H);
ESI−MS(m/z):723.4(M+H)+。
実施例9の調製方法に従い、1,1−ジメトキシ−2−(2−メトキシエトキシ)エタンをステップ5で用いて、表題化合物の塩酸塩(40mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.40〜7.09(m,10H)、4.59〜4.55(m,2H)、4.34〜4.10(m,3H)、3.96〜3.94(m,1H)、3.81〜3.45(m,7H)、3.32(s,1H)、3.21〜2.86(m,9H)、2.27〜2.25(m,2H)、1.91〜1.57(m,6H)、1.58〜1.25(m,5H)、0.85〜0.82(m,6H);
ESI−MS(m/z):782.5(M+H)+。
実施例9の調製方法に従い、CHO−CH2(OC2H4)6OCH3(これは、ヘプタエチレングリコールモノメチルエーテルに対応するアルデヒドであり、
の構造を有する)をステップ5で用いて、表題化合物の塩酸塩(2mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.24〜7.14(m,10H)、4.60〜4.54(m,2H)、4.25〜4.14(m,2H)、3.63〜3.48(m,50H)、3.28(s,3H)、3.15〜2.79(m,8H)、2.20〜2.12(m,2H)、1.90〜1.65(m,6H)、1.34〜1.16(m,5H)、0.88〜0.77(m,6H);
ESI−MS(m/z):501.9(M/2+H)+。
実施例9の調製方法に従い、CHO−CH2(OC2H4)11OCH3(これは、ドデカエチレングリコールモノメチルエーテルに対応するアルデヒドであり、
の構造を有する)をステップ5で用いて、表題化合物の塩酸塩(4mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.27〜7.06(m,10H)、4.52〜4.47(m,1H)、4.22〜4.16(m,1H)、4.06〜3.26(m,55H)、3.06〜2.76(m,7H)、2.66〜2.61(m,2H)、2.10〜1.96(m,2H)、1.66〜1.27(m,11H)、0.86〜0.78(m,6H);
ESI−MS(m/z):612.0(M/2+H)+。
実施例1の調製方法に従い、(2−メトキシエトキシ)アセトアルデヒドジメチルアセタールをステップ9で用いて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(45mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.84〜8.09(m,8H)、7.33〜7.20(m,10H)、4.75〜4.63(m,2H)、4.40〜4.32(m,1H)、4.02〜3.97(m,1H)、3.83〜3.62(m,7H)、3.56〜3.54(m,5H)、3.45〜3.35(m,7H)、3.24(s,6H)、3.14〜3.06(m,5H)、2.94〜2.89(m,1H)、2.82〜2.77(m,1H)、2.09〜1.95(m,2H)、1.74〜1.44(m,9H)、1.30〜1.26(m,2H)、0.92〜0.86(m,6H);
ESI−MS(m/z):884.5(M+H)+。
実施例1の調製方法に従い、エチルグリオキシレートをステップ9で用いて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(5.0mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.85〜8.03(m,10H)、7.29〜7.22(m,10H)、4.70〜4.63(m,2H)、4.34〜4.33(m,1H)、4.02〜3.99(m,1H)、3.90〜3.34(m,8H)、3.13〜3.05(m,2H)、2.96〜2.91(m,1H)、2.84〜2.72(m,2H)、2.09〜2.20(m,2H)、1.81〜1.71(m,2H)、1.68〜1.55(m,2H)、1.53〜1.40(m,5H)、1.26〜1.22(m,3H)、0.92〜0.85(m,6H);
ESI−MS(m/z):796.4(M+H)+。
実施例1の調製方法に従い、エチルグリオキシレートをステップ9で用いて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(5mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.40〜7.23(m,10H)、4.69〜4.62(m,2H)、4.35〜4.25(m,1H)、3.95〜3.56(m,6H)、3.18(d,J=8.0Hz,2H)、3.08〜2.97(m,4H)、2.35〜2.23(m,2H)、2.02〜1.17(m,6H)、1.56〜1.40(m,6H)、0.98〜0.91(m,6H);
ESI−MS(m/z):738.4(M+H)+。
化合物(1−5)(3g、5.7mmol)を2M HCl/EA(30mL)に溶解させ、室温で4時間反応させた。後処理後、表題化合物(粗生成物、2.2mg)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):427(M+H)+
化合物(18−1)(2.755g、5.964mmol)を1,4−ジオキサン(60mL)及び水(30mL)に溶解させ、NaHCO3(1.0g、11.93mmol)及びN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(1.56g、6.26mmol)を順次加えた。反応を室温で0.5時間行った。次いで、得られた混合物を0℃に冷却し、1N HCl水溶液でpH=3に調整した。後処理後、表題化合物(粗生成物、3.38g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):560(M+H)+
N−ベンジルオキシカルボニル−N’−tert−ブチルオキシカルボニル−D−リシン(4g、10.5mmol)及びメチル4−N−BOC−ピペリジン−4−カルボキシレート(3g、5.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、得られた混合物を0℃に冷却した。窒素保護下で、DIEA(5.43g、42mmol)、塩化第二銅二水和物(1.88g、11mmol)、HOBt(1.62g、12mmol)及びHBTU(4.55g、12mmol)を別々に加えた。反応を16時間行った。後処理後、表題化合物(粗生成物、6.69g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):621(M+H)+
化合物18−4(1.30g、2.09mmol)をメタノール(25mL)に溶解させ、10%Pd/C(130mg)を加え、H2での置換を行った。反応を室温で4時間行った。後処理を行い、表題化合物(1.38g)を得、これを次のステップの反応に直接使用した。
ESI−MS(m/z):487(M+H)+
化合物18−5(700mg、1.25mmol)及び化合物18−2(609mg、1.25mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させた。得られた混合物を−5℃に冷却し、N−メチルモルホリン(380mg、3.75mmol)、HOBt(253mg、1.88mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(360mg、1.88mmol)を加えた。得られた反応混合物を、0℃で一晩反応させた。後処理後、表題化合物(粗生成物、1.20g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):1028.5(M+H)+
化合物18−6(1.42g、1.38mmol)をメタノール(25mL)に溶解させ、10%Pd/C(140mg)を加え、H2での置換を行った。反応を室温で4時間行った。珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し、ロータリーエバポレーションにより乾燥させた後、表題化合物(1.13g)を得た。
ESI−MS(m/z):894.5(M+H)+
化合物18−7(200mg、0.22mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解させた。窒素保護下で、得られた溶液を−5℃に冷却し、N−tert−ブチルオキシカルボニル−2−アミノアセトアルデヒド(32mg、0.20mmol)を加え、10分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(94mg、0.44mmol)を加えた。得られた反応混合物を、0℃で一晩撹拌した。後処理後、表題化合物(100mg)を得た。
ESI−MS(m/z):1037.5(M+H)+
化合物18−8(180mg、0.17mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)及び水(4mL)に溶解させた。窒素保護下で、得られた溶液を−5℃に冷却し、水酸化リチウム(16mg、0.69mmol)を加えた。反応を0℃で72時間行った。反応溶液を0.5mol/LのHClでpH=3に調整した。後処理後、表題化合物(粗生成物、160mg)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):1023.5(M+H)+
化合物18−9(160mg、0.19mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解させ、4M HCl/1,4−ジオキサン(20mL)を加え、4時間反応させた後、反応混合物を吸引濾過に付した。濾過ケーキを凍結乾燥して、生成物(粗生成物、120mg)を得た。後処理後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(43mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.65(s,4H)、8.39〜8.37(m,1H)、8.22(d,J=8Hz,1H)、8.11(d,J=8Hz,1H)、7.84(s,4H)、7.28〜7.11(m,10H)、4.73〜4.67(m,2H)、4.36〜4.30(m,1H)、3.81〜3.80(m,1H)、3.73〜3.65(m,2H)、3.07〜2.95(m,6H)、2.76〜2.64(m,5H)、2.07〜1.82(m,4H)、1.52〜1.45(m,8H)、1.32〜1.31(m,2H)、0.94〜0.87(m,6H);
ESI−MS(m/z):723.5(M+H)+。
実施例18の調製方法に従い、(3−オキソプロピル)アミノカルボキシレートtert−ブチルをステップ7で用いて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(47mg)を合成する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.90〜7.94(m,11H)、7.33〜7.02(m,10H)、4.75〜4.69(m,2H)、4.29〜4.27(m,1H)、3.92〜3.82(m,1H)、3.67〜3.59(m,3H)、3.07〜2.95(m,7H)、2.74〜2.68(m,5H)、2.09〜1.98(m,2H)、1.86〜1.76(m,2H)、1.64〜1.45(m,8H)、1.33〜1.28(m,2H)、0.95〜0.88(m,6H);
ESI−MS(m/z):737.5(M+H)+。
N−ベンジルオキシカルボニル−D−フェニルアラニン(1.00g、3.33mmol)、D−ロイシンメチルエステル塩酸塩(0.73g、4.00mmol)、DIEA(1.72g、13.30mmol)及び塩化銅二水和物(0.68g、4.00mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた。窒素保護下で、得られた混合物を−5℃に冷却し、HOBt(0.68g、5.00mmol)及びHBTU(1.90g、5.00mmol)を加えた。反応を0℃で一晩行った。後処理後、表題化合物(粗生成物、1.40g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):427(M+H)+
化合物21−2(1.40g、3.28mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)と水(6mL)との混合溶媒に溶解させた。得られた混合物を−5℃に冷却し、水酸化リチウム(0.16g、6.57mmol)を加えた。反応を0℃で2時間行った。次いで、得られた混合物を100mLの氷水で希釈し、0.5mol/LのHClでpH=3に調整した。後処理後、表題化合物(粗生成物、1.28g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):413(M+H)+
化合物21−3(1.28g、3.10mmol)及び化合物18−5(1.51g、3.10mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解させた。窒素保護下で、得られた混合物を−5℃に冷却し、N−メチルモルホリン(0.94g、9.30mmol)、HOBt(0.63g、4.65mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.89g、4.65mmol)を加えた。反応を0℃で一晩行った。後処理後、表題化合物(粗生成物、2.2g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):881.5(M+H)+
化合物21−4(600mg、0.68mmol)をメタノール(15mL)に溶解させ、10%Pd/C(60mg)を加え、H2での置換を行った。反応を室温で3時間行った。珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し、ロータリーエバポレーションにより乾燥させた後、表題化合物(480mg)を得た。
ESI−MS(m/z):747.5(M+H)+
化合物21−5(320mg、0.43mmol)及び(S)−2−ベンジル−3−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオン酸(120mg、0.43mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解させた。窒素保護下で、得られた混合物を−5℃に冷却し、N−メチルモルホリン(130mg、1.29mmol)、HOBt(87mg、0.64mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(123mg、0.64mmol)を加えた。反応を0℃で一晩行った。後処理後、表題化合物(280mg)を得た。
ESI−MS(m/z):1008.5(M+H)+
化合物21−6(260mg、0.26mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)と水(4mL)との混合溶媒に溶解させた。N2保護下で、得られた混合物を−5℃に冷却し、水酸化リチウム(25mg、1.05mmol)を加えた。反応を0℃で72時間行った。得られた混合物を0.5mol/Lの塩酸でpH=3に調整した。後処理後、表題化合物(粗生成物、0.20g)を得て、次のステップで直接使用した。
ESI−MS(m/z):994.5(M+H)+
化合物21−7(200mg、0.201mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させ、4M HCl/1,4−ジオキサン(5mL)を加えた。反応を4時間行った。後処理後、表題化合物の塩酸塩(粗生成物、150mg)を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(89mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.46〜7.71(m,9H)、7.28〜7.16(m,10H)、4.70〜4.58(m,2H)、4.36〜4.30(m,1H)、3.10〜3.03(m,2H)、2.93〜2.67(m,9H)、2.09〜1.97(m,3H)、1.73〜1.45(m,11H)、1.30〜1.27(m,2H)、0.90〜0.85(m,6H)。
ESI−MS(m/z):694.5(M+H)+。
実施例20の調製方法に従い、(R)−2−ベンジル−3−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオン酸を、ステップ5で用いて、表題化合物の塩酸塩(粗生成物、250mg)を合成する。粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(184mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.41〜7.72(m,10H)、7.22〜7.16(m,8H)、7.05〜7.01(m,2H)、4.72〜4.60(m,2H)、4.36〜4.23(m,4H)、2.85〜2.67(m,8H)、2.04〜1.96(m,2H)、1.62〜1.51(m,10H)、1.35〜1.23(m,3H)、0.92〜0.85(m,6H);
ESI−MS(m/z):694.5(M+H)+。
窒素保護下で、塩化オキサリル(8.87g、69.91mmol)をジクロロメタン(80ml)に溶解させ、<−70℃に冷却した。ジクロロメタン(10mL)中のジメチルスルホキシド(7.8g、99.87mmol)の溶液を滴加し、添加後、その温度で60分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(10mL)中のジエチレングリコールモノメチルエーテル(8.0g、66.58mmol)の溶液を滴加した。この温度でさらに60分間撹拌を実施した。トリエチルアミン(13.47g、133.16mmol)を滴加した。添加後、温度をゆっくりと室温まで温めた。撹拌を20分間実施して、ジクロロメタン(143mL)中の表題化合物の溶液を得たが、表題化合物の含量は約54mg/mLであった。
メタノール(3.0mL)中のN−(9−ベンジルオキシカルボニル)−D−リシン塩酸塩(1.2g、3.63mmol)の溶液に、ジクロロメタン(15mL、5.63mmol)中の化合物23−1の溶液を加えた。室温で30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、8.89mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間反応させた。DIEA(1.15g、8.89mmol)及びジ−tertブチルジカーボネート(712mg、3.26mmol)の混合物を0℃に冷却し、次いで上記の溶液に加えた。添加後、得られた混合物を室温まで温め、2時間反応させた。後処理後、表題化合物(750mg)を得た。
化合物23−2(750mg、1.51mmol)を10mLのメタノールに溶解させ、Pd/C(10%)を加えた。反応を水素雰囲気下で2時間行った。Pd/Cを濾過により除去し、減圧濃縮することにより表題化合物(520mg)を得た。
化合物1−5(750mg、1.43mmol)及び化合物23−3(520mg、1.43mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解させた。得られた混合物を0℃に冷却し、DIEA(590mg、4.58mmol)、塩化第二銅二水和物(267mg、1.57mmol)、HOBt(232mg、1.72mmol)及びHBTU(652mg、1.72mmol)を加えた。窒素保護下で、反応を0℃で12時間行った。後処理後、表題化合物(粗生成物、1.0g)を得た。
化合物23−4(1.0g、1.15mmol)を、8mLのテトラヒドロフランと2mLの水との混合溶媒に溶解させた。水酸化リチウム一水和物(193mg、4.6mmol)を加えた。反応を0℃で18時間行った。得られた混合物を1.0mol/Lの希塩酸でpH=4〜5に調整した。後処理後、表題化合物(粗生成物、980mg)を得て、次のステップで直接使用した。
化合物23−5(200mg、0.23mmol)及び2,8−ジアザスピロ[4,5]デカン−1−オン(46mg、0.24mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた。得られた混合物を0℃に冷却した。DIEA(89mg、0.69mmol)及びHBTU(261mg、0.69mmol)を加えた。反応を0℃で12時間行った。後処理後、表題化合物(粗生成物、220mg)を得て、次のステップで直接使用した。
化合物23−6(220mg、0.22mmol)を50mLの反応瓶に加え、続いて10mLのHCl/1,4−ジオキサン(4.0mol/L)を加えた。反応を室温で2時間行った。表題化合物の粗生成物(200mg)を、減圧濃縮することにより直接得た。分取HPLCによる精製後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(37mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.77(t,J=8Hz,1H)、δ 8.49(s,2H)、8.38(d,J=8Hz,1H)、8.21〜8.02(m,4H)、7.64(d,J=9.6Hz,1H)、7.32〜7.20(m,10H)、4.72〜4.63(m,2H)、4.42〜4.34(m,1H)、4.23〜4.09(m,1H)、4.00(s,1H)、3.91〜3.83(m,1H)、3.63(t,J=5.2Hz,2H)、3.57〜3.55(m,2H)、3.47〜3.45(m,2H)、3.24(s,3H)、3.20〜3.07(m,7H)、2.94〜2.77(m,5H)、1.99〜1.96(m,2H)、1.64〜1.60(m,5H)、1.55〜1.42(m,4H)、1.40〜1.25(m,4H)、0.92〜0.82(m,6H);
ESI−MS(m/z):792.49(M+H)+。
実施例22の調製方法に従い、1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンをステップ6で用いて、表題化合物の粗生成物(200mg)を得た。分取HPLCによる精製後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(31mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.77(d,J=12Hz,1H)、8.75(t,J=4Hz,1H)、8.65(d,J=12Hz,1H)、8.46(s,2H)、8.37(d,J=4Hz,1H)、8.31〜8.15(m,1H)、8.01(s,3H)、7.30〜7.22(m,10H)、4.72〜4.67(m,2H)、4.41〜4.34(m,1H)、4.26〜4.13(m,1H)、3.99〜3.87(m,2H)、3.63(t,J=4Hz,2H)、3.58〜3.55(m,2H)、3.47〜3.45(m,2H)、3.24(s,3H)、3.12〜3.05(m,5H)、2.99〜2.77(m,5H)、1.83〜1.74(m,1H)、1.64〜1.44(m,10H)、1.32〜1.28(m,2H)、0.92〜0.87(m,6H);
ESI−MS(m/z):807.47(M+H)+。
ステップ1:エチル2−(6−tert−ブチルオキシカルボニル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)アセテート(25−2)の合成
6−tert−ブチルオキシカルボニル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(100mg、0.50mmol)及びグリオキシル酸エチル(50%トルエン、重量%)(103mg、1.0mmol)を、10mLのジクロロメタンに溶解させ、少量の氷酢酸を加えた。得られた混合物を室温で20分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(534mg、2.52mmol)を加えた。反応を室温で30分間行った。後処理後、表題化合物(粗生成物、300mg)を得て、次のステップで直接使用した。
化合物25−2(300mg、1.06mmol)を3mLのジクロロメタンに溶解させ、1.0mLのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた反応混合物を、室温で、2時間撹拌した。後処理後、表題化合物(粗生成物、200mg)を得て、次のステップで直接使用した。
化合物23−5(220mg、0.25mmol)及び化合物25−3(56mg、0.31mmol)を10mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させた。得られた混合物を0℃に冷却し、DIEA(105mg、0.81mmol)及びHBTU(308mg、0.81mmol)を加えた。反応を0℃で12時間行った。後処理後、表題化合物(粗生成物、250mg)を得て、次のステップで直接使用した。
化合物25−4(250mg、0.24mmol)を8mLのテトラヒドロフランに溶解させ、2mLの水を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、水酸化リチウム(40mg、0.96mmol)を加えた。反応をこの温度で一晩行った。得られた混合物を1.0mol/Lの希塩酸でpH=4〜5に調整した。後処理後、表題化合物(粗生成物、230mg)を得て、次のステップで直接使用した。
化合物(25−5)230mgを50mLの反応瓶に加え、10mLのHCl/1,4−ジオキサン(4.0mol/L)を加えた。反応を室温で2時間行った。表題化合物の粗生成物(200mg)を、減圧濃縮することにより直接得た。分取HPLCによる精製後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(37mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.75〜8.73(m,1H)、8.48〜8.42(m,2H)、8.37〜8.33(m,1H)、8.25〜8.23(m,1H)、8.01(s,3H)、7.29〜7.20(m,10H)、4.67〜4.63(m,1H)、4.55〜4.53(m,1H)、4.43〜4.32(m,1H)、4.26〜3.95(m,4H)、3.65〜3.47(m,10H)、3.25(s,3H)、3.09〜3.01(m,5H)、2.92〜2.76(m,4H)、1.99〜1.80(m,1H)、168〜1.29(m,10H)、0.92〜0.87(m,6H);
ESI−MS(m/z):794.47(M+H)+。
1.κ−オピオイド受容体アゴニスト作用に関する実験
κ−オピオイド受容体アゴニストとしての本発明の化合物の有効性を、実施例の化合物のアデニル酸シクラーゼ活性阻害能力を測定することによって判定した。
κオピオイド受容体に対する本発明の化合物の選択性を、KOR、MOR及びDORの酵素に対する実施例の化合物の阻害効果を測定することによって判定した。
異なる濃度の実施例の化合物を、高発現したKOR、MOR、DOR及び対応する放射性リガンド(KOR:3H−ジプレノフィリン、MOR:3H−DAMGO、DOR:3H−DADLE)を有する細胞膜と共に1時間インキュベートしたところ、実施例の化合物は、KOR、MOR、DORへ結合するのに放射性リガンドと競合した。インキュベーション後、セルハーベスト(Cell harvest)を用いてユニフィルター(Unifilter)−96GF/Cフィルタープレート上に細胞膜を採取し、結合していない放射性リガンドを洗い流した。プレートを50度のオーブンに1時間入れ、最後にシンチレーション溶液マイクロシント20(MicroScint20)カクテルを加え、同位体シグナルをマイクロベータ2リーダー(MicroBeta2 Reader)で検出した。
本発明の化合物の鎮痛効果を、マウスにおける酢酸誘発ライジング試験における実施例の化合物のED50を測定することによって評価した。
市販の氷酢酸溶液を生理食塩水で0.6%氷酢酸溶液に希釈した。雄ICRマウスを、薬物群とモデル群(生理食塩水を投与した)に、無作為に分けた。iv投与の15分後、0.6%酢酸溶液を10ml/kgで腹腔内注射し、マウスを直ちにDVカメラで15分間記録した。記録後、15分以内のマウスのライジング回数をブラインド法によりビデオからカウントし、式(I)によりライジング阻害率を算出し、式(II)により化合物のED50を算出した。
(式中、Xmは最高用量の対数であり、dは2つの隣接用量の対数の差であり、pは各用量群の阻害率であり、pmは最高用量の阻害率であり、pnは最低用量の阻害率であった)により算出した。
実施例の化合物の薬物動態プロファイルを、実施例の化合物を雄SDラットへ静脈内投与することによって試験した。IV投与のための用量は1mg/kgであり、溶媒は5%DMSO:5%ソルトール(solutol):90%生理食塩水であった。IV投与後、PK試験のために異なる時点で血液サンプルを採取した。血漿をタンパク質沈殿によって処理し、次いでLC−MS/MSにより分析した。
動物に各実施例の化合物を末梢静脈投与した後、末梢血漿及び脳組織のサンプルを採取し、末梢血漿及び脳組織中の化合物の濃度を判定した。
Claims (31)
- 式(II)
(式中、
Raが
であり、
Rbが
であり、
Rcが(CH3)2CHCH2−であり、
Rdが、H2N(CH2)3CH2−であり、
R2が、H、NH2CH2CH2−、NH2(CH2)2CH2−、及びHOOCCH2−から選択され、
R1が、
から選択され、
Rd及びR1のうちの少なくとも1つの基が、1つ又は複数のW基で置換され、
W基が、−(C(R4)2)iCON(R5)2、−(CH2)nOH、HOCH2(CHOH)nCH2−、(HOCH2)2CH−、(HOCH2)3C−、−(CH2)nNH2、C3−6単糖、2〜20個の同一の又は異なるC3−6単糖からなる多糖、及びR3O(CH2CH2O)mCH2CH2−から選択され、
R3が、H及びC1−4アルキルから選択され、
存在する場合、R4が、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−10アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、R5が、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、3〜10員複素環基、C6−10アリール及び5〜14員ヘテロアリールから独立して選択され、
存在する場合、iが独立して、0〜6の整数であり、
存在する場合、nが独立して、1〜8の整数であり、
mが、0〜100の整数である)
の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。 - 式(II)−1
(式中、Rd及び/又はR1は、1つ又は複数のW基で置換され、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2及びW基は、請求項1の定義と同じ意味を有する)
の構造を有する、請求項1に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。 - R4が、H、ハロゲン及びC1−4アルキルから独立して選択される、請求項1又は2に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
- R5が、H及びC1−4アルキルから独立して選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
- iが、1〜5の整数である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
- iが、1〜2の整数である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
- R2が、Hであり、
R1が、
から選択され、
Rd及びR1のうちの少なくとも1つの基が、1つ又は複数のW基で置換され、
W基が−(CH2)nOH、HOCH2(CHOH)nCH2−、(HOCH2)2CH−、(HOCH2)3C−、−(CH2)nNH2、C3−6単糖、2〜20個の同一の又は異なるC3−6単糖からなる多糖、及びR3O(CH2CH2O)mCH2CH2−から選択され、
R3が、H及びC1−4アルキルから選択され、
存在する場合、各nが独立して、1〜8から選択される整数であり、
mが、0〜100から選択される整数である、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。 - 多糖が、2〜10個の同一の又は異なるC3−6単糖からなる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
- 各nが独立して、1〜5の整数である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
- 各nが独立して、1〜3の整数である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
- mが、0〜50から選択される整数である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
- mが、0〜20から選択される整数である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
- R1が
から選択される、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。 - R1が
から選択され、
R1が1つ又は複数のW基で置換され、W基が、請求項1〜12のいずれか一項で定義されたものと同じ意味を有する、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。 - R1が
であり、W基が、請求項1〜12のいずれか一項で定義されたものと同じ意味を有する、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。 - 化合物が、
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−(((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−(((S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−((2−アミノエチル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−((3−アミノプロピル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−28−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサ−23−アザノナコサン−29−オイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−43−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデオキサ−38−アザテトラテトラコンタン−44−オイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)−4−((3−アミノプロピル)アミノ)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)−4−(((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)−4−((2−アミノエチル)アミノ)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)−4−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イルアミノ)−1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−37−イルアミノ)−1−((R)−6−アミノ−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−アミノ−1−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−(ジ(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−(2−(メトキシエトキシ)エチルアミノ)ヘキサノイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン;
8−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−(2−(メトキシエトキシ)エチルアミノ)ヘキサノイル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
2−(6−((R)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)−6−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ヘキサノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)酢酸;及び、
4−アミノ−1−((R)−6−((2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ)−2−((R)−2−((R)−2−((R)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−4−メチルペンタンアミド)ヘキサノイル)ピペリジン−4−カルボン酸
からなる群から選択される、
請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。 - 化合物が、
から選択される、請求項16に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。 - 以下の方法、すなわち、
方法1:
ステップ1:一般式i−1の化合物及びα−アミノエステルを縮合反応に付して、それにより一般式i−2の化合物を得るステップ、
ステップ2:一般式i−2の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式i−3の化合物を得るステップ、
ステップ3:一般式i−3の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式i−4の化合物を得るステップ、
ステップ4:一般式i−4の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式i−5の化合物を得るステップ、
ステップ5:保護基Ryを一般式i−5の化合物から選択的に除去し、W基を導入して、それにより一般式i−6の化合物を得るステップ、並びに
ステップ6:一般式i−6の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式i−7の化合物を得るステップ、
方法2:
ステップ1:保護基Rzを一般式i−5の化合物から選択的に除去して、それにより一般式ii−1の化合物を得るステップ、
ステップ2:W基を一般式ii−1の化合物に導入して、それにより一般式ii−2の化合物を得るステップ、並びに
ステップ3:一般式ii−2の化合物を加水分解反応及び脱保護反応に付して、それにより一般式ii−3の化合物を得るステップ、
方法3:
ステップ1:一般式i−3の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式iv−1の化合物を得るステップ、
ステップ2:一般式iv−1の化合物を加水分解反応及び縮合反応に付して、それにより一般式iv−2の化合物を得るステップ、並びに
ステップ3:一般式iv−2の化合物を脱保護反応に付して、それにより一般式iv−3の化合物を得るステップ
(式中、Rx、Ry及びRzがアミノ保護基であり、完全に同じではなく、kが1又は2であり、他の基が請求項1で定義したものと同じ意味を有する)
から選択される、
請求項1に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を調製する方法。 - アミノ保護基が、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、フルオレニルメトキシカルボニル、
から選択される、請求項18に記載の製造方法。 - 予防的又は治療的有効量の、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 経口、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内又は経皮的に投与される、請求項20に記載の医薬組成物。
- κ−オピオイド受容体に関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、或いは請求項20又は21に記載の医薬組成物の使用。
- κ−オピオイド受容体に関連する疾患が、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳及び緑内障から選択される、請求項22に記載の使用。
- 疼痛が、神経因性疼痛、体性疼痛、内臓痛及び皮膚痛から選択される、請求項23に記載の使用。
- 疼痛が、関節炎痛、腎結石症痛、子宮痙攣、月経困難症、子宮内膜症、手術後の疼痛、医学的処置後の疼痛、眼の疼痛、耳の疼痛、癌の疼痛、及び胃腸機能不全に関連する疼痛から選択される、請求項23に記載の使用。
- κ−オピオイド受容体に関連する疾患の予防又は治療における使用のための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、或いは請求項20又は21に記載の医薬組成物。
- κ−オピオイド受容体に関連する疾患が、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞、咳及び緑内障から選択される、請求項26に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物。
- 疼痛が、神経因性疼痛、体性疼痛、内臓痛及び皮膚痛から選択される、請求項27に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物。
- 疼痛が、関節炎痛、腎結石症痛、子宮痙攣、月経困難症、子宮内膜症、手術後の疼痛、医学的処置後の疼痛、眼の疼痛、耳の疼痛、癌の疼痛、及び胃腸機能不全に関連する疼痛から選択される、請求項27に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物。
- 細胞におけるκ−オピオイド受容体のレベル又は活性を高めるための薬剤の製造における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、或いは請求項20又は21に記載の医薬組成物の使用であって、細胞が、対象由来の細胞株又は細胞であり、薬剤はインビボ方法又はインビトロ方法で使用する、使用。
- 細胞が、対象由来の細胞株又は細胞であり、化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物を、インビボ方法又はインビトロ方法で使用し、細胞におけるκ−オピオイド受容体のレベル又は活性を高めるために使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体、結晶多形、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、或いは請求項20又は21に記載の医薬組成物。
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