ITVI20130032A1 - Procedimento per la preparazione di n-boc-pirrolidinone - Google Patents

Description

Procedimento per la preparazione di N-Boc-Pirrolidinone

DESCRIZIONE

Campo della Tecnica

[0001] L’oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di tert-butil 3-ossopirrolidine-1-carbossilato che à ̈ un importante building block per la preparazione di ingredienti farmaceuticamente attivi.

Stato dell’Arte

[0002] In letteratura sono pubblicati vari metodi per la preparazione del composto di nome tert-butil 3-ossopirrolidina-1-carbossilato di formula (I):

anche chiamato N-Boc-3-pirrolidinone, che à ̈ un importante intermedio o building block per la preparazione di ingredienti farmaceuticamente attivi.

[0003] Un interessante procedimento conosciuto à ̈ descritto da Ji hoon Lee et al.

in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13 (2003), 4399-4403 in cui il composto di formula (II):

dove R à ̈ Etile à ̈ stato decarbossilato in DMSO/H2O (10:1) a 120-130°C per 4 ore fornendo il composto di formula (I) con una resa molare non isolata del 70%. Il prodotto di reazione non à ̈ stato infatti isolato e la purezza chimica non à ̈ stata dichiarata.

[0004] Un altro esempio della stessa reazione di decarbossilazione à ̈ descritto nel paragrafo [0033] della domanda di brevetto cinese pubblicata

 

CN102241617A dove viene eseguita questa reazione in miscela DMSO : acqua (10:1), riscaldamento a 120-130°C per 4 ore e trattando il prodotto con AcOEt : etere di petrolio (1:10) fornendo il prodotto con una resa molare del 70%. Tuttavia, ripetendo tale procedura in più piccola scala nei nostri laboratori, una resa molare di solo il 13,9% à ̈ stata raggiunta (vedi primo esperimento in tabella successiva).

[0005] Le pubblicazioni di cui sopra mostrano che questa reazione à ̈ tipicamente effettuata in acqua o miscele di acqua e dimetilsolfossido (DMSO).

[0006] E' infatti necessario considerare che il composto tert-butil 3-ossopirrolidina-1-carbossilato ha la funzione amminica protetta dal gruppo t-butilossicarbonile (Boc), che à ̈ notoriamente un gruppo instabile in condizioni acide (in acido cloridrico à ̈ facilmente rimosso) quindi non à ̈ possibile effettuare la reazione di decarbossilazione in ambiente acido, come viceversa à ̈ possibile fare in composti in cui il gruppo t-butile à ̈ sostituito da benzile, etile o un gruppo metile come descritto da Rufine Akue-Gedu in Synthesis, 2007, No.21, p.3319-3322.

[0007] I principali inconvenienti dei metodi della tecnica anteriore sono così riassunti: bassa resa molare della reazione di decarbossilazione, in particolare la resa molare isolata, bassa purezza del prodotto, estrema difficoltà nell’ottenere il prodotto tert-butil 3-ossopirrolidina-1-carbossilato come solido (senza impiegare purificazioni cromatografiche o abbassando la resa molare) essendo tale prodotto tipicamente ottenuto come un olio. Sommario dell’invenzione

[0008] Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ pertanto quello di fornire un procedimento migliorato per la preparazione di tert-butil 3-ossopirrolidina-1-carbossilato di formula (I).

[0009] Tale problema viene risolto da un procedimento per la preparazione di tert-butil3-ossopirrolidina-1-carbossilato, come descritto nelle annesse rivendicazioni, le definizioni fanno parte integrante della presente descrizione.

 

[0010] Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l'invenzione risulteranno dalla seguente descrizione di forme di realizzazione preferite, date a titolo esemplificativo non limitativo.

Breve descrizione delle Figure

[0011] Figura 1 mostra lo schema di sintesi di tert-butil 3-ossopirrolidina-1-carbossilato secondo gli aspetti preferiti della presente invenzione.

Descrizione dettagliata dell’invenzione

[0012] La presente invenzione à ̈ relativa ad un procedimento per la preparazione del composto tert-butil 3-ossopirrolidina-1-carbossilato di formula (I):

mediante la decarbossilazione del composto di formula (II):

in cui R Ã ̈ un alchile C1-C5 lineare o ramificato.

[0013] È stato sorprendentemente trovato che eseguendo la decarbossilazione in presenza di un solvente organico idrocarburico o aromatico, sia le rese molari che la purezza del prodotto aumenta drammaticamente. La presenza di solventi organici idrocarburici o aromatici nella miscela di reazione diminuisce infatti i tipi e le quantità di impurezze che si formano durante la reazione. Ciò permette sia di aumentare la resa molare che, sorprendentemente, di isolare il prodotto di formula (I) come solido. L'isolamento inaspettato del prodotto di formula (I) come solido, anziché come un olio, ha un vantaggio molto grande poiché la purezza del prodotto può essere aumentata in modo molto consistente. La tabella seguente mostra la maggiore purezza raggiunta dai prodotti solidi (superiore al 96%), preparati secondo il processo dell'invenzione.

[0014] La preparazione del prodotto come un olio, come nei metodi della tecnica nota, era un inconveniente che si doveva risolvere perché solo

 

preparando del prodotto come solido era possibile aumentare la purezza della stesso senza impiegare colonne cromatografiche o tecnologie di sublimazione. Un livello di purezza superiore al 95% era infatti necessario per effettuare i seguenti passaggi sintetici. Inoltre, la preparazione del prodotto come solido anziché come olio ha anche il vantaggio di una migliore maneggevolezza dello stesso.

[0015] Inoltre, la presenza di tali solventi permette anche di ottenere una miscela di reazione molto più chiara a fine reazione, probabilmente a causa della riduzione delle reazioni di degradazione, in modo che il prodotto finale isolato à ̈ anche molto più chiaro rispetto al prodotto preparato in assenza di solventi organici idrocarburici o aromatici.

[0016] Infine, la presenza di tale solvente, consentendo la formazione di molte meno impurezze, consente la preparazione del prodotto in rese molari maggiori, ovvero con rese molari in prodotto isolato superiori al 40% e tipicamente attorno al 60%.

[0017] Il sostituente R à ̈ un sostituente alchilico C1-C5 lineare o ramificato quindi può essere selezionato nel gruppo comprendente metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, sec-butile, isobutile, tert-butile, n-pentile , 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2-etilpropil, sec-butile, 2,2-dimetilpropil e neo-pentile.

[0018] Secondo un aspetto preferito dell'invenzione, il gruppo alchile preferito à ̈ etile poiché à ̈ più facile e più economico preparare il 1-tert-butil 3-etil 4-ossopirrolidina-1,3-dicarbossilato e poiché questo dà luogo ad una più semplice, vale a dire con minori quantità di impurezze, reazione di decarbossilazione.

[0019] La reazione di decarbossilazione della presente invenzione può essere eseguita in qualsiasi solvente organico idrocarburico o ogni solvente organico aromatico.

[0020] Idrocarburico significa un composto organico contenente solo atomi di carbonio e di idrogeno.

[0021] Anche miscele di tali solventi organici possono essere utilizzate in quanto la loro presenza nella miscela di reazione consente di ottenere gli stessi risultati come se un solo solvente organico idrocarburico o aromatico viene usato.

 

[0022] Esempi di tali solventi organici idrocarburici possono essere alcani, cicloalcani, come eptani, isoottano.

[0023] Esempi di tali solventi organici aromatici possono essere areni, indeni, toluene, naftalene, pirene, xilene, solventi organici alogenati, clorobenzene.

[0024] Secondo un aspetto preferito dell'invenzione, i solventi organici aromatici sono preferiti.

[0025] Più in particolare, Toluene à ̈ il solvente più preferito.

[0026] Secondo un aspetto preferito della presente invenzione i solventi aventi alti punti di ebollizione sono preferiti in quanto consentono di raggiungere la una maggiore temperatura di reazione, riducendo così il tempo di reazione.

[0027] Ovviamente, questa reazione può essere eseguita anche in presenza di altri solventi aggiuntivi che non siano solventi organici idrocarburici o aromatici.

[0028] Solventi aggiuntivi preferiti utilizzabili sono l’acqua e il dimetilsolfossido o loro miscele.

[0029] Un altro aspetto preferito dell'invenzione à ̈ la presenza opzionale nella miscela di reazione di uno o più antiossidanti. Come mostrato nella tabella seguente questi additivi hanno l'effetto di aumentare la resa molare. Molti antiossidanti alchil o alchilossi fenolici possono essere aggiunti alla miscela di reazione come BHT, 2,6-DTBP, BHT essendo particolarmente preferito.

[0030] Anche antiossidanti di tipo fosfinico sono preferiti per realizzare questa reazione di decarbossilazione.

[0031] Molti tipi di fosfine possono essere utilizzate per eseguire l'invenzione, come Ph3P, tBu3P o (MeOPh)3P, essendo preferita la trifenilfosfina (Ph3P).

[0032] Secondo una realizzazione dell'invenzione preferita la reazione di decarbossilazione può essere effettuata in presenza di trifenilfosfina e BHT.

[0033] Gli antiossidanti possono essere aggiunti in quantità comprese tra 0,01% e 1% peso / peso del composto di formula (II). Si preferisce impiegare circa 0,1% di additivo antiossidante.

 

[0034] La seguente tabella fornisce esempi comparativi che consentono di apprezzare i forti effetti forniti dalle caratteristiche della presente invenzione, solventi prima e poi effetti aggiuntivi dati dalla presenza di antiossidanti.

Tabella 1

Condizioni Additivi Reagen. Prodot. Resa Purez Aspetto ingresso uscita molar za

(g) (g) % A/A%

DMSO/H2O Nessuno 10,0 1,0 13,9% 93,8 Solido bruno

DMSO/H2O BHT 0.1%; 2,75 0,2 10,1% 76,2 Solido bruno PPh30.1%

toluene/DMS None 5,0 1,5 41,7% 98,1 Solido O/H2O giallastro

toluene/DMS PPh30.1% 20,0 8,0 55,6% 98,6Solido BiancoO/H2O a Bianco sporco

toluene/DMS BHT 0.1% 20,0 10,8 75,0% 97,8 Solido Bianco O/H2O a Bianco sporco

toluene/DMS BHT 0.1%; 30,0 14,7 68,1% 96,0 Solido Bianco O/H2O PPh30.1% a Bianco sporco

[0035] Come già detto, la reazione può essere condotta in presenza anche di altri solventi come acqua e / o DMSO. Il rapporto di volume preferito Acqua: toluene à ̈ 1:4.

[0036] La presenza di quantità di acqua à ̈ anche benefica per la reazione.

 

[0037] La presente reazione à ̈ tipicamente effettuata impiegando 1-20 equivalenti molecolari di acqua rispetto al composto di formula (II). L'uso da 3 a 5 equivalenti molari di acqua à ̈ preferito in quanto porta a risultati migliori.

[0038] La reazione di decarbossilazione può essere effettuata in un intervallo di temperatura compreso tra 80 e 130°C, essendo preferito l'intervallo 110-115°C.

[0039] PARTE SPERIMENTALE

[0040] Il prodotto di partenza 1-tert-butil 3-etil-4-ossipirrolidine (di formula (II) dove R = Et) può essere preparato secondo l'insegnamento di Ji Hoon Lee et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13 (2003), 4399-4403.

[0041] Esempio 1.

[0042] Un reattore da 5L equipaggiato con agitatore meccanico e termometro, à ̈ stato caricato sotto atmosfera di azoto con 1.33 Kg di 1-tert-butil 3-etil-4-ossipirrolidine (di formula (II) in cui R=Et), 1.3 gr di PPh3, 1.3 gr di 2,6-Ditert-butilfenolo (2,6-DTBP) e questa miscela à ̈ stata disciolta in una miscela di 2 Litri di Toluene e 1.33 Litri di DMSO. La miscela risultante à ̈ stata scaldata a 115°C (Temperatura interna) e allora 400 mL di acqua sono stati aggiunti goccia a goccia in 5-6 ore fino a che la reazione si à ̈ completata (monitoraggio della conversione della reazione con TLC eluente AcOEt : n-Esano (1:3)), mentre era mantenuta la temperatura interna a 113-120°C. La miscela di reazione à ̈ stata raffreddata e diluita con 500 mL di acqua fredda. La fase acquosa à ̈ stata estratta con 2x500 mL di Toluene. Le fasi organiche riunite sono state lavate con 800 mL di una soluzione 0.5% di Na2CO3, allora con 2x800 mL di salamoia e finalmente con 600 mL di acqua. La fase organica à ̈ stata trasferita in un reattore da 5 Litri e sono stati aggiunti 15 gr di magnesio solfato anidro e 30 gr di carbone attivo. La risultante miscela à ̈ stata agitata per 1 ora ed allora filtrata. Il filtrato à ̈ stato concentrato a secchezza (il toluene dovrebbe essere rimosso quanto più possibile) ottenendo un liquido rossastro. 700 mL di Cicloesano sono stati lentamente aggiunti a 0-5°C sotto agitazione per ottenere la precipitazione del prodotto. La sospensione à ̈ stata filtrata ed il prodotto à ̈ stato seccato in una stufa a 25-29°C sottovuoto. La temperatura dovrebbe essere mantenuta sotto i 30°C

 

poiché il prodotto sublima facilmente. Questo esperimento ha fornito 593 gr di solido bianco avente p.f. di 35.4-36.9°C (resa molare isolata 62%). Il prodotto ha una purezza del 98% (HPLC A/A%).

[0043] Esempio 2.

[0044] In un pallone a 4 colli da 250 ml, N-Boc pirrolidinone etil carbossilato (20.0 g) (composto di formula (II) dove R à ̈ Et) à ̈ stato dissolto in una miscela di toluene (30 ml) e dimetilsolfossido (20 ml) a 20°C e 20 mg di 3,5-di-tertbutil-4-idrossitoluene (BHT) sono stati aggiunti. La risultante miscela à ̈ stata scaldata a 115°C (temperatura interna) e acqua (4.2 ml, 3.0 equiv.) à ̈ stata aggiunta goccia a goccia in 5 ore, mantenendo la temperatura interna a 110-115°C. La conversione desiderata à ̈ stata raggiunta un’ora dopo la fine dell’aggiunta dell’acqua.

[0045] La miscela di reazione à ̈ stata raffreddata a 20°C e diluita con acqua (10 ml). Gli strati sono stati separati, lo strato acquoso à ̈ stato riestratto con toluene (20 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con 20 ml di soluzione acquosa al 5% w/w di NaCl, allora con 40 ml di soluzione al 10 % w/w di NaCl e finalmente con 20 ml di acqua.

[0046] La risultante soluzione toluenica à ̈ stata trattata con carbone attivo. Dopo filtrazione, il filtrato à ̈ stato concentrato a secchezza ottenendo un olio arancione (14 g).

[0047] Cicloesano (12 ml) à ̈ stato aggiunto -5/-10°C e la risultante sospensione à ̈ stata filtrata, lavata due volte con 3.5 ml di cicloesano. Il solido à ̈ stato seccato in stufa a 25°C sottovuoto ottenendo 10.8 g di solido bianco. Resa molare isolata 75%.

[0048] Gli esempi esposti evidenziano come la presenza di specifici solventi organici quali gli aromatici o gli idrocarbonici durante la reazione di decarbossilazione del composto di formula (II) gioca un ruolo essenziale in termini di resa e purezza del prodotto finale ottenuto.

 

Claims (9)

1. Rivendicazioni 1. Procedimento per la preparazione del composto di formula (I): mediante la decarbossilazione del composto di formula (II): in cui R à ̈ un alchile C1-C5 lineare o ramificato caratterizzato dal fatto che la decarbossilazione à ̈ effettuata in presenza di un solvente organico idrocarbonico o aromatico.
2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui R Ã ̈ Etile.
3. 3. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 2 in cui il solvente à ̈ un solvente organico aromatico.
4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui il solvente organico à ̈ toluene.
5. 5. Procedimento secondo la rivendicazioni da 1 a 4 in cui la decarbossilazione à ̈ eseguita anche in presenza di uno o più antiossidanti.
6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui l’antiossidante à ̈ BHT.
7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui l’antiossidante à ̈ una fosfina.
8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7 in cui la fosfina à ̈ trifenilfosfina.
9. 9. Procedimento secondo le rivendicazioni da 5 a 8 in cui la decarbossilazione à ̈ eseguita in presenza di BHT e trifenilfosfina.