CN112194598B - 3-(叔丁氧基羰基-r氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3‑(叔丁氧基羰基‑乙氧基羰基甲基‑氨基)‑丙酸酯的制备方法，该3‑(叔丁氧基羰基‑乙氧基羰基甲基‑氨基)‑丙酸酯的制备方法包括以下步骤：N‑(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯与3‑氯丙酸酯在碱以及溶剂的作用下反应生成3‑(叔丁氧基羰基‑乙氧基羰基甲基‑氨基)‑丙酸酯。该3‑(叔丁氧基羰基‑乙氧基羰基甲基‑氨基)‑丙酸酯的制备方法一步反应可以较高收率得到目标产物。后处理简便，无需柱层析纯化，即可得到纯度较高的产品。

Description

3-(叔丁氧基羰基-R氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种3-(叔丁氧基羰基-R氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法。
背景技术
3-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯是常用的合成化合物的中间体。现有技术中，公开号为CN101679211A的发明专利公开了用于制备3-氨基-戊-1,5-二醇的新方法，其中公开了3-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法，即丙酮-1,3-二甲酸二甲酯在Me-THF/MeOH的作用下与NH4HCO3反应生成二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯，之后在Me-THF/MeOH的作用下，二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯用二碳酸二叔丁酯的原位保护形成3-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯。该方法采用两步法合成，且反应过程中需要对氨基进行保护，不利于大规模生产。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种3-(叔丁氧基羰基-R氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法，该3-(叔丁氧基羰基-R氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法一步反应可以较高收率得到目标产物。后处理简便，无需柱层析纯化，即可得到纯度较高的产品。
为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
3-(叔丁氧基羰基-R氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法，包括以下步骤：N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯与3-氯丙酸酯在碱以及溶剂的作用下反应生成3-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯。
进一步地，所述N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯为N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯、N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯、N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸异丙酯、N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸叔丁酯中的一种或几种。
进一步地，3-氯丙酸酯为3-氯丙酸甲酯、3-氯丙酸乙酯、3-氯丙酸异丙酯、3-氯丙酸叔丁酯中的一种或几种。
进一步地，所述N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯与3-氯丙酸酯的摩尔比为1:1～1:2。
进一步地，所述溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。
进一步地，每mmol的所述N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯添加的溶剂为1～2mL。
进一步地，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钾中的一种或几种。
进一步地，所述N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯与碱的摩尔比为1:1.1～1:2。
进一步地，所述反应时先添加N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯和溶剂，降温至0～5℃时添加碱，反应1～3h后加入3-氯丙酸酯，升温至25～30℃，反应2～5h。
进一步地，还包括对反应产物提取的方法：反应结束后加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，之后蒸出溶剂，即得。
本发明的有益效果：
本发明的3-(叔丁氧基羰基-R氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法，一步反应可以较高收率得到目标产物，后处理简便，无需柱层析纯化，即可得到纯度较高的产品。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例作进一步说明。
实施例1
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
取一干燥50 mL三口瓶，向其中加入1.89 g的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯以及10 mL 的DMF，将三口瓶置于冰水浴中，待反应液温度降至5℃时，向其中加入264 mg的NaH，随后在此温度下保温反应1h。之后向其中加入1.23 g的 3-氯丙酸甲酯，加完后，撤去冰水浴，自然升至25℃，2h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应。向三口瓶中加入20 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为20 mL，合并有机相，有机相用水洗涤3次，水的每次用量为30 mL，用50 mL饱和食盐水洗涤1次，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物2.55 g，收率93%。
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，反应式如式1所示。
式1。
实施例2
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
取一干燥2L三口瓶，向其中加入189 g的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯以及1L 的DMF，将三口瓶置于冰水浴中，待反应液温度降至0℃时，向其中加入26.4g的NaH，随后在此温度下保温反应1h。之后向其中加入123 g的 3-氯丙酸甲酯，加完后，撤去冰水浴，自然升至室温，2h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应。向三口瓶中加入2L饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为1L，合并有机相，有机相用水洗涤3次，水的每次用量为1L，用1L饱和食盐水洗涤1次，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物261g，收率95%。
实施例3
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
取一干燥50 mL三口瓶，向其中加入1.89 g的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯以及10 mL 的THF，将三口瓶置于冰水浴中，待反应液温度降至2℃时，向其中加入1.23g的KOtBu，随后在此温度下保温反应1h。之后向其中加入1.23 g的 3-氯丙酸甲酯，加完后，撤去冰水浴，自然升至室温，2h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应。向三口瓶中加入20 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为20 mL，合并有机相，有机相用水洗涤3次，水的每次用量为30 mL，用50 mL饱和食盐水洗涤1次，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物2.01g，收率73%。
实施例4
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
取一干燥50 mL三口瓶，向其中加入1.89 g的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯以及10 mL 的CH3CN，将三口瓶置于冰水浴中，待反应液温度降至3℃时，向其中加入617mg的KOH，随后在此温度下保温反应1h。之后向其中加入1.23 g的 3-氯丙酸甲酯，加完后，撤去冰水浴，自然升至室温，2h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应。向三口瓶中加入20 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为20 mL，合并有机相，有机相用水洗涤3次，水的每次用量为30 mL，用50 mL饱和食盐水洗涤1次，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物1.87g，收率68%。
实施例5
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基) - 丙酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
取一干燥50 mL三口瓶，向其中加入2.03 g的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯以及10 mL 的DMF，将三口瓶置于冰水浴中，待反应液温度降至4℃时，向其中加入264 mg的NaH，随后在此温度下保温反应1h。之后向其中加入1.37 g的 3-氯丙酸乙酯，加完后，撤去冰水浴，自然升至室温，2h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应。向三口瓶中加入20 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为20 mL，合并有机相，有机相用水洗涤3次，水的每次用量为30 mL，用50 mL饱和食盐水洗涤1次，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物2.73 g，收率90%。
实施例6
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-异丙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸异丙酯的制备方法，包括以下步骤：
取一干燥50 mL三口瓶，向其中加入2.17 g的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸异丙酯以及10 mL 的DMF，将三口瓶置于冰水浴中，待反应液温度降至5℃时，向其中加入264 mg的NaH，随后在此温度下保温反应1h。之后向其中加入1.51 g的 3-氯丙酸乙酯，加完后，撤去冰水浴，自然升至室温，2h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应。向三口瓶中加入20 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为20 mL，合并有机相，有机相用水洗涤3次，水的每次用量为30 mL，用50 mL饱和食盐水洗涤1次，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物2.52 g，收率76%。
实施例7
本实施例的3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
取一干燥50 mL三口瓶，向其中加入1.89 g的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯以及20 mL 的DMF，将三口瓶置于冰水浴中，待反应液温度降至3℃时，向其中加入480mg的NaH，随后在此温度下保温反应3h。之后向其中加入1.23 g的 3-氯丙酸甲酯，加完后，撤去冰水浴，自然升至室温，5h后，TLC监测，原料完全消失，停止反应。向三口瓶中加入20 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次用量为20 mL，合并有机相，有机相用水洗涤3次，水的每次用量为30 mL，用50 mL饱和食盐水洗涤1次，减压蒸出溶剂，得到淡黄色油状物2.65 g，收率97%。

Claims (2)

1.3-(叔丁氧基羰基-R氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯与3-氯丙酸酯在碱以及溶剂的作用下反应生成3-(叔丁氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯；反应时先添加N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯和溶剂，降温至0～5℃时添加碱，反应1～3h后加入3-氯丙酸酯，升温至25～30℃，反应2～5h；反应结束后加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，之后蒸出溶剂，即得；所述N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯为N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯或N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯中的一种或两种；所述N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯与3-氯丙酸酯的摩尔比为1:1～1:2；每mmol的所述N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯添加的溶剂为1～2mL；所述N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯与碱的摩尔比为1:1.1～1:2；3-氯丙酸酯为3-氯丙酸甲酯或3-氯丙酸乙酯中的一种或两种；所述碱为氢化钠。
2.根据权利要求1所述的3-(叔丁氧基羰基-R氧基羰基甲基-氨基)-丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中的一种或几种。
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