CN102241617A - 1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法，属于生物医药技术领域，涉及一种药物中间体的合成方法，步骤如下，(1)以甘氨酸为原料，乙醇为溶剂，在二氯亚砜催化下，合成甘氨酸乙酯盐酸盐Ⅰ，(2)步骤(1)所得甘氨酸乙酯盐酸盐在除去盐酸后，与丙烯酸乙酯进行迈克尔加成得Ⅱ，(3)步骤(2)所得产物Ⅱ在三乙胺催化下，与二碳酸二叔丁酯反应得Ⅲ，(4)将步骤(3)所得Ⅲ在甲醇钠催化下，环合得Ⅳ，(5)将步骤(4)所得Ⅳ脱羧，得1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮Ⅴ产品。本发明各中间产品及终产品步骤收率高，纯度好，终产品，原料成本低，使用有机试剂少，污染小。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及一种1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法。
背景技术
1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮是一种非常重要的医药、农药及其他化学添加剂的中间体。但目前国内合成1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的工艺是以1-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷为原料，羟基氧化成羰基，用PCC等氧化剂，金属铬会严重污染坏境，用草酰氯氧化需要低温，所以工业化手段都比较低，生产工艺落后。导致该合成工艺的产率低下，合成的1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的纯度较低，且能耗大，原料成本过高，污染较严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法缺陷，提供一种1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法科学，产率较高，能合成纯度较高符合要求的1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法，步骤如下：
(1)、以甘氨酸为原料，乙醇为溶剂，在二氯亚砜催化下，合成甘氨酸乙酯盐酸盐Ⅰ，(2)、步骤(1)所得甘氨酸乙酯盐酸盐在除去盐酸后，与丙烯酸乙酯进行迈克尔加成得Ⅱ，(3)、步骤(2)所得产物Ⅱ在三乙胺催化下，与二碳酸二叔丁酯反应得Ⅲ，(4)、将步骤(3)所得Ⅲ在甲醇钠催化下，环合得Ⅳ，(5)、将步骤(4)所得Ⅳ脱羧，得1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮Ⅴ产品。
进一步地，所述步骤(1)具体为，将甘氨酸溶解在5P乙醇中，加入与甘氨酸摩尔比1∶2的二氯亚砜，回流反应10小时，蒸掉多余乙醇，得含甘氨酸乙酯盐酸盐Ⅰ的浓缩液。
所述步骤(2)具体为，步骤(1)所得甘氨酸乙酯盐酸盐溶解在5P水中，降温到0℃左右，加入与甘氨酸摩尔比1∶1的5N氢氧化钠水溶液，始终保持温度在0℃；滴加与甘氨酸摩尔比1∶1的丙烯酸乙酯，室温反应18小时，纯化、分离得Ⅱ。
所述步骤(3)具体为，将步骤(2)所得产物Ⅱ溶解在5P的二氯甲烷中，加入摩尔比1∶1.2的三乙胺，控制温度15℃以下，滴加摩尔比1∶1.1的二碳酸二叔丁酯，室温反应5小时，、纯化、浓缩得Ⅲ。
所述步骤(4)具体为，将步骤(3)所得Ⅲ溶解在5P的乙醇中，加入1.5当量的新制乙醇钠，回流反应3小时至结束，纯化、浓缩得Ⅳ。
所述步骤(5)具体为，将步骤(4)所得Ⅳ溶解在5P的DMSO中，加入0.5P水，加热反应到120-130℃，反应4小时，纯化、浓缩得Ⅴ。
本发明各中间产品及终产品步骤收率高，纯度好，终产品，原料成本低，使用有机试剂少，污染小。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
第一步：
将100克甘氨酸溶解在500毫升乙醇中，加入317克的二氯亚砜，回流反应10小时，尾气用氢氧化钠溶液吸收，注意加安全瓶防止倒吸。TLC检测反应完全，直接蒸掉多余乙醇，称重190克，收率大于100％，无需进一步纯化直接用做下一步反应。
第二步：
式二
将第一步反应制得的甘氨酸乙酯盐酸盐190克溶解在1000毫升水中，冰盐浴降温到0℃左右，加入270毫升的5N氢氧化钠水溶液，始终保持温度在0℃。滴加133克丙烯酸乙酯，室温反应18小时。TLC检测反应完全，用2N的盐酸调PH到1，用600毫升乙酸乙酯萃取杂质三次，用10％氢氧化钠溶液调PH值到13-14，然后用800毫升乙酸乙酯萃取产品，浓缩称重，194克，收率70％。
第三步：
将第二步产物194克溶解在1000毫升的二氯甲烷中，加入116克三乙胺，控制温度15℃以下滴加二碳酸二叔丁酯230克，然后恢复室温反应5小时，TLC检测反应完全，用1N盐酸洗有机相2次，用饱和碳酸钠溶液洗有机相2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得产品260克，收率90％。
第四步：
式四
将第三步制得的中间体290克溶解在1500毫升的乙醇中，加入98克新制得的乙醇钠，回流反应3小时，TLC检测反应结束，缓慢加入冷水破坏未反应的乙醇钠，蒸掉乙醇，用1500毫升乙酸乙酯萃取产物3次，合并乙酸乙酯相，依次用1N盐酸，饱和碳酸钠溶液，饱和食盐水，洗有机相2次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，称重得184克产品，收率大于75％。
第五步：
式五
将第四步制得的中间体184克溶解在1000毫升的DMSO中，加入100毫升水，加热反应到120-130℃，反应4小时，TLC检测反应结束，待反应液降温到室温后，加入1000毫升水，用乙酸乙酯萃取产品三次，合并有机相，依次用1N盐酸，饱和碳酸钠溶液，饱和食盐水，洗有机相2次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，产品用乙酸乙酯∶石油醚1∶10重结晶，得白色结晶固体92.7克，收率70％。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：步骤如下：
(1)、以甘氨酸为原料，乙醇为溶剂，在二氯亚砜催化下，合成甘氨酸乙酯盐酸盐Ⅰ，(2)、步骤(1)所得甘氨酸乙酯盐酸盐在除去盐酸后，与丙烯酸乙酯进行迈克尔加成得Ⅱ，(3)、步骤(2)所得产物Ⅱ在三乙胺催化下，与二碳酸二叔丁酯反应得Ⅲ，(4)、将步骤(3)所得Ⅲ在甲醇钠催化下，环合得Ⅳ，(5)、将步骤(4)所得Ⅳ脱羧，得1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮Ⅴ产品。
2.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)具体为，将甘氨酸溶解在5P乙醇中，加入与甘氨酸摩尔比1∶2的二氯亚砜，回流反应10小时，蒸掉多余乙醇，得含甘氨酸乙酯盐酸盐Ⅰ的浓缩液。
3.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)具体为，步骤(1)所得甘氨酸乙酯盐酸盐溶解在5P水中，降温到0℃左右，加入与甘氨酸摩尔比1∶1的5N氢氧化钠水溶液，始终保持温度在0℃；滴加与甘氨酸摩尔比1∶1的丙烯酸乙酯，室温反应18小时，纯化、分离得Ⅱ。
4.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)具体为，将步骤(2)所得产物Ⅱ溶解在5P的二氯甲烷中，加入摩尔比1∶1.2的三乙胺，控制温度15℃以下，滴加摩尔比1∶1.1的二碳酸二叔丁酯，室温反应5小时，、纯化、浓缩得Ⅲ。
5.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)具体为，将步骤(3)所得Ⅲ溶解在5P的乙醇中，加入1.5当量的新制乙醇钠，回流反应3小时至结束，纯化、浓缩得Ⅳ。
6.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-3吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)具体为，将步骤(4)所得Ⅳ溶解在5P的DMSO中，加入0.5P水，加热反应到120-130℃，反应4小时，纯化、浓缩得Ⅴ。
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