KR20180095888A - 1,3-벤조디옥솔 복소환형 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1,3-벤조디옥솔 복소환형 화합물의 신규한 제조 방법, 및 상기 방법을 위한 중간체에 관한 것이다. 상기 화합물은 PDE4 억제제로 유용하다.
Description
본 발명은 1,3-벤조디옥솔 복소환형 화합물의 신규한 제조 방법 및 상기 방법을 위한 중간체에 관한 것이다. 상기 화합물은 PDE4 억제제로 유용하다.
WO 2011/160632에는 PDE4 억제제로 유용한 벤조디옥솔 및 벤조디옥세펜 복소환형 화합물 및 이것의 적합한 제조 방법이 개시되어 있다.
WO 2008/104175에는 PDE4 억제제로 유용한 벤조디옥솔 및 벤조디옥세펜 복소환형 화합물 및 이것의 적합한 제조 방법이 개시되어 있다.
WO 2008/077404에는 PDE4 억제제로 유용한 치환된 아세토페논 및 이것의 적합한 제조 방법이 개시되어 있다.
가장 이른 우선일이 2014년 6월 23일인 PCT/EP2015/063942에는 1,3-벤조디옥솔 복소환형 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.
문헌 [Zafrani 등 Tetrahedron 65, 2009, pp 5278-5283]에는 페놀 및 티오페놀의 디플루오로메틸화 방법이 기재되어 있다.
문헌 [Sperry 등 Org. Process Res. Dev. 15, 2011, pp 721-725]에는 또한 페놀의 디플루오로메틸화가 기재되어 있다.
문헌 [Frey 등 Tetrahedron 2003, 59, pp. 6363-6373]에는 또한 페놀의 탈메틸화 및 디플루오로메틸화가 기재되어 있다.
문헌 [Zhang 등 J. Org. Chem. 2006, 71, 9845-9848]에는 또한 페놀의 디플루오로메틸화가 기재되어 있다.
문헌 [Zheng 등 Chem. Commun. 2007, 5149-5151]에는 또한 페놀의 디플루오로메틸화가 기재되어 있다.
신규 약물 후보물질의 개발에서는, 일부 효율적인 소규모 합성이 생산 규모의 양으로 규모 확장시키기에는 어려운 것으로 판명될 수 있기 때문에, 약물 후보물질의 대안적인 제조 방법을 찾아내는 것이 매우 바람직하다. 또한, 소규모 합성은 생산 규모 수준에서 사용하기에 적합하지 않는 시약 및 용매를 포함할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 WO 2011/160632 및 PCT/EP2015/063942에 개시된 유형의 1,3-벤조디옥솔 복소환형 화합물의 대안적인 제조 방법을 제공하는 것인데, 상기 대안적인 방법은 하나 이상의 특성, 예컨대 반응 단계의 수, 순도, 수율, 정제의 용이함, 공정 경제성, 출발 물질의 입수가능성 및 시약, 안전성, 예측가능성 등에 관하여 이점을 제공해야 한다.
놀랍게도, 본 발명의 단계 (2a)에서 수율은 ≥80%인데, 이 수율은 WO 2011/160632에 개시된 방법에서 페놀 기의 탈보호에서 얻어진 32%의 수율을 훨씬 능가한다. 또한, WO 2011/160632에 기재된 방법은 생성물의 정제를 위해 크로마토그래피에 의존하는 반면, 본 발명은 생산 플랜트에서 용이하게 규모 확장가능한 간단한 유닛 작동에 의해서 생성물을 정제할 수 있다.
또한, 놀랍게도, 본 발명의 단계 (3)에서, 디플루오로메틸 기는 지금 중간체 염을 단리시키거나 단리시키지 않고 ≥76%의 수율로 도입될 수 있다. 이는 WO 2011/160632에 기재된 방법에 의해서 얻어진 52%의 수율을 능가한다. 또한, WO 2011/160632에 기재된 방법은 생성물의 정제를 위해 크로마토그래피에 의존하는 반면, 본 방법은 생산 플랜트에서 용이하게 규모 확장가능한 매우 간단한 유닛 작동에 의해서 생성물을 정제할 수 있다.
WO 2011/160632에 기재된 방법과 비교한 본 발명의 방법의 개선된 수율 및 용이한 규모 확장은 매우 놀랍다.
본원에 개시된 대안적인 방법이, 감소된 단계 수, 개선된 전반적인 화학 및 용적상의 수율 및 동반되는 감소된 생산 비용에 의해, 공지된 방법에 비하여 이점을 제공함이 본 발명자들에 의해서 발견되었다.
그러므로, 본 발명은 1,3-벤조-디옥솔 화합물, 예를 들면 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
전술된 식 (I)의 화합물의 제조 방법에 사용된 중간체가 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에서, R1은 전형적으로 CHF2이다. Q는 전형적으로 클로로, 브로모 및 플루오로, 바람직하게는 클로로로부터 선택되는데, 여기서 Q'는 바람직하게는 동일하다. 한 구현예에서, 둘 모두의 Q'가 클로로이다.
정의
용어 "C1-6-알킬"은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 헥실 및 이소헥실을 의미하도록 의도된다. 몇몇 구현예에서, "C1-6-알킬"은 C1-4-알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸 및 3차 부틸이다. 이에 상응하여, "C1-3-알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "할로겐"은, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 중 1종을 의미하도록 의도된다. 한 구현예에서, 용어 "할로겐"은 플루오로 또는 클로로를 지칭한다. 또 하나의 구현예에서, 용어 "할로겐"은 클로로를 지칭한다.
용어 "아릴"은, 수소 원자를 제거하여 방향족 탄화수소로부터 유도된 카보사이클릭 방향족 고리 계를 의미하도록 의도된다. 아릴은 추가로 비-, 트리- 및 폴리사이클릭 고리 계를 포함한다. 바람직한 아릴 모이어티의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐, 및 비페닐을 포함한다. 바람직한 "아릴"은 달리 설명되지 않는 한, 페닐, 나프틸 또는 인다닐, 특히 페닐이다.
용어 "아릴알킬"은, 알킬 기에 공유 결합된 상기 정의된 아릴 라디칼, 예를 들면 벤질을 의미하도록 의도된다.
제조 방법
상기 방법은, 저가의 출발 물질, 생산 방법의 용이함, 및 반응에서 증가하는 수율에 의존함으로써 알려진 방법에 비하여 이점을 제공하는 것으로 보인다.
단계 (1)
식 (I)의 화합물의 제조 방법은, 하기 식 (II)의 화합물을 산 촉매의 존재 하에서 하기 식 (III)의 화합물과 반응시켜서 하기 식 (IV)의 화합물을 형성시킴에 의해 얻어지는 식 (IV)의 화합물의 형성을 포함한다:
상기 식 (II)에서, R2는 수소, C1-6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되며,
상기 식 (III)에서, 는 단일 결합, 이중 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내며, 가 이중 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에, "= ="는 단일 결합이고, 가 단일 결합을 나타내는 경우에, "= ="는 이중 결합이며; 가 이중 결합을 나타내는 경우에 R3은 산소를 나타내고, 가 단일 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에 R3은 O-C1-6-알킬을 나타내며,
식 (IV)에서, R2 및 R21은 상기 정의된 바와 같다.
산 촉매는 전형적으로 실리케이트 광물 형태이다. 실리케이트 광물은 전형적으로 몬트모릴로나이트 K10, 몬트모릴로나이트 K30, 몬트모릴로나이트 KSF, 제올라이트 HSZ-341NHA, 제올라이트 HSZ-331NHA, 제올라이트 HSZ-350HUA 및 제올라이트 HSZ-360HUA로부터 선택된다. 한 구현예에서, 실리케이트 광물은 몬트모릴로나이트 K10 및 제올라이트 HSZ-360HUA로부터 선택된다. 또 하나의 구현예에서, 실리케이트 광물은 몬트모릴로나이트 K10이다.
식 (III)의 화합물은 전형적으로 하기로부터 선택된다:
상기 식 중, R31은 C1-6-알킬이다. 한 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 식 (IIIa), 및 R31이 메틸을 나타내는 식 (IIIb)의 화합물로부터 선택된다. 또 하나의 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 테트라하이드로티오피란-4-온이다.
실리케이트 광물과 식 (II)의 화합물 사이의 비는 전환율 및 여과 시간에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 식 (II)의 화합물과 비교하여 25 %-w/w 내지 500 %-w/w의 광물 양을 갖는 것이 전형적으로 바람직하다. 특히, 광물 양은 25 %-w/w 내지 75 %-w/w, 바람직하게는 45 %-w/w 내지 55 %-w/w 범위이어야 한다.
반응은 전형적으로 톨루엔, 벤젠, 2-메틸-THF (2-메틸-테트라하이드로푸란), EtOAc (에틸 아세테이트), 크실렌, 헵탄, 옥탄, 클로르벤젠 및 디클로르벤젠 중에서 수행된다. 한 구현예에서, 용매는 톨루엔이다.
반응은, 반응을 촉진시키도록 80℃ 초과의 온도에서 전형적으로 수행된다. 그러므로, 상기 온도가 80-200℃의 범위, 예컨대 100-160℃의 범위, 특히 105-115℃에 있는 것이 전형적으로 바람직하다. 한 구현예에서, 반응은 반응 혼합물의 환류 시에 수행된다. 반응은 4-96시간, 예컨대 24-84시간, 특히 48-84시간 동안 진행되도록 전형적으로 허용된다.
수득한 식 (IV)의 화합물은 당해 분야에서의 숙련가에게 알려진 통상의 수단에 의해서, 예를 들면, 수성 후처리에 이은 추출 및 최종적으로는 침전 및 여과에 의해서 회수될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 R2가 수소 또는 메틸로부터 선택되고 R21이 수소, COCH3 또는 COOH로부터 선택되는 것이다. 또 하나의 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 1-(2,3-디하이드록시-4-메톡시-페닐)에타논이다.
본 발명의 한 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 테트라하이드로티오피란-4-온이다.
본 발명의 한 구현예에서, 식 (IV)의 화합물은 R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸 또는 벤질이고, R21이 수소, COCH3 또는 COOH로부터 선택되는 것이다. 또 하나의 구현예에서, 식 (IV)의 화합물은 R2가 메틸이고 R21이 COCH3인 것이다.
단계 (2a)
하기 식 (IV)의 화합물은 페놀 모이어티를 탈보호시켜서 하기 식 (VI)의 화합물로 전환된다:
상기 식 (IV) 및 (VI)에서, R2 및 R21은 이상에서 정의된 바와 같다.
이는 식 (IV)의 화합물을 염기와 함께 방향족 또는 지방족 티올과 반응시켜서 수행될 수 있다.
방향족 티올은 예를 들면, 벤젠티올, 4-메틸벤젠티올, 3,5-디메틸벤젠티올, 2,5-디메틸벤젠티올, 4-이소프로필벤젠티올, 또는 5-tert-부틸-2-메틸-벤젠티올일 수 있지만, 이것들로 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 방향족 티올은 5-tert-부틸-2-메틸-벤젠티올이다.
지방족 티올은 예를 들면, 1-도데칸티올, 1-테트라데칸티올, 1-헥사데칸티올, 또는 tert-도데칸티올일 수 있지만 이것들로 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 지방족 티올은 1-도데칸티올이다.
단계 (2a)에서 페놀 기의 탈보호는 예를 들면, DMF (N,N-디메틸포름아미드), NMP (N-메틸-피롤리돈), DMSO (디메틸 설폭사이드), 메탄올, 또는 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택된 다양한 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 한 구현예에서, 용매는 DMF이다. 또 하나의 구현예에서, 용매는 DMF와 메탄올의 혼합물이다.
페놀 기의 탈보호는, 예를 들면, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, CsCO3, TEA (트리에틸아민), tert-부톡시화 칼륨, tert-BuOLi (tert-부톡시화 리튬), 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 및 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민)으로부터 선택된 염기의 존재 하에서 수행된다. 한 구현예에서, 염기는 K2CO3이다. 또 하나의 구현예에서, 염기는 메톡시화 나트륨이다.
반응은 전형적으로 50-120℃ 범위, 예컨대 70-100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 반응은 전형적으로 2-36시간, 예컨대 3-24시간 동안 진행되도록 허용된다. 반응은 전환율이 ≥98%일 때까지 진행되도록 전형적으로 허용된다.
수득한 식 (VI)의 화합물은 당해 분야에서의 숙련가에게 알려진 통상의 수단에 의해서, 예를 들면, 수성 후처리에 이은 추출 및 최종적으로는 침전 및 여과에 의해서 회수될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 식 (VI)의 화합물은 R21이 C(O)R22이고, R22가 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되는 것이다. 또 하나의 구현예에서, 식 (VI)의 화합물은 1-(7-하이드록시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로-티오피란]-4-일)에타논이다.
단계 (2b)
단계 (2b)에서, 식 (VI)의 화합물을 수성 N(Bu)4 +OH-와 반응시켜서 하기 식 (VII)의 화합물을 형성시킨다.
상기 식 (VII)에서, R21은 상기 정의된 바와 같다.
상기 혼합물은 모두가 용해될 때까지 20-80℃, 예컨대 55-65℃의 범위 내 온도로 전형적으로 가열된다.
수득한 용액은 ≥20분 동안 20-80℃, 예컨대 55-65℃의 범위 내 온도에서 교반시킴으로써 수 중 염화나트륨의 용액으로 전형적으로 세척된다. 차후, 물과 염화나트륨의 혼합물을 첨가하고 상기 혼합물을 1-24시간, 예컨대 1-4시간의 기간에 걸쳐 ≥35℃에서 0-20℃, 예를 들면 5℃로 냉각시키면 TBA (테트라부틸암모늄) 염이 침전되게 된다. TBA 염은 예를 들면, 여과에 의해 단리되고 건조된다.
단계 (3)
하기 식 (IX)의 화합물은, 수득한 하기 식 (VII)의 화합물을 하이드로클로로플루오로카본 시약, R1-Cl (VIII)과 반응시켜서 알킬화시킴에 의해 얻어질 수 있다:
상기 식 (VIII), (IX) 및 (VII)에서, R1 및 R21은 상기 정의된 바와 같다.
알킬화는 다양한 가능한 시약, 예컨대 다양한 하이드로클로로플루오로카본 가스 중 1종을 사용하여 수행될 수 있다. 한 구현예에서, 알킬화 반응은 예를 들면, DMF (N,N-디메틸포름아미드), NMP (N-메틸피롤리돈), DMI (1,3-디메틸-2-이미다졸리디논), DMSO (디메틸 설폭사이드), EtOAc (에틸 아세테이트), MeCN (아세토니트릴) 및 THF (테트라하이드로푸란), 및 이들의 혼합물로부터 선택된 비양성자성 극성 용매 중에서 클로로디플루오로메탄을 사용하여 수행된다. 하나의 바람직한 구현예에서, 비양성자성 용매는 DMF 및 NMP로부터 선택된다. 특정한 구현예에서, 반응은 DMF 중의 클로로디플루오로메탄을 사용하여 수행된다.
반응은 40-120℃ 범위, 예컨대 50-70℃의 범위 내 온도에서 전형적으로 수행된다. 반응은, 페놀의 ≤4%이 반응 혼합물 중에 남겨질 때까지 진행되도록 전형적으로 허용된다.
수득한 식 (IX)의 화합물은, 당해 분야에서의 숙련가에게 알려진 통상의 수단에 의해서, 예를 들면, 수성 후처리에 이은 침전 및 차후 여과에 의해서 회수될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 식 (IX)의 화합물은 1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논이다.
대안적인 단계 (2b+3)
대안적으로, 하기 식 (IX)의 화합물은, 염기의 존재 하에서 극성 용매 중에서 디플루오로카벤 공급원을 사용함으로써 식 (VII)의 중간체 염을 형성시키지 않으면서 하기 식 (VI)의 화합물로부터 얻어질 수 있다:
상기 식 (IX) 및 (VI)에서, R1 및 R21은 상기 정의된 바와 같다.
디플루오로카벤 공급원은 예를 들면, 나트륨 클로로디플루오로아세테이트, 디에틸 브로모디플루오로메틸포스포네이트, 클로로디플루오로메틸 페닐 설폰, 및 2-클로로-2,2-디플루오로아세토페논으로부터 선택되지만 이것들로 제한되지 않는다. 당해 분야에서의 숙련가는 언급된 디플루오로카벤 공급원의 다른 적합한 유사물을 용이하게 선택할 수 있다. 한 구현예에서, 디플루오로카벤 공급원은 나트륨 클로로디플루오로아세테이트이다. 또 하나의 구현예에서, 디플루오로카벤 공급원은 디에틸 브로모디플루오로메틸포스포네이트이다.
반응은 예를 들면 NMP (N-메틸피롤리돈), DMI (1,3-디메틸-2-이미다졸리디논), DMSO (디메틸 설폭사이드), EtOAc (에틸 아세테이트), MeCN (아세토니트릴), THF (테트라하이드로푸란), 에탄올, 메탄올, 물, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 수행된다. 한 구현예에서, 용매는 물과 DMF의 혼합물이다. 또 하나의 구현예에서, 용매는 물과 아세토니트릴의 혼합물이다.
반응은, 예를 들면 K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, CsCO3, TEA (트리에틸아민), tert-BuOLi (tert-부톡시화 리튬), 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), KOH, NaOH, LiOH로부터 선택된 염기의 존재 하에서 수행된다. 한 구현예에서, 염기는 K2CO3이다. 또 하나의 구현예에서, 염기는 NaOH이다.
반응은 전형적으로 0-120℃, 예컨대 6-115℃의 범위 내 온도에서 수행된다. 한 구현예에서, 반응은 디플루오로카벤 공급원으로 디에틸 브로모디플루오로메틸포스포네이트를 사용하여 6-20℃에서 수행된다. 또 하나의 구현예에서, 반응은 디플루오로카벤 공급원으로 나트륨 클로로-디플루오로아세테이트를 사용하여 주위 온도 내지 111℃에서 수행된다.
본 발명의 한 구현예에서, 식 (IX)의 화합물은 1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논이다.
R1 및 R21이 상기 정의된 바와 같은 수득한 식 (IX)의 화합물은, 당해 분야에서의 숙련가에게 알려진 통상의 수단에 의해서, 예를 들면, 수성 후처리에 이은 침전 및 차후 여과에 의해서 회수될 수 있다.
단계 (4)
단계 (4)에서, 식 (IX)의 화합물이 하기 식 (X)의 피리딘 화합물과 반응하여, 하기 식 (XI)의 화합물이 형성된다:
상기 식 (X)에서, Q는 상기 정의된 바와 같고, QX는 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도로부터 선택되고,
상기 식 (XI)에서, R1 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
단계 (4)에서 피리딘 커플링은 전형적으로 예를 들면 tert-BuOK (tert-부톡시화 칼륨), tert-BuOLi (tert-부톡시화 리튬), tert-BuONa (tert-부톡시화 나트륨), 메톡시화 나트륨 또는 칼륨, 에톡시화 나트륨 또는 칼륨, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, Et3N (트리에틸아민) 및 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민)로부터 선택된 염기의 존재 하에서, 예를 들면, DMF (N,N-디메틸포름아미드), NMP (N-메틸피롤리돈), DMI (1,3-디메틸-2-이미다졸리디논), DMSO (디메틸 설폭사이드), MeCN (아세토니트릴) 및 THF (테트라하이드로푸란), 및 이들의 혼합물로부터 선택된 극성 용매 중에서 수행된다. 한 구현예에서, 용매는 DMF이고 염기는 tert-BuOK이다.
식 (IX)의 화합물에 대하여 대개 2 당량 이상의 염기가 사용되는데, 예컨대 이 경우에 몰 비 (염기)/(식 IX)는 5:1 내지 2:1, 예를 들면 3:1 내지 2:1, 특히 2.4:1 내지 2.7:1이다.
단계 (4)에서의 반응은 전형적으로 0-40℃, 예컨대 5-25℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 구현예에서, 식 (X)의 화합물은 3,4,5-트리클로로피리딘이다.
본 발명의 한 구현예에서, 식 (XI)의 화합물은 2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논이다.
반응 동안, 하기 식 (XII)의 불순물이 상당량 형성된다.
이 불순물은, 생성물을 예를 들면, 디메틸포름아미드 (DMF), 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매로부터 결정화킴으로써 생성물로부터 퍼지된다. 본 발명의 한 구현예에서, 용매는 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물이다.
단계 (5)
상기 식 (XI)의 화합물을 산화 시약과 반응시킴으로써,수득한 식 (XI)의 화합물의 산화가 수행되어 하기 식 (I)의 화합물이 형성된다:
상기 식 (I)에서, R1 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
산화 시약은 전형적으로 AcOH (아세트산) 중에서의 PAA (퍼아세트산), 및 포름산 또는 아세트산 중에서의 H2O2 (수성)로부터 선택된다. 하나의 바람직한 구현예에서, 산화 시약은 AcOH 중에서의 PAA이다. 한 구현예에서, (XI)에 대하여 사용된 PAA의 양 (몰 비)은 전형적으로 3:6, 예컨대 3.8:4.2이다. 산화 시약은, 온도를 15-100℃의 범위, 예컨대 15-50℃의 범위, 특히 15-40℃의 범위에서 유지하면서 1-8시간, 예컨대 3-5시간의 기간에 걸쳐서 전형적으로 천천히 첨가된다.
반응은 전형적으로 30-70℃, 예컨대 40-60℃, 특히 48-52℃의 범위 내 온도에서 수행되며, 3-48시간, 예컨대 16-24시간 동안 교반된다.
식 (I)의 화합물의 정제
수득한 식 (I)의 미정제 생성물은 유리하게는 결정화, 침전, 크로마토그래피 등에 의해서 정제될 수 있다.
한 구현예에서 수득한 식 (I)의 미정제 생성물은 물과 EtOH (에탄올)의 혼합물로부터 결정화되고, 여과에 의해 단리되고 건조된다.
중간체
또 하나의 측면에서, 본 발명은, R1이 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, Q가 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택되는 식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다
한 구현예에서, 본 발명은 하기 식 (VI)의 중간체 화합물에 관한 것이다:
상기 식 (VI)에서, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다. 또 하나의 구현예에서, 식 (VI)의 중간체 화합물은 1-(7-하이드록시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 (VII)의 중간체 화합물에 관한 것이다:
상기 식 (VII)에서, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다. 또 하나의 구현예에서, 식 (VII)의 중간체 화합물은 테트라부틸암모늄 7-아세틸스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-올레이트이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 식 (IX)의 중간체 화합물에 관한 것이다:
상기 식 (IX)에서, R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
또 하나의 구현예에서, R1은 CHF2를 나타내고, R21은 C(O)R22이고 R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다. 또 하나의 구현예에서, 식 (IX)의 중간체 화합물은 1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논이다.
실험
방법 및 시약
사용된 모든 화학물질 및 시약은 상업적 공급처로부터 입수할 수 있었다.
1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 명시된 자기장에서 기록되었고, 화학적 이동 값 (δ, ppm 단위)은 테트라메틸실란 (δ = 0.00)에 대하여 특정된 용매에서 어림된다.
HPLC: 컬럼: Aeris Peptide 3.6μm XB-C18, 100 x 4.6mm, 용리제는 A: 10% MeCN; 90% H2O; 0.1% TFA 및 B: 90% MeCN; 10% H2O; 0.1% TFA의 구배였고, 컬럼 온도: 35℃, 220nm에서의 UV 검출, 유속: 1.5 mL/min. 하기 구배의 용리제가 사용되었다:
단계 2a, 2b, 3, 및 5 구배
단계 4 구배
실시예 1
단계 (1): 1-(7-메톡시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논의 제조
반응기에 1-(2,3-디하이드록시-4-메톡시-페닐)에타논 (60.0 kg, 329 mol), 테트라하이드로티오피란-4-온 (37.2 kg, 320 mol), 몬트모릴로나이트 K 10 (30.0 kg), 및 톨루엔 (720.0 L)을 채웠다. 혼합물을 84시간 동안 140-150℃의 재킷 온도를 적용하면서 환류로 가열하면서 교반시켰다. 혼합물을 86-90℃로 냉각시키고, 여과 보조제 층을 통하여 여과시켰다. 반응기를 고온 (86-90℃)의 톨루엔 (120 L)으로 헹구고, 그 후 상기 고온의 톨루엔을 여과 보조제 층을 세척하는데 사용하였다. 반응기 헹굼 및 여과 보조제 층의 뒤따르는 세척을 고온 톨루엔 (120 L)으로 2회, 그리고 고온 (70℃)의 에틸 아세테이트 (60 L)로 1회 반복하였다. 모든 톨루엔 및 에틸 아세테이트 여과물을 합하고 대략 6시간에 걸쳐서 2-6℃로 냉각시켰다. 혼합물을 대략 30분 동안 2-6℃에서 교반시켰다.
미전환 출발 물질을 여과에 의해서 수집하고, 43-47℃에서 진공 건조시켰다. 수율 32.0 kg.
미전환 출발 물질의 단리로부터 얻은 여과물을 교반시키면서 10-16℃로 냉각시켰고, 수산화나트륨 (26.40 kg)과 물 (162.0 L)의 혼합물을 10-16℃에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10-16℃에서 대략 30분 동안 교반시킨 다음, 교반을 중단하고, 상이 침전되게 하였다. 하부 수성 상을 폐기한 다음, 수산화나트륨 (26.40 kg)과 물 (162 L)의 혼합물을 10-16℃에서 교반시키면서 첨가하였다. 혼합물을 대략 1시간 동안 교반시킨 다음, 교반을 중단하고, 상이 침전되게 하였다. 하부 수성 상을 폐기하고, 유기 상을 용기로 옮겼다. 반응기를 톨루엔으로 헹군 다음, 유기 상을 카트리지 여과기를 통하여 반응기로 다시 옮겼다.
용액을 ≤70℃의 온도를 진공에서 적용하면서 가능한 한 많이 농축시켰다. 에탄올 (90.0 L)을 첨가하고, 혼합물을 47-53℃로 가열하고, 그 온도에서 10-15분 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 ≤55℃의 온도에서 진공에서 가능한 한 많이 농축시켰다. 에탄올 (120.0 L)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 교반시키면서 환류로 가열하고, 혼합물을 환류에서 유지하면서 물 (90.0℃)을 가열하면서 첨가하였다. 혼합물을 대략 10시간에 걸쳐서 2-8℃로 냉각시켰고, 그 온도에서 대략 30분 동안 교반시켰다.
생성물을 여과에 의해 단리시키고, 에탄올 (30.0 L)과 물 (22.8 L)의 혼합물로 세척하고, 43-47℃에서 진공에서 건조시켰다. 수율 21.80 kg (24% 그러나 회수된 출발 물질이 보정되면 51%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H).
필요한 양의 1-(7-메톡시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논을 생성시키도록 단계 (1)을 필요한 만큼 반복하였다.
단계 (2a): 1-(7-하이드록시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논의 제조
반응기에 1-(7-메톡시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논 (26.0 kg, 92.7 mol), 탄산칼륨 (14 kg, 101 mol), 디메틸포름아미드 (104 L), 및 5-tert-부틸-2-메틸-벤젠티올 (26.8 kg, 149 mol)을 채웠다. 혼합물을, HPLC로 확인하여 ≥98%의 전환율이 성취될 때까지 교반시키면서 85-92℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 (104 L) 및 수산화나트륨 (수 중 28%, 21.4 kg)을 첨가하고, ≥10분 동안 교반시켰다. 혼합물의 pH가 12 미만이면, 더 많은 수산화나트륨 (수 중 28%)을 첨가하였다. 그 후, 톨루엔 (65 L)을 첨가하고, ≥15분 동안 교반을 계속하였다. 교반을 중단시키고, 상을 침전시켰다. 상이 분리되었고, 유기 상을 폐기시켰다. 2개의 하부 수성 상을 톨루엔 (65 L)과 함께 교반시키고, 혼합물을 ≥15분 동안 교반시켰다. 교반을 중단시켜서 상을 침전시켰다. 상이 분리되었고, 유기 상을 폐기시켰다. 2개의 수성 상을 반응기로 반환시키고, 가스 방출을 조절하기 위해 교반시키면서 염산 (수 중 18%, 67.6 kg)을 천천히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 ≥10분 동안 교반시켰다. pH ≤6를 얻기 위해 더 많은 염산 (수 중 18%, 10.2 kg)을 첨가하였다.
혼합물의 온도를 35-45℃로 조정하였고, 뒤따르는 추출 동안 그렇게 유지하였다. 에틸 아세테이트 (156 L)를 첨가하고, 혼합물을 ≥30분 동안 교반시켰다. 교반을 중단시키고, 상을 침전시켰다. 상이 분리되었다. 수성 상을 ≥30분 동안 에틸 아세테이트 (78 L)와 함께 교반시켰다. 교반을 중단시키고, 상을 침전시켰다. 수성 상을 폐기시켰다. 2개의 에틸 아세테이트 상을 반응기에서 합하고, ≥15분 동안 물 (78 L)과 함께 교반시켰다. 교반을 중단시키고, 상이 분리되었다. 수성 상을 폐기시켰다.
유기 상을, 50-60℃의 재킷 온도와 함께 진공을 인가하여 가능한 한 많이 농축시켰다. 그 후, 헵탄 (39 L)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 ≤10℃/h의 속도로 ≤5℃로 냉각시키고, 그 온도에서 ≥3시간 동안 유지하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 단리시키고, 에틸 아세테이트 (10 L)와 헵탄 (10 L)의 냉 (≤5℃) 혼합물로 세척하고, 40-50℃에서 진공 건조시켰다. 수율 19.75 kg (80%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H).
단계 (2b): 테트라부틸암모늄 7-아세틸스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-올레이트
1-(7-하이드록시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논 (19.75 kg, 74.16 mol)에 이어, 수산화 테트라부틸암모늄 (수 중 40% 용액, 53.0 kg, 81.7 mol)을 적합한 용기에 채웠다. 재킷 온도를 60℃로 설정하고, 모두가 용해될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 수 (59.2 kg) 중 염화나트륨의 포화 용액을 첨가하고, 재킷 온도를 60℃로 하여 ≥20분 동안 교반을 계속하였다. 교반을 중단시켰더니 상이 분리되었다. 하부 수성 상을 폐기시켰다. 재킷 온도를 60℃로 하여 반응기 내 혼합물을 다시 교반시켰다. 수 (29.6 kg) 중 염화나트륨의 포화 용액 및 물 (25 L)을 첨가하였다. 혼합물 내 ≥35℃의 온도에서 혼합물을 ≥15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 대략 20℃/hr의 속도에서 0-5℃로 냉각시키고, 혼합물을 40℃에서 그리고 다시 35℃에서 씨딩(seeding)시켰다. 혼합물을 ≥2시간 동안 0-5℃에서 교반시킨 다음, 표제 화합물을 여과에 의해 단리시키고, 40-50℃에서 진공 건조시켰다. 수율 32.9 kg (87%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 8H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 8H), 1.30 (h, J = 7.4 Hz, 8H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 12H).
단계 (3): 1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논
테트라부틸암모늄 7-아세틸스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-올레이트 (32.93 kg, 64.85 mol) 및 디메틸포름아미드 (198 L)를 반응기에 첨가하였다. 모두가 용해될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 클로로디플루오로메탄 (39.5 kg, 457 mol)을 반응기 위의 딥 파이프(dip pipe)를 통하여 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50-55℃로 가열하고, HPLC로 확인하여 출발 물질의 ≤4%가 남아있을 때까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고 여과기를 통하여 용기로 옮겼다. 반응기 및 여과기 내 고형물을 디메틸포름아미드 (10 L)로 세척하고, 이것을 또한 용기로 첨가하였다.
물 (198 L) 및 수산화나트륨 (수 중 28%, 11.0 kg)을 반응기로 채우고, 45-55℃로 가열하였다. 온도를 45-55℃에서 유지하면서, 용기 내 반응 혼합물을 교반시키면서 반응기에 천천히 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 5-10℃로 냉각시키고, 그 온도에서 ≥2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물 (82 L)로 세척하고, 질소를 흘려 보내면서 45-55℃에서 진공 건조시켰다. 수율 19.08 kg (94 %). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H).
단계 (4) 2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논
디메틸 포름아미드 (96 L)를 적합한 용기에 채운 다음, tert-부톡시화 칼륨 (17.60 kg, 156.8 mol)을 첨가하였다. 디메틸 포름아미드 (3 L)로 헹구면서 tert-부톡시화 칼륨을 옮기고, tert-부톡시화 칼륨이 용해될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 용액을 반응기에서 용기로 옮기고, 반응기를 디메틸 포름아미드 (6 L)로 헹구고, 이것을 또한 용기로 옮겼다.
반응기에 1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논 (19.08 kg, 60.32 mol), 3,4,5-트리클로로피리딘 (14.30 kg, 78.38 mol), 및 디메틸포름아미드 (96 L)를 채웠다. 혼합물을 교반시키고 10-15℃로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물의 온도를 5-25℃에서 유지하면서 디메틸-포름아미드 중의 tert-부톡시화 칼륨의 용액을 천천히 첨가하였다. 디메틸 포름아미드 (6 L)로 헹구면서 tert-부톡시화 칼륨 용액을 옮겼다. 혼합물을 20-25℃로 가열하고, HPLC로 확인하여 전환율이 ≥98%때까지 교반시켰다. 반응 혼합물 내 식 (XII)의 불순물 함량: 12%
온도를 20-30℃에서 유지하고 반응 혼합물을 냉각시키면서 물 (96 L)을 천천히 첨가하였다. 그 후, 물 (115.2 kg) 및 에틸 아세테이트 (134 L) 중의 포화 염화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 20-60분 동안 교반시킨 다음, 교반을 중단시켜서 상이 침전되게 하였다. 상이 분리되었고, 수성 상을 반응기로 반환시켰다. 에틸 아세테이트 (96 L)를 첨가하고, 혼합물을 20-60분 동안 교반시켰다. 교반을 중단시켜서, 상이 침전되게 하였다. 상이 분리되었다. 유기 상을 반응기에서 합하고, ≥20분 동안 물 (48 L) 및 수 (57.8 kg) 중 포화 염화나트륨과 함께 교반시켰다. 교반을 중단시켜서, 상이 침전되게 하였다. 하부 수성 상을 폐기시키고, 물 (48 L) 및 포화 염화나트륨 (57.6 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 20-60분 동안 교반시킨 다음, 교반을 중단시켜서, 상이 침전되게 하였다. 하부 수성 상을 폐기시키고, 물 (84 L) 및 수산화나트륨 (수 중 28%, 14.0 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 20-60분 동안 교반시킨 다음, 교반을 중단시켜서, 상이 침전되게 하였다. 하부 수성 상을 폐기시켰다.
반응기 내 유기 상을, 재킷 온도를 50-65℃로 하여 진공 및 가열을 사용하여 대략 40 L의 잔여물 용적으로 농축시켰다. 에탄올 (57 L)을 반응기에 채우고, 투명 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 환류로 가열하였다. 혼합물을 ≥5시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 그 온도에서 ≥3시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 에탄올 (10 L)로 헹구면서 옮겼다. 생성물을 냉 (≤5℃) 에탄올 (48 L)로 세척하고, 45-55℃에서 진공 건조시켰다. 수율 15.57 kg (56 %). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.52 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 4H). HPLC: 순도: 97.8%, 식 (XII)의 불순물 함량: 1.0%.
단계 (5): 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[7-(디플루오로메톡시)-1',1'-디옥소-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-티안]-4-일]에타논
반응기에 2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논 (15.6 kg, 33.7 mol) 및 빙초산 (78.0 kg)을 채우고, 혼합물을 13-20℃로 냉각시켰다. 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 퍼아세트산 (아세트산 중의 36-40%, 6.52 kg, 32.6 mol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40-50℃로 가열하고, 10-25분 동안 교반시켰다. 혼합물을 13-20℃로 냉각시키고, 퍼아세트산 (아세트산 중의 36-40%, 6.51 kg, 32.5 mol)의 제2 부분을, 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40-50℃로 가열하고, 10-25분 동안 교반시켰다. 혼합물을 20-30℃로 냉각시키고, 퍼아세트산 (아세트산 중의 36-40%, 14.3 kg, 71.5 mol)의 제3 부분을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 48-55℃로 가열하고, 전환율이 ≥98.5%일 때까지 교반시켰다. 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 메타중아황산나트륨 (7.21 kg, 37.9 mol)과 물 (46 L)의 혼합물을 온도를 35℃ 미만에서 유지하면서 천천히 첨가하였다.
2-프로판올 (78 L)을 첨가하고, 혼합물을 60-65℃로 가열하고 고온 여과하였다. 반응기를 세정시키고, 여과된 반응 혼합물을 반응기로 반환시켰다. 혼합물을 60-65℃로 가열하고, 온도를 55℃ 초과로 유지하면서 물 (234 L)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 60-65℃에서 30-60분 동안 교반시키고, 12시간에 걸쳐서 5℃로 천천히 냉각시키고, ≥2시간 동안 0-10℃에서 교반시켰다. 미가공(raw) 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물 (27 L)로 세척하고, 대략 2시간 동안 진공 건조시켰다.
고형물을 반응기로 반환시키고, 에탄올 (390 L)과 함께 환류로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 68-72℃로 냉각시키고 씨딩하였다. 혼합물을 13시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, ≥2시간 동안 0-10℃에서 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물 (4 L)과 에탄올 (39 l)의 냉 (0-10℃) 혼합물로 세척하고, 질소를 흘려 보내면서 45-55℃에서 진공 건조시켰다. 수율 14.6 kg (85%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (s, 2H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m 2H). HPLC: 순도 98.6%.
실시예 2
1-(7-하이드록시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논
메탄올 중의 메톡시화 나트륨 (30%, 64.2 mL, 0.34 mol)을 25-30℃에서 디메틸포름아미드 (250 mL) 중의 1-(7-메톡시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논 (50.0 g, 0.178 mol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 1-도데칸-티올 (64.88 mL, 0.271 mol)을 25-30℃에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 95-100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 (수 중 28%, 50 mL) 및 물 (250 mL)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 톨루엔 (250 mL)으로 3회 추출하였다. 수용액을 염산 (6M)으로 대략 pH 6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 4회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 염수 (250 mL)로 4회 세척하고, 회전 증발기를 사용하여 대략 50 mL로 농축시켰다. 헵탄 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 헵탄 (100 mL)으로 세척하고, 건조시켰다. 수율 44.3 g (93%). NMR은, 실시예 1에서의 단계 (2a)로부터의 생성물의 NMR에 따랐다.
실시예 3
1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논
1-(7-하이드록시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논 (221.6 g, 0.8322 mol), 탄산칼륨 (161.3 g, 1.167 mol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (292.0 g, 1.915 mol), 디메틸포름아미드 (1.50 L), 및 물 (500 mL)의 혼합물을 5 리터 반응 플라스크에서 교반시키고 106-111℃로 천천히 가열하였더니, 대략 78℃에서 가스 방출이 관찰되었다. 반응 혼합물을 가스 방출이 중단될 때까지 대략 2시간 동안 106-111℃에서 교반시켰다. 혼합물을 빙수 욕을 사용하여 냉각시키고, 물 (1.00 L)을 30-32℃에서 천천히 첨가하였다. 수득한 현탁액을 교반시키면서 6℃로 추가로 냉각시켰다. 미가공 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하였다.
축축한 미가공 생성물을 대략 20분 동안 에틸 아세테이트 (1.66 L) 및 수산화나트륨 (1 M, 560 mL)과 함께 교반시킨 다음, 상을 분액 깔대기에서 분리시켰다. 하부 수성 상을 폐기시키고, 유기 상을 물 (2회 560 mL)로 2회 세척하였다. 유기 상을 회전 증발기를 사용하여 (수 욕에서 60℃로 하여 진공에서) 대략 450 mL로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (1.56 L)를 첨가하고, 혼합물을 상기와 같이 회전 증발기를 사용하여 대략 450 mL로 다시 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (1.44 L)를 첨가하고, 불투명 용액을 여과하고, 새로운 부분의 에틸 아세테이트 (100 mL)를 사용하여 옮기고 세척하였다. 합한 여과물을 활성탄 플러그 (6.0 g)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 사용하여 옮기고 세척하였다. 합한 여과물을 상기와 같은 회전 증발기 상에서 대략 450 mL로 농축시켰다. 헵탄 (2.00 L)을 대략 30분에 걸쳐 천천히 첨가하면서, 수득한 고온 용액 (대략 60℃)을 주위 온도에서 교반시켰다. 현탁액을 주위 온도에서 14시간 동안 교반시켰다.
혼합물을 대략 2.5시간 동안 빙수 욕에서 교반시킨 다음, 혼합물의 온도는 4℃였다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 헵탄과 에틸 아세테이트의 얼음 냉각시킨 혼합물 (10:1, 200mL)로 세척하고, 공기를 흘려 보내면서 50℃에서 진공 건조시켰다. 수율 201 g (76%). NMR은, 실시예 1에서의 단계 3으로부터의 생성물의 NMR에 따랐다.
실시예 4
1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논
수산화나트륨 (6.16 g, 154 mmol)을 물 (40 mL)에 용해시키고, 용액을 빙수 욕에서 냉각시키면서 교반시켰다. 1-(7-하이드록시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논 (2.00 g, 7.51 mmol) 및 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하고, 냉각과 함께 교반을 계속하였다. 디에틸 브로모디플루오로메틸포스포네이트 (2.67 mL, 15.0 mmol)를 6℃에서 한 번에 첨가하였고, 냉각과 함께 교반을 대략 20분 동안 계속하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 대략 21 시간 동안 교반시켰다.
분액 깔대기를 사용하여 상을 분리시키고, 물 상을 에틸 아세테이트 (20 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (20 mL)로 그리고 그 후 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 실시예 3에서와 같이 회전 증발기를 사용하여 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 한번 더 농축 건조시켰다.
잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)를 사용하여 옮기고 세척하였다. 합한 여과물을 상기와 같이 회전 증발기를 사용하여 농축 건조시켜서, 표제 화합물을 황색 고형물로 수득하였다. 수율 2.14 g (90%). NMR은 실시예 1에서의 단계 3으로부터의 생성물의 NMR에 따랐다.
실시예 5
1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논
수산화나트륨 (301 g, 7.52 mol)을 물 (2.0 L)과 함께 교반시키고, 수득한 용액을 빙수 욕을 사용하여 냉각시켰다. 1-(7-하이드록시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논 (100.1 g, 0.3757 mol) 및 아세토니트릴 (1.0 L)을 첨가하였다. 디에틸 브로모디플루오로포스포네이트 (150.5 g, 0.5637 mol)를 반응 혼합물 내 15-20℃의 온도에서 대략 40분에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 또 다른 대략 2시간 동안 15-20℃에서 교반을 계속하였다. 상이 분리되었다.
물 (920 mL)을 교반시키면서 유기 상에 천천히 첨가하고, 수득한 현탁액을 대략 18 시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해서 단리시키고, 아세토니트릴과 물의 1:1 혼합물 (120 mL)로 세척하고, 공기를 흘려 보내면서 50℃에서 진공 건조시켰다. 수율 108 g (91%). NMR은 실시예 1에서의 단계 3으로부터의 생성물의 NMR에 따랐다.
조항(clause)
설명의 관점에서, 본 발명자들은 특히 하기 것들을 제공하였다:
조항 0. (1) 하기 식 (II)의 화합물을 산 촉매의 존재 하에서 하기 식 (III)의 화합물과 반응시켜서 하기 식 (IV)의 화합물을 형성시키는 단계;
(2a) 수득한 식 (IV)의 화합물을 방향족 또는 지방족 티올과 반응시켜서 하기 식 (VI)의 화합물을 형성시키는 단계;
(2b) 식 (VI)의 화합물을 수성 N(Bu)4 +OH-와 반응시켜서 하기 식 (VII)의 화합물을 형성시키는 단계;
(3) 수득한 식 (VII)의 화합물을 하이드로클로로플루오로카본 시약을 사용하여 알킬화시켜서, 하기 식 (IX)의 화합물을 형성시키는 단계;
(4) 식 (IX)의 화합물을 하기 식 (X)의 피리딘 화합물과 반응시켜서 하기 식 (XI)의 화합물을 형성시키는 단계; 및
(5) 수득한 식 (XI)의 화합물을 산화시켜서 하기 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계 중 하나 이상을 포함하는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택되고,
상기 식 (II)에서, R2는 수소, C1-6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
상기 식 (III)에서, 는 단일 결합, 이중 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내며, 가 이중 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에, "= ="는 단일 결합이고, 가 단일 결합을 나타내는 경우에, "= ="는 이중 결합이며; 가 이중 결합을 나타내는 경우에 R3은 산소를 나타내고, 가 단일 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에 R3은 O-C1-6-알킬을 나타내며,
상기 식 (IV)에서, R2 및 R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (VI)에서, R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (VII)에서, R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (VIII)에서, R1은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (IX)에서, R1 및 R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (X)에서, Q는 상기 정의된 바와 같고, QX는 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도로부터 선택되고,
상기 식 (XI)에서, R1 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
조항 1. 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
(1) 하기 식 (II)의 화합물을 산 촉매의 존재 하에서 하기 식 (III)의 화합물과 반응시켜서 하기 식 (IV)의 화합물을 형성시키는 단계;
(2a) 수득한 식 (IV)의 화합물을 방향족 또는 지방족 티올과 반응시켜서 하기 식 (VI)의 화합물을 형성시키는 단계;
(2b) 식 (VI)의 화합물을 수성 N(Bu)4 +OH-와 반응시켜서 하기 식 (VII)의 화합물을 형성시키는 단계;
(3) 수득한 식 (VII)의 화합물을 하이드로클로로플루오로카본 시약을 사용하여 알킬화시켜서, 하기 식 (IX)의 화합물을 형성시키는 단계;
(4) 식 (IX)의 화합물을 하기 식 (X)의 피리딘 화합물과 반응시켜서 하기 식 (XI)의 화합물을 형성시키는 단계; 및
(5) 수득한 식 (XI)의 화합물을 산화시켜서 하기 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계의 각각을 포함하는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택되고,
상기 식 (II)에서, R2는 수소, C1-6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
상기 식 (III)에서, 는 단일 결합, 이중 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내며, 가 이중 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에, "= ="는 단일 결합이고, 가 단일 결합을 나타내는 경우에, "= ="는 이중 결합이며; 가 이중 결합을 나타내는 경우에 R3은 산소를 나타내고, 가 단일 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에 R3은 O-C1-6-알킬을 나타내며,
상기 식 (IV)에서, R2 및 R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (VI)에서, R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (VII)에서, R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (VIII)에서, R1은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (IX)에서, R1 및 R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (X)에서, Q는 상기 정의된 바와 같고, QX는 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도로부터 선택되고,
상기 식 (XI)에서, R1 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
조항 2. 조항 1에 있어서, 단계 (2a)에서의 탈보호가, 예를 들면, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, CsCO3, TEA 및 DIPEA, tert-부톡시화 칼륨, tert-부톡시화 리튬, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨으로부터 선택된 염기의 존재 하에서, 예를 들면, NMP, DMSO, DMF, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 수행되는, 제조 방법.
조항 3. 조항 2에 있어서, 용매가 DMF이고 염기가 K2CO3인, 제조 방법.
조항 4. 조항 2에 있어서, 용매가 DMF와 메탄올의 혼합물이고, 염기가 메톡시화 나트륨인, 제조 방법.
조항 5. 조항 0 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 단계 (3)에서의 반응이, 예를 들면 DMF, NMP, DMI, DMSO, EtOAc 및 THF로부터 선택된 극성 용매의 존재 하에서 하이드로클로로플루오로카본 R1-Cl 화합물을 사용하여 수행되는, 제조 방법.
조항 6. 조항 5에 있어서, 반응이 DMF 중의 클로로디플루오로메탄을 사용하여 수행되는, 제조 방법.
조항 7. 조항 0 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 단계 (4)에서 커플링이, 예를 들면, tert-BuOK, tert-BuOLi, tert-BuONa, 메톡시화 나트륨 또는 칼륨, 에톡시화 나트륨 또는 칼륨, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, Et3N 및 DIPEA로부터 선택된 염기의 존재 하에서, 예를 들면, NMP, DMF, DMI, DMSO, MeCN 및 THF, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 극성 용매 중에서 수행되는, 제조 방법.
조항 8. 조항 7에 있어서, 극성 용매가 DMF이고 염기가 tert-BuOK인, 제조 방법.
조항 9. 조항 0 내지 8 중 어느 하나에 있어서, R1이 CHF2인, 제조 방법.
조항 10. 조항 0 내지 9 중 어느 하나에 있어서, Q 및 Qx 모두가 클로로인, 제조 방법.
조항 11. 조항 0 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 하기 식 (XII)의 불순물이, 상기 생성물을, 예를 들면, 디메틸포름아미드 (DMF), 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매로부터 결정화시킴으로써 단계 (4)에서 얻어진 생성물로부터 퍼지되는, 제조 방법:
조항 12. 조항 11에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물인, 제조 방법.
조항 13. 하기 식 (VI)의 중간체 화합물:
상기 식 (VI)에서, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
조항 14. 조항 13에 있어서, 1-(7-하이드록시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논인, 중간체 화합물.
조항 15. 하기 식 (VII)의 중간체 화합물:
상기 식 (VII)에서, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22은 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
조항 16. 조항 15에 있어서, 테트라부틸암모늄 7-아세틸스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-올레이트인, 중간체 화합물.
조항 17. 하기 식 (IX)의 중간체 화합물:
상기 식 (IX)에서, R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
조항 18. 조항 17에 있어서, 1-[7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일]에타논인, 중간체 화합물.
조항 19. 하기 식 (IV)의 화합물을 지방족 또는 방향족 티올과 반응시키는 단계를 포함하는, 식 (VI)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (VI)에서, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
조항 20. 조항 19에 있어서, 티올이 1-도데칸-티올인, 제조 방법.
조항 21. 조항 19에 있어서, 티올이 5-tert-부틸-2-메틸-벤젠티올인, 제조 방법.
조항 22. 조항 1에서 정의된 단계 (1), (2a) 및 (2b)를 포함하는, 하기 식 (VII)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (VII)에서, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
조항 23. 조항 1에서 정의된 단계 (2a) 및 (2b)를 포함하는, 하기 식 (VII)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (VII)에서, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
조항 24. 조항 1에서 정의된 단계 (2b)를 포함하는, 하기 식 (VII)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (VII)에서, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
조항 25. 조항 1에서 정의된 단계 (2b) 및 (3)을 포함하는, 하기 식 (IX)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (IX)에서, R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
조항 26. 조항 1에서 정의된 단계 (3)을 포함하는, 하기 식 (IX)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (IX)에서, R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
조항 27. 식 (VI)의 화합물을 염기의 존재 하에서 극성 용매 중에서 디플루오로카벤 공급원과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식 (IX)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (IX)에서, R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
조항 28. 조항 27에 있어서, 디플루오로카벤 공급원이 나트륨 클로로디플루오로아세테이트인, 제조 방법.
조항 29. 조항 27에 있어서, 디플루오로카벤 공급원이 디에틸 브로모디플루오로메틸포스포네이트인, 제조 방법.
조항 30. 조항 28에 있어서, 극성 용매가 물과 DMF의 혼합물인, 제조 방법.
조항 31. 조항 29에 있어서, 극성 용매가 물과 아세토니트릴의 혼합물인, 제조 방법.
조항 32. 조항 30에 있어서, 염기가 K2CO3인, 제조 방법.
조항 33. 조항 31에 있어서, 염기가 NaOH인, 제조 방법.
조항 34. 조항 1의 방법에 의해서 얻어진, 하기 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로부터 선택된다.
조항 35. 조항 1에서 정의된 단계 (2a), (2b), (3) 및 (4)의 각각, 및 수득한 화합물의 차후 산화를 포함하는, 하기 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로부터 선택된다.
조항 36. 조항 1에서 정의된 단계 (2b), (3) 및 (4)의 각각, 및 수득한 화합물의 차후 산화를 포함하는, 하기 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로부터 선택된다.
조항 37. 조항 1에서 정의된 단계 (3) 및 (4)의 각각, 및 수득한 화합물의 차후 산화를 포함하는, 하기 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로부터 선택된다.
조항 38. 단계 (2a), (2b+3) 및 (4)의 각각, 및 수득한 화합물의 차후 산화를 포함하는, 하기 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로부터 선택된다.
조항 39. 조항 1의 방법에 의해서 얻어진, 하기 식 (I)의 화합물:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로부터 선택된다.
조항 40. 조항 1에서 정의된 단계 (2a), (2b), (3) 및 (4)에 이어, 수득한 화합물의 산화에 의해서 제조된, 하기 식 (I)의 화합물:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로부터 선택된다.
조항 41. 조항 1에서 정의된 단계 (2b), (3) 및 (4)에 이어, 수득한 화합물의 산화에 의해서 제조된, 하기 식 (I)의 화합물:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로부터 선택된다.
조항 42. 조항 1에서 정의된 단계 (3) 및 (4)에 이어, 수득한 화합물의 산화에 의해서 제조된, 하기 식 (I)의 화합물:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로부터 선택된다.
조항 43. 단계 (2a), (2b+3) 및 (4)에 이어, 수득한 화합물의 산화에 의해서 제조된, 하기 식 (I)의 화합물:
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로부터 선택된다.
Claims (15)
- 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
(1) 하기 식 (II)의 화합물을 산 촉매의 존재 하에서 하기 식 (III)의 화합물과 반응시켜서 하기 식 (IV)의 화합물을 형성시키는 단계;
(2a) 수득한 식 (IV)의 화합물을 방향족 또는 지방족 티올과 반응시켜서 하기 식 (VI)의 화합물을 형성시키는 단계;
(2b) 식 (VI)의 화합물을 수성 N(Bu)4 +OH-와 반응시켜서 하기 식 (VII)의 화합물을 형성시키는 단계;
(3) 수득한 식 (VII)의 화합물을 하이드로클로로플루오로카본 시약을 사용하여 알킬화시켜서, 하기 식 (IX)의 화합물을 형성시키는 단계;
(4) 식 (IX)의 화합물을 하기 식 (X)의 피리딘 화합물과 반응시켜서 하기 식 (XI)의 화합물을 형성시키는 단계; 및
(5) 수득한 식 (XI)의 화합물을 산화시켜서 하기 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계 중 하나 이상을 포함하는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
;
;
;
;
;
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;
;
상기 식 (I)에서, R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택되고,
상기 식 (II)에서, R2는 수소, C1-6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고, R21은 수소 및 C(O)R22로부터 선택되고, R22는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
상기 식 (III)에서, 는 단일 결합, 이중 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내며, 가 이중 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에, "= ="는 단일 결합이고, 가 단일 결합을 나타내는 경우에, "= ="는 이중 결합이며; 가 이중 결합을 나타내는 경우에 R3은 산소를 나타내고, 가 단일 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우에 R3은 O-C1-6-알킬을 나타내며,
상기 식 (IV)에서, R2 및 R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (VI)에서, R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (VII)에서, R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (VIII)에서, R1은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (IX)에서, R1 및 R21은 상기 정의된 바와 같고,
상기 식 (X)에서, Q는 상기 정의된 바와 같고, QX는 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도로부터 선택되고,
상기 식 (XI)에서, R1 및 Q는 상기 정의된 바와 같다. - 청구항 1에 있어서, 단계 (2a)에서의 탈보호가 염기의 존재 하에서 NMP, DMSO, DMF, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 수행되는, 제조 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 단계 (3)에서의 반응이 극성 용매의 존재 하에서 하이드로클로로플루오로카본을 사용하여 수행되는, 제조 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (4)에서 커플링이 염기의 존재 하에서 극성 용매 중에서 수행되는, 제조 방법.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CHF2인, 제조 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, Q 및 QX 모두가 클로로인, 제조 방법.
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