CN114380717A - 3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑(叔丁氧基羰基‑甲氧基羰基甲基‑氨基)‑丙酸甲酯及其中间体的制备方法，3‑(甲氧基羰基‑甲基‑氨基)‑丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：将甘氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂中，并添加三甲基硅烷醇钾，然后加入丙烯酸甲酯在40～65℃条件下反应1～3h得到。在制备3‑(甲氧基羰基‑甲基‑氨基)‑丙酸甲酯时，采用三甲基硅烷醇钾作为催化剂，可提高产物收率。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯及其中间体的制备方法。
背景技术
3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯是常用的合成化合物的中间体。3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯可以由3-(甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯与Boc酸酐反应生成。3-(甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯可由甘氨酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯反应得到。现有技术中，Unexpected Insertion of Nitrogen into aC-C Bond:Access to 2,3-Disubstituted Quinazolinone Scaffolds(Liu,Hui-Li etal，Organic Letters,23(12),4579-4583；2021)公开了甘氨酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯反应得到3-(甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯，使用的催化剂为氢氧化钠，溶剂为甲醇，收率为69％，收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，以提高3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率。
本发明的而另一个目的是提供一种3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法。
为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：将甘氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂中，并添加三甲基硅烷醇钾(TMSOK)，然后加入丙烯酸甲酯在40～65℃条件下反应1～3h得到。
优选的，所述甘氨酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯的摩尔比为1:0.9～1:5。
优选的，所述甘氨酸甲酯盐酸盐与三甲基硅烷醇钾的摩尔比为1:0.1～1:2。
优选的，添加所述三甲基硅烷醇钾的同时也添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，甘氨酸甲酯盐酸盐与添加的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的摩尔比为1:0.8～1:3。
优选的，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇二甲醚(DME)、二氧六环、甲基叔丁基醚或氯苯中的一种或几种。
优选的，所述溶剂与3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯的配比为：每100mmol的3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯添加126～504mL的溶剂。
3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：上述甘氨酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯反应结束后，降温至20～30℃，加入Boc酸酐，在20～30℃条件下反应1～8h后反应结束，提纯即得。
优选的，所述甘氨酸甲酯盐酸盐与Boc酸酐的摩尔比为1:0.9～1:2。
优选的，所述提纯的方法为：将反应结束后得到的物质浓缩至干，加入水溶解，之后用二氯甲烷萃取，得到的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥即得。
本发明的有益效果：
本发明的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，在制备3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯时，采用三甲基硅烷醇钾作为催化剂，可提高产物收率。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯26.4g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率96％，纯度99％。
反应式如式1所示。
实施例2
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，将反应瓶置于冰水浴中，加入2.6g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，继续搅拌3h后，加入21.8g的Boc酸酐，随后升至25℃，在此温度下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯21.2g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率77％。
实施例3
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，将反应升至65℃，继续搅拌1h后，加入21.8g的Boc酸酐，随后升至25℃，在此温度下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯23.5g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率85％。
实施例4
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加7.7g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯16.5g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率60％。
实施例5
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加43g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯25.1g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率91％。
实施例6
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入1.3g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应3h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯24.3g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率88％。
实施例7
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入26g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯22.3g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率81％。
实施例8
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和12.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯23.5g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率85％。
实施例9
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和45.6g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯26g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率95％。
实施例10
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入19.6g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯22g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率87％。
实施例11
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入43.6g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯25.9g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率94％。
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本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入126mL的甲醇，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯22.9g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率80％。
实施例13
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入504mL的甲醇，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯23.8g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率87％。
实施例14
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入3.9g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌2h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯25.1g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率91％。
实施例15
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的二氯甲烷，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和15.2g的DBU，随后，缓慢滴加21.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌1h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯23.7g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率86％。
对比例1
本对比例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入15.2g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应8h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌12h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯19.5g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率71％。
对比例2
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：取一干燥250mL三口瓶，加入12.6g的甘氨酸甲酯盐酸盐，加入252mL的甲醇，开启搅拌，加入2.6g的TMSOK和7.6g的DBU，随后，缓慢滴加25.8g的丙烯酸甲酯，加完后，升至40℃，反应1h后，降至25℃，加入21.8g的Boc酸酐，25℃条件下搅拌24h，停止反应，浓缩至干，加入100mL水，溶解后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤一次，后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯17.1g，3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的收率62％。
Claims (9)
1.3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将甘氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂中，并添加三甲基硅烷醇钾，然后加入丙烯酸甲酯在40～65℃条件下反应1～3h得到。
2.根据权利要求1所述的3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述甘氨酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯的摩尔比为1:0.9～1:5。
3.根据权利要求1所述的3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述甘氨酸甲酯盐酸盐与三甲基硅烷醇钾的摩尔比为1:0.1～1:2。
4.根据权利要求1所述的3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于，添加所述三甲基硅烷醇钾的同时也添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，甘氨酸甲酯盐酸盐与添加的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔比为1:0.8～1:3。
5.根据权利要求1所述的3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲基叔丁基醚或氯苯中的一种或几种。
6.根据权利要求1或5所述的3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂与3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯的配比为：每100mmol的3-(甲氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸甲酯添加126～504mL的溶剂。
7.3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：权利要求1中的甘氨酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯反应结束后，降温至20～30℃，加入Boc酸酐，在20～30℃条件下反应1～8h后反应结束，提纯即得。
8.根据权利要求7所述的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述甘氨酸甲酯盐酸盐与Boc酸酐的摩尔比为1:0.9～1:2。
9.根据权利要求7所述的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述提纯的方法为：将反应结束后得到的物质浓缩至干，加入水溶解，之后用二氯甲烷萃取，得到的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥即得。
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