JP2020506878A - Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）：の化合物（すべての記号は詳細な説明で定義されている）が開示される。また、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物の製造方法、当該化合物を含むキット、及び、哺乳動物におけるＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２病に関連した障害の治療のための、当該化合物、組成物及びキットを用いる方法も開示される。

Description

本開示は、Ｋ２ＰＫ＋チャネルに関連した疾患、特に、ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２両方のアクチベータが治療的利益を与えるＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）病、の治療のための化合物、組成物、及び方法に関する。
カリウム（Ｋ＋）チャネルは、生物の事実上すべての細胞に発現される膜タンパク質である。Ｋ＋チャネルサブユニット（約８０遺伝子）は、シェーカー型電位依存性（Ｋｖ）、内向き整流性（Ｋｉｒ）、及び２ポアドメイン（Ｋ２Ｐ）を有するＫ＋チャネルを含む、３つの主な構造的クラスに分類され得る（Kubo等, Pharmacol Rev. 2005, 57, 509, Gutman等, Pharmacol Rev. 2005, 57, 473, Goldstein等, Pharmacol Rev. 2005, 57, 527）。Ｋ＋チャネルの３番目のファミリーは、２０年前に発見された（Leasge等, EMBO J. 1996, 15, 1004）。１５つのヒトＫ２ＰＫ＋チャネルがこれまで同定され、６つの構造的サブグループに分類されている：ＴＷＩＫ、ＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）、ＴＡＳＫ（ＴＷＩＫ関連酸感受性Ｋ＋チャネル）、ＴＡＬＫ（ＴＷＩＫ関連アルカリｐＨ−活性化Ｋ＋チャネル）、ＴＨＩＫ（タンデムポアドメインハロタン−阻害Ｋ＋チャネル）、及びＴＲＥＳＫ（ＴＷＩＫ関連脊髄Ｋ＋チャネル）（Enyedi等, Physiol. Rev. 2010, 90, 559）。Ｋ２ＰＫ＋チャネルは、「背景」を担っており、又は「リーク」Ｋ＋電流の原因である。これらのチャネルは、膜ストレッチ、温度、アシドーシス、脂質及び吸入麻酔薬を含む様々な物理的及び化学的刺激によって制御されている。更に、チャネル活性は、膜受容体刺激及びセカンドメッセンジャーリン酸化経路によって厳しくコントロールされている。Ｋ＋チャネルのこの新規なファミリーのいくつかのメンバーは、重要な生理学的役割を果たすと提案されている中枢及び末梢神経系で高度に発現されている（TRENDs in Neurosci. 2001 Jun; 24(6): 339-46）。
ＴＲＥＫサブグループに属するＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２は、アラキドン酸を含むリゾリン脂質及びポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ）によって活性化される、熱−及び機械刺激依存Ｋ＋チャネルである。それらは、ＰＫＡ及びＰＫＣリン酸化によるＧタンパク質共役受容体によって制御されている（Channels (Austin). 2011 Sep-Oct; 5(5): 402-9）。ＴＲＥＫ−１遺伝子は、末梢において限定された分布でＣＮＳに広く発現される。ＣＮＳにおいて、ＴＲＥＫ−１発現は、線条体組織、尾状核（caudate）及び果核、並びに脊髄、胎児脳（foetal brain）、扁桃及び視床において最も高い。末梢において、ＴＲＥＫ−１発現は、心臓、胃、及び小腸において観察される。ＴＲＥＫ−２遺伝子は、ＴＲＥＫ−１と比べて同様の発現プロファイルを有し、特に尾状核、果核、及び胎児脳（foetal brain）において高い発現を有する。しかしながら、ＴＲＥＫ−１と比べて、ＴＲＥＫ−２はまた、小脳及び脳梁、並びにいくつかの末梢組織、特に腎臓において高度に発現される（Mol. Brain Res. 2001, 86, 101）。
ＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２は、体性感覚及び痛覚に関連することが示されている。したがって、ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２チャネルのアクチベータを開発することは、細胞膜極性、及び神経系に渡る神経細胞の興奮性をコントロールする過分極性電流を製造することによって、疼痛の治療的処置をもたらし得る（Nat Commun. 2013, 4, 2941, J. Neurosci. 2014, 34, 1494）。
ＴＲＥＫ−１は、虚血、癲癇、神経変性障害を含む脳障害に関連することが知られている、グループ１の代謝型グルタミン酸受容体の活性化によって阻害される（EMBO J. 2004, 23, 2684）。したがって、ＴＲＥＫ−１の活性化は、過度かつ有害な神経細胞の興奮性及びＣａ２＋流入に対する神経細胞を保護するはずであり、このことは、ＴＲＥＫ−１も虚血、癲癇、神経変性障害の処置に有用であり得るとの信念をもたらす。
ＴＲＥＫ−１チャネルは、心臓に発現され、活動電位制御に関連し、このことは、ＴＲＥＫ−１アクチベータも心房細動の処置に有用であり得るとの信念をもたらす（Life Sci. 2014, 97, 107）。
ＴＲＥＫ−１チャネルの抑制は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌を誘起するコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）に対するアルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）の増強作用に貢献することが示されている。したがって、ＴＲＥＫ−１チャネルの開口の増加は、副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞の電気的興奮性に対するＣＲＨ及びＡＶＰの刺激効果に対抗し、次に、ストレス誘発ＡＣＴＨ放出を減少させるだろう、このことは、ＴＲＥＫ−１アクチベータもコルチゾールの異常に高いレベルを有する疾患、例えばクッシング症候群に有用であるとの信念をもたらす（Endocrinology 2015, 156, 3661）。ＴＲＥＫ−１アクチベータはまた、鼻炎（Sci Rep. 2015, 5, 9191）、急性呼吸窮迫症候群（急性肺傷害）(Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2015, 308, L731）、過活動膀胱（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313250)、筋萎縮性側索硬化症（Mol. Pharmacol. 2000, 57, 906)、敗血症(J. Surg. Res. 2015,193, 816）、膵臓癌（Biochim. Biophys. Acta. 2016, 1862, 1994）に有用である。
ＴＲＥＫ−２チャネルは、腎臓の近位尿細管上皮細胞で発現され、そのポリシスチンは、機械的ストレスに応答してアポトーシスに対して腎上皮細胞を保護し、この機能はＴＲＥＫ−２の開口によって介在される（Cell Rep. 2012, 1, 241）。したがって、ＴＲＥＫ−２アクチベータは、常染色体優性多発性嚢胞腎に有用である。ＴＲＥＫ−２チャネルは、虚血後のアストロサイトにおいて機能的にアップレギュレートされ、グルタミン酸のアストロサイト緩衝を救援し、このことは、ＴＲＥＫ−２アクチベータも虚血に有用であるとの信念をもたらす（Open Neurosci J. 2009, 3, 40）。嗅内皮質は、記憶の統合及び呼び戻し、アルツハイマー病、統合失調症、及び側頭葉てんかんに密接に関連する。ノルエピネフリンは、これらの生理学的機能及び神経性疾患において重要な役割を果たす神経伝達物質である。ノルエピネフリンは、膜電位を過分極化し、神経興奮性を低下させる、プロテインキナーゼＡ経路のアルファ２Ａアドレナリン受容体−介在阻害剤を介してＴＲＥＫ−２を活性化する（J. Biol Chem. 2009, 284, 10980, ACS Chem Neurosci. 2016 Sep 22 (WEB ASAP)）。したがって、ＴＲＥＫ−２アクチベータは、アルツハイマー病、統合失調症、及び側頭葉てんかんに有用である。
ＴＲＥＫ−２は、骨に対する機械的力の同化作用の候補的内因性メディエータとして示唆されている、骨芽細胞でのストレッチ誘導ＰＴＨ関連タンパク質遺伝子発現に関連している（J. Bone Miner Res. 2005, 20, 1454）。したがって、ＴＲＥＫ−２アクチベータは骨折、骨粗鬆症のためにも有用である。
小分子アクチベータによるＴＲＥＫ−１の選択的活性化は、以下について潜在的な治療的利益を有する：疼痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、脳虚血、過活動膀胱、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、麻酔、神経変性疾患、敗血症、膵臓癌、及びクッシング症候群（Nat. Commun. 2013, 4, 2941, Sci. Rep. 2015, 5, 9191, Life Sci. 2014, 97, 107, EMBO J. 2004, 23, 2684, Mol. Pharmacol. 2000, 57, 906, Biochim. Biophys. Acta. 2016, 1862, 1994, Endocrinology 2015, 156, 3661）。
小分子アクチベータによるＴＲＥＫ−２の選択的活性化は、以下について潜在的な治療的利益を有する：疼痛、虚血、常染色体優性多発性嚢胞腎、骨粗鬆症、麻酔、側頭葉てんかん、及び統合失調症（J. Neurosci. 2014, 34, 1494, Open Neurosci J. 2009, 3, 40, Cell Rep. 2012, 1, 41, J. Bone Miner. Res. 2005, 20, 1454, Neurosci. Lett. 2016, 619, 54, J. Biol. Chem. 2009, 284, 10980, ACS Chem Neurosci. 2016 WEB ASAP）。
上記障害のすべてはまた、ＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２の優先性の程度を変えて、２つのＴＲＥＫ−１／ＴＲＥＫ−２アクチベータによって効果的に処置され得る。
Ｋ２Ｐチャネル研究及びＴＲＥＫ−１／ＴＲＥＫ−２薬理学チャネル研究の進展にもかかわらず、ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２両方のいずれかの、強力で、有効な及び選択的なアクチベータであり、また、Ｋ２ＰＫ＋チャネルに関連した障害、特に、ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２両方のアクチベータが治療的利益を与えるＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）病の処置に有効である、化合物が依然として不足している。
例えば、ＰＴＬ１は、式（Ａ）：
[式中、
ＲＡは、飽和、部分的又は総不飽和の、芳香族又は非芳香族の、置換又は非置換の、５−、６−、又は７−員炭素環；飽和、部分的又は総不飽和の、芳香族又は非芳香族の、置換又は非置換の、５−、６−、又は７−員ヘテロ環等を表し；
ＱＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１Ｒ２等を表し；
ＱＡ、ＲＡ及びそれらが結合している炭素原子は、飽和、部分的又は総不飽和の、芳香族又は非芳香族の、置換又は非置換の炭素環；ヘテロ環、９−、１０−員等の縮合炭素環、又は９−、１０−員等の縮合ヘテロ環を形成することができ；
ＸＡは、ＮＲ１Ａ等を表し；
ＴＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロ環基等を表し；
Ｒ１Ａは、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］
によって表される化合物、並びにその異性体又はその薬学的に許容される塩（それぞれの基の定義は要約される）が、疼痛の治療のために有用であることを開示する。
ＮＰＬ１は、式（Ｂ）：
によって表されるシンナミル １−３，４−ジヒドロキシ−α−シアノケイ皮酸化合物がＴＲＥＫ−１アクチベータであることを開示する。
ＮＰＬ２は、式（Ｃ）：
によって表されるＮ−アリール−スルホンアミド化合物がＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２アクチベータであることを開示する。
US2015/0038466
Molecular Parmacology, 2004, Vol.65, N0.3, p.599-610 Nature 2017 Vol.547, p.364-368
１つの局面では、式（Ｉ）：
［式中、すべての記号は以下のように定義される。］
の化合物が開示される。
また、化合物を含む医薬組成物、当該化合物の製造方法、当該化合物を含むキット、及び、哺乳動物におけるＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２病に関連した障害の治療のための、当該化合物、組成物及びキットを用いる方法が開示される。
図１は、実施例１〜２５及び実施例２の化合物が、マウスにおいて酢酸によって誘導されたもがく回数を阻害することを示す。縦軸はもがく回数を示し、横軸はビヒクル、試験化合物又はインドメタシンが投与された群を示す（ビヒクル処理群と比べて＊ｐ＜０．０５（スチューデントｔ試験））。
本明細書に、ＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）−サブタイプ１及び／又は２（ＴＲＥＫ−１及び／又はＴＲＥＫ−２）のアクチベータを開示する。すなわち、本発明は以下に関する：
１．式（Ｉ）：
［式中、
Ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、又は−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素、又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、水素、又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｉｎｇ Ａは、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、（１）ハロゲン、（２）ＳＦ５、（３）アルキル、（４）アルケニル、（５）アルキニル、（６）アリール、（７）ヘテロアリール、（８）シクロアルキル、（９）ヘテロ環、（１０）−ＯＲ１１、（１１）−ＳＲ１２、（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、（１４）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、（１５）−ＳＯ２Ｒ１６、（１６）−ＮＲ１７Ｒ１８、（１７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（１８）−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、（１９）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、（２０）−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｗ、又は（２１）−ＣＮであり；その各々は任意に置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；その各々は任意に置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロ環であり；
Ｗは、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４３Ｒ４４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロ環であり；その各々は任意に置換されていてもよく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ４４は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；その各々は任意に置換されていてもよく；
ｐは、１、２、３、４、又は５であり；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；ｎが２以上の時、複数のＲ４は、互いに同一でも又は異なっていてもよく；
Ｒ５は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、又はヘテロ環アルキルであり；その各々は任意に置換されていてもよい。］
の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
２．Ｒｉｎｇ Ａがベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、もしくはピラジンである、１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
３．式（Ｉａ）：
［式中、
Ｒｉｎｇ Ｂは、ベンゼン、ナフタレン、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒｉｎｇ Ｂは、任意に１〜３個のＲ８で置換されていてもよく；
複数のＲ８は互いに同一でも異なっていてもよく；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、アミノ、又はシクロアルキルであり；
Ｒ４−ａは、ハロ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオであり；
ｎ−ａは、１、２、３又は４であり；ここで、ｎ−ａが２以上の時、複数のＲ４−ａは互いに同一でも異なっていてもよく；
他の記号は１で定義されたとおりである。］
の化合物である、１又は２に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
４．式（Ｉｃ）：
［式中、
Ｒ４−ｃ及びＲ４−ｃ’は独立に、ハロ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオであり；
ｎ−ｃが２以上の時、複数のＲ４−ｃは互いに同一でも異なっていてもよく；
ｎ−ｃは、０、１、２又は３であり；
他の記号は１又は３で定義されたとおりである。］
の化合物である、１〜３のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
５．式（Ｉｃ−１）：
［式中、すべての記号は１、３又は４のいずれか１つに定義されたとおりである。］
の化合物である、１〜４のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
６．式（Ｉｆ）：
[式中、
Ｒ５−ｆは、Ｒｉｎｇ Ｂであり、Ｒｉｎｇ Ｂは場合により１〜３個のＲ８によって置換されていてもよく、又は
（矢印は、Ｅとの結合位置を示す）であり；
Ｒｉｎｇ Ｃは、場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよい、ベンゼン又は５〜６員のヘテロアリールであり；ここで、複数のＲ９は、互いに同一でも異なってもよく；
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒｉｎｇ Ｄは、場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい、ベンゼン、５〜６員ヘテロ環、又は５〜６員のヘテロアリールであり；ここで、複数のＲ１０は、互いに同一でも異なってもよく；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
他の記号は１、３又は４で定義されたとおりである。］
の化合物である、１又は２に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
７．式（Ｉｃ−１−１）：
（すべての記号は１、３又は４のいずれか１つで定義されたとおりである。）
の化合物である、１〜６のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
８．Ｒｉｎｇ Ｂが
［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、その各々は１〜３個のＲ８によって任意に置換されていてもよい。］
の化合物である、１〜７のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
９．Ｒｉｎｇ Ｂが
［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、その各々は１〜３個のＲ８によって任意に置換されていてもよい。］
の化合物である、１〜８のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１０．式（Ｉｂ）：
［式中、
Ｒ４−ｂは、ハロ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオであり；
ｎ−ｂは、１、２、３又は４であり；ここで、ｎ−ｂが２以上の時、複数のＲ４−ｂは、互いに同一でも異なってもよく；
Ｒｉｎｇ Ｃは、場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよい、ベンゼン又は５〜６員のヘテロアリールであり；ここで、複数のＲ９は、互いに同一でも異なってもよく；
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒｉｎｇ Ｄは、場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい、ベンゼン、５〜６員のヘテロ環、又は５〜６員のヘテロアリールであり；ここで、複数のＲ１０は、互いに同一でも異なってもよく；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
他の記号は１で定義したとおりである。］
の化合物である、１又は２に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１１．式（Ｉｄ）：
［式中、
Ｒ４−ｄ及びＲ４−ｄ’は、独立に、ハロ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオであり；
ｎ−ｄが２又は３である時、複数のＲ４−ｄは、互いに同一でも異なってもよく；
ｎ−ｄは、１、２又は３であり；
他の記号は１又は１０で定義したとおりである。］
の化合物である、０、１、２及び１０のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１２．式（Ｉｄ−１）：
（すべての記号は１、１０又は１１のいずれか１つで定義されたとおりである。）
の化合物である、１、２、１０及び１１のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１３．式（Ｉｄ−１−１）：
（すべての記号は１、１０又は１１のいずれか１つで定義されたとおりである。）
の化合物である、１、２、６及び１０〜１２のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１４．
が、
［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、Ｒｉｎｇ Ｃに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｄに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい。］
の化合物である、１、２、６及び１０〜１３のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１５．
が、
［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、Ｒｉｎｇ Ｃに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｄに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい。］
の化合物である、１、２、６及び１０〜１４のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１６．前記化合物が、
（１）Ｎ−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（２）Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（４）Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（５）Ｎ−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
（６）Ｎ−［［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（７）Ｎ−［［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、もしくは、
（８）Ｎ−［［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−１−メチルベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、１に記載の化合物。
１７．治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
１８．ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害を治療及び／又は予防するための、１７に記載の医薬組成物。
１９．治療上有効量の、式（Ｉｃ−１−１）：
（すべての記号は１、３又は４で定義されたとおりである。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である、１７又は１８に記載の医薬組成物。
２０．Ｒｉｎｇ Ｂが、
［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、その各々は場合により１〜３個のＲ８によって置換されていてもよい。］
の化合物である、１９に記載の医薬組成物。
２１．Ｒｉｎｇ Ｂが、
［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、その各々は場合により１〜３個のＲ８によって置換されていてもよい。］
の化合物である、１９又は２０に記載の医薬組成物。
２２．１７又は１８に記載の医薬組成物であって、当該医薬組成物が、治療上有効量の、式（１ｄ−１−１）：
（すべての記号は１、１０又は１１で定義されたとおりである。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
２３．
が、
［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、Ｒｉｎｇ Ｃに相当する環の各々は場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｄに相当する環の各々は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい。］
である、２２に記載の医薬組成物。
２４．
が、
［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、Ｒｉｎｇ Ｃに相当する環の各々は場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｄに相当する環の各々は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい。］
である、２２又は２３に記載の医薬組成物。
２５．１７又は１８に記載の医薬組成物であって、当該医薬組成物が、治療上有効量の、式（１ｅ−１）：
［式中、
Ｒ４−ｃ及びＲ４−ｃ’は独立に、ハロ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオであり；
Ｒｉｎｇ Ｅは、任意に１〜３個のＲ９−ｅで置換されていてもよい、ベンゼン又は５〜６員のヘテロアリールであり、複数のＲ９−ｅは互いに同一でも異なっていてもよく；
Ｒ９−ｅは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒｉｎｇ Ｆは、任意に１〜３個のＲ１０−ｅで置換されていてもよい、ベンゼン、５〜６員のヘテロ環、又は５〜６員のヘテロアリールであり、複数のＲ１０−ｅは互いに同一でも異なっていてもよく；
Ｒ１０−ｅは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
他の記号は１で定義されたとおりである。］
の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
２６．２５に記載の医薬組成物であって、当該医薬組成物が、治療上有効量の式（１ｅ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含み、
が、
［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、Ｒｉｎｇ Ｅに相当する環の各々は場合により１〜３個のＲ９−ｅによって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｆに相当する環の各々は場合により１〜３個のＲ１０−ｅによって置換されていてもよい。］
である、医薬組成物。
２７．１７又は１８に記載の医薬組成物であって、当該医薬組成物が、治療上有効量の、
（１）Ｎ−［２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
（２）Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド、
（３）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド、
（４）Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド、
（５）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
（６）４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド、
（７）Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、もしくは
（８）４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
２８．治療上有効量の、（１）Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、もしくは（２）Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドから選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
２９．ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害を治療及び／又は予防する方法であって、治療上有効量の１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
３０．ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害が、疼痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓癌、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎、又は依存である、２９に記載の方法。
３１．心房細動のための治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、β−遮断薬又はジゴキシンから成る群より選ばれる少なくとも１つの物質と組み合わせて投与される、治療剤及び／又は予防剤。
３２．疼痛のため治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド、抗鬱剤、抗癲癇薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニスト、筋弛緩剤、不整脈治療剤、ステロイド、又はビホスホネートから成る群より選ばれる少なくとも１つの物質と組み合わせて投与される、治療剤及び／又は予防剤。
３３．（ａ）１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害を治療及び／又は予防するための指示書、を含むキット。
３４．ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害のための治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、治療剤及び／又は予防剤。
３５．ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害のための治療剤及び／又は予防剤の製造のための、１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
３６．ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害のための治療及び／又は予防における使用のための、１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１．定義
他に定義されない場合には、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。コンフリクトの場合には、定義を含む本書面はコントロールされるだろう。本明細書に記載の方法及び材料と類似の又は等価である方法及び材料は実際に又は本発明の試験で使用され得るが、好ましい方法及び材料は以下に記載される。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照によって組み込まれる。本明細書に開示の材料、方法及び例は、例証にすぎず、限定するものではない。
本明細書で使用される用語「含む（comprise）」、「含む（include）」、「有する（having）」、「有する（has）」、「ことができる（can）」、「含む（contain）」及びその変形は、追加の作用又は構造の可能性を除外しないオープンエンド型移行句、用語、又は語を意図する。単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は、文脈が他に明確に示されない限りには複数形を含む。
本開示はまた、明確に記載されていてもいなくても、本明細書に記載の実施態様又は要素以外の、「含むこと（comprising）」、「から成る（consisting of）」及び「から基本的に成る（consisting essentially of）」の他の実施態様を考慮する。
量に関連して使用される修飾語「約」は、記載の値を包含し、文脈によって指摘された意味を有する（例えば、少なくとも、特定の量の測定に関連した誤差の程度を含む）。修飾語「約」は、２つのエンドポイントの絶対値によって定義された範囲を開示するものとしても考慮されるべきである。例えば、表現「約２〜約４」はまた、範囲「２〜４」を開示する。用語「約」は、指摘された数のプラスマイナス１０％を言う場合がある。例えば、「約１０％」は「９％〜１１％」の範囲を示し、「約１」は０．９〜１．１を意味することがある。「約」の他の意味は、文脈から明らかであり、例えば端数計算で、例えば「約１」は０．５〜１．４も意味することがある。
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下により詳細に記載する。この開示の目的のため、化学要素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75 th Ed. 内表紙に従って同定され、特定の官能基はそこに記載のとおりに一般的に定義されている。更に、有機化学の一般的原則、並びに特定の官能基部分及び反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5 th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3 rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載され、それらの各々の内容全体は参照として本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子によって親分子部分に付加されている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」は、酸素原子によって親分子部分に付加されている、本明細書で定義されたＣ１−Ｃ４−アルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ４−アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む線状又は分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルを含むが、これらに限定されない。
「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む線状又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合及び２〜１０個の炭素原子を含む線状又は分岐の炭化水素鎖を意味する。
本明細書で使用される「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合及び２〜１０個の炭素原子を含む線状又は分岐の炭化水素鎖を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ」は、本明細書で定義されたイオウ原子によって親分子部分に付加されている、本明細書で定義されたＣ１−Ｃ４−アルキル基を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ」は、イオウ原子によって親分子部分に付加されている、本明細書で定義されたＣ１−Ｃ４−ハロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル基、又は二環性縮合環系を言う。二環性縮合環系は、親分子部分に付加され、かつ、本明細書で定義されたシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義されたヘテロアリール基又は本明細書で定義されたヘテロ環に縮合された、フェニル基によって例示される。アリールの代表例は、インドリル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ベンゾモルホリニル、及びキノキサリニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、本明細書で定義されたＣ１−Ｃ４−アルキル基によって親分子部分に付加されている、本明細書で定義されたアリール基を意味する。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子、及び０個の二重結合を含む炭素環系を意味する。シクロアルキルの代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルを含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル」はまた、シクロアルキル基が親分子部分に付加され、かつ、本明細書で定義されたアリール基（例えば、フェニル基）、本明細書で定義されたヘテロアリール基、又は本明細書で定義されたヘテロ環に縮合されている、炭素環系を含む。
本明細書で使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義されたＣ１−Ｃ４−アルキル基によって親分子部分に付加されている、本明細書で定義されたシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＦを意味する。
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル」は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたＣ１−Ｃ４−アルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ」は、酸素原子によって親分子部分に付加されている、本明細書で定義されたＣ１−Ｃ４−ハロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「ハロシクロアルキル」は、１以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、本明細書で定義されたシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子の１以上が、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから選ばれるヘテロ原子によって置換されている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表例は、アルキルエーテル、二級及び三級アルキルアミン、アミド、及びアルキルスルフィドを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族単環性環又は芳香族二環性環系を意味する。芳香族単環性環は、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群より独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子）を含む５又は６員環であり、任意の炭素原子又は任意の窒素原子によって親分子部分に付加される。５員芳香族単環性環は２個の二重結合を有し、６員芳香族単環性環は、３個の二重結合を有する。二環性ヘテロアリール基は、任意の炭素原子又は任意の窒素原子によって親分子部分に付加され、かつ本明細書で定義された単環性シクロアルキル基、本明細書で定義された単環性アリール基、本明細書で定義された単環性ヘテロアリール基又は本明細書で定義された単環性ヘテロ環に縮合された、単環性ヘテロアリール環によって例示される。ヘテロアリールの代表例は、インドリル、ピリジニル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルを含む）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル、キナゾリニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ナフチルピリジニルピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾ［４，３−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、又はチエノ［２，３−ｂ］ピリジニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環の」は、単環性ヘテロ環、二環性ヘテロ環又は三環性ヘテロ環を意味する。単環性ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群より独立に選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３−、４−、５−、６−、７−又は８−員環である。３−又は４−員環は、０又は１個の二重結合、及びＯ、Ｎ及びＳから成る群より選ばれる１つのヘテロ原子を含む。５−員環は、０又は１個の二重結合、及びＯ、Ｎ及びＳから成る群より選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む。６−員環は、０、１又は２個の二重結合、及びＯ、Ｎ及びＳから成る群より選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む。７−及び８−員環は、０、１、２又は３個の二重結合、及びＯ、Ｎ及びＳから成る群より独立に選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む。単環性ヘテロ環の代表例は、アゼチジニル、アゼパニル、アズリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、２−オキソ−３−ピペリジニル、２−オキソアゼパン−３−イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２−チアジアニル、１，３−チアジアニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル （チオモルホリンスルホン）、チホピラニル、及びトリチアニルを含むが、これらに限定されない。二環性ヘテロ環は、フェニル基に縮合した単環性ヘテロ環、又は単環性シクロアルキルに縮合した単環性ヘテロ環、又は単環性シクロアルケニルに縮合した単環性ヘテロ環、又は単環性ヘテロ環に縮合した単環性ヘテロ環、又はスピロヘテロ環基、又は架橋単環性ヘテロ環の２つの非隣接原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレンブリッジ又は２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレンブリッジによって連結されている、架橋単環性ヘテロ環系である。二環性ヘテロ環の代表例は、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾモルホリニル、２，３−ジヒドロイソキノリニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］へプト−２−イルを含む）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルを含む）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、又は［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルを含むが、これらに限定されない。三環性ヘテロ環は、フェニル基に縮合した二環性ヘテロ環、又は単環性シクロアルキルに縮合した二環性ヘテロ環、又は単環性シクロアルケニルに縮合した二環性ヘテロ環、又は単環性ヘテロ環に縮合した二環性ヘテロ環、又は二環性ヘテロ環の２つの非隣接原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレンブリッジ又は２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレンブリッジによって連結されている、二環性ヘテロ環によって例示される。三環性ヘテロ環の例は、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレニル、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラニル、アザ−アダマンタニル（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル）、及びオキサ−アダマンタニル（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル）を含むが、これらに限定されない。単環性、二環性及び三環性ヘテロ環は、当該環内に含まれた任意の炭素原子又は任意の窒素原子によって親分子部分に結合される。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される「アルコキシフルオロアルキル」の用語「アルコキシ」は、上記の「アルコキシ」と同じ意味を示す。本明細書で使用される「アルコキシフルオロアルキル」の用語「アルキル」は、上記の「アルキル」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」の用語「ヘテロアリール」は、上記の「ヘテロアリール」と同じ意味を示す。本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」の用語「アルキル」は、上記の「アルキル」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」の用語「アルキル」は、上記の「アルキル」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」の用語「アルコキシ」は、上記の「アルコキシ」と同じ意味を示す。本明細書で使用される「アルコキシアルキル」の用語「アルキル」は、上記の「アルキル」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される「アリールオキシ」の用語「アリール」は、上記の「アリール」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」の用語「アルキル」は、上記の「アルキル」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される「アミノアルキル」の用語「アルキル」は、上記の「アルキル」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される「アリールアミノ」の用語「アリール」は、上記の「アリール」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」の用語「アルキル」は、上記の「アルキル」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される「アリールスルホニル」の用語「アリール」は、上記の「アリール」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子、少なくとも１個の炭素炭素二重結合、及び２〜１０個の炭素原子を含む炭素環系を意味する。
本明細書で使用される「アリールアルキル」の用語「アリール」は、上記の「アリール」と同じ意味を示す。本明細書で使用される「アリールアルキル」の用語「アルキル」は、上記の「アルキル」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される「ヘテロ環アルキル」の用語「ヘテロ環」は、上記の「ヘテロ環」と同じ意味を示す。本明細書で使用される「ヘテロ環アルキル」の用語「アルキル」は、「アルキル」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される「アルキルスルホニルアミノ」の用語「アルキル」は、上記の「アルキル」と同じ意味を示す。
用語「置換基」は、他の基で「置換された」基を言う。意の原子が置換されてよい。
用語「置換された」は、１以上の非ハロゲン置換基で更に置換されていてもよい基を言う。置換基は、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、アルコキシフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カーバメート、及びアシルを含むが、これらに限定されない。例えば、基が「場合により置換されてもよい」（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、へテロアルキル、ヘテロ環、又はＲ基等の他の基）として記載されている場合には、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、アルコキシフルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、アミノ、及び＝Ｏ（オキソ）から成る群より選ばれる０、１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されてよいシクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、アミノ、及び＝Ｏ（オキソ）から成る群より選ばれる０、１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されてよいシクロアルケニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、アミノ、及び＝Ｏ（オキソ）から成る群より選ばれる０、１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されてよいアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、アミノ、及び＝Ｏ（オキソ）から成る群より選ばれる０、１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されてよいヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、アミノ、及び＝Ｏ（オキソ）から成る群より選ばれる０、１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されてよいヘテロ環、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、アミノ、及び＝Ｏ（オキソ）から成る群より選ばれる０、１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されてよいシクロアルキルアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、アミノ、及び＝Ｏ（オキソ）から成る群より選ばれる０、１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されてよいヘテロアリールアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、アミノ、及び＝Ｏ（オキソ）から成る群より選ばれる０、１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されてよいヘテロ環アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、アミノ、及び＝Ｏ（オキソ）から成る群より選ばれる０、１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されてよいアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、アルキルアミド、カーバメート、及びアシル、から独立に選ばれる０、１、２、３、４、又は５個の置換基を有してよい。
用語「置換された又は場合により置換されたアシルアミノ」は、メチル、エチル、プロピル、又は＝Ｏ（オキソ）から成る群より選ばれる１、２、又は３個の置換基によって置換されてよい、ヘテロ環カルボニルアミノ（例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロチエニルカルボニルアミノ）、アセチルアミノ、プロピルオキシアミノ、又はブチルオキシアミノを言う。本明細書で使用される用語「ヘテロ環カルボニルアミノ」の「へテロ環」は、上記の「ヘテロ環」と同じ意味を示す。
用語「置換された又は場合により置換されたアルコキシル」は、ヒドロキシル及びアミノで置換されてよいアルコキシルを言う。本明細書で使用される用語「アルコキシル」は、上記の「アルコキシル」と同じ意味を示す。
用語「置換された又は場合により置換されたアルキルアミノ」は、ヒドロキシル及びアミノで置換されてよいアルキルアミノを言う。本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、上記の「アルキルアミノ」と同じ意味を示す。
用語「置換された又は場合により置換されたアルキルアミノカルボニル」は、ヒドロキシル及びアミノで置換されてよいアルキルアミノカルボニルを言う。本明細書で使用される用語「アルキルアミノカルボニル」の「アルキル」は、上記の「アルキル」と同じ意味を示す。
本明細書で使用される用語「アクチベータ」は、標的受容体タンパク質の活性を亢進する分子全体（例えば、リガンド及び開示化合物に限定されない）を言う。
本明細書で使用される用語「リガンド」は、複合体を形成し、生物学的効果を仲介、抑制又は変更するために受容体に会合又は結合することができる、天然又は合成分子全体を言う。したがって、用語「リガンド」は、アロステリックモジュレーター、阻害剤、アクチベータ、アゴニスト、アンタゴニスト、天然基質、及び天然基質のアナログを包含する。
本明細書における用語「タリウムフラックスアッセイ」は、ＴＲＥＫチャネルの活性をモニターするために使用された蛍光型アッセイを言う。タリウムは、ＴＲＥＫチャネルの孔を通って容易にフラックスするカリウムの同族元素である。タリウムフラックスは、タロスと呼ばれる商業的に入手できるタリウム感受性蛍光色素を用いて測定される。詳細な方法は以下に記載する。
本明細書における用語「パッチクランプ法」は、ＴＲＥＫチャネル薬理学を評価するための「ゴールドスタンダート」技術を言う。詳細な方法は以下に記載する。
本明細書で使用される用語「ＴＲＥＫアクチベータ」は、動物、特に哺乳動物において、例えばヒトのために、チャネル（ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２両方）を直接又は間接的に活性化する任意の外来性投与化合物又は物質を言う。
２．化合物
１つの局面では、式（Ｉ）：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示される。
ある実施態様では、当該化合物は、式（Ｉａ）：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施態様では、当該化合物は、式（Ｉｂ）：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施態様では、当該化合物は、式（Ｉｃ）：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施態様では、当該化合物は、式（Ｉｄ）：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施態様では、当該化合物は、式（Ｉｃ−１）：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましい式（Ｉ）は、
［式中、Ｒｉｎｇ Ｂが、
（その各々は場合により１〜３個のＲ８によって置換されていてもよい）である。］
である。
更により好ましい式（Ｉ）は、
［式中、Ｒｉｎｇ Ｂが、
（その各々は場合により１〜３個のＲ８によって置換されていてもよい）である。］
でもある。
最も好ましい式（Ｉ）は、
［式中、Ｒｉｎｇ Ｂが、
（その各々は場合により１〜３個のＲ８によって置換されていてもよい）である。］
でもある。
ある実施態様では、当該化合物は、式（Ｉｄ−１）：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
より好ましい式（Ｉ）は、
であって、ここで、
が、
［式中、Ｒｉｎｇ Ｃに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｄに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい。］
である。
更により好ましい式（Ｉ）は、
であって、ここで、
が
［式中、Ｒｉｎｇ Ｃに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｄに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい。］
である。
最も好ましい式（Ｉ）は、
であって、ここで、
が
［式中、Ｒｉｎｇ Ｃに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｄに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい。］
である。
より好ましい式（Ｉ）は、
であって、
ここで、Ｒ５−ｆは、１〜３個のＲ８によって置換されていてもよいＲｉｎｇ Ｂであるか、又は
［式中、Ｒｉｎｇ Ｃは場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよく；Ｒｉｎｇ Ｄは場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよく；矢印はＥとの結合位置を表す。］
でもある。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−１−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−１−１）、（Ｉｅ−１）、及び（Ｉｆ）のＥは、好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−である。より好ましいＥは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、及び（Ｉｅ−１）のＲ２は、好ましくはメチル又は水素である。より好ましいＲ２は水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、及び（Ｉｅ−１）のＲ３は、好ましくはメチル又は水素である。より好ましいＲ３は水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、及び（Ｉｅ−１）のＲ２及びＲ３は、好ましくはいずれも水素である。
式（Ｉ）におけるＲｉｎｇ Ａは、好ましくは、ベンゼン、又は５−６員ヘテロアリールである。より好ましいＲｉｎｇ Ａは、ベンゼンである。
式（Ｉ）におけるＲ４は、好ましくは、ハロゲン、ＳＦ５、ハロゲンで場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキル）、−ＯＲ１１、又は−ＳＲ１２である。より好ましいＲ４は、ハロゲン、ＳＦ５、メチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、又は−ＳＣＨＦ２である。
式（Ｉａ）におけるＲ４−ａは、好ましくは、ハロゲン、ＳＦ５、ハロゲンで場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキル）、−ＯＲ１１、又は−ＳＲ１２である。より好ましいＲ４−ａは、ハロゲン、ＳＦ５、メチル、−ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、又は−ＳＣＨＦ２である。
式（Ｉｂ）におけるＲ４−ｂは、好ましくは、ハロゲン、ＳＦ５、ハロゲンで場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキル）、−ＯＲ１１、又は−ＳＲ１２である。より好ましいＲ４−ｂは、ハロゲン、ＳＦ５、メチル、−ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、又は−ＳＣＨＦ２である。
式（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−１−１）、及び（Ｉｆ）におけるＲ４−ｃは、好ましくは、ハロゲン、ＳＦ５、ハロゲンで場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキル）、−ＯＲ１１、又は−ＳＲ１２である。より好ましいＲ４−ｃは、ハロゲン、ＳＦ５、メチル、−ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、又は−ＳＣＨＦ２である。更により好ましいＲ４−ｃは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＯＣＨ３である。
式（Ｉｃ）及び（Ｉｃ−１）におけるＲ４−ｃ’は、好ましくは、ハロゲン、ＳＦ５、ハロゲンで場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキル）、−ＯＲ１１、又は−ＳＲ１２である。より好ましいＲ４−ｃ’は、ハロゲン、ＳＦ５、メチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、又は−ＳＣＨＦ２である。更により好ましいＲ４−ｃ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＦ５、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３である。最も好ましいＲ４−ｃ’は、−ＯＣＦ３である。
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、及び（Ｉｄ−１−１）におけるＲ４−ｄは、好ましくは、ハロゲン、ＳＦ５、ハロゲンで場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキル）、−ＯＲ１１、又は−ＳＲ１２である。より好ましいＲ４−ｄは、ハロゲン、ＳＦ５、メチル、−ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、又は−ＳＣＨＦ２である。更により好ましいＲ４−ｄは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＯＣＨ３である。
式（Ｉｄ）及び（Ｉｄ−１）におけるＲ４−ｄ’は、好ましくは、ハロゲン、ＳＦ５、ハロゲンで場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキル）、−ＯＲ１１、又は−ＳＲ１２である。より好ましいＲ４−ｄ’は、ハロゲン、ＳＦ５、メチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、又は−ＳＣＨＦ２である。更により好ましいＲ４−ｃ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＦ５、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３である。最も好ましいＲ４−ｄ’は、−ＯＣＦ３である。
式（Ｉｅ−１）におけるＲ４−ｅは、好ましくは、ハロゲン、ＳＦ５、ハロゲンで場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキル）、−ＯＲ１１、又は−ＳＲ１２である。より好ましいＲ４−ｅは、ハロゲン、ＳＦ５、メチル、−ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、又は−ＳＣＨＦ２である。更により好ましいＲ４−ｅは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＯＣＨ３である。
式（Ｉｅ−１）におけるＲ４−ｅ’は、好ましくは、ハロゲン、ＳＦ５、ハロゲンで場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキル）、−ＯＲ１１、又は−ＳＲ１２である。より好ましいＲ４−ｅ’は、ハロゲン、ＳＦ５、メチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、又は−ＳＣＨＦ２である。更により好ましいＲ４−ｅ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＦ５、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３である。最も好ましいＲ４−ｅ’は、−ＯＣＦ３である。
式（Ｉｄ）及び（Ｉｄ−１）におけるＲ４−ｄ’は、好ましくは、ハロゲン、ＳＦ５、ハロゲンで場合により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキル）、−ＯＲ１１、又は−ＳＲ１２である。より好ましいＲ４−ｄ’は、ハロゲン、ＳＦ５、メチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、又は−ＳＣＨＦ２である。更により好ましいＲ４−ｃ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＦ５、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３である。最も好ましいＲ４−ｄ’は、−ＯＣＦ３である。
好ましいＲ１１は、メチル、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３である。
好ましいＲ１２は、メチル、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３である。
式（Ｉ）におけるＲ５は、好ましくは、アリール又はヘテロアリールであり；その各々は場合により置換されていてもよい。より好ましいＲ５は、ベンゼン、ナフタレン、５〜１０員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−ベンゼン−、又は５〜６員ヘテロアリール−ピリジン−であり；その各々は場合により置換されていてもよい。更により好ましいＲ５は、
であり、その各々は場合により置換されていてもよい。
更により好ましいＲ５は、
でもあり、その各々は場合により置換されていてもよい。
式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、及び（Ｉｃ−１−１）におけるＲｉｎｇ Ｂは、好ましくは、場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、ベンゼン又は５〜１０員ヘテロアリールである。より好ましいＲｉｎｇ Ｂは、場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、９〜１０員ヘテロアリールである。更により好ましいＲｉｎｇ Ｂは、
であり、その各々は場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい。
更により好ましいＲｉｎｇ Ｂは、
であり、その各々は場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は、場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は、場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は、場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は、場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は、場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は、場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は、場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は、場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は、場合により１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂの１例は以下である。
より好ましいＲｉｎｇ Ｂは以下でもある。
式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、及び（Ｉｃ−１−１）におけるＲ８は、好ましくは、無し、又はメチルである。式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、及び（Ｉｃ−１−１）におけるＲ８はまた、好ましくは、アミノ、ハロゲン、シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。より好ましいＲ８は無しである。より好ましいＲ８はまた、アミノ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、及び−ＯＣＦ３である。
式（Ｉａ）におけるｎ−ａは、好ましくは、1、２、又は３である。より好ましいｎ−ａは、１又は２である。最も好ましいｎ−ａは２である。
式（Ｉｃ）におけるｎ−ｃは、好ましくは、１又は２である。より好ましいｎ−ｃは１である。
式（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、及び（Ｉｄ−１−１）におけるＲｉｎｇ Ｃは、好ましくは、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてもよい、ベンゼン又は５〜６員ヘテロアリールである。より好ましいＲｉｎｇ Ｃは、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてもよいベンゼンである。より好ましいＲｉｎｇ Ｃはまた、場合により１〜３個のＲ９で置換されていてもよいピリジンである。
式（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、及び（Ｉｄ−１−１）におけるＲｉｎｇ Ｄは、好ましくは、場合によりその各々が１〜３個のＲ１０で置換されていてもよい、ベンゼン又は５〜６員ヘテロアリールである。より好ましいＲｉｎｇ Ｄは、場合により１〜３個のＲ１０で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。更により好ましいＲｉｎｇ Ｄは、場合によりその各々が１〜３個のＲ１０で置換されていてもよい、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリミジンである。
更により好ましいＲｉｎｇ Ｄの１例は、１〜３個のＲ１０によって置換されてよいイミダゾールである。
更により好ましいＲｉｎｇ Ｄの１例は、１〜３個のＲ１０によって置換されてよいトリアゾールである。
更により好ましいＲｉｎｇ Ｄの１例は、１〜３個のＲ１０によって置換されてよいテトラゾールである。
更により好ましいＲｉｎｇ Ｄの１例は、１〜３個のＲ１０によって置換されてよいピリジンである。
更により好ましいＲｉｎｇ Ｄの１例は、１〜３個のＲ１０によって置換されてよいチアゾールである。
更により好ましいＲｉｎｇ Ｄの１例は、１〜３個のＲ１０によって置換されてよいオキサゾールである。
更により好ましいＲｉｎｇ Ｄの１例は、１〜３個のＲ１０によって置換されてよいオキサジアゾールである。
更により好ましいＲｉｎｇ Ｄの１例は、１〜３個のＲ１０によって置換されてよいピリミジンである。
式（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、及び（Ｉｄ−１）における
は、好ましくは、
であり、Ｒｉｎｇ Ｃに相当する環の各々は場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｄに相当する環の各々は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
好ましい以下：
の１例は、以下：
であり、イミダゾール環は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
好ましい以下：
の例は、
であり、トリアゾール環は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
であり、トリアゾール環は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
好ましい以下：
の１例は、以下である。
最も好ましい
は、以下である。
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、及び（Ｉｄ−１−１）におけるＲ９は、好ましくは、無し、ハロゲン又はメチルである。より好ましいＲ９は、無し、Ｂｒ又はメチルである。
式（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、及び（Ｉｄ−１−１）におけるＲ１０は、好ましくは、無し、ハロゲン又はメチルである。より好ましいＲ１０は、無し、Ｂｒ又はメチルである。
式（Ｉｅ−１）におけるＲｉｎｇ Ｅは、好ましくは、場合により１〜３個のＲ９−ｅで置換されていてもよいベンゼンである。
式（Ｉｅ−１）におけるＲｉｎｇ Ｆは、好ましくは、その各々が場合により１〜３個のＲ１０−ｅで置換されていてもよい、１，２，４−トリアゾール、モルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、又はチオモルホリンである。
式（Ｉｅ−１）におけるＲ９−ｅは、好ましくは無しである。
式（Ｉｅ−１）におけるＲ１０−ｅは、好ましくは、無し、ハロゲン、メチル、又はオキソである。
式（Ｉｂ）におけるｎ−ｂは、好ましくは、１、２、又は３である。より好ましいｎ−ｂは、１又は２である。最も好ましいｎ−ｂは、２である。
式（Ｉｄ）におけるｎ−ｄは、好ましくは、１又は２である。より好ましいｎ−ｄは、１である。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｒｉｎｇ Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びｎについての上記の好ましい例の一部又はすべてが組み合わされるような化合物である。
式（Ｉａ）の化合物は、好ましくは、Ｒｉｎｇ Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４−ａ、及びｎ−ａについての上記の好ましい例の一部又はすべてが組み合わされるような化合物である。
式（Ｉｂ）の化合物は、好ましくは、Ｒｉｎｇ Ｃ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４−ｂ、及びｎ−ｂについての上記の好ましい例の一部又はすべてが組み合わされるような化合物である。
式（Ｉｃ）の化合物は、好ましくは、Ｒｉｎｇ Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４−ｃ、Ｒ４−ｃ’、及びｎ−ｃについての上記の好ましい例の一部又はすべてが組み合わされるような化合物である。
式（Ｉｃ−１）の化合物は、好ましくは、Ｒｉｎｇ Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４−ｃ、及びＲ４−ｃ’についての上記の好ましい例の一部又はすべてが組み合わされるような化合物である。
式（Ｉｃ−１−１）の化合物は、好ましくは、Ｒｉｎｇ Ｂ、Ｅ、Ｒ１、及びＲ４−ｃについての上記の好ましい例の一部又はすべてが組み合わされるような化合物である。
式（Ｉｄ）の化合物は、好ましくは、Ｒｉｎｇ Ｃ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４−ｄ、Ｒ４−ｄ’、及びｎ−ｄについての上記の好ましい例の一部又はすべてが組み合わされるような化合物である。
式（Ｉｄ−１）の化合物は、好ましくは、Ｒｉｎｇ Ｃ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４−ｄ、及びＲ４−ｄ’についての上記の好ましい例の一部又はすべてが組み合わされるような化合物である。
式（Ｉｄ−１−１）の化合物は、好ましくは、Ｒｉｎｇ Ｃ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｅ、Ｒ１、及びＲ４−ｄについての上記の好ましい例の一部又はすべてが組み合わされるような化合物である。
式（Ｉｅ−１）の化合物は、好ましくは、Ｒｉｎｇ Ｅ、Ｒｉｎｇ Ｆ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４−ｅ、及びＲ４−ｅ’についての上記の好ましい例の一部又はすべてが組み合わされるような化合物である。
加えて、「実施例」の項に記載の化合物のすべてが好ましい。
化合物名は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡｖ．１５．０、又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（登録商標）の一部として構造=名称命名アルゴリズムを用いて帰属する。
化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在してよい。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置によって「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用される用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、Pure Appl. Chem.のIUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, 1976, 45: 13-30で定義された立体配置である。この開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を考慮し、これらは具体的に本発明の範囲内に含まれる。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマー、及びエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物を含む。化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含む商業的に入手可能な出発物質から、又はラセミ混合物の調製、次いで当業者に周知の分割法によって合成的に調製され得る。これらの分割法は、（１）エナンチオマー混合物のキラル補助剤への結合、再結晶又はクロマトグラフィー、及びFurniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry," 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Englandに記載の補助剤から光学的に純粋な生成物の光学遊離によって、得られたジアステレオマー混合物の分離、あるいは、（２）光学クロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離、あるいは、（３）分画再結晶法、によって例示される。化合物は互変異性体及び幾何異性体を有していてもよく、これらはまた本開示の実施態様を構成することを理解されたい。
本開示はまた、１以上の原子が、天然で通常見出された原子量又は原子番号と異なった原子量又は原子番号を有する原子によって置換されるとの事実のため、式（Ｉ）に記載の化合物と同一の同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に包含されるために好適な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、及び塩素であり、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌに限定されない。
ａ．薬学的に許容される塩
本開示化合物は、薬学的に許容される塩として存在し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、合理的な利益／リスク比に釣り合った及びその意図した用途に有効である、過度な毒性、刺激及びアレルギー反応のない、障害の治療に好適な、水もしくは油溶性又は分散性である化合物の塩又は双性イオンを言う。当該塩は、化合物の最終単離及び精製中に調製されるか、あるいは、化合物のアミノ基と好適な酸とを反応させることによって分離され得る。例えば、化合物は、好適な溶媒、例えばメタノール及び水に限定されない溶媒に溶解され、塩酸のような酸の少なくとも１つの等価物で処理され得る。
得られた塩は、沈殿し、濾過によって単離され、減圧下で乾燥され得る。あるいは、溶媒及び過剰の酸は、塩を提供するために減圧下で除かれる。代表的な塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸、カンファースルホン酸塩、グルコン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸、リン酸塩等を含む。化合物のアミノ基は、塩化アルキル、臭化アルキル、及びヨウ化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル等で四級化してもよい。
塩基付加塩は、カルボキシル基と好適な塩基、例えば水酸化物、炭酸塩、又はリチウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム又はアルミニウム等の金属カチオンの重炭酸塩、あるいは有機一級、二級もしくは三級アミン、との反応によって開示された化合物の最終単離及び精製中に調製され得る。四級アミン塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等由来のものが調製され得る。
本発明において、本発明の化合物のすべての記載は、式（Ｉ）によって表される化合物もしくはその塩、その溶媒和物、又はその共結晶を含む。
式（Ｉ）によって表される化合物及びその塩は、非溶媒形態で、又は水若しくはエタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒形態で存在してよい。好ましい溶媒和物は水和物を含む。式（Ｉ）によって表される化合物及びその塩は、周知の方法によって溶媒和物に変換され得る。
式（Ｉ）によって表される化合物は、好適な共結晶形成物との共結晶を形成し得る。共結晶として、薬学的に許容される共結晶形成物と形成される薬学的に許容される共結晶が好ましい。共結晶は、典型的には、イオン結合とは異なる分子間相互作用によって２以上の分子から形成される結晶として定義される。更に、共結晶は、中性分子及び塩の複合体でよい。共結晶は、周知の方法、例えば融点結晶化による溶媒からの再結晶によって、あるいは成分を一緒に物理的に微粉砕することによって調製され得る。好適な共結晶形成物は、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。
式（Ｉ）によって表される化合物のプロドラッグは、酵素、胃酸等との反応によって式（Ｉ）によって表される化合物にインビボで変換される化合物を言う。式（Ｉ）によって表される化合物のプロドラッグの例は、式（Ｉ）によって表される化合物がアミノ基を有する時に、当該アミノ基がアシル化、アルキル化又はリン酸化される化合物（例えば、そのアミノ基が、エイコサノイル、アラニル、ペンチルアミノカルボニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジルメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、tert-ブチル等に変換される、式（Ｉ）によって表される化合物）；式（Ｉ）によって表される化合物がヒドロキシ基を有する時に、当該ヒドロキシ基がアシル化、アルキル化又はリン酸化されるか、又はホウ酸塩に変換される化合物（例えば、そのヒドロキシ基が、アセチル、パルミトイル、プロパノイル、ピバロイル、スクシニル、フマリル、アラニル、ジメチルアミノメチルカルボニル等に変換される、式（Ｉ）によって表される化合物）；式（Ｉ）によって表される化合物がカルボキシ基を有する時に、当該カルボキシ基がエステル化又はアミド化される化合物（例えば、そのカルボキシ基が、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、フェニルエステル、カルボキシメチルエステル、ジメチルアミノメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル、メチルアミド等に変換される、式（Ｉ）によって表される化合物）等を含む。式（Ｉ）によって表される化合物のプロドラッグは、"Iyakuhin no Kaihatsu", vol. 7 "Bunshi Sekkei", p. 163-198, 1990, Hirokawa Shoten Co.に開示された条件のような生理学的条件下で、式（Ｉ）によって表される化合物に変換されるものでよい。
ｂ．一般的合成
式（Ｉ）の化合物は、合成プロセス又は代謝プロセスによって調製され得る。代謝プロセスによる化合物の調製は、ヒト又は動物の体（インビボ）で起こるもの、又はインビトロで起こるプロセスを含む。
以下のスキームの記載で使用される略語は、以下のとおりである：ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＣＯは一酸化炭素；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＥはジメトキシエタン；ＨＡＴＵは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスホフェート；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾール；ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルｌ）カルボジイミド；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン；ＴＥＡはトリエチルアミン；ＰｙＣｌＵは、１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート、及びＭＷはマイクロ波（マイクロ波リアクターを意味する）。
Ｅが−ＣＯＮＲ１−である式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉａ−１）の化合物は、スキーム１に示すように合成され得る。
スキーム１に示すように、化合物（ＩＩ）と、Ｐｄ（ＩＩ）及びＣＯ（ｇ）との反応は、メチルエステル（ＩＩＩ）を与える（反応１）。加水分解は化合物（ＩＶ）を与える。化合物（ＩＶ）の官能基化ベンジルアミン（Ｖ）でのアミド化は、式（Ｉａ−１）の化合物を与える。スキーム１の反応１は公知であり、例えば、２５〜６０℃の温度で、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦ等）及びメタノールの組合せ中で、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２等）の存在下、ＣＯ（ｇ）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ等）下で行われる。スキーム１における加水分解は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＥ等）又はそれらの組合せにおいて、アルキル金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化バリウム又は水酸化カルシウム等）、又は炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等）、あるいはそれらの水溶液又は混合物を用いて、０〜４０℃で行うことができる。スキーム１におけるアミド化は、公知であり、例えば０〜３５℃の温度で、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦ等）中で、縮合剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＰｙＣｌＵ等）の存在下、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ等）の存在下で行われる。
Ｅが−ＮＲ１ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉａ−２）の化合物は、スキーム２に示すように合成され得る。
スキーム２に示すように、化合物（ＶＩ）の官能基化フェニル酢酸（ＶＩＩ）でのアミド化は、式（Ｉａ−２）の化合物を与える。スキーム２のアミド化は公知であり、スキーム１でのアミド化と同じ方法で行われる。
Ｅが−ＣＯＮＲ１−である式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｂ−１）の化合物は、スキーム３に示すように合成され得る。
スキーム３に示すように、化合物（ＶＩＩＩ）の官能基化ベンジルアミン（ＩＸ）でのアミド化は、式（Ｉｂ−２）の化合物を与える。スキーム３のアミド化は公知であり、スキーム１でのアミド化と同じ方法で行われる。
Ｅが−ＮＲ１ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｂ−２）の化合物は、スキーム４に示すように合成され得る。
スキーム４に示すように、化合物（Ｘ）の官能基化フェニル酢酸（ＸＩ）でのアミド化は、式（Ｉｂ−２）の化合物を与える。スキーム４のアミド化は公知であり、スキーム１でのアミド化と同じ方法で行われる。
Ｒｉｎｇ Ｄが
である式（Ｉ）の化合物、特に式（ＸＶ）の化合物は、スキーム５に示すように合成され得る。
スキーム５に示すように、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＩＸ）とのアミド化は、化合物（ＸＩＩＩ）を与える。化合物（ＸＩＩＩ）とヒドロキシアミンとの反応は、化合物（ＸＩＶ）を与える（反応２）。化合物（ＸＩＶ）のＣＤＩでの環化は、化合物（ＸＶ）を与える（反応３）。スキーム５のアミド化は公知であり、スキーム１でのアミド化と同じ方法で行われる。スキーム５における反応２は公知であり、例えば、０〜２５℃の温度で、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）中で、ヒドロキシルアミン及び塩基（ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ等）の存在下に行われる。スキーム５における反応３は公知であり、例えば、２５〜１３０℃の温度で、有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン等）中で、ＣＤＩの存在下、塩基の存在（例えば、ＤＢＵ等）下に行われる。
化合物及び中間体は、有機合成の分野の当業者に周知の方法によって単離及び精製することができる。化合物を単離及び精製する慣用的方法の例は、例えば、Furniss, Hannaford, Smith及びTatchellによる"Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Englandに記載されているように、シリカゲル、アルミナ、又はアルカリシラン基で誘導化されたシリカ等の固体支持体でのクロマトグラフィー、活性炭での任意の予備処理を伴う高又は低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、及び粉砕を含むが、これらに限定されない。
開示化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素を有してよく、そのことによって、当該化合物は所望の塩を形成するために酸で処理され得る。例えば、化合物は室温以上で酸と反応して、所望の塩を与えることができ、これは沈殿し、冷却後に濾過によって回収される。反応に好適な酸の例は、酒石酸、乳酸、コハク酸、及びマンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カルボン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等を含むが、これらに限定されない。
各々個々のステップのための反応条件及び反応時間は、採用された特定の反応物質及び使用された反応物中に存在する置換基によって変動し得る。具体的な手段は実施例の項で提供される。反応は、慣用的な方法、例えば、残渣から溶媒を除くことによって実施され、更に当該分野で一般的に知られた方法、例えば再結晶、蒸留、抽出、粉砕、及びクロマトグラフィー、に従って精製され得る。他に記載しない場合には、出発物質及び試薬は、商業的に入手できるか、又は当業者によって化学文献に記載の方法を用いて商業的に入手可能な物質から調製され得る。出発物質は、商業的に入手できない場合には、標準的な有機化学技術、公知で構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、又は上記のスキームに類似の技術又は合成の実施例の項に記載の手法から選択される手法によって調製され得る。
出発物質として用いる一般式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、又は（ＸＩＩ）によって表される化合物は、それ自体周知であり、公知の方法、例えば、組み合わせてもよいComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) に記載の方法によって容易に調製され得る。
反応条件の好適な操作、試薬及び合成経路のシークエンス、反応条件と互換し得ない任意の化学官能基の保護、及び当該方法の反応シークエンスにおける好適なポイントでの脱保護を含む規定の実験は、本発明の範囲に含まれる。好適な保護基、及びかかる好適な保護基を用いる異なった置換基を保護及び脱保護するための方法は、当業者に周知であり；その例は、その全体が参照として本明細書に組み込まれている、PGM Wuts及びTW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (4 th ed.), John Wiley & Sons, NY (2006) のタイトルのGreeneの書籍に見出される。本発明の化合物の合成は、上記の合成スキーム及び具体例に記載の方法に類似の方法によって達成され得る。
開示化合物の光学的に活性な形態が要求される場合には、それは、（例えば、好適な反応ステップの不斉還元によって調製された）光学的に活性な出発物質を用いて、本明細書に記載の手法のうちの１つを実施することによって、又は標準的手法（例えば、クロマトグラフィー分離、再結晶、又は酵素分割）を用いて化合物又は中間体の立体異性体の混合物の分割によって、得られる。
同様に、化合物の純粋な幾何学的異性体が必要とされる場合には、それは、出発物質としての純粋な幾何学的異性体を用いて上記の手法のうちの１つを実施することによって、又はクロマトグラフィー分離等の標準的手法を用いて化合物又は中間体の幾何学異性体の混合物の分割によって、得られる。
ご承知のように、記載された合成スキーム及び具体例は例証であり、本発明の範囲は添付のクレームで定義されているのでこれを限定するものとして読んではならない。すべての代替物、修飾、及び合成法及び具体例の等価物は、クレーム範囲内に含まれる。
ｃ．ＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２アクチベータ活性
方法１（タリウムフラックスアッセイ）；
ヒトＴＲＥＫ−１を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞、又はヒトＴＲＥＫ−２を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、３８４−ウェルプレートに播き、終夜培養し、次の日にタロス色素でロードし、１０分間試験化合物で処理し、次いでタリウム刺激バッファで処理してタリウムフラックスを開始する。タリウム添加後の２５秒に蛍光の変化をベースライン蛍光に標準化する（Ｔｌ＋添加後の２５秒での蛍光強度）／（プレリードでの蛍光強度の平均）。評価した化合物の効果と効能とを比較するために、各々の化合物のタリウムフラックスデータを、陽性コントロールアクチベータＢＬ−１２４９で観察されたものに標準化する（ＲＢＬ−１２４９（％）＝１００Ｘ（評価した化合物のΔ比−０．３％ＤＭＳＯのΔ比）／（１０μＭＢＬ−１２４９のΔ比−０．３％ＤＭＳＯのΔ比）。
方法２（パッチクランプ法）：
ヒトＴＲＥＫ−１を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞、又はヒトＴＲＥＫ−２を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、ガラス製オーバースライドに播き、パッチクランプ法の全細胞構成で電流記録する。ＴＲＥＫ−１又はＴＲＥＫ−２介在電流に対する試験化合物の効果を０ｍＶで評価し、１０μＭの濃度でコントロールアクチベータＢＬ−１２４９によって活性化されたものに標準化する。
ある実施態様では、本開示の化合物は、タリウム蛍光での増加、又はパッチクランプ電気生理学的アッセイにて０ｍＶで測定した電流の増加として、ＴＲＥＫ−１チャネル応答を活性化する。
本開示化合物は、活性化メカニズムによって又はアロステリック調節メカニズムを介してＴＲＥＫ−１及び／又はＴＲＥＫ−２を活性化し得る。
ｄ．酢酸もがきアッセイ法における鎮痛効果：
ＩＣＲマウスをビヒクル（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース、ｐ．ｏ．）又は実施例１〜２５の化合物（０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）もしくは実施例２の化合物（１、１０、３００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、又はインドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）で予備処置した。化合物を０．５ｗ／ｖ％メチルセルロースに縣濁し、インドメタシンを０．７％重炭酸ナトリウムに溶解した。すべての薬物は１０ｍＬ／ｋｇの体積で投与した。開示化合物及びビヒクルの投与後２時間、又はインドメタシンの投与後１時間に、動物に酢酸（０．７％ｖ／ｖの生理食塩水、１０ｍＬ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を注射した。次いで、もがき回数（腹筋の収縮及び肢の伸びによって特徴付けられる）を３０分間カウントした。残りの化合物群とビヒクル群との間のもがき回数を比較することによって鎮痛効果を評価した。
３．医薬組成物及び製剤
本開示の化合物は、対象（例えば、ヒト又は非ヒトでよい患者）への投与のために好適な医薬組成物に組み込まれる。本開示の化合物は、製剤、例えばスプレイ乾燥分散製剤として提供されてもよい。
医薬組成物及び製剤は、物質の「治療上有効量」又は「予防上有効量」を含んでよい。
「治療上有効量」は、必要な投薬量及び時間で、所望の治療結果を達成するために有効な量を言う。組成物の治療上有効量は、当業者によって決定され、個人の疾患の状態、年齢、性別及び個体の重量、及び個体における所望の反応を誘起する組成物の能力等の因子にしたがって変動し得る。治療上有効量は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の任意の毒性又は有害な作用を治療上有利な効果が上回るものでもある。「予防上有効量」は、必要な投薬量及び時間で、所望の予防効果を達成するために有効な量を言う。典型的には、予防的投薬量は疾患のより早いステージ前又は当該ステージでの対象で使用されるので、予防的投薬量は治療上有効量よりも少ないことになる。
例えば、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、１回に約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／人、又は１回に約１ｍｇ〜約１００ｍｇ／人であり、１日に１回〜数回患者に投与されてよい。
医薬組成物及び製剤は、薬学的に許容される担体を含んでよい。本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」は、非毒性、不活性固体、半固体、又は液状の充填剤、希釈剤、カプセル化物質、又は任意の種類の製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立つ物質のいくつかの例、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロースであるがこれに限定されない；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンであるがこれに限定されない；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースであるがこれに限定されない；粉末トラガカンタ；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックスであるがこれに限定されない；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、コーンオイル及び大豆油であるがこれに限定されない；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチルであるがこれに限定されない；アガー；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムであるがこれに限定されない；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液であり、並びに、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムであるがこれに限定されない他の非毒性互換性滑剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、風味剤及び芳香剤、保存料及び抗酸化剤は、調合者の判断に従って、組成物に存在してもよい。
したがって、化合物及びその生理学的に許容される塩は、例えば固体製剤、点眼薬によって、局所油型製剤、注射、吸入（口又は鼻のいずれかによって）、インプラント、又は経口、口内の、非経口、又は直腸投与で、投与のために製剤化されてよい。技術及び製剤は、一般的に、"Remington's Pharmaceutical Sciences" (Meade Publishing Co., Easton, Pa.) に見出される。治療的組成物は、典型的に、製造及び保存の条件下で無毒かつ安定でなければならない。
開示された化合物が投与される経路、及び組成物の形態は、使用される担体の種類を決定することになる。組成物は、例えば、全身性投与（例えば、経口、直腸、鼻腔、舌下、口内、インプラント、又は非経口）、あるいは局所投与（例えば、皮膚、肺、鼻腔、耳、眼、リポゾーム送達計、又はイオントフォレーゼ）に好適な様々な形態にあってよい。
全身性投与のための担体は、典型的に、少なくとも１つの希釈剤、滑剤（lubricant）、結合剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、甘味料、抗酸化剤、保存料、滑剤（glidant）、溶媒、縣濁剤、湿潤剤、界面活性剤、その組合せ、及び他のものを含む。すべての担体は、場合により組成物に存在する。
経口投与のための組成物は、様々な投薬剤形を有する。例えば、固体形態は、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末を含む。
錠剤は、圧縮された錠剤粉薬、腸溶性コート、糖衣、フィルムコート、又は複数の圧縮物でよい。錠剤は、典型的には、活性成分、及び希釈剤、滑剤（lubricant）、結合剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、甘味料、滑剤（glidant）、及びそれらの組合せから選択される成分を含む担体を含む。具体的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロースを含む。具体的な結合剤は、デンプン、ゼラチン、及びスクロースを含む。具体的な崩壊剤は、アルギン酸及びクロスカルメロースを含む。具体的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクを含む。具体的な着色剤は、外観のために添加され得るFD&C色素である。チュアブル錠は、好ましくは、甘味料、例えばアスパルターム及びサッカリン、又は風味剤、例えばメントール、ペパーミント、フルーツフレーバ、又はそれらの組合せを含む。
カプセル（インプラント、時間放出製剤、及び徐放製剤を含む）は、典型的には、活性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）及び上で開示した１以上の希釈剤を含む担体を、ゼラチンを含むカプセル中に含む。顆粒は、典型的には、開示化合部物を含み、好ましくは、フロー特性を改善するために二酸化シリコン等の滑剤を含む。インプラントは生物分解性でも又は非生物分解性でもよい。
経口組成物のための担体中の成分の選択は、本発明の目的には重要でない味、コスト、及び保存安定性のような二次的考慮に依拠する。
固体組成物は、開示された化合物が所望の適用の近傍の胃腸管で、又は所望の作用を拡げるため様々な点及び時間で放出されるように、慣用的方法によって、典型的には、ｐＨ−又は時間−依存的コーティングで被覆され得る。コーティングは、典型的には、酢酸セルロースフタレート、ポリビニル酢酸フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（Evonik Industries of Essen, Germanyから入手可能）、ワックス、及びシェラックから成る群より選ばれる１以上の成分を含む。
経口投与のための組成物は、液状形態を有し得る。例えば、好適な液状形態は、水溶液、エマルション、縣濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液、非発泡性顆粒から再構成された懸濁液、発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物、エリキシル、チンキ、シロップ等を含む。液状経口投与組成物は、典型的には、開示化合物及び担体、すなわち、希釈剤、着色剤、風味剤、甘味料、保存料、溶媒、縣濁剤、及び界面活性剤から選択された担体を含む。経口液体組成物は好ましくは、着色剤、風味剤、甘味料から選択された１つ以上の成分を含む。
対象化合物の全身性送達を達成するために有用な他の組成物は、舌下、口内及び鼻腔投薬形態を含む。かかる組成物は、典型的には、１以上の溶解性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトールを含む希釈剤；及び結合剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシメチルセルロースを含む。かかる組成物は、滑剤（lubricant）、着色剤、風味剤、甘味料、抗酸化剤、及び滑剤（glidant）を更に含んでよい。
本開示の化合物は、局所的に投与され得る。皮膚に局所的に適用され得る局所組成物は、固体、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、リーブオン・リンスアウト・ヘアコンデショナー、ミルク、クレンザー、保湿剤、スプレイ、皮膚パッチ等を含む任意の形態にあってよい。局所組成物は以下を含む：開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）及び担体。局所組成物の担体は、好ましくは、皮膚への化合物の浸透を助ける。担体は、１以上の任意に成分を更に含んでよい。
開示の化合物と関連して採用された担体の量は、当該化合物の単位投薬量当たりの投薬用組成物の実際の量を提供するために十分である。本発明の方法で有用な投薬形態を作製するための技術及び組成は、以下の文献：Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); 及び、Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976) に記載されている。
担体は、１つの成分又は２以上の成分の組合せを含み得る。局所組成物では、担体は、局所担体を含む。好適な局所担体は、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、一価アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンA及びEオイル、鉱油、プロピレングリコール、PPG-2ミリスチルプロピオン酸、ジメチルイソソルビド、ひまし油、それらの組合せ等から選択される１以上の成分を含む。より特には、皮膚適用のための担体は、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水を含み、更により特には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、一価アルコール、及び対称性アルコールを含む。
局所組成物の担体は、皮膚軟化薬、推進薬、溶媒、湿潤剤、増粘剤、粉剤、フレグランス、顔料、及び保存料から選択される１以上の成分（それらのすべては任意である）を更に含んでよい。
ａ．スプレイドライ分散製剤
開示された化合物は、スプレイドライ分散剤（ＳＤＤ）として製剤化され得る。ＳＤＤは、ポリマーマトリックス中の薬物の単一相のアモルファス分子分散剤である。それは、固体マトリックスに分子的に「溶解された」化合物との固体溶液である。ＳＤＤは、有機溶媒中に薬物及びポリマーを溶解させ、次いで当該溶液をスプレイ乾燥することによって得られる。医薬適用のためのスプレイ乾燥の使用は、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）クラスＩＩ（高透過性、低溶解性）及びクラスＩＶ（低透過性、低溶解性）薬の増加した溶解性を有するアモルファス分散液をもたらす。製剤及びプロセス条件は、溶媒が液滴から迅速に蒸発し、そのため分離又は結晶化のための不十分な時間を許容するように選択される。ＳＤＤは、長期安定性及び製造可能性を証明した。例えば、２年超の保存期間はＳＤＤで証明された。ＳＤＤの利点は、貧水溶性化合物の亢進した生物学的利用性、典型的な固体投薬剤形を用いる送達（例えば、錠剤及びカプセル剤）、再生可能、制御可能かつ拡張性の製造プロセス、及び幅広い物性を有する構造的に様々な不溶性化合物への広い利用性を含むが、これらに限定されない。
したがって、１つの実施態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を含むスプレイドライ分散製剤を提供し得る。
４．使用方法
開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、Ｋ２ＰＫ＋チャネルに関連した障害、特に、ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２両方のアクチベータが治療的利益を与えるであろうＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）病、の治療及び／又は予防のための方法で使用され得る。
ａ．障害を治療すること
本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ＴＲＥＫチャネル病に関連した障害の治療及び／又は予防のため方法において使用され得る。治療方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を又は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物含む医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含み得る。
ある実施態様では、本開示は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物における認知を亢進するための方法を提供する。
本明細書に開示された化合物及び組成物は、ＴＲＥＫチャネル病に関連した様々な障害のリスクを治療、予防、緩和、制御又は減少させるために有用であり得る。従って、対象における障害を治療及び／又は予防する方法であって、少なくとも１つの開示の化合物又は少なくとも１つの開示の医薬組成物を当該対象における障害を治療するために有効な量で、当該対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
また、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、当該対象におけるＴＲＥＫチャネル病に関連した１以上の障害の治療方法が提供される。
ある実施態様では、本開示は、哺乳動物におけるＴＲＥＫチャネル病に関連した障害の治療方法であって、有効量の少なくとも１つの開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を当該哺乳動物に投与するステップを含む、方法が提供される。
ＴＲＥＫチャネル（ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又は２つのＴＲＥＫ−１及び２）の活性化を必要とする症状の治療において、好適な投薬レベルが約０．１〜１０００ｍｇ／患者／日でよく、単一又は複数投薬で投与され得る。当該化合物は、１〜４回／日、好ましくは１回又は２回／日のレジメで投与される。この投薬レジメは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。しかしながら、理解されるように、任意の特定の患者についての特定の投薬レベル及び投薬頻度は、変動し得、採用された特定の化合物の活性、当該化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身性健康、性別、食事、投与形式及び時間、排出速度、薬物併合、特定の症状の重度、及びホストが経験した治療を含む様々な因子に依拠するだろう。
ある実施態様では、当該疾患は、疼痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓癌、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎、又は依存から選択され得る。
ｂ．併用療法
本明細書に記載の使用方法において、追加の治療剤（又は複数の治療剤）は、開示の化合物及び組成物と同時に又は順次投与され得る。順次投与は、開示の化合物及び組成物の前又は後での投与を含む。ある実施態様では、追加の治療剤又は複数の治療剤は、開示の化合物と同じ組成物で投与され得る。他の実施態様では、追加の治療剤の投与と開示の化合物の投与との間に時間があってもよい。ある実施態様では、開示の化合物と共に追加の治療剤の投与は、他の治療剤のより低い投薬量及び／又はあまり頻繁でない間隔での投与を許容するかもしれない。１以上の他の活性成分と組み合わせて使用される時、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い投薬量で使用され得る。従って、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１以上の他の活性成分を含む組成物を含む。上記の組合せは、本発明の化合物と、１つの他の活性成分のみならず、２以上の他の活性化合物との組合せを含む。
本開示の化合物は、単一の物質として、あるいは、当該化合物又は他の薬物が有用性、すなわち、薬物の組合せが薬物のいずれか単独よりも安全又はより効果的である、を有する上記の疾患、障害及び症状のリスクの治療、予防、制御、緩和又は減少において、１以上の他の物質と組み合わせて、使用され得る。他の物質（又は複数の物質）は、そのために一般的に使用される経路によって及び量で、本開示化合物と同時に又は順次投与され得る。開示化合物が１以上の他の薬物と同時に使用される場合に、このような薬物及び本開示化合物を含む単位投薬剤形での医薬組成物が使用され得る。しかしながら、重複したスケジュールで併用療法も投与され得る。１以上の活性成分と開示化合物との組合せはまた、単一薬物のいずれよりも効果的であると想定される。従って、１以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合に、本開示の化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い投薬量で使用され得る。
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病因の治療において通常適用される、本明細書に記載の他の治療上活性な化合物を更に含み得る。
上記の組合せは、開示の化合物と、１つの他の活性化合物のみならず、２以上の他の活性化合物との組合せを含む。同様に、開示化合物は、開示化合物が有用である疾患又は症状のリスクの予防、治療、制御、緩和又は減少において使用される、他の薬物と組み合わせて使用され得る。かかる他の薬物は、そのために一般的に使用される経路によって及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次投与され得る。本発明の化合物が１以上の他の薬物と同時に使用される場合に、開示の化合物に加えてかかる他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の活性成分も含む組成物を含む。
開示化合物の第２の活性成分に対する重量比は、変動し得、各々の成分の有効投薬量に依拠することになる。一般に、各々の成分の有効投薬量が使用される。したがって、本発明の化合物がもう１つの薬物と組み合わされる場合に、開示化合物の他の薬物に対する重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲となるであろう。本発明の化合物と他の活性成分との組合せは、一般的に、上記の範囲内であろうが、各々の場合に、各々の活性成分の有効投薬量が使用されるべきである。
かかる組合せでは、開示化合物及び他の活性成分は、別個に又は同時に投与され得る。加えて、１つの要素の投与は、他の薬物（又は複数の薬物）の投与の前、投与と同時、又は投与の後でよい。
したがって、本開示の化合物は、単独で、又は対象の症状に有益であることが知られている他の物質、あるいは、効果、安全性、便宜を増加させるか、又は本開示の化合物の望ましくない副作用もしくは毒性を減少させる受容体又は酵素に影響を与える他の物質と一緒に使用され得る。対象の化合物及び他の物質は、併用療法又は一定の組合せのいずれかで同時投与され得る。
本化合物が心房細動を治療及び／又は予防するために使用される場合に、本化合物と組み合わせて使用され得る薬物の例は、β-遮断薬、ジゴキシン等を含む。
本化合物が疼痛の治療及び／又は予防のために使用される場合に、本化合物と組み合わせて使用され得る薬物の例は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症剤、オピオイド、抗鬱剤、抗癲癇薬、N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニスト、筋弛緩剤、不整脈治療剤、ステロイド、ビスホスホネート等を含む。
β-遮断薬は、例えば、アルプレノロール塩酸塩、ブプラノロール塩酸塩、ブフェトロール塩酸塩、オキシプレノロール塩酸塩、アテノロール、ビソプロロールフマル酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ベバントロール塩酸塩、メトプロロールコハク酸塩、メトプロロール酒石酸塩、アセブトロール塩酸塩、セリプロロール塩酸塩、ニプラジロール、チリソロール塩酸塩、ナドロール、プロプラノロール塩酸塩、インデノロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、ピンドロール、ブニトロロール塩酸塩、ランジオロール塩酸塩、エスモロール塩酸塩、アロチノロール塩酸塩、カルベジロール、チモロールマレイン酸塩等を含み得る。
抗不整脈薬は、例えば、リドカイン、メキシレチン等を含んでよい。
非ステロイド性抗炎症性薬は、例えば、ササピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン製剤、例えばアスピリン・ダイアルミネートを含む製剤、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナブメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、プログルメタシンマレイン酸塩、アムフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロエンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、アルミニウムメフェナム酸、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、チアラミド塩酸塩、チノリジン塩酸塩、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスG、アミピロN、ソルボン、ピリン系かぜ薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、ジメトチアジンメシル酸、メロキシカム、セレコキシブ、レフェコキシブ、バルデコキシブ、シメトリド含有製剤、及び非ピリン系かぜ薬等を含んでよい。
オピオイドは、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン等を含んでよい。
抗鬱剤は、例えば、三環系抗鬱剤（例えば、イミプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、ドスレピン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、ロフェプラミン塩酸塩、トリミプラミンマレイン酸塩、アモキサピン）、四環系抗鬱剤（例えば、マプロチリン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩、セチプチリンマレイン酸塩）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤（サフラジン塩酸塩）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（例えば、ミルナシプラン塩酸塩、ベンラファキシン塩酸塩）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、フルボキサミンマレイン酸塩、パロキセチン塩酸塩）、セトロニン再取込み阻害剤（例えば、トラゾドン塩酸塩）等を含んでよい。
抗癲癇薬は、例えば、フェノバルビタール、プリドミン、フェニトイン、エトスクシミド、ゾニサミド、ニトラゼパム、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、アセタゾラミド、スルチアム、ガバペンチン、プレガバリン等を含んでよい。
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニストは、例えば、ケタミン塩酸塩、アマンタジン塩酸塩、メマンチン塩酸塩、デキストロメトルファン、メタドン等を含んでよい。
筋弛緩剤は、例えば、スクシニルコリン、スキサメトニウム、ベクロニウムブロミド、パンクロニウムブロミド、ダントロレンナトリウム等を含む。
ステロイドは、例えば、局所剤、クロベタゾールプロピオン酸、ジフロラソンジ酢酸、フルオシノニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、ジフルプレドナート、ブデソニド、ジフルコルトロン吉草酸エステル、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、デプロドンプロピオン酸エステル、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルメタゾンピバル酸エステル、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル、クロベタゾン酪酸エステル、プレドニソロン、ベクロメタソンプロピオン酸エステル、フルドロキシコルチド等を含んでよい。
ビホスホネートは、例えば、エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート等を含んでよい。
本発明の化合物は低毒性を有するので、医薬として安全に使用され得る。
ｃ．投与形式
治療方法は、開示の化合物の任意の数の投与形式を含んでよい。投与形式は、錠剤、ピル、糖剤、硬及び軟ゲルカプセル、顆粒、ペレット、液体、脂質、油性又は他の溶液、エマルション、例えば水中油型エマルション、リポソーム、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、固体エマルション、固体分散物又は分散粉体を含んでよい。経口投与用医薬物の調製について、物質は一般的に知られかつ使用されているアジュバント及び賦形剤、例えば、アラビアゴム、タルカン、スターチ、糖類（例えば、マンニトール、メチルセルロース、ラクトース）、ゼラチン、表面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑剤、保存料、風味剤（例えば、精油）、溶解剤亢進剤（ベンジル安息香酸又はベンジルアルコール）又は生物的利用能亢進剤（例えば、ゲルシア（商標））と混合され得る。医薬組成物では、物質はまた、微粒子、例えばナノ粒子組成物中に分散され得る。
非経口投与に関しては、物質は生理学的に許容される希釈剤、例えば水、バッファ、油中で、溶解剤、表面活性剤、分散剤又は乳化剤と一緒に又はなしで、溶解又は縣濁され得る。例えば油として、限定されるものではないが、オリーブ油、ピーナッツ油、綿実油、大豆油、ひまし油、及びゴマ油が使用され得る。より一般的に言えば、非経口投与については、物質は、水性、脂質又は他の種類の溶液もしくは懸濁液の形態でよく、リポソーム又はナノ懸濁物の形態でさえ投与され得る。
本明細書で使用される用語「非経口的に」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、基質内、皮下、及び関節内注射及び注入を含む投与形式を意味する。
５．キット
１つの局面では、本開示は、少なくとも１つの開示化合物又はその薬学的に許容される塩、及び以下の１つ以上を含むキットを提供する：
（ａ）ＴＲＥＫ−１活性を増加させることが知られている少なくとも１つの物質；
（ｂ）ＴＲＥＫ−２活性を増加させることが知られている少なくとも１つの物質；
（ｃ）ＴＲＥＫ病に関連した障害を治療することが知られている少なくとも１つの物質；
（ｄ）ＴＲＥＫ病に関連した障害を治療するための教示；又は
（ｅ）ＴＲＥＫ病に関連した障害を予防するための教示。
ある実施態様では、当該少なくとも１つの開示化合物及び当該少なくとも１つの物質は同時調合される。ある実施態様では、当該少なくとも１つの開示化合物及び当該少なくとも１つの物質が同時包装される。キットはまた、他の成分と共に、同時包装、同時調合、及び／又は同時送達された、化合物及び／又は生成物を含み得る。例えば、薬物製造者、薬物再販業者、医師、調合ショップ、又は薬剤師は、開示化合物及び／又は生成物、患者への送達のための他の成分を含むキットを提供し得る。
上記の開示されたキットは、開示された使用方法と関連して採用され得る。
キットは、キットの使用が哺乳動物（特に、ヒト）における医学的状態のための処置を与えることになる情報、教示、又はその両方を含んでよい。情報及び教示は、用語、絵、又はその両方などの形態でよい。加えて又は代わって、好ましくは、哺乳動物（例えば、ヒト）における医学的状態を治療又は予防する利益と共に、キットは、化合物、組成物又はその両方；及び、化合物又は組成物の適用方法に関する、情報、教示又はその両方を含んでよい。
本発明の化合物及びプロセスは、例証にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例を参照することによってより理解されるだろう。
６．実施例
すべてのＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚＡＭＸ又はＡＶＡＮＣＥＩＩＩＨＤブルカーＮＭＲスペクトロメータで記録した。１Ｈ化学シフトは、内部標準としての重水素置換溶媒で、ｐｐｍダウンフィールドで、δ値で記録する。データは以下のように記録する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｂｓ＝ブロードシングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレット、ＡＢｑ＝ＡＢカルテット）、カップリング定数、及び積分値又は化学シフトのみ。
ＬＣＭＳ分析条件は以下のようである。実施例のＭＳデータは、他に特定されない限り、酸性標準ＬＣＭＳ法（１−１）によって測定した。
酸性標準ＬＣＭＳ法（１−１）：
低分解能マススペクトルは、ＥＳＩ源を有するアジレント６１２０又は６１５０で取得した。ＭＳパラメータは以下であった：フラグメンター：７０、キャピラリー電圧：３０００Ｖ、ネブライザー圧：３０ｐｓｉｇ、乾燥ガス流：１３Ｌ／分、乾燥ガス温度：３５０℃。サンプルは、Ｇ４２２０Ａバイナリポンプ、Ｇ４２２６ＡＡＬＳ、Ｇ１３１６ＣＴＣＣ、及びＵＬＤフローセルを有するＧ４２１２ＡＤＡＤから成るアジレント１２９０ＵＨＰＬＣによって導入した。ＵＶ吸収は一般的に４ｎｍのバンド幅で２１５ｎｍ及び２５４ｎｍで観察した。カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．０ｍｍ×５０ｍｍ，１．７μｍ。グラジエント条件：１．４分間、５％〜９５％ＣＨ３ＣＮの水溶液（０．１％ＴＦＡ）、０．１分間、９５％ＣＨ３ＣＮ、０．５ｍＬ／分、５５℃で維持。
酸性標準ＬＣＭＳ法（１−２）：
低分解能マススペクトルは、以下の条件によってフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、ＭＳ及びＥＬＳＤを有するＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＩ−Ｃｌａｓｓ又はＨ−Ｃｌａｓｓシステムで取得した。カラム：ＹＭＣＴｒｉａｒｔＣ１８ ２．０ｍｍ×３０ｍｍ、１．９μｍ。移動相Ａ：０．１０％ＴＦＡ水溶液（ｖ／ｖ）。移動相Ｂ：０．１０％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液（ｖ／ｖ）。グラジエント：１．２分で、９５．０％水／５．０％ＭｅＣＮリニアから、５％水／９５％ＭｅＣＮに、１．５分まで５％水／９５％ＭｅＣＮで維持。流量：１．０ｍＬ／分。
塩基性（高ｐＨ）ＬＣＭＳ法（２）：
低分解マススペクトルは、ＥＳＩ源を有するアジレント６１２０で取得した。
ＭＳパラメータは以下であった：フラグメンター：１００、キャピラリー電圧：３０００Ｖ、ネブライザー圧：６０ｐｓｉｇ、乾燥ガス流：１３Ｌ／分、乾燥ガス温度：３５０℃。サンプルは、脱ガス装置、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ、Ｇ１３６７ＢＨＰ−ＡＬＳ、Ｇ１３１６ＡＴＣＣ、Ｇ１３１５ＤＤＡＤ、及びＶａｒｉａｎ３８０ＥＬＳＤから成るアジレント１２００ＨＰＬＣによって導入した。ＵＶ吸収は一般的に４ｎｍのバンド幅で２１５ｎｍ及び２５４ｎｍで観察した。カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯＣ１８、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ。グラジエント条件：１．８分間、５％〜９５％ＣＨ３ＣＮの水溶液（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）、０．２分間、９５％ＣＨ３ＣＮ、２ｍＬ／分、４５℃で維持。
逆相ＬＣＭＳ法（３）：
バイナリポンプ、高速自動サンプラー、サーモスタットカラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイデテクタ（ＤＡＤ）、ＥＬＳＤ及びＳＱＤ２から成るＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＩ−Ｃｌａｓｓシステムを用いて、以下のパラメータで、逆相ＬＣＭＳ分析を行った。サンプルは、３０℃に維持したカラム及び溶媒温度で、１．０ｍＬ／分で、ＹＭＣＴｒｉａｒｔＣ１８ｃｏｌｕｍｎ（１．９μｍ，２．０ｍｍ×３０ｍｍ）で分離した。グラジエント条件は以下であった：移動相：Ａ）０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ）０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液、グラジエント条件（アセトニトリル％）：０．００〜０．１０分、５％、０．１０〜１．２０分、５〜９５％、１．２０〜１．４０分、９５％。ＤＡＤは、２１０〜４００ｎｍをスキャンするように設定し、使用したシグナルは２２０ｎｍ及び２５４ｎｍであった（いずれも、１．２ｎｍのバンド幅を有する）。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて設定し、低分解マススペクトルは２サイクル／秒で１４０〜７００ＡＭＵスキャンして収集した。乾燥ガス流量は３５０℃で６５０リットル／時間に設定し、コーンガス流量は５０リットル／時間に設定した。キャピラリーニードル電圧は２２００Ｖに設定し、コーン電圧は３０Ｖに設定した。データ収集はＷａｔｅｒｓＭａｓｓＬｙｎｘ及びＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアで行った。
以下の実施例の記載で使用される略語は以下のとおりである：ＩＰＡはイソプロピルアルコール；ＡｃＯＨは酢酸；ＢＯＰは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン；ＤＣＭはジクロロメタン；ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドン；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテル；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はナトリウムトリアセトキシボロヒドリド；ＭＷはマイクロ波（マイクロ波リアクターを意味する）；及び、ＲＴは保持時間；ＴＨＦはテトラヒドロフラン。
実施例１：
Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
マグネチック撹拌子付きスクリューキャップバイアルに、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（ＣＡＳ番号：１０４３９０３−１９−０）（１００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ番号：１４８８９３−１０−１）（２３２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル（２１３μＬ，１．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、次いで、（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（ＣＡＳ番号：７７１５７２−３９−５）（１２５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を気流下で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルで溶出）で精製して、本発明の化合物（１６６ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.87分;m/z(M+1)+=351.1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.50(s,1H),9.18(t,J=5.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.10(d,J=9.3Hz,1H),7.93(d,J=9.3Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),4.51(d,J=5.4Hz,2H),2.39(s,3H).
実施例１−１〜１−９２：
表１の以下の化合物は、好適な出発物質を用いて、実施例１の手法と同じ手法で調製した。
実施例２：
Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミド
マグネチック撹拌子付きスクリューキャップバイアルに、６−（１Ｈ−１，２，４−トリゾール−１−イル）ニコチン酸（ＣＡＳ番号：２８１２３２−２０−０）（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ番号：１４８８９３−１０−１）（１９９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８２μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、次いで、（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（ＣＡＳ番号：７７１５７２−３９−５）（１０７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を気流下で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルで溶出）で精製して、本発明の化合物（５７ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.93分*1;m/z(M+1)+=378.1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.47(s,1H),9.23-9.26(m,1H),9.01(s,1H),8.52(d,J=8.5Hz,1H),8.37(s,1H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.22(s,1H),7.17(d,J=8.7Hz,1H),4.51(d,J=5.4Hz,2H),2.39(s,3H).
＊１：データは、上記の酸性標準ＬＣＭＳ法（１−２）によって測定した。
実施例２−１〜２−５１：
表２の以下の化合物は、好適な出発物質を用いて、実施例２の手法と同じ手法で調製した。
実施例３：
４−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド
マグネチック撹拌子付きスクリューキャップバイアルに、４−シアノ安息香酸（ＣＡＳ番号：６１９−６５−８）（１００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ番号：１４８８９３−１０−１）（２６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３６μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、次いで、（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（ＣＡＳ番号：７７１５８２−５８−２）（１５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を気流下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液グラジエント）で精製して、本発明の化合物（１６３ｍｇ）を得た。LCMS:RT=1.04分;m/z(M+1)+=351.1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.13-9.16(m,1H),8.02-8.04(m,2H),7.95-7.97(m,2H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),4.42-4.43(m,2H),3.85(s,3H).
８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（中間体１）の調製のための全体合成スキームは以下である。
メチル８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（７）
６−ブロモ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（ＣＡＳ番号：８９９４２９−０４−０）（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９２μＬ，２．８２ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロリド・ジクロロメタン複合体（ＣＡＳ番号：９５４６４−０５−４）（７７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）混合物を、一酸化炭素雰囲気下で３時間、６０℃で撹拌した。反応混合物を小量パッドセライトによって濾過した（登録商標）（ＥｔＯＡｃで溶出）。有機相を水で洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た（１１３ｍｇ）。LCMS:RT=0.62分;m/z(M+1)+=192.
８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（中間体１）
メチル８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（７）（１１３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール／ジメトキシエタン（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨの水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間、４０℃で撹拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄し、濃縮して標題化合物（７３ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.43分;m/z(M+1)+=178.1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.49(s,1H),8.61(s,1H),7.88(s,1H),2.59(s,3H).
４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（中間体２）の調製のための全体合成スキームは以下である。
メチル４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（９）
マグネチック撹拌子付き丸底フラスコに、メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（ＣＡＳ番号：１４２１６６−０１−６）（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリメチルアミン（１２０μＬ，１．５５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（４３５μＬ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄し、濃縮して標題化合物（２２９ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.74分;m/z(M+1)+=272.
４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（中間体２）
マグネチック撹拌子付き丸底フラスコに、メチル４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（９）（２２９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のメタノール／ジメトキシエタン（２ｍＬ／３ｍＬ）を加え、次いで、２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を減圧下で濃縮し、標題化合物（２１８ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.61分;m/z(M+1)+=258.1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.40(s,1H),4.27-4.30(m,2H),3.83-3.85(m,2H),3.18(s,3H).
実施例３−１〜３−１０：
表３の以下の化合物は、好適な出発物質、例えば中間体１、２、又は中間体１若しくは２のスキームと同じ手法で調製した化合物を用いて類似の方法で調製した。
Ｎ−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド（実施例４）の調製のための全体合成スキームは以下のとおりである。
4−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド（１０）
を備えたスクリューキャプ付きバイアルに、４−シアノ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド（実施例３）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（３０μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を気流下で濃縮し、標題化合物（６２ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.89分;m/z(M+1)+=384.
実施例４：
Ｎ−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
マグネチック撹拌子付き丸底フラスコに、４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド（１０）（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１２μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。この混合物を１３０℃で２．５時間撹拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を気流下で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルで溶出する）によって精製し、本発明の化合物（１２ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.98分;m/z(M+1)+=410.1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.05-9.08(m,1H),8.04-8.06(m,2H),7.89-7.91(m,2H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),4.42-4.44(m,2H),3.85(s,3H).
実施例５：
Ｎ−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
マグネチック撹拌子付き丸底フラスコに、４−シアノ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド（実施例３）（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を１３０℃で７時間撹拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を気流下で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルで溶出する）によって精製し、本発明の化合物（４ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.94分;m/z(M+1)+=394.1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.04-9.07(m,1H),8.08-8.14(m,4H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),4.44-4.45(m,2H),3.86(s,3H).
実施例６：２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
マグネチック撹拌子付き丸底フラスコに、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（ＣＡＳ番号：３１０５２−９４−５）（１０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（ＣＡＳ番号：１２４０２５６−９５−４）（１７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、クロロジピロリジノカルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＡＳ番号：１３５５４０−１１−３）（２３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を気流下で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルで溶出する）によって精製し、本発明の化合物（４ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.86分;m/z(M+1)+=355.
実施例６−１及び６−２：
表４の以下の化合物は、好適な出発物質を用いて実施例６と同じ手法で調製した。
（Ｓ）−４−（（３−メチルモルホリノ）メチル）安息香酸（中間体３）の調製のための全体合成スキームは以下である。
メチル（Ｓ）−４−（（３−メチルモルホリノ）メチル）安息香酸（１５）
マグネチック撹拌子付き丸底フラスコに、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（ＣＡＳ番号：３５０５９５−５７−２）（２２０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）安息香酸（ＣＡＳ番号：２４１７−７２−３）（５００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１７．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を気流下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液グラジエント）によって精製し、表題の化合物（５０６ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.45分;m/z(M+1)+=250.
（Ｓ）−４−（（３−メチルモルホリノ）メチル）安息香酸（中間体３）
メチル（Ｓ）−４−（（３−メチルモルホリノ）メチル）安息香酸（１５）（５０６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物を終夜４５℃で撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）で中和し、次いで真空下で濃縮して、標題化合物（３２９ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.16分;m/z(M+1)+=236.
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ホルミルベンズアミド（中間体４）の調製のための全体的な合成スキームは、以下に示す。
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ホルミルベンズアミド（中間体４）
４−カルボキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ番号：６１９−６６−９）（１．００ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ番号：１４８８９３−１０−１）（２．５３ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、２，４−ジクロロベンジルアミン（ＣＡＳ番号：９５−００−１）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液グラジエント）で精製して、標題化合物（１．８２ｇ）を得た。LCMS:RT=1.02分;m/z(M+1)+=308.
実施例７：
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（４−モルホリノメチル）ベンズアミド
マグネチック撹拌子を備えたスクリューキャップ付きバイアルに、Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ホルミルベンズアミド（中間体４）（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７μＬ，０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を気流下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液グラジエント）で精製して、本発明の化合物（１３ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.81分;m/z(M+1)+=379.1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.32-2.47,3.50-3.63,4.51,7.35-7.45,7.63,7.88,9.04.
実施例７−１〜７−９：
表５の以下の化合物は、好適な出発物質を用いて類似の手法で調製した。
３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）安息香酸（中間体５）の調製のための全体的な合成スキームは、以下に示す。
メチル３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）安息香酸（１９）
メチル４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ番号：１８５６２９−３２−７）（１６９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．３２２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド（８５μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機抽出物を気流下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、液体をデカンテーションで除いて、標題化合物（粗３４１ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.72分;m/z(M+1)+=248.
３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）安息香酸（中間体５）
メチル３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）安息香酸（１９）（粗３４１ｍｇ）のメタノール及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で７．５時間撹拌した。反応混合物を０℃で２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）で中和した。沈殿を濾過によって回収して、標題化合物（１６３ｍｇ）を作製した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０４（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）。
（中間体６）の調製のための全体的な合成スキームは、以下に示す。
メチル６−（メチルスルホンアミド）ニコチンネート（２１）
メチル６−アミノニコチン酸（ＣＡＳ番号：３６０５２−２４−１）（１５２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．３２２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド（８５μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで５０℃で３時間加熱した。周囲温度まで冷却後、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で７．５時間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（８５μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで希釈した。不溶性固体を濾過によって回収し、標題化合物（１４４ｍｇ）を作製した。LCMS:RT=0.55分;m/z(M+1)+=231.
６−（メチルスルホンアミド）ニコチン酸（中間体６）
メチル６−（メチルスルホンアミド）ニコチネ−ト（２１）（１４４ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）のメタノール及びテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ／１．２ｍＬ）懸濁液に、２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間、次いで４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃で２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液（１．３ｍＬ）で中和した。沈殿を濾過によって回収して、標題化合物（９８ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）。
実施例８−１〜８−６：
表６に示す化合物は、好適な出発物質、例えば中間体５、６、又は化合物中間体５もしくは６のスキームと同じ手法で調製した化合物、を用いて類似の方法で調製した。
１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン（中間体７）の調製のための全体的な合成スキームは、以下に示す。
２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル・トリフルオロメタンスルホネート（２３）
２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノール（ＣＡＳ番号：７０７８３−７５−４）（１．００ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．１４ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９５０ｍＬ，５．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で８０分撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機抽出物を水、飽和重炭酸水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．６１ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７４（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。
２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（２４）
２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル・トリフルオロメタンスルホネート（２３）（１．６１ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６５６ｍｇ，５．５９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５３８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１００℃で２１時間撹拌した。反応混合物を冷０．２ｍｏｌ／ＬＮａＯＨ水溶液に注ぎ、冷５ｍｏｌ／ＬＮａＯＨ水溶液をこの混合物に加えた。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。ヘキサンを併せた有機抽出物に加えた。抽出物を水で２回、及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。この残渣にＴＨＦを加え、得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（粗１．０５ｇ、１ＨＮＭＲで判断した内容量約３７８ｍｇ）を得た。TLC:Rf=0.11(ヘキサン).
1−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン（中間体７）
２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（２４）（粗５００ｍｇ、内容量約１８０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１．０ｍｏｌ／Ｌボラン・テトラヒドロフラン・コンプレックスのＴＨＦ（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）溶液を室温で加えた。この混合物を６０℃で１４．５時間撹拌した。反応混合物を０℃で１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液で希釈した後、ジクロロメタンを当該混合物に加えた。当該混合物を１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液で２回抽出した。併せた水性抽出物をジクロロメタンで洗浄し、次いで５ｍｏｌ／ＬＮａＯＨ水溶液で処理した。得られた塩基性水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。併せた水性抽出物を水及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（粗１８５ｍｇ、１ＨＮＭで判断した容量約９７ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）。
実施例９：
Ｎ−［［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン（中間体７）（粗５７ｍｇ、容量約３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（ＣＡＳ番号：１２３４６１６−６６−０）（２２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ番号：１４８８９３−１０−１）（７６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を冷１ｍｏｌ／ＬＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機抽出物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を（酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝１／４）で粉砕して、本発明の化合物（３４ｍｇ）を得た。LCMS:RT=0.80分*1;m/z(M+1)+=371.1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.40(t,J=6.0Hz,1H),9.37(d,J=1.0Hz,1H),8.64(dd,J=7.0,1.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.55-7.62(m,2H),7.35-7.42(m,2H),4.57(d,J=6.0Hz,2H).
＊１：データは、上記の酸性標準ＬＣＭＳ法（１−２）によって測定した。
実施例９−１〜９−２０：
表７の以下の化合物は、好適な出発物質を用いて実施例９と同じ手法で調製した。
実施例１０ 生物活性（ＴＲＥＫ活性）
本発明のＴＲＥＫ活性を表８に示す。
本発明の化合物は、TREK活性化効果を有し、そのため、これらの化合物はTREKチャネル病に関連した障害のために有用である。
実施例１１ 生物活性(酢酸もがきアッセイにおける鎮痛効果)
本発明の化合物の鎮痛効果を図１に示す。３ｍｇ／ｋｇの投薬量での実施例１〜２５、及び３００ｍｇ／ｋｇの投薬量での実施例２は、もがき数を顕著に減少させた。実施例１〜２５（３ｍｇ／ｋｇ）及び実施例２（３００ｍｇ／ｋｇ）の阻害効果は、インドメタシン１０ｍｇ／ｋｇと同程度であった。本発明の化合物は、鎮痛効果を有し、疼痛に有用である。
実施例１２ 製剤例−１
以下の成分は、通常の方法で互いに混合され、打ち抜かれて、各々が活性成分の５ｍｇを含む１０，０００錠剤を与えた：
・Ｎ−［［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（５０ｇ）；
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０ｇ）；
・ステアリン酸マグネシウム（滑剤）（１０ｇ）；
・微結晶セルロース（９２０ｇ）。
実施例１３ 製剤例−２
以下の成分は、通常の方法で互いに混合され、打ち抜かれて、各々が活性成分の５ｍｇを含む１０，０００錠剤を与えた：
・Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミド（５０ｇ）；
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０ｇ）；
・ステアリン酸マグネシウム（滑剤）（１０ｇ）；
・微結晶セルロース（９２０ｇ）。
本発明の化合物は強力なＴＲＥＫ活性化を有し、したがって、ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した様々な障害、特に、疼痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓癌、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎、又は依存、の予防薬及び／又は治療薬として有用である。
理解されるように、上記の詳細な説明及び添付の実施例は、単に例証であって、単に添付の特許請求の範囲及びそれらの等価物によって定義されている本発明の範囲の限定と解釈してはならない。
開示された実施態様への様々な変更及び修飾は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤、又は本発明の使用方法に関する変更及び修飾を含むがこれらに限定されないこのような変更及び修飾は、その趣旨及び範囲から逸脱することなしに行われる。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、又は−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１は、水素、又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒｉｎｇ Ａは、アリール、又はヘテロアリールであり；
    Ｒ４は、（１）ハロゲン、（２）ＳＦ５、（３）アルキル、（４）アルケニル、（５）アルキニル、（６）アリール、（７）ヘテロアリール、（８）シクロアルキル、（９）ヘテロ環、（１０）−ＯＲ１１、（１１）−ＳＲ１２、（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、（１４）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、（１５）−ＳＯ２Ｒ１６、（１６）−ＮＲ１７Ｒ１８、（１７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、（１８）−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、（１９）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、（２０）−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｗ、又は（２１）−ＣＮであり；その各々は任意に置換されていてもよい；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；その各々は任意に置換されていてもよい；
    Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロ環であり；
    Ｗは、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＮＲ３７Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４３Ｒ４４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロ環であり；その各々は任意に置換されていてもよい；
    Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ４４は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；その各々は任意に置換されていてもよい；
    ｐは、１、２、３、４、又は５であり；
    ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；ｎが２以上の時、複数のＲ４は、互いに同一でも又は異なっていてもよい；
    Ｒ５は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、又はヘテロ環アルキルであり；その各々は任意に置換されていてもよい］
    の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒｉｎｇ Ａがベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、もしくはピラジンである、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉａ）：
    ［式中、
    Ｒｉｎｇ Ｂは、ベンゼン、ナフタレン、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；
    Ｒｉｎｇ Ｂは、任意に１〜３個のＲ８で置換されていてもよく；
    複数のＲ８は互いに同一でも異なっていてもよく；
    Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、アミノ、又はシクロアルキルであり；
    Ｒ４−ａは、ハロ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオであり；
    ｎ−ａは、１、２、３又は４であり；ここで、ｎ−ａが２以上の時、複数のＲ４−ａは互いに同一でも異なっていてもよく；
    他の記号は請求項１で定義されたとおりである］
    の化合物である、請求項１又は２に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式（Ｉｃ）：
    ［式中、
    Ｒ４−ｃ及びＲ４−ｃ’は独立に、ハロ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオであり；
    複数のＲ４−ｃは互いに同一でも異なっていてもよく；
    ｎ−ｃは、０、１、２又は３であり；
    他の記号は１又は３で定義されたとおりである］
    の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式（Ｉｃ−１）：
    ［式中、すべての記号は請求項１、３又は４に定義されたとおりである］
    の化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式（Ｉｃ−１−１）：
    ［式中、すべての記号は請求項１、３又は４に定義されたとおりである］
    の化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒｉｎｇ Ｂが
    ［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、その各々は１〜３個のＲ８によって任意に置換されていてもよい。］
    である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒｉｎｇ Ｂが
    ［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、その各々は１〜３個のＲ８によって任意に置換されていてもよい。］
    である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式（Ｉｂ）：
    ［式中、
    Ｒ４−ｂは、ハロ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオであり；
    ｎ−ｂは、１、２、３又は４であり；ここで、ｎ−ｂが２以上の時、複数のＲ４−ｂは、互いに同一でも異なってもよく；
    Ｒｉｎｇ Ｃは、場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよい、ベンゼン又は５〜６員のヘテロアリールであり；ここで、複数のＲ９は、互いに同一でも異なってもよく；
    Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
    Ｒｉｎｇ Ｄは、場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい、ベンゼン、５〜６員のヘテロ環、又は５〜６員のヘテロアリールであり；ここで、複数のＲ１０は、互いに同一でも異なってもよく；
    Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
    他の記号は請求項１で定義したとおりである。］
    の化合物である、請求項１又は２に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  10. 式（Ｉｄ）：
    ［式中、
    Ｒ４−ｄ及びＲ４−ｄ’は、独立に、ハロ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオであり；
    複数のＲ４−ｄは、互いに同一でも異なってもよく；
    ｎ−ｄは、０、１、２又は３であり；
    他の記号は請求項１又は９で定義したとおりである］
    の化合物である、請求項１、２及び９のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  11. 式（Ｉｄ−１）：
    （すべての記号は請求項１、９又は１０のいずれか１つで定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項１、２、９及び１０のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  12. 式（Ｉｄ−１−１）：
    （すべての記号は請求項１、９又は１０のいずれか１つで定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項１、２、及び９〜１１のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  13. が、
    ［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、Ｒｉｎｇ Ｃに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｄに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい］
    の化合物である、請求項１、２、及び９〜１２のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  14. が、
    ［式中、矢印はＥとの結合位置を表し、Ｒｉｎｇ Ｃに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ９によって置換されていてもよく、Ｒｉｎｇ Ｄに対応する環の各々は場合により１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよい］
    の化合物である、請求項１、２、及び９〜１３のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  15. 前記化合物が、
    （１）Ｎ−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
    （２）Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
    （３）Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
    （４）Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミド、
    （５）Ｎ−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
    （６）Ｎ−［［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
    （７）Ｎ−［［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、もしくは、
    （８）Ｎ−［［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−１−メチルベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  16. 治療上有効量の式（Ｉ）の化合物の又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  17. 治療上有効量の、
    （１）Ｎ−［２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    （２）Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド、
    （３）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド、
    （４）Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド、
    （５）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
    （６）４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド、
    （７）Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、もしくは
    （８）４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド
    から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  18. 治療上有効量の、（１）Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、もしくは（２）Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドから選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
  19. ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害を治療及び／又は予防する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
  20. ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害が、疼痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓癌、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎、又は依存である、請求項１９に記載の方法。
  21. 心房細動のための治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、β−遮断薬又はジゴキシンから成る群より選ばれる少なくとも１つの物質と組み合わせて投与される、治療剤及び／又は予防剤。
  22. 疼痛のため治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症薬、オピオイド、抗鬱剤、抗癲癇薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニスト、筋弛緩剤、不整脈治療剤、ステロイド、又はビホスホネートから成る群より選ばれる少なくとも１つの物質と組み合わせて投与される、治療剤及び／又は予防剤。
  23. （ａ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害を治療及び／又は予防するための指示書、を含むキット。
  24. ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害のための治療剤及び／又は予防剤であって、当該治療剤及び／又は予防剤が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、治療剤及び／又は予防剤。
  25. ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害のための治療剤及び／又は予防剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  26. ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、又はＴＲＥＫ−１及びＴＲＥＫ−２チャネル病に関連した障害のための治療及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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