JPS63250363A - シクロゲラニルフエニルスルホンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基であ夛、点
線は指示した２つの位置の１つに二重結合があること示
す） で表わされるシクロダラニルフェニルスルホンの製造方
法に関する。

本発明で提供される一般式（Ｉ）のシクロダラニルフェ
ニルスルホンは医薬、飼料添加剤として使用されている
ビタミンＡアセテートの合成中間体として有用である（
大寺ら、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　５１　。

３８３４　（１９８６）を参照）。

〔従来の技術〕

従来、シクロダラニルフェニルスルホンハタラニルフェ
ニルスルホンを硫酸などの酸性条件下に、もしくは電解
反応条件下に閉環させるととｋよシ製造できることが知
られている。

（％公開５７−４８５４９号公報参照）（Ｂｕｔ　１．
　Ｃｈ＠ｎ、Ｓｅｅ、　Ｊｐｎ、　、　５８　、１８３
５９（１９８！５）参照）〔発明が解決しようとする問
題点〕 上記従来技術に基づくシクロゲラニルフェニルスルホン
の製造は、原料であるｒラニルフェニルスルホンの工業
的な製法が確立していないため、工業的には実施されて
いないのが現状である。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは銅触媒存在下に考ルセンと塩化水素を反応
させてリナリルクロ２イド、ネリルク四ライドおよび？
”９ニルクロライドを混合物として得、咳混合物をフェ
ニルスルフィン酸塩とハロゲン化テトラアル中ルアンモ
ニウムの存在下に反応させてダッニルツェニルスルホン
およびネリルフェニルスルホンとなし、次いで酸性条件
下に閉環させることによシ一般式（Ｉ）で表わされるシ
クロゲラニルフェニルスルホンを工業的に有利に製造し
本発明によれば安価にかつ容易に入手できる原料から一
般式（１）で表わされるシクロゲラニルフェニルスルホ
ンを収率よく製造することができる。

本発明方法にしたがうシクロゲラニルフェニルスルホン
の合成反応は下記式によって表わすことができる。

本発明においてミルセンと塩化水素の反応は銅触媒存在
下で行なわれる。銅触媒としては塩化物、臭化物、炭酸
塩、ギ酸塩、酢酸塩、硫酸塩、酸化物などの第一銅およ
び第二銅誘導体が用いられ、特に好ましくは塩化第一銅
である。触媒の使用量は乾燥ミルセンに対して０．０１
〜１０重量％である。ミルセンに対する塩化水素の付加
反応は、ミルセンと上記の銅触媒の混合物の中に塩化水
素ガスを導入することによって達成することが出来る。

塩化水素の使用量はミルセンに対して０．８〜１．２モ
ル倍である。１．２モル倍を超える塩化水素を使用する
こともできるが、過剰な塩化水素のために、目的とする
りチリルクロ２イド、ネリルクロライドおよびゲラニル
クロライドがさらに塩化水素付加反応を受け、結果とし
て目的物の収率低下の原因となる。この反応は約−２０
℃〜５０℃、好ましくは約θ℃〜１５℃の範囲内の温度
下で行なわれる。

本発明方法に従うミルセンと塩化水素の反応では、通常
リナリルクロライド、ネリルクロライドおよびｒラニル
クロ２イドの混合物として得られる。これらの化合物の
生成割合は反応条件によってかなシ変化するが、混合物
中にリナリルクロライドが通常約５〜４０％程度含まれ
る。リナリルクロライド、ネリルクロライドおよびゲラ
ニルクロライドの混合物（以後、この混合物を７リルク
ロライドと略記することがある）は次いでフェニルスル
フィン酸塩との反応に供される。

７　リｋ　／ロライドとの反応に用いられルフェニルス
ルフイン酸塩は具体的には一般弐ω）（式中、Ｒは水素
原子又は低級アルキル基を表わし、Ｍはナトリウム原子
又はカリウム原子である）で表わされる化合物であシ、
この反応はハログン化テトラアルキルアンモニウム塩の
存在下通常、無水系で実施される。

次に、一般式（Ｉ）及びＯＩ）のＲならびに一般弐〇ｌ
）のＭについて説明する。Ｒは水素原子；メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、量−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｌ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの低級アルキル基
であシ、これらの低級アルキル基はスルフィン酸塩の位
置に対してオルト位（０−）、メタ位（ｍ−）、および
パラ位（ｐ−）のいずれの位置に置換されていてもよい
。この中で最も好ましいＲは水素原子およびメチル基で
ある。Ｍはナトリウム原子およびカリウム原子である。

一般式（ＩＩ）のフェニルスルフィン酸塩の使用量は、
アリルクロライドに対して当モル以上、好ましくは当モ
ル乃至２モル倍量である。

また、本発明方法にしたがう反応において用いられるハ
ロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩は４個のアルキ
ル基の炭素数の合計が８〜３２程度の範囲内にあるのが
よく、具体例としてハログア化ｆ　トラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム、ハロゲン化テトラーｎ−ペンチルアンモニ
ウム、ハロゲン化ステアリルトリメチルアンモニウムな
どを例示できる。ハロゲン化に用いられるハロゲン原子
のうちで特に好ましいのはヨウ素原子であシ、ヨウ素化
テトラアルキルアンモニウム塩を用いた場合、一般式（
ＩＩＩ） （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わす） で示されるような第３級スルホンの生成が抑えられ、目
的とするダラニルフェニルスルホンおよびネリルフェニ
ルスルホンの混合物（以後、この混合物をアリルスルホ
ンと略記することがある）を高い収率で得ることができ
る。

ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩はアリルクロ
ライドに対して一般に０．１〜３０モルチ、好ましくは
０．５〜１０モルチの割合で用いられる。

本反応には反応溶媒を用いることができ、使用可能な反
応溶媒の例としてヘキサンへブタン、オクタンなどの脂
肪族炭化水素およびベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素溶媒をあげることができる。この中で
もトルエンが特に好適である。炭化水素溶媒で反応を折
々りた場合、下述するような利点が得られる。

１、トルエン表どの炭化水素溶媒は水に不溶性のため、
反応後の後処理の際にそのまま抽出溶剤として使用する
ことができ、新たに抽出溶剤を用いる必要が彦い。

２、極性溶媒（ジメチルホルムアミドなど）に比べ、安
価に入手でき、回収、再利用が容易である。

３、一般にフェニルスルフィン酸塩は水和物の形で市販
されているが、トルエンなどの炭化水素系溶媒を用いる
ことによシ、反応に先たち共沸脱水処理を行うことによ
りフェニルスルフィン酸塩に同伴する水を容易に系外へ
除去することができる。

反応温度は０℃〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃
の範囲内から選ばれる。反応時間は採用する反応条件に
よりて大きく変化するが、たとえば反応温度を１００℃
付近に保ちながら反応を実施した場合、反応は３時間以
内に終了する。

上記の方法で得られるアリルスルホンを酸性条件下で閉
環させることによシ、一般式（１）で表わされるシクａ
ダラニル７エエルスルホンを得ることができる。

アリルスルホンの閉環反応に用いられる酸としては、硫
酸；硫酸とギ酸、酢酸危どの低級脂肪族カル？ン酸との
混合酸を例示することができる。

酸の使用量はアリルスルホンに対して約０．５〜２０モ
ル倍、好ましくは０．５〜５モル倍の酸が使用される。

反応温度は使用する酸の糧類および使用量によって変化
するが、通常−１０〜１５０℃の温度範囲で行なわれ、
反応時間は分乃至５時間である。反応は溶媒を必ずしも
必要とし々いが、系の粘度を下げて攪拌状態をよくする
こと、および低沸点の溶媒を、加えることによって反応
温度のコントロールを容易にすることなどを目的として
溶媒を使用することは好ましい。この目的に使用しうる
溶媒としてブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど
の脂肪族炭化水素：メチルクロライド、プロピルクロラ
イド、メチレンジクロライドなどのハロゲン化炭化水素
；メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル
などの脂肪族エーテル；アセトン、メチルエチルケトン
、メチルプロピルケトン、ジイソプロピルケトンなどの
脂肪族クトン：酢酸メチル、酢酸エチルなどの脂肪族カ
ルがン酸エステルなど、反応系中で安定であシ、反応を
阻害し力い溶媒を例示することができる。

溶媒の使用量は使用する酸に対して０．１〜５０容量倍
であり、０．５〜１０容量倍が実際的である。

本発明方法に従う反応において一般式（１）のシクロｙ
７ニルフエニルスルホンハ下記一般式（Ｉ−１）のα−
シクａ）ｆラニルフェニルスルホント一般式％式％ ンの混合物として得られる。

（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基である）上記
混合物中における一般式（１−１）の化合物と一般式（
Ｉ−２）の化合物の比率は（１−１）／（１−２）＝２
０〜４０／８０〜６０であり、一般式（１−２゜のβ−
シクロｒニアニルフェニルスルホン２＞１　優位に含ま
れる。本発明によれば一般式（１−２）のβ−シクロゲ
ラニルフェニルスルホンを優位ニ含有するシクロゲラニ
ルフェニルスルホンを晶析に付すことにより、ビタミン
Ａアセテート合成の中間体である一般式（１−２）のβ
−シクロゲラニルフェニルスルホンを純品として単離で
きることが見出された。晶析溶媒には、ヘキサン、ヘプ
タンなどの脂肪族炭化水素：ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素：エチルエーテルグロビルエ
ーテルなどの脂肪族エーテル：メタノール、エタノール
、プロパツールなどの脂肪族アルコール；アセトン、メ
チルエチルケトンなどの脂肪族ケトン；酢酸メチル、酢
酸エチルなどの脂肪族カルがン酸エステルなどを、単独
もしくはこれらの混合液の形で使用することができる。

晶析温度は使用する溶媒によって異彦るが、通常、溶媒
の還流温度から一５０℃の範囲で実施できる。溶媒の使
用量ハシクロダラニルフェニルスルホンに対して０．１
乃至２００容量倍の範囲で用いられる。

なお一般式Ｃｌ−１）の化合物と一般式（１−２）の化
合物の晶析分離は溶媒を用い逢いでも実施することがで
きるが、一般的には溶媒を用いる方が高純度の一般式（
１−２）のβ−シクロゲラニルフェニルスルホンを単離
することができる。また晶析は高圧条件下でも実施でき
る。

β−シクロゲラニルフェニルスルホンを結晶として得た
晶析の母液から、溶媒を使用した場合には溶媒を常圧も
しくは減圧下に留去することにより、α−シクロダラニ
ルフェニルスルホンヲ優位に含有スるβ−シクロゲラニ
ルフェニルスルホンとの混合物が回収される。かくして
得られた混合物はそのまま、もしくはアリルスルホンと
混合して酸と反応させることによシβ−シクロゲラニル
フェニルスルホンを優位に含むα−シクロダラニルフェ
ニルスルホンとの混合物に変換出来、前記と同様な条件
下で晶析することによシ、β−シクロゲラニルフェニル
スルホンを結晶として得ることができる。上記の操作の
繰シ返しにより、実質的ニβ−シクロゲラニルフェニル
スルホ／のみを収率よく、工業的スケールで確保するこ
とができる。なお晶析母液よシ回収した混合物はその′
！ま使用してもよいが、さらに分子蒸留などで高沸点物
を除去したのち使用してもよい。

以下、実施例によシ本発明を説明する。

坑下奈白 実施例１ （１）アリルクロライドの合成 ミルセン１８８．５１８３チ純度、１．１５モル）、塩
化鋼（Ｉ）０．７１１の混合液に０〜８℃の温度下、塩
化水素ガスをミルセンが消失するまで吹き込み、その温
度でさらに２０時間攪拌した。水１００ｄにあけた後、
トルエン１００１／をいれて抽出し、トルエン層を水１
００−５５チ重曹水１０（１／、水１００ばで順次洗浄
してさらに溶媒を減圧下で留去することにより油状物２
３５．３Ｎを得た。がスクロマトグラフィーの分析の結
果、このものは第１級アリルクロライド（ゲラニルクロ
ライド＋ネリルクロライド）と第３級アリルクロライド
（リナリルクロライｒ）の比が８９．２対１０．８の混
合物であった。

ガスクロマトグラフィー分析条件 カ　　ラ　　ム；ＰＥＧ　　２０Ｍ、　　２ｍカラム温
度；１００℃（２分後に１０℃／分で１５０℃まで昇温
した） （２）アリルスルホンの合成 ベンゼンスルフィン酸ナトリウム２水ｊ３［２１，５、
Ｆ（１，０７モル）にトルエン１０００−を入れ、水分
離器を用いて９０℃から１１０℃まで加熱しながら水を
留出させた。その後、１０５℃まで冷却し、ヨウ素化テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩３、７６　、！ｉ＋　
（１０，２ｍｍｏｔ）をいれ、さらに上記の方法で得た
アリルクロライ）’　２３５．３　＃を２０分かけて滴
下し、同温度で２時間攪拌した。冷却後、固形物を戸別
したのち、Ｆ液を１憾のチオ硫酸ナトリウム水１００ｍ
ｊ、水１００プで洗浄して溶媒を減圧下で留去すること
により、油状物２８７．３１を得た。ガスクロマトグラ
フィーによる分析の結果、目的とするアリルスルホンは
２６１．２Ｆであり、ミルセンからの収率は８１チであ
った。なお、第１級アリルスルホンと第３級アリルスル
ホンの比は９７．７対２．３であった。

ガスクロマトグラフィー分析条件 カ　ラ　ム；サーモン１０００　、Ｉｍカラム温度：１
００℃（１０℃／分で２５０℃まで昇温し次）（３）−
ｚクロゲラニルフェニルスルホンの合成３００１ｄの三
つロフラスコに濃硫酸３２．１１（１７，５ゴ）、酢酸
１８．４．９　（１７，５ｍ）およびペンタン５０ｄを
とった。次いで激しく攪拌しながら室温下、この中に上
記方法で得たアリルスルホン６ｓ、２Ｎ（純度９０．９
壬、純量５９．３１１）およびペンタン１００−を５分
間で加えた。内温は３８℃に達した。５分後に反応混合
物を氷−酢酸エチル（３００，９と３０１１７）の中に
加えた。フラスコ内を冷水で２回洗浄し、あわせて酢酸
エチル３００ばで抽出した。有機層を水５００ｄで、次
いで１０４重曹水３００１ｄで洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。無水硫酸マグネシウムを戸
別し、溶媒を留去することにより、黄かっ色の粘稠油６
ｓ、６Ｊ（純度８１８３％、純量５３．３．ｌｉ’）を
得た。ガスクロマトグラフィー分析の結果、このものに
含まれるα−シクロダラニルフェニルスルホン（↓）と
β−シクロゲラニルフェニルスルホン（２）の北軍ハ１
／２　＝　２３／７７テｈ　−ｖ九。

ガスクロマトグラフィー分析条件 カ　ラ　ム；サーモン１０００．ｉｍ カラム温［；　１５０〜２５０℃、昇温速度１６℃／分
α−シクロｒラニルケエニルスルホン（１）　　。

β−シクロゲラニルフェニルスルホン（名）上記の方法
で得た粘稠油をヘキサン５ｏｏｙに還流下に溶かし、徐
々に冷却し、１０℃で５時間保持したのち、析出した結
晶をガラスフィルター）。

で戸別して白色結晶３４．２Ｎを得た。このものはガス
クロマトグラフィー分析の結果、↓と芝の１／２＝４／
９６の混合物であった。また晶析母液から溶媒を減圧下
に留去することにより、かり色の粘稠油２５．８．９　
（純度７４４．純量１９．ＩＪｌを得た。このものはガ
スクロマトグラフィー分析の結果、１と２の比率は１／
２＝５７／４３であった。

実施例２〜６ 実施例１の方法で得られ九アリルクロライドに各種のフ
ェニ・ルスルフイン酸塩を作用させてアリルスルホンを
合成した。アリルクロライド、フェニル、スルフィン酸
塩およびハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩（触
媒）のモル比２反応条件および溶媒の種類は実施例１の
アリルスルホン合成と同じである。結果を表１に示す。

なお収率はミルセンを基本に算出したものである。

双下奈白 表　　　１ （ＩＩＩ−１，２） ２）　　ＴＢＡＩ　　：　　ヨウ素化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム（ｎ　−Ｂｕ４ＮＩ　） ＴＢＡＢ　　：臭素化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
（ｎ　−Ｂｕ４ＮＢｒ　） ＳＴＡＩ　　：　　ヨウ素化ステアリルトリメチルアン
モニウム（ｃ、８Ｈ５７（ＣＨ３）３ＮＩ） 実施例７ ２００１＋１７の三つロフラスコに濃硫酸１０．０＃お
よびヘキサン３０１１ｊをとり、激しく攪拌した。次い
でこの中に、内温３０℃で実施例４で得たアリルスルホ
ン２４．８Ｊ９（純度８０チ、純量１９．８＃）および
ヘキサン３０１１１ｉ！？すばやく滴下し、内温３５℃
乃至４０℃で５分間激しく攪拌した。次いでこの中に氷
水５ＱｄＱ注いで５分間攪拌し九のち、分液ロートに移
し、酢酸エチル２００Ｗｔｌで抽出した。有機層を５９
６重１水１００−で洗浄し、さらに水１００１７で２回
洗浄したのち、エフ４／レータ−で溶媒その他の低沸点
成分を除いてかつ色の粘稠油２１．２ｇ（純度８３４．
純量１７．６　Ｆ　）を得た。ガスクロマトグラフィー
分析の結果、混合物中に含まれる芝と漣の比率はこ／４
＝２３／７７であったＯ α−シクロゲラニルｐ−）’Ｊルスルホン（３）β−シ
クロゲラニルｐ−）ＩＪルスルホン（４）ガスクロマト
グラフィー条件； カ　ラ　ム；サーモン１０００．ｉｎ カラム温度；１５０〜２５０℃、昇温速度１６℃／分〔
発明の効果〕 本発明によれば、安価にかつ容易に入手できる原料から
、ビタミンＡアセテートの合成中間体として有用な一般
式（１）で表わされるシクロゲラニルフェールスルホン
を好収率で製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 銅触媒存在下にミルセンと塩化水素を反応させてリナリ
   ルクロライド、ネリルクロライドおよびゲラニルクロラ
   イドを混合物として得、該混合物をフェニルスルフィン
   酸塩とハロゲン化テトラアルキルアンモニウムの存在下
   に反応させてゲラニルフェニルスルホンおよびネリルフ
   ェニルスルホンとなし、次いで酸性条件下に閉環させる
   ことを特徴とするシクロゲラニルフェニルスルホンの製
   造方法。