CN108368126A - 用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法 - Google Patents

用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备1,3‑苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的新型方法和用于所述方法的中间体。所述化合物可用作PDE4抑制剂。

Description

用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法
发明领域
本发明涉及用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的新型方法和用于所述方法的中间体。所述化合物可用作PDE4抑制剂。
发明背景
WO 2011/160632公开了可用作PDE4抑制剂的苯并间二氧杂环戊烯和苯并七环(benzodioxepene)杂环化合物以及制备其的适合方法。
WO 2008/104175公开了可用作PDE4抑制剂的苯并间二氧杂环戊烯和苯并七环杂环化合物以及制备其的适合方法。
WO 2008/077404公开了可用作PDE4抑制剂的取代的苯乙酮以及制备其的适合方法。
最早优先权日期为2014年6月23日的PCT/EP2015/063942公开了用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法。
Zafrani等人Tetrahedron 65,2009,第5278-5283页描述了用于酚和苯硫酚的二氟甲基化的方法。
Sperry等人Org.Process Res.Dev.15,2011,第721-725页也描述了酚的二氟甲基化。
Frey等人Tetrahedron 2003,59,第6363-6373页也描述了酚的脱甲基化和二氟甲基化
Zhang等人J.Org.Chem.2006,71,9845-9848也描述了酚的二氟甲基化。
Zheng等人Chem.Commun.2007,5149-5151也描述了酚的二氟甲基化。
在新的药物候选物的开发中，高度期望获得用于制备药物候选物的替代方法，因为一些有效的小规模合成可能被证明难以扩大规模至生产规模量。而且，小规模合成可能涉及在生产规模水平不适用的试剂和溶剂。
因此，本发明的目的是提供用于制备WO 2011/160632和PCT/EP2015/063942中所公开类型的1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的替代方法，在这种情况下所述替代方法能够提供关于一个或多个特征的优势，如反应步骤数、纯度、产率、易于纯化、方法经济性、原料和试剂的可获得性、安全性、可预测性等。
令人惊讶的是，在本发明的步骤(2a)中，产率≥80％，其远超过如WO 2011/160632中所述方法中的酚基基团脱保护中获得的32％产率。此外，如WO 2011/160632中所述方法依赖于用于纯化产物的色谱法，而本发明方法使得可以通过在生产工厂中易于规模化的简单单元操作来纯化产物。
此外，令人惊讶的是，在本发明的步骤(3)中，现在可在分离或不分离中间盐的情况下以≥76％产率引入二氟甲基基团。这超过了通过如WO 2011/160632中所述方法获得的52％产率。此外，如WO 2011/160632中所述方法依赖于用于纯化产物的色谱法，而本发明方法使得可以通过在生产工厂中易于规模化的非常简单的单元操作来纯化产物。
与如WO 2011/160632中所述方法相比，本发明方法的产率提高和容易扩大规模是相当令人惊讶的。
发明概述
本发明人发现，本文公开的替代方法通过减少反应步骤数、提高总体化学和体积产率以及伴随有降低生产成本提供了优于己知方法的优点。
因此，本发明提供了用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯化合物，例如式(I)化合物的方法。
上述用于制备式(I)化合物的方法中所用的中间体也在本发明的范围内。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟。
在式(I)化合物中，R1通常是CHF2。Q通常选自氯、溴和氟，优选氯，其中Q优选是相同的。在一个实施方案中，两个Q均是氯。
定义
术语“C1-6-烷基”旨在意指具有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烃链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一些实施方案中，“C1-6-烷基”是C1-4-烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。相应地，“C1-3-烷基”包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
术语“卤素”旨在意指氟、氯、溴和碘中之一。在一个实施方案中，术语“卤素”指代氟或氯。在另一个实施方案中，术语“卤素”指代氯。
术语“芳基”旨在意指通过去除氢原子从芳香烃衍生的碳环芳族环系。此外，芳基包括二环、三环和多环的环系。优选的芳基部分的实例包括苯基、萘基、茚基、二氢茚基、芴基和联苯基。除非另作说明，否则优选的“芳基”是苯基、萘基或二氢茚基，特别是苯基。
术语“芳基烷基”旨在意指与烷基共价连接的如上文所定义的芳基，例如苄基。
制备方法
显然的是所述方法通过依赖于廉价的原料、易化生产方法和增加反应产率提供了优于已知方法的优点。
步骤(1)
用于制备式(I)化合物的方法包括式(IV)化合物的形成，所述式(IV)化合物通过以下方式获得：
使式(II)化合物
其中R2选自氢、C1-6-烷基和芳基烷基，R21选自氢和C(O)R22，并且R22选自氢和C1-6-烷基；与式(III)化合物
其中表示单键、双键或两个单键，并且当表示双键或两个单键时，“＝＝”为单键，并且当表示单键时，“＝＝”为双键；当表示双键时，R3表示氧，并且当表示单键或两个单键时，R3表示O-C1-6-烷基；在酸催化剂存在下反应以形成式(IV)化合物
其中R2和R21如上文所定义。
酸催化剂通常呈硅酸盐矿物的形式。硅酸盐矿物通常选自蒙脱石K10、蒙脱石K30、蒙脱石KSF、沸石HSZ-341NHA、沸石HSZ-331NHA、沸石HSZ-350HUA和沸石HSZ-360HUA。在一个实施方案中，硅酸盐矿物选自蒙脱石K10和沸石HSZ-360HUA。在另一个实施方案中，硅酸盐矿物是蒙脱石K10。
式(III)化合物通常选自
其中R31表示C1-6-烷基。在一个实施方案中，式(III)化合物选自式(IIIa)和式(IIIb)的化合物，其中R31表示甲基。在另一个实施方案中，式(III)化合物是四氢噻喃-4-酮。
硅酸盐矿物与式(II)化合物之间的比率可能对转化率和过滤时间有影响。因此，通常优选相对于式(II)化合物具有25％-w/w至500％-w/w的矿物的量。具体地，矿物的量应当为25％-w/w至75％-w/w，优选地在45％-w/w至55％-w/w范围内。
反应通常在甲苯、苯、2-甲基-THF(2-甲基-四氢呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、二甲苯、庚烷、辛烷、氯苯和二氯苯中进行。在一个实施方案中，溶剂是甲苯。
反应通常在高于80℃的温度下进行以促进反应。因此，通常优选的是，温度在80℃-200℃的范围内，例如在100℃-160℃的范围内，尤其是在105℃-115℃下。在一个实施方案中，反应是在回流反应混合物下进行。通常使反应进行4-96小时，诸如24-84小时，尤其是48-84小时。
可通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过水性处理，然后萃取并且最后进行沉淀和过滤来回收所得式(IV)化合物。
在本发明的一个实施方案中，式(II)化合物是其中R2选自氢或甲基且R21选自氢、COCH3或COOH。在另一个实施方案中，式(II)化合物是1-(2,3-二羟基-4-甲氧基苯基)乙酮。
在本发明的一个实施方案中，式(III)化合物是四氢噻喃-4-酮。
在本发明的一个实施方案中，式(IV)化合物是其中R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基或苄基，且R21选自氢、COCH3或COOH。在另一个实施方案中，式(IV)化合物是其中R2是甲基且R21是COCH3。
步骤(2a)
通过使酚部分脱保护将式(IV)化合物
其中R2和R21如上文所定义，转化为式(VI)化合物
其中R21如上文所定义。
此举可以通过在与碱组合的情况下使式(IV)化合物与芳族或脂肪族硫醇反应完成。
芳族硫醇可以是例如但不限于苯硫醇、4-甲基苯硫醇、3,5-二甲基苯硫醇、2,5-二甲基苯硫醇、4-异丙基苯硫醇或5-叔-丁基-2-甲基-苯硫醇。在一个实施方案中，芳族硫醇是5-叔-丁基-2-甲基-苯硫醇。
脂肪族硫醇可以是例如但不限于1-十二烷硫醇、1-十四烷硫醇、1-十六烷硫醇或叔-十二烷硫醇。在一个实施方案中，脂肪族硫醇是1-十二烷硫醇。
步骤(2a)中酚基的脱保护可以使用各种溶剂进行，所述溶剂例如选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMSO(二甲亚砜)、甲醇或乙醇及其混合物。在一个实施方案中，溶剂是DMF。在另一个实施方案中，溶剂是DMF和甲醇的混合物。
酚基的脱保护在碱存在下进行,所述碱例如选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA(三乙胺)、叔丁醇钾、tert-BuOLi(叔丁醇锂)、甲醇钠、乙醇钠以及DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)。在一个实施方案中，碱是K2CO3。在另一个实施方案中，碱是甲醇钠。
反应通常在范围为50℃-120℃，诸如范围为70℃-100℃的温度下进行。通常使反应进行2-36小时，诸如3-24小时。通常使反应进行到转化率为≥98％。
可通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过水性处理，然后萃取并且最后进行沉淀和过滤来回收所得式(VI)化合物。
在本发明的一个实施方案中，式(VI)化合物是其中R21为C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基。在另一个实施方案中，式(VI)化合物是1-(7-羟基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮。
步骤(2b)
在步骤(2b)中，使式(VI)化合物与水性N(Bu)4 +OH-反应以形成式(VII)化合物
其中R21如上文所定义。
通常将混合物加热至范围为20℃-80℃，诸如55℃-65℃的温度，直至全部已经溶解。
通常通过在范围为20℃-80℃，诸如55℃-65℃的温度下搅拌≥20min来用氯化钠水溶液洗涤所得溶液。随后加入水和氯化钠的混合物，然后经1-24小时诸如1-4小时的时间段将混合物从≥35℃冷却至0℃-20℃，例如5℃导致TBA(四丁基铵)盐沉淀。例如通过过滤来分离TBA盐并干燥。
步骤(3)
式(IX)化合物
其中R1和R21如上文所定义，可以通过烷基化所得式(VII)化合物获得
其中R21如上文所定义，所述烷基化通过与以下氢氯氟碳化合物试剂反应进行，
R1-Cl (VIII)
其中R1如上文所定义。
烷基化可以使用各种可能的试剂诸如各种氢氯氟碳化合物气体进行。在一个实施方案中，烷基化反应在非质子极性溶剂中使用氯二氟甲烷进行，所述非质子极性溶剂例如选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeCN(乙腈)和THF(四氢呋喃)及其混合物。在一个优选的实施方案中，非质子溶剂选自DMF和NMP。在具体的实施方案中，反应在DMF中使用氯二氟甲烷进行。
反应通常在范围为40℃-120℃，诸如范围为50℃-70℃的温度下进行。通常使反应进行到残留在反应混合物中的酚≤4％。
可通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过水性处理，然后进行沉淀并随后过滤来回收所得式(IX)化合物。
在本发明的一个实施方案中，式(IX)化合物是1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮。
替代性步骤(2b+3)
可选地，式(IX)化合物，
其中R1和R21如上文所定义，可以通过在碱存在下于极性溶剂中使用二氟卡宾源由式(VI)化合物获得，
其中R21如上文所定义，而不形成式(VII)中间盐。
二氟卡宾源选自例如但不限于氯二氟乙酸钠、溴二氟甲基膦酸二乙酯、氯二氟甲基二苯砜以及2-氯-2,2-二氟苯乙酮。本领域技术人员可以容易地选择所提及的二氟卡宾源的其它合适类似物。在一个实施方案中，二氟卡宾源是氯二氟乙酸钠。在另一个实施方案中，二氟卡宾源是溴二氟甲基膦酸二乙酯。
反应在选自例如NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeCN(乙腈)、THF(四氢呋喃)、乙醇、甲醇、水及其混合物的溶剂中进行。在一个实施方案中，溶剂是水和DMF的混合物。在另一个实施方案中，溶剂是水和乙腈的混合物。
反应在碱存在下进行,所述碱选自例如K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA(三乙胺)、tert-BuOLi(叔丁醇锂)、甲醇钠、乙醇钠、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、KOH、NaOH、LiOH。在一个实施方案中，碱是K2CO3。在另一个实施方案中，碱是NaOH。
反应通常在范围为0℃-120℃，诸如6℃-115℃的温度下进行。在一个实施方案中，反应在6℃-20℃下使用溴二氟甲基膦酸二乙酯作为二氟卡宾源进行。在另一个实施方案中，反应在环境温度至111℃下使用氯二氟乙酸钠作为二氟卡宾源进行。
在本发明的一个实施方案中，式(IX)化合物是1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮。
可通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过水性处理，然后进行沉淀并随后过滤来回收所得式(IX)化合物，其中R1和R21如上文所定义。
步骤(4)
在步骤(4)中，使式(IX)化合物与式(X)吡啶化合物反应
其中Q如上文所定义并且QX选自氯、溴、氟和碘，以形成式(XI)化合物
其中R1和Q如上文所定义。
步骤(4)中的吡啶偶联通常在碱存在下于极性溶剂中进行，所述极性溶剂例如选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲亚砜)、MeCN(乙腈)和THF(四氢呋喃)及其混合物，所述碱例如选自tert-BuOK(叔丁醇钾)、tert-BuOLi(叔丁醇锂)、tert-BuONa(叔丁醇钠)、甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3N(三乙胺)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)。在一个实施方案中，溶剂是DMF并且碱是tert-BuOK。
通常相对于式(IX)化合物使用两当量或更多的碱，诸如其中摩尔比(碱)/(式IX)为5:1至2:1，例如3:1至2:1，尤其是2.4:1至2.7:1。
步骤(4)中的反应通常在0℃-40℃，诸如5℃-25℃的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中，式(X)化合物是3,4,5-三氯吡啶。
在本发明的一个实施方案中，式(XI)化合物是2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮。
在反应期间，形成相当大的量的式(XII)杂质。
通过将产物从选自例如二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷及其混合物的溶剂中结晶出来将这种杂质从产物清除。在本发明的一个实施方案中，溶剂是乙酸乙酯和乙醇的混合物。
步骤(5)
通过使所得式(XI)化合物与氧化试剂反应来进行所得式(XI)化合物的氧化以形成式(I)化合物
其中R1和Q如上文所定义。
氧化试剂通常选自在AcOH(乙酸)中的PAA(过乙酸)和在甲酸或乙酸中的H2O2(aq)。在一个优选的实施方案中，氧化试剂为在AcOH中的PAA。在一个实施方案中，所用PAA相对于(XI)的量(摩尔比)通常为3至6，诸如3.8至4.2。氧化试剂通常经1-8小时，诸如3-5小时的时间段缓慢加入，同时保持温度在15℃-100℃的范围内，诸如在15℃-50℃的范围内，尤其是在15℃-40℃的范围内。
反应通常在范围为30℃-70℃，诸如40℃-60℃，尤其是48℃-52℃的温度下进行，并且搅拌3-48小时，诸如16-24小时。
式(I)化合物的纯化
所得式(I)的粗产物可有利地通过结晶、沉淀、色谱等纯化。
在一个实施方案中，将所得式(I)的粗产物从水和EtOH(乙醇)的混合物中结晶，并通过过滤分离并且干燥。
中间体
在另一方面，本发明涉及可用于制备式(I)化合物的中间体，其中R1选自CHF2和CF3，且Q选自氯、溴和氟。
在一个实施方案中，本发明涉及式(VI)中间体化合物
其中R21选自氢和C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基。在另一个实施方案中，式(VI)中间体化合物是1-(7-羟基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VII)中间体化合物
其中R21选自氢和C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基。在另一个实施方案中，式(VII)中间体化合物是四丁基铵7-乙酰基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢-噻喃]-4-醇盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IX)中间体化合物
其中R1选自CHF2和CF3，并且R21选自氢和C(O)R22，并且R22选自氢和C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，R1表示CHF2，并且R21为C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基。在另一个实施方案中，式(IX)中间体化合物是1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮。
实验
方法和试剂
所有使用的化学品和试剂可从商业来源获得。
1H核磁共振(NMR)光谱在所指明的磁场下记录并且化学位移值(δ，以ppm计)是在所指定的溶剂中相对于四甲基硅烷(δ＝0.00)引用。
HPLC:柱：Aeris Peptide 3.6μm XB-C18，100x4.6mm，洗脱液是以下项的梯度：A：10％MeCN；90％H2O；0.1％TFA和B：90％MeCN；10％H2O；0.1％TFA，柱温：35℃，UV检测在220nm下进行，流速：1.5mL/min。使用了以下的洗脱液梯度：
梯度步骤2a、2b、3和5
时间(min) ％A ％B
0 85 15
8 20 80
10 20 80
10 85 15
12.2 85 15
梯度步骤4
时间(min) ％A ％B
0 75 25
5 20 80
12.2 20 80
12.2 75 25
13.2 75 25
实施例1
步骤(1)：1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮 的制备
向反应器中装入1-(2,3-二羟基-4-甲氧基-苯基)乙酮(60.0kg，329mol)、四氢噻喃-4-酮(37.2kg，320mol)、蒙脱石K10(30.0kg)和甲苯(720.0L)。加热搅拌混合物至回流，施加140℃-150℃的夹套温度，持续84小时。将混合物冷却至86℃-90℃并通过助滤剂床过滤。用热(86℃-90℃)甲苯(120L)冲洗反应器，然后用热甲苯洗涤助滤剂床。用热甲苯(120L)重复两次冲洗反应器和随后洗涤助滤剂床，并且用热(70℃)乙酸乙酯(60L)重复一次。将所有的甲苯和乙酸乙酯滤液合并，并经约6小时冷却至2℃-6℃。将混合物在2℃-6℃下搅拌约半小时。
通过过滤收集未转化的原料，并在43℃-47℃下真空干燥。产量32.0kg。
在搅拌下将由分离未转化的原料得到的滤液冷却至10℃-16℃，并且在10℃-16℃下加入氢氧化钠(26.40kg)和水(162.0L)的混合物。然后将反应混合物在10℃-16℃下搅拌约半小时，然后停止搅动，并且使各相沉降。弃去下层水相，然后在10℃-16℃搅拌下加入氢氧化钠(26.40kg)和水(162L)的混合物。将混合物搅拌约一小时，然后停止搅动，并且使各相沉降。弃去下层水相并且将有机相转移到容器。将反应器用甲苯冲洗，然后通过筒式过滤器将有机相转移回反应器。
在施加≤70℃温度的情况下，尽可能将溶液真空浓缩。加入乙醇(90.0L)，并且将混合物加热至47℃-53℃，并在此温度下搅拌10-15分钟。然后在≤55℃的温度下尽可能将混合物真空浓缩。将乙醇(120.0L)加入到反应器，在搅拌下将混合物加热至回流，并且在加热下加入水(90.0L)，同时保持混合物回流。经约10小时将混合物冷却至2℃-8℃，并且在该温度下搅拌约半小时。
将产物通过过滤分离、用乙醇(30.0L)和水(22.8L)的混合物洗涤，并且在43℃-47℃下真空干燥。产量21.80kg(24％但如果针对回收的原料进行校正则为51％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝9.0Hz,1H),6.75(d,J＝9.0Hz,1H),3.88(s,3H),2.91–2.84(m,2H),2.84–2.77(m,2H),2.49(s,3H),2.30–2.22(m,2H),2.22–2.12(m,2H)。
根据需要重复步骤(1)以产生所需量的1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮。
步骤(2a)：1-(7-羟基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮 的制备
向反应器中装入1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(26.0kg，92.7mol)、碳酸钾(14kg，101mol)、二甲基甲酰胺(104L)和5-叔丁基-2-甲基-苯硫醇(26.8kg，149mol)。将混合物在搅拌下加热至85℃-92℃，直至实现如HPLC所指示的≥98％的转化率。然后将混合物冷却至25℃，加入水(104L)和氢氧化钠(28％的水溶液，21.4kg)，并且搅拌≥10分钟。如果混合物的pH低于12，则加入更多的氢氧化钠(28％的水溶液)。然后加入甲苯(65L)且继续搅拌≥15分钟。停止搅动并且使各相沉降。将各相分离，并弃去有机相。将两个下层水相与甲苯(65L)一起搅拌并将混合物搅拌≥15分钟。停止搅动，使各相沉降。将各相分离，并弃去有机相。将两个水相返回至反应器，并在搅拌下缓慢加入盐酸(18％的水溶液，67.6kg)以控制气体逸出。将所得混合物搅拌≥10分钟。为了实现pH≤6，加入更多的盐酸(18％的水溶液，10.2kg)。
将混合物的温度调节至35℃-45℃并且在以下萃取过程中保持在该范围。加入乙酸乙酯(156L)并将混合物搅拌≥30分钟。停止搅拌并且使各相沉降。分离各相。将水相与乙酸乙酯(78L)一起搅拌≥30分钟。停止搅动并且使各相沉降。弃去水相。将两个乙酸乙酯相合并在反应器中并与水(78L)一起搅拌≥15分钟。停止搅拌并且使各相分离。弃去水相。
将有机相尽可能地浓缩，夹套温度为50℃-60℃并施加真空。然后加入庚烷(39L)，并且将所得混合物以≤10℃/h的速率冷却至≤5℃，并在该温度下保持≥3小时。将标题化合物通过过滤分离、用乙酸乙酯(10L)和庚烷(10L)的冷(≤5℃)混合物洗涤，并且在40℃-50℃下真空干燥。产量19.75kg(80％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.18(d,J＝9.0Hz,1H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),2.93–2.85(m,2H),2.84–2.78(m,2H),2.46(s,3H),2.31–2.23(m,2H),2.20–2.11(m,2H)。
步骤(2b)：四丁基铵7-乙酰基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4- 醇盐
向合适的反应器中装入1-(7-羟基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(19.75kg，74.16mol)，然后装入氢氧化四丁基铵(40％的水溶液，53.0kg，81.7mol)。将夹套温度设定为60℃并搅拌混合物直至全部已经溶解。加入饱和氯化钠水溶液(59.2kg)，并且在60℃的夹套温度下继续搅拌≥20分钟。停止搅动，使各相分离。弃去下层水相。将反应器中的混合物再次在60℃的夹套温度下搅拌。加入饱和氯化钠水溶液(29.6kg)，然后加入水(25L)。将混合物在≥35℃的混合物温度下搅拌≥15分钟。以约20℃/h的速率将混合物冷却至0℃-5℃，在40℃下且再在35℃下对混合物接入晶种。将混合物在0℃-5℃搅拌≥2小时，然后通过过滤分离标题化合物，并且在40℃-50℃下真空干燥。产量32.9kg(87％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.94(d,J＝9.1Hz,1H),5.74(d,J＝9.1Hz,1H),3.23–3.07(m,8H),2.87–2.72(m,4H),2.25(s,3H),2.16–2.07(m,2H),2.06–1.96(m,2H),1.62–1.51(m,8H),1.30(h,J＝7.4Hz,8H),0.93(t,J＝7.4Hz,12H)。
步骤(3)：1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4- 基]乙酮
向反应器中加入四丁基铵7-乙酰基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-醇盐(32.93kg，64.85mol)和二甲基甲酰胺(198L)。搅拌混合物直至全部已经溶解。通过反应器上的浸渍管将氯二氟甲烷(39.5kg，457mol)加入到溶液。将反应混合物加热至50℃-55℃并搅拌，直至如HPLC所指示残留原料≤4％。将反应混合物冷却至20℃-25℃并通过过滤器转移至容器。将反应器和过滤器中的固体用同样加入到容器的二甲基甲酰胺(10L)洗涤。
将水(198L)和氢氧化钠(28％的水溶液，11.0kg)装入反应器中并加热至45℃-55℃。在搅拌下将容器中的反应混合物缓慢加入到反应器，同时保持温度在45℃-55℃。然后将混合物冷却至5℃-10℃并在该温度下搅拌≥2小时。将产物通过过滤分离、用水(82L)洗涤，并在45℃-55℃下在氮气流动下真空干燥。产量19.08kg(94％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.34(t,J＝73.1Hz,1H),7.32(d,J＝9.1Hz,1H),6.86(d,J＝9.1Hz,1H),2.92–2.80(m,4H),2.54(s,3H),2.34–2.27(m,2H),2.27–2.19(m,2H)。
步骤(4)2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮
将二甲基甲酰胺(96L)装入合适反应器中，然后加入叔丁醇钾(17.60kg，156.8mol)。用二甲基甲酰胺(3L)冲洗确保叔丁醇钾的转移，并且搅拌混合物直至叔丁醇钾已经溶解。将溶液从反应器转移到容器，并用同样转移到容器的二甲基甲酰胺(6L)冲洗反应器。
向反应器中装入1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮(19.08kg，60.32mol)、3,4,5-三氯吡啶(14.30kg，78.38mol)和二甲基甲酰胺(96L)。搅拌混合物并将其冷却至10℃-15℃，然后缓慢加入叔丁醇钾在二甲基甲酰胺中的溶液，同时保持反应混合物的温度在5℃-25℃。用二甲基甲酰胺(6L)冲洗确保叔丁醇钾溶液的转移。将混合物加热至20℃-25℃并搅拌，直至如HPLC所指示转化率≥98％。反应混合物中的式(XII)杂质的含量：12％
在冷却下向反应混合物中缓慢加入水(96L)，同时保持温度在20℃-30℃之间。此后加入饱和氯化钠水溶液(115.2kg)和乙酸乙酯(134L)。将混合物搅拌20-60分钟，然后停止搅动，使各相沉降。分离各相，并将水相返回至反应器。加入乙酸乙酯(96L)并将混合物搅拌20-60分钟。停止搅动，使各相沉降。分离各相。将有机相合并在反应器中并与水(48L)和饱和氯化钠水溶液(57.8kg)一起搅拌≥20分钟。停止搅动，使各相沉降。弃去下层水相，并且加入水(48L)和饱和氯化钠(57.6kg)。将混合物搅动20-60分钟，然后停止搅动，使各相沉降。弃去下层水相，并且加入水(84L)和氢氧化钠(28％的水溶液，14.0kg)。将混合物搅拌20-60分钟，然后停止搅动，使各相沉降。弃去下层水相。
通过真空并用50℃-65℃的夹套温度加热将反应器中的有机相浓缩至约40L的残余体积。将乙醇(57L)装入反应器中，并且将混合物加热至回流直至获得澄清溶液。将混合物经≥5小时冷却至5℃，并且在该温度下搅拌≥3小时。将产物通过过滤分离，用乙醇(10L)冲洗确保转移。将产物用冷(≤5°)乙醇(48L)洗涤并在45℃-55℃下真空干燥。产量15.57kg(56％)。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.52(s,2H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),6.73(t,J＝73.3Hz,1H),4.59(s,2H),3.01–2.85(m,4H),2.47–2.30(m,4H)。HPLC:纯度：97.8％，式(XII)杂质的含量：1.0％。
步骤(5)：2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[7-(二氟甲氧基)-1',1'-二 氧-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-硫化环戊烷]-4-基]乙酮
在反应器中装入2-(3,5-二氯-4-吡啶)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮(15.6kg，33.7mol)和冰乙酸(78.0kg)，并且将混合物冷却至13℃-20℃。缓慢加入过乙酸(36％-40％的乙酸溶液，6.52kg，32.6mol)，同时保持温度低于40℃。将混合物加热至40℃-50℃并且搅拌10-25分钟。将混合物冷却至13℃-20℃并且缓慢加入第二份过乙酸(36％-40％的乙酸溶液，6.51kg，32.5mol)，同时保持温度低于40℃。将混合物加热至40℃-50℃并且搅拌10-25分钟。将混合物冷却至20℃-30℃并且缓慢加入第三份过乙酸(36％-40％的乙酸溶液，14.3kg，71.5mol)。将混合物加热至48℃-55℃并搅拌，直至转化率≥98.5％。将混合物冷却至20℃-25℃并且缓慢加入偏亚硫酸氢钠(7.21kg，37.9mol)和水(46L)的混合物，同时保持温度低于35℃。
加入2-丙醇(78L)并且将混合物加热至60℃-65℃并进行热过滤。清洁反应器并且将过滤的反应混合物返回至反应器。将混合物加热至60℃-65℃并且缓慢加入水(234L)，同时保持温度高于55℃。将混合物在60℃-65℃下搅拌30-60分钟、经12小时缓慢冷却至5℃，并且在0℃-10℃下搅拌≥2小时。将粗制产物通过过滤分离、用水(27L)洗涤，并真空干燥约2小时。
将固体返回至反应器并且与乙醇(390L)一起加热至回流。然后将混合物冷却至68℃-72℃并接入晶种。将混合物经13小时冷却至5℃，并且在0℃-10℃下搅拌≥2小时。将产物通过过滤分离、用水(4L)和乙醇(39l)的冷(0℃-10℃)混合物洗涤，并在45℃-55℃下在氮气流动下真空干燥。产量14.6kg(85％)。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.23(s,2H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),6.90(d,J＝9.1Hz,1H),6.71(t,J＝72.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.47–3.38(m,2H),3.33–3.24(m,2H),2.83–2.75(m,2H),2.75–2.68(m 2H)。HPLC：纯度为98.6％。
实施例2
1-(7-羟基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮
在25℃-30℃下将甲醇钠的甲醇溶液(30％，64.2mL，0.34mol)加入到1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(50.0g，0.178mol)在二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液中。然后在25℃-30℃下加入1-十二烷-硫醇(64.88mL，0.271mol)，并且将混合物加热至95℃-100℃，持续三小时。将反应混合物冷却至25℃-30℃并且加入氢氧化钠(28％的水溶液，50mL)和水(250mL)。将所得混合物搅拌半小时，然后用甲苯(250mL)将混合物萃取三次。将水溶液用盐酸(6M)酸化至约pH 6并用乙酸乙酯(250mL)萃取四次。将乙酸乙酯萃取物合并，用盐水(250mL)洗涤四次，并使用旋转蒸发器浓缩至约50mL。加入庚烷(300mL)并将混合物在环境温度下搅拌一小时。将产物通过过滤分离，用庚烷(100mL)洗涤并干燥。产量44.3g(93％)。NMR符合来自实施例1中步骤(2a)的产物的NMR。
实施例3
1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮
将1-(7-羟基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(221.6g，0.8322mol)、碳酸钾(161.3g，1.167mol)、氯二氟乙酸钠(292.0g，1.915mol)、二甲基甲酰胺(1.50L)和水(500mL)的混合物在5升反应瓶中搅拌并缓慢加热至106℃-111℃，从约78℃观察到气体逸出。将反应混合物在106℃-111℃下搅拌直至气体逸出已经停止约2小时。用冰水浴冷却混合物，并且在30℃-32℃下缓慢加入水(1.00L)。在搅拌下将所得悬浮液进一步冷却至6℃。将粗制产物通过过滤分离并用水洗涤。
将湿的粗制产物与乙酸乙酯(1.66L)和氢氧化钠(1M，560mL)一起搅拌约20分钟，然后在分液漏斗中分离各相。弃去下层水相，并且用水洗涤有机相两次(两次，560mL)。使用旋转蒸发器(真空，在水浴中60℃)将有机相浓缩至约450mL。加入乙酸乙酯(1.56L)，并且使用如上旋转蒸发器将混合物再次浓缩至约450mL。加入乙酸乙酯(1.44L)，并且过滤不澄清的溶液，同时用新一份的乙酸乙酯(100mL)进行转移和洗涤。将合并的滤液通过活性炭塞(6.0g)过滤，同时用乙酸乙酯(200mL)进行转移和洗涤。将合并的滤液在如上旋转蒸发器上浓缩至约450mL。在环境温度下搅拌所得的热溶液(约60℃)，同时经约半小时缓慢加入庚烷(2.00L)。在环境温度下搅拌悬浮液14小时。
将混合物在冰水浴中搅拌约2.5小时，然后混合物的温度为4℃。将产物通过过滤分离、用庚烷和乙酸乙酯(10:1，200mL)的冰冷混合物洗涤，并在50℃下在空气流动下真空干燥。产量201g(76％)。NMR符合来自实施例1中步骤3的产物的NMR。
实施例4
1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮
将氢氧化钠(6.16g，154mmol)溶于水(40mL)中并且在于冰水浴中冷却的同时搅拌溶液。加入1-(7-羟基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(2.00g，7.51mmol)和乙腈(20mL)，并且在冷却的同时继续搅拌。在6℃下一次性加入溴二氟甲基膦酸二乙酯(2.67mL，15.0mmol)，并且在冷却的同时继续搅拌约20分钟。移去冷却浴，并且将混合物在环境温度下搅拌约21小时。
使用分液漏斗分离各相，并且将水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机相用水(20mL)并且然后用盐水(20mL)洗涤。如实施例3中那样使用旋转蒸发器将有机相浓缩至干。将乙酸乙酯(20mL)加入到残余物，并且再次使用旋转蒸发器将混合物浓缩至干。
将残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)中并且过滤，同时用乙酸乙酯(20mL)进行转移和洗涤。使用如上旋转蒸发器将合并的滤液浓缩至干，得到为淡黄色固体的标题化合物。产量2.14g(90％)。NMR符合来自实施例1中步骤3的产物的NMR。
实施例5
1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮
将氢氧化钠(301g，7.52mol)与水(2.0L)一起搅拌，并且用冰水浴冷却所得溶液。加入1-(7-羟基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(100.1g，0.3757mol)和乙腈(1.0L)。在15℃-20℃的反应混合物温度下经约40分钟缓慢加入溴二氟膦酸二乙酯(150.5g，0.5637mol)。在15℃-20℃下再继续搅拌约两小时。分离各相。
在搅拌下将水(920mL)缓慢加入到有机相并且将所得悬浮液在环境温度下搅拌约18小时。将产物通过过滤分离、用庚烷和水(120mL)的1:1混合物洗涤，并在50℃下在空气流动下真空干燥。产量108g(91％)。NMR符合来自实施例1中步骤3的产物的NMR。
条款
鉴于说明书，本发明人已特别提供：
条款0.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，Q选自氯、溴和氟，
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(1)使式(II)化合物
其中R2选自氢、C1-6-烷基和芳基烷基，R21选自氢和C(O)R22，并且R22选自氢和C1-6-烷基；与式(III)化合物
其中表示单键、双键或两个单键，并且当表示双键或两个单键时，“＝＝”为单键，并且当表示单键时，“＝＝”为双键；当表示双键时，R3表示氧，并且当表示单键或两个单键时，R3表示O-C1-6-烷基；在酸催化剂存在下反应以形成式(IV)化合物
其中R2和R21如上文所定义；
(2a)使所得式(IV)化合物与芳族或脂肪族硫醇反应以形成式(VI)化合物
其中R21如上文所定义；
(2b)使所述式(VI)化合物与水性N(Bu)4 +OH-反应以形成式(VII)化合物
其中R21如上文所定义；
(3)用以下氢氯氟碳化合物试剂烷基化所得式(VII)化合物，
R1-Cl (VIII)
其中R1如上文所定义，以形成式(IX)化合物
其中R1和R21如上文所定义；
(4)使所述式(IX)化合物与式(X)吡啶化合物反应
其中Q如上文所定义并且QX选自氯、溴、氟和碘，以形成式(XI)化合物；
其中R1和Q如上文所定义；以及
(5)氧化所得式(XI)化合物以制备所述式(I)化合物
其中R1和Q如上文所定义。
条款1.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，Q选自氯、溴和氟，
所述方法包括以下步骤中的每一个：
(1)使式(II)化合物
其中R2选自氢、C1-6-烷基和芳基烷基，R21选自氢和C(O)R22，并且R22选自氢和C1-6-烷基；与式(III)化合物
其中表示单键、双键或两个单键，并且当表示双键或两个单键时，“＝＝”为单键，并且当表示单键时，“＝＝”为双键；当表示双键时，R3表示氧，并且当表示单键或两个单键时，R3表示O-C1-6-烷基；在酸催化剂存在下反应以形成式(IV)化合物
其中R2和R21如上文所定义；
(2a)使所得式(IV)化合物与芳族或脂肪族硫醇反应以形成式(VI)化合物
其中R21如上文所定义；
(2b)使所述式(VI)化合物与水性N(Bu)4 +OH-反应以形成式(VII)化合物
其中R21如上文所定义；
(3)用以下氢氯氟碳化合物试剂烷基化所得式(VII)化合物，
R1-Cl (VIII)
其中R1如上文所定义，以形成式(IX)化合物
其中R1和R21如上文所定义；
(4)使所述式(IX)化合物与式(X)吡啶化合物反应
其中Q如上文所定义并且QX选自氯、溴、氟和碘，以形成式(XI)化合物；
其中R1和Q如上文所定义；以及
(5)氧化所得式(XI)化合物以制备所述式(I)化合物
其中R1和Q如上文所定义。
条款2.根据条款1所述的方法，其中步骤(2a)中的所述脱保护在碱存在下于溶剂中进行，所述溶剂例如选自NMP、DMSO、DMF、甲醇、乙醇及其混合物，所述碱例如选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA和DIPEA、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠。
条款3.根据条款2所述的方法，其中所述溶剂是DMF并且所述碱是K2CO3。
条款4.根据条款2所述的方法，其中所述溶剂是DMF和甲醇的混合物并且所述碱是甲醇钠。
条款5.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(3)中的所述反应在极性溶剂存在下使用氢氯氟碳R1-Cl化合物进行，所述极性溶剂例如选自DMF、NMP、DMI、DMSO、EtOAc和THF。
条款6.根据条款5所述的方法，其中所述反应在DMF中使用氯二氟甲烷进行。
条款7.根据前述条款中任一项所述的方法，其中在步骤(4)中所述偶联在碱存在下于极性溶剂中进行，所述极性溶剂例如选自NMP、DMF、DMI、DMSO、MeCN和THF及其混合物，所述碱例如选自tert-BuOK、tert-BuOLi、tert-BuONa、甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3N和DIPEA。
条款8.根据条款7所述的方法，其中所述极性溶剂是DMF并且所述碱是tert-BuOK。
条款9.根据前述条款中任一项所述的方法，其中R1是CHF2。
条款10.根据前述条款中任一项所述的方法，其中Q和Qx全部是氯。
条款11.根据前述条款中任一项所述的方法，其中式(XII)杂质
通过以下方式从步骤(4)中获得的所述产物中清除：将所述产物从选自例如二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷及其混合物的溶剂中结晶出来。
条款12.根据条款11所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯和乙醇的混合物。
条款13.一种式(VI)中间体化合物
其中R21选自氢和C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基。
条款14.根据条款13所述的中间体化合物，所述中间体化合物是1-(7-羟基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮。
条款15.一种式(VII)中间体化合物
其中R21选自氢和C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基。
条款16.根据条款15所述的中间体化合物，所述中间体化合物是四丁基铵7-乙酰基螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-醇盐。
条款17.一种式(IX)中间体化合物
其中R1选自CHF2和CF3，并且R21选自氢和C(O)R22，并且R22选自氢和C1-6-烷基。
条款18.根据条款17所述的中间体化合物，所述中间体化合物是1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮。
条款19.一种用于制备式(VI)化合物的方法
其中R21选自氢和C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基，所述方法包括使所述式(IV)化合物与脂肪族或芳族硫醇反应。
条款20.根据条款19所述的方法，其中所述硫醇是1-十二烷-硫醇。
条款21.根据条款19所述的方法，其中所述硫醇是5-叔丁基-2-甲基-苯硫醇
条款22.一种用于制备式(VII)化合物的方法
其中R21选自氢和C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基，所述方法包括如条款1中所定义的步骤(1)、(2a)和(2b)。
条款23.一种用于制备式(VII)化合物的方法
其中R21选自氢和C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基，所述方法包括如条款1中所定义的步骤(2a)和(2b)。
条款24.一种用于制备式(VII)化合物的方法
其中R21选自氢和C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基，所述方法包括如条款1中所定义的步骤(2b)。
条款25.一种用于制备式(IX)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且R21选自氢和C(O)R22，并且R22选自氢和C1-6-烷基，所述方法包括如条款1中所定义的步骤(2b)和(3)。
条款26.一种用于制备式(IX)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且R21选自氢和C(O)R22，并且R22选自氢和C1-6-烷基，所述方法包括如条款1中所定义的步骤(3)。
条款27.一种用于制备式(IX)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且R21选自氢和C(O)R22，并且R22选自氢和C1-6-烷基，所述方法包括在碱存在下于极性溶剂中使所述式(VI)化合物与二氟卡宾源反应。
条款28.根据条款27所述的方法，其中所述二氟卡宾源是氯二氟乙酸钠。
条款29.根据条款27所述的方法，其中所述二氟卡宾源是溴二氟甲基膦酸二乙酯。
条款30.根据条款28所述的方法，其中所述极性溶剂是水和DMF的混合物。
条款31.根据条款29所述的方法，其中所述极性溶剂是水和乙腈的混合物。
条款32.根据条款30所述的方法，其中所述碱是K2CO3。
条款33.根据条款31所述的方法，其中所述碱是NaOH。
条款34.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述化合物通过条款1所述方法获得。
条款35.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述方法包括如条款1中所定义的步骤(2a)、(2b)、(3)和(4)中的每一个，并且随后进行所得化合物的氧化。
条款36.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述方法包括如条款1中所定义的步骤(2b)、(3)和(4)中的每一个，并且随后进行所得化合物的氧化。
条款37.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述方法包括如条款1中所定义的步骤(3)和(4)中的每一个，并且随后进行所得化合物的氧化。
条款38.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述方法包括下列步骤中的每一个：(2a)、(2b+3)和(4)，并且随后进行所得化合物的氧化。
条款39.一种式(I)化合物
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述化合物通过条款1所述方法获得。
条款40.一种式(I)化合物
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述化合物通过进行如条款1中所定义的步骤(2a)、(2b)、(3)和(4)，然后氧化所得化合物制备。
条款41.一种式(I)化合物
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述化合物通过进行如条款1中所定义的步骤(2b)、(3)和(4)，然后氧化所得化合物制备。
条款42.一种式(I)化合物
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述化合物通过进行如条款1中所定义的步骤(3)和(4)，然后氧化所得化合物制备。
条款43.一种式(I)化合物
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述化合物通过进行步骤(2a)、(2b+3)和(4)，然后氧化所得化合物制备。

Claims (15)

1.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，Q选自氯、溴和氟，
所述方法包括以下步骤中的一个或多个：
(1)使式(II)化合物
其中R2选自氢、C1-6-烷基和芳基烷基，R21选自氢和C(O)R22，并且R22选自氢和C1-6-烷基；与式(III)化合物
其中表示单键、双键或两个单键，并且当表示双键或两个单键时，为单键，并且当表示单键时，为双键；当表示双键时R3表示氧，并且当表示单键或两个单键时R3表示O-C1-6-烷基；在酸催化剂存在下反应以形成式(IV)化合物
其中R2和R21如上文所定义；
(2a)使所得式(IV)化合物与芳族或脂肪族硫醇反应以形成式(VI)化合物
其中R21在上文中定义；
(2b)使所述式(VI)化合物与水性N(Bu)4 +OH-反应以形成式(VII)化合物
其中R21如上文所定义；
(3)用氢氯氟碳化合物试剂烷基化所得式(VII)化合物，
R1-Cl(VIII)
其中R1如上文所定义，以形成式(IX)化合物
其中R1和R21如上文所定义；
(4)使所述式(IX)化合物与式(X)的吡啶化合物反应
其中Q如上文所定义并且QX选自氯、溴、氟和碘，以形成式(XI)化合物；
其中R1和Q如上文所定义；以及
(5)氧化所得式(XI)化合物以制备所述式(I)化合物
其中R1和Q如上文所定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2a)中的所述脱保护在碱存在下于例如选自NMP、DMSO、DMF、甲醇、乙醇及其混合物的溶剂中进行。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(3)中的所述反应在极性溶剂存在下使用氢氯氟碳化合物进行。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(4)中所述偶联在碱存在下于极性溶剂中进行，
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1是CHF2。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中Q和Qx全部是氯。
7.一种式(VI)的中间体化合物
其中R21选自氢和C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基。
8.一种式(VII)的中间体化合物
其中R21选自氢和C(O)R22并且R22选自氢和C1-6-烷基。
9.一种式(IX)的中间体化合物
其中R1选自CHF2和CF3，并且R21选自氢和C(O)R22，并且R22选自氢和C1-6-烷基。
10.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述化合物通过如权利要求1所述的方法获得。
11.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述方法包括如权利要求1中所定义的步骤(2a)、(2b)、(3)和(4)中的每一个，并且随后氧化所得化合物。
12.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述方法包括下列步骤中的每一个：(2a)、(2b+3)和(4)，并且随后氧化所得化合物。
13.一种式(I)化合物
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述化合物通过如权利要求1所述的方法获得。
14.一种式(I)化合物
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述化合物通过如权利要求1中所定义的步骤(2a)、(2b)、(3)和(4)，然后氧化所得化合物制备。
15.一种式(I)化合物
其中R1选自CHF2和CF3，并且Q选自氯、溴和氟，所述化合物通过步骤(2a)、(2b+3)和(4)，然后氧化所得化合物制备。
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