CN114031601B - 一种盐酸兰地洛尔的制备方法 - Google Patents

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    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
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    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified

Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种盐酸兰地洛尔的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：将化合物1与化合物2、Lewis acid催化剂加入到溶剂中反应生成化合物3；化合物4与化合物3分两阶段反应生成化合物5。本发明制备方法操作简便，反应条件温和，易于纯化，减少三废，工业化成本降低。

Description

一种盐酸兰地洛尔的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种盐酸兰地洛尔的制备方法。
背景技术
兰地洛尔是一种新型高心脏选择性β受体阻滞剂，是在艾司洛尔的化学结构基础上进行改造而获得的新化合物，相对艾司洛尔有更高的心脏选择性、更强的β1阻滞作用和更快的起效时间，但心脏抑制作用更轻。盐酸兰地洛尔（Landiolol Hydrochloride）的化学名为：（（S）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基）甲基3-（4-（（S）-2-羟基-3-（（2-（吗啉-4-甲酰胺基）乙基）氨基）丙氧基）苯基）丙酸酯，其化学结构如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
。
日本小野药品工业株式会社公开了一种盐酸兰地洛尔的合成方法（特开平5-306281）文献报道的其合成路线主要为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
该合成路线存在以下几个问题：
（1）合成路线中使用到了柱层析，成本高且不利于工业化生产。
（2）化合物e与化合物f反应生成化合物g的过程中一分子化合物f与两分子化合物e反应得到双分子连接的副产物。
中国专利（公开号CN 101012217A）公开了另一条盐酸兰地洛尔的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
该合成路线与上一个合成路线存在同样的问题，不能有效控制双分子连接的副产物的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单，产物收率高且有效避免盐酸兰地洛尔合成过程中双分子连接的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明中采用的技术方案如下：
一种盐酸兰地洛尔的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Step1：化合物1与化合物2、Lewis acid加入到溶剂中，进行反应得到化合物3；
Step2：化合物4与碱在溶剂中搅拌，而后向内加入化合物3继续反应（第一阶段），随后向内加入水继续反应（第二阶段）至化合物4 反应得化合物5。
进一步的，Step 1 中使用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺，优选乙腈。
进一步的，Step 1 中反应温度为10℃~60℃，优选40℃。
进一步的，Step 1 中使用的催化剂选自三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸锌，优选三氟甲磺酸钪。
进一步的，Step 1中的反应时间为2h~8h，优选5h。
进一步的，Step 1中 化合物1：化合物2比例为1：1~1.2，优选1：1。
进一步的，Step 2 中使用的溶剂选自异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯，二氯甲烷、乙酸异丙酯、丙酮，优选异丙醇。
进一步的，Step 2 中化合物4 在溶剂中搅拌时间为8h~24h，其中优选16 h。
进一步的，Step 2 中化合物4 在溶剂中搅拌反应所用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠，其中优选氢氧化钾。
进一步的，所述Step 2 中化合物 4 与化合物 3 第一阶段的反应时间为1h~8h，优选3h。
进一步的，所述Step 2 中化合物 4 与化合物 3 第二阶段的反应时间为 1h~12h，优选3h。
进一步的，所述Step 2 中化合物 4 与化合物 3 第一阶段的反应温度为50℃~90℃，优选80℃。
进一步的，所述Step 2 中化合物 4 与化合物 3 第二阶段的反应温度为30℃~60℃，优选40℃。
进一步的，所述Step 2 中 第二阶段反应中水的用量为5当量~50当量，优选10当量。
本发明方法与现有技术相比，具有以下有益效果：
1、本发明采用了新的盐酸兰地洛尔合成路线，与已有路线相比，无需通过柱层析进行分离，适合工业化生产。
2、新的合成路线可有效避免现有工艺路线中二分子连接的问题，有效避免副反应的生成，提高反应转化率。
附图说明
附图1：盐酸兰地洛尔核磁图谱。
附图2：盐酸兰地洛尔质谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
本发明中的盐酸兰地洛尔的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Step1：化合物1与化合物2、Lewis acid加入到溶剂中，进行反应得到化合物3；
Step2：化合物4与碱在溶剂中搅拌，而后向内加入化合物3继续反应（第一阶段），随后向内加入水继续反应（第二阶段）至化合物4 反应得化合物5。
实施例 1
（1）将5 g化合物 2（28.9 mmol），三氟甲磺酸钪 3.55 g（7.3mmol（厂家：Merck，纯度：99%））、7.48 g （28.9 mmol）化合物 1（厂家：上海翱承生物科技有限公司，纯度：98%）加入到乙腈中，氮气保护条件下，升温至40℃搅拌反应5 h，TLC跟踪检测，反应结束后，内温降至室温。反应液浓缩至干，向内加入二氯甲烷 50 ml溶解后用水 50 ml 洗涤两次，无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液35℃条件下减压浓缩至干得到6.31 g化合物 3，低温放置，收率95%。
（2）将6.11 g（21.8 mmol）化合物 4 ，氢氧化钾 1.35 g（24 mmol）加入异丙醇中氮气保护条件下，室温搅拌 16h ，向内加入 5g（21.8 mmol）化合物 3，升温至80℃，搅拌反应3h ，降至室温后向内加入水3.93g（218mmol）后继续升温至40℃，搅拌反应3h，跟踪检测至化合物4 反应完全。将反应液加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯的混合液中，搅拌，分液。有机相用无水硫酸钠干燥后用氯化氢乙酸乙酯成盐后搅拌5h，抽滤，干燥得固体10.98 g，收率 92%。
实施例2
（1）将5 g化合物 2（28.9 mmol），三氟甲磺酸铟 4.08 g（7.2mmol厂家：Merck，纯度：99%）、7.48 g （28.9 mmol）化合物 1（厂家：上海翱承生物科技有限公司，纯度：98%）加入到乙腈中，氮气保护条件下，升温至30℃搅拌反应8 h，TLC跟踪检测，反应结束后，内温降至室温。反应液浓缩至干，向内加入乙酸乙酯 50 ml溶解后用水 50 ml 洗涤两次，无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液35℃条件下减压浓缩至干得到4.92 g化合物 3，低温放置，收率74%。
（2）将6.13 g（21.8 mmol）化合物 4 ，碳酸钾 1.35 g（24 mmol）加入异丙醇中氮气保护条件下，室温搅拌 16h ，向内加入 5g（21.8 mmol）化合物 3，升温至80℃，搅拌反应3h ，降至室温后向内加入水19.63g（1.09mol）后继续升温至60℃，搅拌反应3h，跟踪检测至化合物4 反应完全。将反应液加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯的混合液中，搅拌，分液。有机相用无水硫酸钠干燥后用氯化氢乙酸乙酯成盐后搅拌5h，抽滤，干燥得固体9.98 g，收率83%。
实施例3
（1）将5 g化合物 6.68（38.6 mmol），三氟甲磺酸钪 3.95 g（8mmol厂家：Merck，纯度：99%）、8.33 g （32.1 mmol）化合物 1（厂家：上海翱承生物科技有限公司，纯度：98%）加入到乙腈中，氮气保护条件下，升温至40℃搅拌反应5 h，TLC跟踪检测，反应结束后，内温降至室温。反应液浓缩至干，向内加入二氯甲烷 50 ml溶解后用水 50 ml 洗涤两次，无水硫酸钠干燥5h，过滤，滤液35℃条件下减压浓缩至干得到6.17 g化合物 3，低温放置，收率84%。
实施例4
（1）将3.57 g（12.7 mmol）化合物 4 ，氢氧化钠 0.47 g（11.7 mmol）加入丙酮中氮气保护条件下，室温搅拌 16h ，向内加入 2.43g（10.6 mmol）化合物 3，升温至80℃，搅拌反应3h ，降至室温后向内加入水9.54g（0.53mol）后继续升温至60℃，搅拌反应3h，跟踪检测至化合物4 反应完全。将反应液加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯的混合液中，搅拌，分液。有机相用无水硫酸钠干燥后用氯化氢乙酸乙酯成盐后搅拌6h，抽滤，干燥得固体4.01g，收率 69%。

Claims (10)

1.一种盐酸兰地洛尔的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Step1：化合物1与化合物2、Lewis acid催化剂加入到溶剂中，进行反应得到化合物3；
Step2：包括两个阶段，第一阶段：化合物4与碱在溶剂中搅拌，而后向内加入化合物3继续反应，第二阶段：随后向内加入水继续反应至化合物4 反应完全，加入氯化氢乙酸乙酯成盐得化合物5，即盐酸兰地洛尔。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Step 1 中使用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Step 1 中反应温度为10℃~60℃，反应时间为2h~8h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Step 1 中使用的Lewis acid催化剂选自三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸锌中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Step 1中 化合物1：化合物2摩尔比例为1：1~1.2。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Step 2 中使用的溶剂选自异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯，二氯甲烷、乙酸异丙酯、丙酮中一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Step 2 中化合物4 在溶剂中搅拌反应所用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Step 2 中化合物 4 与化合物 3 第一阶段的反应温度为50℃~90℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Step 2 中化合物 4 与化合物 3 第二阶段的反应温度为30℃~60℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Step 2 中 第二阶段反应中水的用量为5当量~50当量。
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