在一第一態樣中,本發明係關於用於製備式(I)化合物之方法,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,Q係選自氯基、溴基及氟基。 在式(I)化合物中,R
1
通常為CHF
2
。Q通常係選自氯基、溴基及氟基,較佳氯基,其中Q較佳為相同的。在一個實施例中,兩個Q均為氯基。 定義 術語「C
1 - 6
烷基」意指具有一至六個碳原子之飽和、直烴鏈或分支烴鏈,包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基及異己基。在一些實施例中,「C
1 - 6
烷基」為C
1 - 4
烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。相對應地,「C
1 - 3
烷基」包括甲基、乙基、丙基及異丙基。 術語「鹵素」意指氟、氯、溴及碘中之一者。在一個實施例中,術語「鹵素」指代氟或氯。在另一實施例中,術語「鹵素」指代氯。 術語「芳基」意指藉由移除氫原子衍生自芳族烴之碳芳環系統。芳基此外包括二環、三環及多環系統。較佳芳基部分之實例包括苯基、萘基、茚基、茚滿基、茀基及聯苯基。除非另行說明,較佳「芳基」為苯基、萘基或茚滿基,特定言之苯基。 術語「芳烷基」意指如上文所定義之芳基共價接合至烷基,例如苯甲基。 製備方法 本方法呈現提供相較於已知方法之以下優勢:依賴於廉價起始物質、生產方法之簡易性及反應中之提高的產量。
步驟 ( 1 )
製備式(I)化合物之方法包括形成式(IV)化合物,其藉由以下獲得: 使式(II)化合物
其中R
2
係選自氫、C
1 - 6
烷基及芳烷基,R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基;與式(III)化合物在酸觸媒存在下反應
其中「
」表示單鍵、雙鍵或兩個單鍵,且當「
」表示雙鍵或兩個單鍵時,「
」為單鍵,且當「
」表示單鍵時,「
」為雙鍵;當「
」表示雙鍵時R
3
表示氧且當「
」表示單鍵或兩個單鍵時R
3
表示O-C
1 - 6
烷基;以形成式(IV)化合物
其中R
2
及R
21
如上文所定義。 酸觸媒通常呈矽酸鹽礦物之形式。矽酸鹽礦物通常係選自蒙脫石K10、蒙脫石K30、蒙脫石KSF、沸石HSZ-341NHA、沸石HSZ-331NHA、沸石HSZ-350HUA及沸石HSZ-360HUA。在一個實施例中,矽酸鹽礦物係選自蒙脫石K10及沸石HSZ-360HUA。在另一實施例中,矽酸鹽礦物為蒙脫石K10。 式(III)化合物通常係選自
其中R
31
表示C
1 - 6
烷基。在一個實施例中,式(III)化合物係選自式(IIIa)化合物及式(IIIb)化合物,其中R
31
表示甲基。在另一實施例中,式(III)化合物為四氫硫代哌喃-4-酮。 矽酸鹽礦物與式(II)化合物之間的比率可影響轉化及過濾時間。因此,通常較佳具有與式(II)化合物相比之25 w/w%至500 w/w%之量的礦物。特定言之,礦物的量應為25 w/w%至75 w/w%,較佳在45 w/w%至55 w/w%範圍內。 反應通常在甲苯、苯、2-甲基-THF (2-甲基-四氫呋喃)、EtOAc (乙酸乙酯)、二甲苯、庚烷、辛烷、氯苯及二氯苯中進行。在一個實施例中,溶劑為甲苯。 通常在高於80℃之溫度下進行反應以便促成反應。因此,通常較佳地溫度在80℃至200℃之範圍內,諸如在100℃至160℃之範圍內,尤其在105℃至115℃。在一個實施例中,在反應混合物之回流下進行反應。通常允許反應進行4小時至96小時,如24小時至84小時,尤其48小時至84小時。 可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(IV)化合物,例如藉由水處理隨後萃取且最後沈澱及過濾。 在本發明之一個實施例中,式(II)化合物為其中R
2
選自氫或甲基且R
21
選自氫、COCH
3
或COOH。在另一實施例中,式(II)化合物為1-(2,3-二羥基-4-甲氧基苯基)乙酮。 在本發明之一個實施例中,式(III)化合物為四氫硫代哌喃-4-酮。 在本發明之一個實施例中,式(IV)化合物為其中R
2
為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基或苯甲基,且R
21
選自氫、COCH
3
或COOH。在另一實施例中式(IV)化合物為其中R
2
為甲基且R
21
為COCH
3
。
步驟 ( 2a )
使式(IV)化合物
其中R
2
及R
21
如上文所定義,轉化為式(VI)化合物
其中R
21
如上文所定義藉由使苯酚部分去除保護基。 此可藉由使式(IV)化合物與芳族或脂族硫醇以及鹼反應完成。 芳族硫醇可為例如(但不限於)苯硫酚、4-甲基苯硫酚、3,5-二甲基苯硫酚、2,5-二甲基苯硫酚、4-異丙基苯硫酚或5-第三丁基-2-甲基-苯硫酚。在一個實施例中,芳族硫醇為5-第三丁基-2-甲基-苯硫酚。 脂族硫醇可為例如(但不限於)1-十二硫醇、1-十四硫醇、1-十六硫醇或第三十二硫醇。在一個實施例中,脂族硫醇為1-十二硫醇。 可使用各種溶劑進行步驟(2a)中之苯酚基團的去除保護基,例如選自DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、甲醇、或乙醇及其混合物。在一個實施例中,溶劑為DMF。在另一實施例中,溶劑為DMF及甲醇之混合物。 在例如選自K
2
CO
3
、Na
2
CO
3
、KHCO
3
、NaHCO
3
、CsCO
3
、TEA (三乙胺)、第三丁醇鉀、第三BuOLi (第三丁醇鋰)、甲醇鈉、乙醇鈉及DIPEA (N,N-二異丙基乙胺)之鹼存在下進行苯酚基團之去除保護基。在一個實施例中,鹼為K
2
CO
3
。在另一實施例中,鹼為甲醇鈉。 通常在50℃至120℃範圍內之溫度下進行反應,諸如在70℃至100℃之範圍內。通常允許反應進行2小時至36小時,諸如3小時至24小時。通常允許反應進行直至轉化≥98%。 可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(VI)化合物,例如藉由水處理隨後萃取且最後沈澱及過濾。 在本發明之一個實施例中,式(VI)化合物為其中R
21
為C(O)R
22
,且R
22
選自氫及C
1 - 6
烷基。在另一實施例中式(VI)化合物為1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮。
步驟 ( 2b )
在步驟(2b)中使式(VI)化合物與含水N(Bu)
4 +
OH
-
反應以形成式(VII)化合物
其中R
21
如上文所定義。 通常使混合物加熱至20℃至80℃、諸如55℃至65℃範圍內之溫度下,直至所有均已溶解。 通常藉由在20℃至80℃、諸如55℃至65℃範圍內之溫度下攪拌≥20分鐘,使用氯化鈉於水中之溶液洗滌所得溶液。隨後添加水及氯化鈉之混合物,隨後在1小時至24小時(諸如1小時至4小時)之時間段內使混合物自≥35℃冷卻至0℃至20℃ (例如5℃),使TBA (四丁銨)鹽沈澱。例如經由過濾分離TBA鹽且乾燥。
步驟 ( 3 )
式(IX)化合物
其中R
1
及R
21
如上文所定義,可藉由使所得式(VII)化合物烷化獲得,
其中R
21
如上文所定義,藉由與氫氯氟碳化物反應劑反應, R
1
-Cl (VIII) 其中R
1
如上文所定義。 可使用各種可能反應劑中之一者進行烷化,諸如各種氫氯氟碳化物氣體。在一個實施例中,使用在非質子極性溶劑中之氯二氟甲烷進行烷化反應,非質子極性溶劑例如選自DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、EtOAc (乙酸乙酯)、MeCN (乙腈)及THF (四氫呋喃)、及其混合物。在一個較佳實施例中,非質子性溶劑係選自DMF及NMP。在一特定實施例中,在DMF中使用氯二氟甲烷進行反應。 通常在40℃至120℃範圍內之溫度下進行反應,諸如在50℃至70℃之範圍內。通常允許反應進行直至反應混合物中保留≤4%之苯酚。 可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(IX)化合物,例如藉由水處理隨後沈澱且隨後過濾。 在本發明之一個實施例中,式(IX)化合物為1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。
替代步驟 ( 2b + 3 )
可替代地,式(IX)化合物,
其中R
1
及R
21
如上文所定義,可獲自式(VI)化合物,
其中R
21
如上文所定義,在不形成式(VII)之中間鹽的情況下,藉由使用在鹼存在下極性溶劑中之二氟碳烯源。 二氟碳烯源係選自例如(但不限於)氯二氟乙酸鈉、溴二氟甲基膦酸二乙酯、氯二氟甲基苯基碸及2-氯-2,2-二氟苯乙酮。熟習此項技術者可輕易地選擇其他合適之類似的所提及二氟碳烯源。在一個實施例中,二氟碳烯源為氯二氟乙酸鈉。在另一實施例中,二氟碳烯源為溴二氟甲基膦酸二乙酯。 在選自例如以下之溶劑中進行反應:NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、EtOAc (乙酸乙酯)、MeCN (乙腈)、THF (四氫呋喃)、乙醇、甲醇、水及其混合物。在一個實施例中,溶劑為水及DMF之混合物。在另一實施例中,溶劑為水及乙腈之混合物。 在選自例如以下之鹼存在下進行反應:K
2
CO
3
、Na
2
CO
3
、KHCO
3
、NaHCO
3
、CsCO
3
、TEA (三乙胺)、第三BuOLi (第三丁醇鋰)、甲醇鈉、乙醇鈉、DIPEA (N,N-二異丙基乙胺)、KOH、NaOH、LiOH。在一個實施例中,鹼為K
2
CO
3
。在另一實施例中,鹼為NaOH。 通常在0℃至120℃、諸如6℃至115℃範圍內之溫度下進行反應。在一個實施例中,在6℃至20℃下使用溴二氟甲基膦酸二乙酯作為二氟碳烯源進行反應。在另一實施例中,在環境溫度至111℃下使用氯二氟乙酸鈉作為二氟碳烯源進行反應。 在本發明之一個實施例中,式(IX)化合物為1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。 可藉由熟習此項技術者已知之習知方法回收所得式(IX)化合物(其中R
1
及R
21
如上文所定義),例如藉由水處理隨後沈澱且隨後過濾。
步驟 ( 4 )
在步驟(4)中,使式(IX)化合物與式(X)之吡啶化合物反應,
其中Q如上文所定義且Q
X
係選自氯基、溴基、氟基及碘基,以形成式(XI)化合物,
其中R
1
及Q如上文所定義。 通常在例如選自DMF (N,N-二甲基甲醯胺)、NMP (N-甲基吡咯啶酮)、DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啶酮)、DMSO (二甲亞碸)、MeCN (乙腈)及THF (四氫呋喃)、及其混合物的極性溶劑中,在例如選自第三BuOK (第三丁醇鉀)、第三BuOLi (第三丁醇鋰)、第三BuONa (第三丁醇鈉)、甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、K
2
CO
3
、Na
2
CO
3
、KHCO
3
、NaHCO
3
、Et
3
N (三乙胺)及DIPEA (N,N-二異丙基乙胺)之鹼存在下進行步驟(4)中之吡啶偶合。在一個實施例中,溶劑為DMF且鹼為第三BuOK。 通常相對於式(IX)化合物使用鹼之兩個等效物或多於兩個等效物,諸如其中莫耳比(鹼)/(式IX)為5:1至2:1,例如3:1至2:1,尤其2.4:1至2.7:1。 通常在0℃至40℃、諸如5℃至25℃之溫度下進行步驟(4)中之反應。 在本發明之一個實施例中,式(X)化合物為3,4,5-三氯吡啶。 在本發明之一個實施例中,式(XI)化合物為2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。 在反應期間,形成相當大數量之式(XII)之雜質。
藉由使產物自選自例如二甲基甲醯胺(DMF)、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷及其混合物之溶劑結晶自產物清除此雜質。在本發明之一個實施例中,溶劑為乙酸乙酯及乙醇之混合物。
步驟 ( 5 )
進行所得式(XI)化合物之氧化以形成式(I)化合物
其中R
1
及Q如上文所定義,藉由使該式(XI)化合物與氧化劑反應。 氧化劑通常選自AcOH (乙酸)中之PAA (過氧乙酸)及甲酸或乙酸中之H
2
O
2
(水溶液)。在一個較佳實施例中,氧化劑為AcOH中之PAA。在一個實施例中所使用之PAA的量相對於(XI) (莫耳比)通常為3至6,諸如3.8至4.2。通常在1小時至8小時、諸如3小時至5小時之時間段內緩慢添加氧化劑,使溫度保持在15℃至100℃之範圍內,諸如在15℃至50℃之範圍內,尤其在15℃至40℃之範圍內。 通常在30℃至70℃、諸如40℃至60℃、尤其48℃至52℃範圍內之溫度下進行反應,且攪拌3小時至48小時,諸如16小時至24小時。
式 ( I ) 化合物之純化
可有利地藉由結晶、沈澱、層析或其類似方法純化所得式(I)之粗產物。 在一個實施例中自水及EtOH (乙醇)之混合物結晶所得式(I)之粗產物,且藉由過濾分離且乾燥。 中間體 在另一態樣中,本發明係關於適用於製備式(I)化合物(其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且Q係選自氯基、溴基及氟基)之中間體。 在一個實施例中本發明係關於式(VI)之中間化合物,
其中R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基。在另一實施例中,式(VI)之中間化合物為1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮。 在另一實施例中本發明係關於式(VII)之中間化合物,
其中R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基。在另一實施例中,式(VII)之中間化合物為7-乙醯基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-醇四丁銨。 在另一實施例中本發明係關於式(IX)之中間化合物,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基。 在另一實施例中R
1
表示CHF
2
,且R
21
為C(O)R
22
且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基。在另一實施例中,式(IX)之中間化合物為1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。 實驗
方法及反應劑
所有使用之化學品及反應劑均可獲自商業來源。 在指定磁場記錄
1
H核磁共振(NMR)光譜,且在指定溶劑中相對於四甲基矽烷(δ = 0.00)引用化學位移值(δ,以ppm為單位)。 HPLC:管柱:Aeris Peptide 3.6 µm XB-C18,100 mm × 4.6 mm,溶離劑為A:10% MeCN;90% H
2
O;0.1% TFA及B:90% MeCN;10% H
2
O;0.1% TFA之梯度,管柱溫度:35℃,在220 nm處偵測UV,流動速率:1.5 mL/min。使用溶離劑之以下梯度: 步驟2a、2b、3及5之梯度
步驟4之梯度
實例1
步驟 ( 1 ) :製備 1 -( 7 - 甲氧基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙酮
反應器裝有1-(2,3-二羥基-4-甲氧基-苯基)乙酮(60.0 kg,329 mol)、四氫硫代哌喃-4-酮(37.2 kg,320 mol)、蒙脫石K 10 (30.0 kg)及甲苯(720.0 L)。攪拌混合物且加熱至回流,施加140℃至150℃之夾套溫度84小時。使混合物冷卻至86℃至90℃且經由助濾劑床過濾。使用熱(86℃至90℃)甲苯(120 L)淋洗反應器,且隨後使用該熱甲苯洗滌助濾劑床。使用熱甲苯(120 L)重複兩次,且使用熱(70℃)乙酸乙酯(60 L)一次來淋洗反應器及隨後洗滌助濾劑床。合併所有甲苯及乙酸乙酯濾液且歷經約6小時冷卻至2℃至6℃。在2℃至6℃下攪拌混合物約半小時。 藉由過濾收集未經轉化之起始物質,且在43℃至47℃下在真空中乾燥。產量32.0 kg。 在攪拌下使來自未經轉化之起始物質之分離的濾液冷卻至10℃至16℃,且在10℃至16℃下添加氫氧化鈉(26.40 kg)及水(162.0 L)之混合物。隨後在10℃至16℃下攪拌反應混合物約半小時,隨後停止攪動,且使各相靜置。捨棄下部水相,且隨後在10℃至16℃下在攪拌下添加氫氧化鈉(26.40 kg)及水(162 L)之混合物。攪拌混合物約一小時,隨後停止攪動,且使各相靜置。捨棄下部水相且使有機相轉移至容器。使用甲苯淋洗反應器,且隨後經由筒式過濾器使有機相轉移回至反應器。 施加≤70℃之溫度在真空中儘可能地濃縮溶液。添加乙醇(90.0 L),且使混合物加熱至47℃至53℃,且在彼溫度下攪拌10分鐘至15分鐘。隨後在≤55℃之溫度下在真空中儘可能地濃縮混合物。將乙醇(120.0 L)添加至反應器,在攪拌下使混合物加熱至回流,且在加熱下添加水(90.0 L),使混合物保持在回流下。歷經約10小時使混合物冷卻至2℃至8℃,且在彼溫度下攪拌約半小時。 藉由過濾分離產物,用乙醇(30.0 L)及水(22.8 L)之混合物洗滌,且在43℃至47℃下在真空中乾燥。產量21.80 kg (24%,但若針對經回收起始物質校正則為51%)。
1
H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 7.30 (d,J = 9.0 Hz,1H),6.75 (d,J = 9.0 Hz,1H),3.88 (s,3H),2.91 - 2.84 (m,2H),2.84 - 2.77 (m,2H),2.49 (s,3H),2.30 - 2.22 (m,2H),2.22 - 2.12 (m,2H)。 視需要重複步驟(1)以便產生所需量之1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮。
步驟 ( 2a ) : 製備 1 -( 7 - 羥基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙酮
將反應器裝填1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(26.0 kg,92.7 mol)、碳酸鉀(14 kg,101 mol)、二甲基甲醯胺(104 L)及5-第三丁基-2-甲基-苯硫酚(26.8 kg,149 mol)。在攪拌下使混合物加熱至85℃至92℃直至達成≥98%之轉化,如由HPLC所指示。隨後使混合物冷卻至25℃,添加水(104 L)及氫氧化鈉(於水中28%,21.4 kg),且攪拌≥10分鐘。若混合物之pH低於12,則添加更多氫氧化鈉(於水中28%)。隨後添加甲苯(65 L),且攪拌持續≥15分鐘。停止攪動,且使各相靜置。分離各相且捨棄有機相。使兩個下部水相與甲苯(65 L)攪拌且攪拌混合物≥15分鐘。停止攪動,使各相靜置。分離各相且捨棄有機相。使兩個水相返回至反應器且在攪拌下緩慢添加氫氯酸(於水中18%,67.6 kg)以便控制氣體逸出。攪拌所得混合物≥10分鐘。添加更多氫氯酸(於水中18%,10.2 kg)以便達成pH ≤6。 使混合物之溫度調節至35℃至45℃且在後續萃取期間保持在此處。添加乙酸乙酯(156 L)且攪拌混合物≥30分鐘。停止攪拌,且使各相靜置。分離各相。用乙酸乙酯(78 L)攪拌水相≥30分鐘。停止攪動,且使各相靜置。捨棄水相。在反應器中合併兩個乙酸乙酯相且與水(78 L)攪拌≥15分鐘。停止攪拌,且使各相分離。捨棄水相。 藉由50℃至60℃之夾套溫度且施加真空使有機相儘可能地濃縮。隨後添加庚烷(39 L),且在≤10℃/h之速率下使所得混合物冷卻至≤5℃,且在彼溫度下保持≥3小時。藉由過濾分離標題化合物,用乙酸乙酯(10 L)及庚烷(10 L)之冷(≤5℃)混合物洗滌,且在40℃至50℃下在真空中乾燥。產量19.75 kg (80%)。
1
H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 10.51 (s,1H),7.18 (d,J = 9.0 Hz,1H),6.50 (d,J = 9.0 Hz,1H),2.93 - 2.85 (m,2H),2.84 - 2.78 (m,2H),2.46 (s,3H),2.31 - 2.23 (m,2H),2.20 - 2.11 (m,2H)。
步驟 ( 2b ) : 7 - 乙醯基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫 硫代哌喃 ]- 4 - 醇四丁銨
使1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(19.75 kg,74.16 mol)裝入合適之反應器,隨後氫氧化四丁銨(40%水溶液,53.0 kg,81.7 mol)。夾套溫度設定成60℃且攪拌混合物直至所有均已溶解。添加氯化鈉於水中之飽和溶液(59.2 kg)且在60℃之夾套溫度下持續攪拌≥20分鐘。停止攪動,使各相分離。捨棄下部水相。在60℃之夾套溫度下再次攪拌反應器中之混合物。添加氯化鈉於水中之飽和溶液(29.6 kg)及隨後水(25 L)。在≥35℃之混合物中溫度下攪拌混合物≥15分鐘。在約20℃/小時之速率下使混合物冷卻至0℃至5℃,在40℃下使混合物結晶且在35℃下再次結晶。在0℃至5℃下攪拌混合物≥2小時,且隨後藉由過濾分離標題化合物且在40℃至50℃下在真空中乾燥。產量32.9 kg (87%)。
1
H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 6.94 (d,J = 9.1 Hz,1H),5.74 (d,J = 9.1 Hz,1H),3.23 - 3.07 (m,8H),2.87 - 2.72 (m,4H),2.25 (s,3H),2.16 - 2.07 (m,2H),2.06 - 1.96 (m,2H),1.62 - 1.51 (m,8H),1.30 (h,J = 7.4 Hz,8H),0.93 (t,J = 7.4 Hz,12H)。
步驟 ( 3 ) : 1 -[ 7 - ( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮
將7-乙醯基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-醇四丁銨(32.93 kg,64.85 mol)及二甲基甲醯胺(198 L)添加至反應器。攪拌混合物直至所有均已溶解。藉由反應器上之浸漬管將氯二氟甲烷(39.5 kg,457 mol)添加至溶液。使反應混合物加熱至50℃至55℃且攪拌直至保留≤4%之起始物質,如由HPLC指示。使反應混合物冷卻至20℃至25℃且藉由過濾器轉移至容器。使用亦添加至容器之二甲基甲醯胺(10 L)洗滌反應器及過濾器中之固體。 將水(198 L)及氫氧化鈉(於水中28%,11.0 kg)裝入反應器且加熱至45℃至55℃。在攪拌下將容器中之反應混合物緩慢添加至反應器,使溫度保持在45℃至55℃。隨後使混合物冷卻至5℃至10℃且在彼溫度下攪拌≥2小時。藉由過濾分離產物,用水(82 L)洗滌,且在45℃至55℃下在真空中藉由氮氣排放乾燥。產量19.08 kg (94%)。
1
H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 7.34 (t,J = 73.1 Hz,1H),7.32 (d,J = 9.1 Hz,1H),6.86 (d,J = 9.1 Hz,1H),2.92 - 2.80 (m,4H),2.54 (s,3H),2.34 - 2.27 (m,2H),2.27 - 2.19 (m,2H)。
步驟 ( 4 ) : 2 -( 3 , 5 - 二氯 - 4 - 吡啶基 ) - 1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮
將二甲基甲醯胺(96 L)裝入合適之反應器隨後添加第三丁醇鉀(17.60 kg,156.8 mol)。藉由二甲基甲醯胺(3 L)之淋洗確保第三丁醇鉀之轉移,且攪拌混合物直至第三丁醇鉀已溶解。將溶液自反應器轉移至容器,使用亦轉移至容器之二甲基甲醯胺(6 L)淋洗反應器。 反應器裝有1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮(19.08 kg,60.32 mol)、3,4,5-三氯吡啶(14.30 kg,78.38 mol)及二甲基甲醯胺(96 L)。攪拌混合物且冷卻至10℃至15℃,且隨後緩慢添加第三丁醇鉀於二甲基甲醯胺中之溶液,使反應混合物之溫度保持在5℃至25℃。藉由二甲基甲醯胺(6 L)之淋洗確保第三丁醇鉀溶液之轉移。使混合物加熱至20℃至25℃且攪拌直至轉化≥98%,如由HPLC指示。反應混合物中式(XII)之雜質的含量:12%。 緩慢添加水(96 L)且使反應混合物冷卻使溫度保持在介於20℃至30℃之間。此隨後為添加於水中之飽和氯化鈉(115.2 kg)及乙酸乙酯(134 L)。攪拌混合物20分鐘至60分鐘,且隨後停止攪動,使各相靜置。分離各相,且使水相返回至反應器。添加乙酸乙酯(96 L),且攪拌混合物20分鐘至60分鐘。停止攪動,使各相靜置。分離各相。在反應器中合併有機相且與水(48 L)及於水中之飽和氯化鈉(57.8 kg)攪拌≥20分鐘。停止攪動使各相靜置。捨棄下部水相,且添加水(48 L)及飽和氯化鈉(57.6 kg)。攪動混合物20分鐘至60分鐘,且隨後停止攪動,使各相靜置。捨棄下部水相,且添加水(84 L)及氫氧化鈉(於水中28%,14.0 kg)。攪拌混合物20分鐘至60分鐘,且隨後停止攪動,使各相靜置。捨棄下部水相。 藉由使用真空及在50℃至65℃之夾套溫度下加熱使反應器中之有機相濃縮至約40 L之殘餘體積。使乙醇(57 L)裝入反應器,且加熱混合物至回流直至得到澄清溶液。歷經≥5小時使混合物冷卻至5℃且在彼溫度下攪拌≥3小時。藉由過濾分離產物,藉由乙醇(10 L)之淋洗確保轉移。用冷(≤5℃)乙醇(48 L)洗滌產物且在45℃至55℃下在真空中乾燥。產量15.57 kg (56%)。
1
H NMR (600 MHz,氯仿-d) δ 8.52 (s,2H),7.46 (d,J = 8.9 Hz,1H),6.80 (d,J = 8.9 Hz,1H),6.73 (t,J = 73.3 Hz,1H),4.59 (s,2H),3.01 - 2.85 (m,4H),2.47 - 2.30 (m,4H)。HPLC:純度:97.8%,式(XII)之雜質的含量:1.0%。
步驟 ( 5 ) : 2 -( 3 , 5 - 二氯 - 1 - 氧離子基 - 吡啶 - 1 - 鎓 - 4 - 基 )- 1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 )- 1' , 1' - 二側氧基 - 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 噻烷 ]- 4 - 基 ] 乙酮
反應器裝有2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮(15.6 kg,33.7 mol)及冰醋酸(78.0 kg)且使混合物冷卻至13℃至20℃。使溫度保持在低於40℃緩慢添加過氧乙酸(於乙酸中36%至40%,6.52 kg,32.6 mol)。將混合物加熱至40℃至50℃且攪拌10分鐘至25分鐘。使混合物冷卻至13℃至20℃且使溫度保持在低於40℃緩慢添加第二份之過氧乙酸(於乙酸中36%至40%,6.51 kg,32.5 mol)。將混合物加熱至40℃至50℃且攪拌10分鐘至25分鐘。使混合物冷卻至20℃至30℃且緩慢添加第三份之過氧乙酸(於乙酸中36%至40%,14.3 kg,71.5 mol)。使混合物加熱至48℃至55℃且攪拌直至轉化≥98.5%。使混合物冷卻至20℃至25℃且使溫度保持在低於35℃緩慢添加偏亞硫酸氫鈉(7.21 kg,37.9 mol)及水(46 L)之混合物。 添加2-丙醇(78 L)且使混合物加熱至60℃至65℃並熱過濾。清潔反應器且使經過濾反應混合物返回至反應器。使混合物加熱至60℃至65℃且使溫度保持在高於55℃緩慢添加水(234 L)。在60℃至65℃下攪拌混合物30分鐘至60分鐘,歷經12小時緩慢冷卻至5℃,且在0℃至10℃下攪拌≥2小時。藉由過濾分離粗產物,用水(27 L)洗滌,且在真空中乾燥約兩個小時。 使固體返回至反應器且與乙醇(390 L)加熱至回流。隨後使混合物冷卻至68℃至72℃並結晶。歷經13小時使混合物冷卻至5℃且在0℃至10℃下攪拌≥2小時。藉由過濾分離產物,用水(4 L)及乙醇(39 l)之冷(0℃至10℃)混合物洗滌,且在45℃至55℃下在真空中藉由氮氣排放乾燥。產量14.6 kg (85%)。
1
H NMR (600 MHz,氯仿-d) δ 8.23 (s,2H),7.52 (d,J = 9.1 Hz,1H),6.90 (d,J = 9.1 Hz,1H),6.71 (t,J = 72.3 Hz,1H),4.49 (s,2H),3.47 - 3.38 (m,2H),3.33 - 3.24 (m,2H),2.83 - 2.75 (m,2H),2.75 - 2.68 (m,2H)。HPLC:純度98.6%。 實例2
1 -( 7 - 羥基螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ) 乙酮
在25℃至30℃下將甲醇中之甲醇鈉(30%,64.2 mL,0.34 mol)添加至1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(50.0 g,0.178 mol)於二甲基甲醯胺(250 mL)之溶液中。隨後在25℃至30℃下添加1-十二烷-硫醇(64.88 mL,0.271 mol)且使混合物加熱至95℃至100℃持續三個小時。使反應混合物冷卻至25℃至30℃且添加氫氧化鈉(於水中28%,50 mL)及水(250 mL)。攪拌所得混合物半小時,且隨後用甲苯(250 mL)萃取混合物三次。藉由氫氯酸(6 M)使水溶液酸化至約pH 6,且用乙酸乙酯(250 mL)萃取四次。合併乙酸乙酯萃取物,用鹽水(250 mL)洗滌四次,且使用旋轉式蒸發器濃縮至約50 mL。添加庚烷(300 mL)且在環境溫度下攪拌混合物一小時。藉由過濾分離產物,用庚烷(100 mL)洗滌,且乾燥。產量44.3 g (93%)。NMR符合來自實例1中之步驟(2a)之產物的NMR。 實例3
1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮
在5公升反應燒瓶中攪拌1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(221.6 g,0.8322 mol)、碳酸鉀(161.3 g,1.167 mol)、氯二氟乙酸鈉(292.0 g,1.915 mol)、二甲基甲醯胺(1.50 L)及水(500 mL)之混合物且緩慢加熱至106℃至111℃,自約78℃觀測到氣體逸出。在106℃至111℃下攪拌反應混合物直至氣體逸出已停止,約兩個小時。用冰-水浴冷卻混合物,且在30℃至32℃下緩慢添加水(1.00 L)。在攪拌下使所得懸浮液進一步冷卻至6℃。藉由過濾分離粗產物且用水洗滌。 將濕潤粗產物與乙酸乙酯(1.66 L)及氫氧化鈉(1 M,560 mL)一起攪拌約20分鐘,且隨後在分液漏斗中分離各相。捨棄下部水相且用水(兩次560 mL)洗滌有機相兩次。使用旋轉式蒸發器(在60℃之真空中在水浴中)使有機相濃縮至約450 mL。添加乙酸乙酯(1.56 L),且再次使用如上之旋轉式蒸發器使混合物濃縮至約450 mL。添加乙酸乙酯(1.44 L),且過濾不澄清溶液,用新鮮份之乙酸乙酯(100 mL)轉移且洗滌。經由活性碳(6.0 g)塞過濾合併之濾液,用乙酸乙酯(200 mL)轉移且洗滌。在如上之旋轉式蒸發器上使合併之濾液濃縮至約450 mL。在環境溫度下攪拌所得熱溶液(約60℃)同時歷經約半小時緩慢添加庚烷(2.00 L)。在環境溫度下攪拌懸浮液14小時。 在冰-水浴中攪拌混合物約2.5小時,混合物之溫度隨後為4℃。藉由過濾分離產物,用庚烷及乙酸乙酯(10:1,200 mL)之冰-低溫混合物洗滌,且在50℃下在真空中藉由空氣排放乾燥。產量201 g (76%)。NMR符合來自實例1中之步驟3之產物的NMR。 實例4
1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮
使氫氧化鈉(6.16 g,154 mmol)溶解於水(40 mL)中且藉由在冰-水浴中冷卻來攪拌溶液。添加1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(2.00 g,7.51 mmol)及乙腈(20 mL),且持續伴隨冷卻之攪拌。在6℃下一次性添加溴二氟甲基膦酸二乙酯(2.67 mL,15.0 mmol),且使伴隨冷卻之攪拌持續約20分鐘。移除冷卻浴,且在環境溫度下攪拌混合物約21小時。 使用分液漏斗分離各相,且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水相。用水(20 mL)且隨後用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相。使用如在實例3中之旋轉式蒸發器使有機相濃縮至乾燥。將乙酸乙酯(20 mL)添加至殘餘物,且再次使用旋轉式蒸發器使混合物濃縮至乾燥。 將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中並過濾,用乙酸乙酯(20 mL)轉移且洗滌。使用如上之旋轉式蒸發器使合併之濾液濃縮至乾燥,得到呈微黃色固體狀之標題化合物。產量2.14 g (90%)。NMR符合來自實例1中之步驟3之產物的NMR。 實例5
1 -[ 7 -( 二氟甲氧基 ) 螺 [ 1 , 3 - 苯并二氧雜環戊烯 - 2 , 4' - 四氫硫代哌喃 ]- 4 - 基 ] 乙酮
用水(2.0 L)攪拌氫氧化鈉(301 g,7.52 mol),且用冰-水浴冷卻所得溶液。添加1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮(100.1 g,0.3757 mol)及乙腈(1.0 L)。在反應混合物中15℃至20℃之溫度下歷經約40分鐘緩慢添加溴二氟膦酸二乙酯(150.5 g,0.5637 mol)。在15℃至20℃下使攪拌再多持續約兩個小時。分離各相。 在攪拌下將水(920 mL)緩慢添加至有機相且在環境溫度下攪拌所得懸浮液約18小時。藉由過濾分離產物,用乙腈及水(120 mL)之1:1混合物洗滌,且在50℃下在真空中藉由空氣排放乾燥。產量108 g (91%)。NMR符合來自實例1中之步驟3之產物的NMR。 條項 鑒於本說明書,本發明人已特別提供: 條項0. 一種用於製備式(I)化合物之方法,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,Q係選自氯基、溴基及氟基, 其包含以下步驟中之一或多者: (1)使式(II)化合物
其中R
2
係選自氫、C
1 - 6
烷基及芳烷基,R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基;與式(III)化合物在酸觸媒存在下反應
其中「
」表示單鍵、雙鍵或兩個單鍵,且當「
」表示雙鍵或兩個單鍵時,「
」為單鍵,且當「
」表示單鍵時,「
」為雙鍵;當「
」表示雙鍵時R
3
表示氧且當「
」表示單鍵或兩個單鍵時R
3
表示O-C
1 - 6
烷基;以形成式(IV)化合物
其中R
2
及R
21
如上文所定義; (2a)使所得式(IV)化合物與芳族或脂族硫醇反應,以形成式(VI)化合物
其中R
21
如上文所定義; (2b)使式(VI)化合物與含水N(Bu)
4 +
OH
-
反應以形成式(VII)化合物
其中R
21
如上文所定義; (3)使用氫氯氟碳化物反應劑使所得式(VII)化合物烷化, R
1
-Cl (VIII) 其中R
1
如上文所定義,以形成式(IX)化合物
其中R
1
及R
21
如上文所定義; (4)使式(IX)化合物與式(X)之吡啶化合物反應
其中Q如上文所定義且Q
X
係選自氯基、溴基、氟基及碘基,以形成式(XI)化合物;
其中R
1
及Q如上文所定義;及 (5)氧化所得式(XI)化合物以製備式(I)化合物
其中R
1
及Q如上文所定義。 條項1. 一種用於製備式(I)化合物之方法,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,Q係選自氯基、溴基及氟基, 其包含以下步驟中之每一者: (1)使式(II)化合物
其中R
2
係選自氫、C
1 - 6
烷基及芳烷基,R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基;與式(III)化合物在酸觸媒存在下反應
其中「
」表示單鍵、雙鍵或兩個單鍵,且當「
」表示雙鍵或兩個單鍵時,「
」為單鍵,且當「
」表示單鍵時,「
」為雙鍵;當「
」表示雙鍵時R
3
表示氧且當「
」表示單鍵或兩個單鍵時R
3
表示O-C
1 - 6
烷基;以形成式(IV)化合物
其中R
2
及R
21
如上文所定義; (2a)使所得式(IV)化合物與芳族或脂族硫醇反應,以形成式(VI)化合物
其中R
21
如上文所定義; (2b)使式(VI)化合物與含水N(Bu)
4 +
OH
-
反應以形成式(VII)化合物
其中R
21
如上文所定義; (3)使用氫氯氟碳化物反應劑使所得式(VII)化合物烷化, R
1
-Cl (VIII) 其中R
1
如上文所定義,以形成式(IX)化合物
其中R
1
及R
21
如上文所定義; (4)使式(IX)化合物與式(X)之吡啶化合物反應
其中Q如上文所定義且Q
X
係選自氯基、溴基、氟基及碘基,以形成式(XI)化合物;
其中R
1
及Q如上文所定義;及 (5)氧化所得式(XI)化合物以製備式(I)化合物
其中R
1
及Q如上文所定義。 條項2. 如條項1之方法,其中在例如選自NMP、DMSO、DMF、甲醇、乙醇及其混合物的溶劑中,在例如選自K
2
CO
3
、Na
2
CO
3
、KHCO
3
、NaHCO
3
、CsCO
3
、TEA及DIPEA、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉之鹼存在下進行步驟(2a)中之去除保護基。 條項3. 如條項2之方法,其中溶劑為DMF且鹼為K
2
CO
3
。 條項4. 如條項2之方法,其中溶劑為DMF及甲醇之混合物且鹼為甲醇鈉。 條項5. 如前述條項中任一項之方法,其中在例如選自DMF、NMP、DMI、DMSO、EtOAc及THF之極性溶劑存在下使用氫氯氟碳化物R
1
-Cl化合物進行步驟(3)中之反應。 條項6. 如條項5之方法,其中在DMF中使用氯二氟甲烷進行反應。 條項7. 如前述條項中任一項之方法,其中在步驟(4)中在例如選自NMP、DMF、DMI、DMSO、MeCN及THF、及其混合物的極性溶劑中,在例如選自第三BuOK、第三BuOLi、第三BuONa、甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、K
2
CO
3
、Na
2
CO
3
、KHCO
3
、NaHCO
3
、Et
3
N及DIPEA之鹼存在下進行偶合。 條項8. 如條項7之方法,其中極性溶劑為DMF,且鹼為第三BuOK。 條項9. 如前述條項中任一項之方法,其中R
1
為CHF
2
。 條項10. 如前述條項中任一項之方法,其中所有Q及Q
x
為氯基。 條項11. 如前述條項中任一項之方法,其中式(XII)之雜質
藉由使該產物自選自例如二甲基甲醯胺(DMF)、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷及其混合物之溶劑結晶自步驟(4)中獲得之產物清除。 條項12. 如條項11之方法,其中溶劑為乙酸乙酯及乙醇之混合物。 條項13. 一種式(VI)之中間化合物,
其中R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基。 條項14. 如條項13之中間化合物,其為1-(7-羥基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基)乙酮。 條項15. 一種式(VII)之中間化合物,
其中R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基。 條項16. 如條項15之中間化合物,其為7-乙醯基螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-醇四丁銨。 條項17. 一種式(IX)之中間化合物,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基。 條項18. 如條項17之中間化合物,其為1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-四氫硫代哌喃]-4-基]乙酮。 條項19. 一種用於製備式(VI)化合物之方法,
其中R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基,其包含使式(IV)化合物與脂族或芳族硫醇反應。 條項20. 如條項19之方法,其中硫醇為1-十二烷-硫醇。 條項21. 如條項19之方法,其中硫醇為5-第三丁基-2-甲基-苯硫酚。 條項22. 一種用於製備式(VII)化合物之方法,
其中R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基,其包含如條項1中所定義之步驟(1)、(2a)及(2b)。 條項23. 一種用於製備式(VII)化合物之方法,
其中R
21
係選自氫及C(O)R
22
且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基,其包含如條項1中所定義之步驟(2a)及(2b)。 條項24. 一種用於製備式(VII)化合物之方法,
其中R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基,其包含如條項1中所定義之步驟(2b)。 條項25. 一種用於製備式(IX)化合物之方法,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基;其包含如條項1中所定義之步驟(2b)及(3)。 條項26. 一種用於製備式(IX)化合物之方法,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基;其包含如條項1中所定義之步驟(3)。 條項27. 一種用於製備式(IX)化合物之方法,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且R
21
係選自氫及C(O)R
22
,且R
22
係選自氫及C
1 - 6
烷基;其包含在極性溶劑中在鹼存在下使式(VI)化合物與二氟碳烯源反應。 條項28. 如條項27之方法,其中二氟碳烯源為氯二氟乙酸鈉。 條項29. 如條項27之方法,其中二氟碳烯源為溴二氟甲基膦酸二乙酯。 條項30. 如條項28之方法,其中極性溶劑為水及DMF之混合物。 條項31. 如條項29之方法,其中極性溶劑為水及乙腈之混合物。 條項32. 如條項30之方法,其中鹼為K
2
CO
3
。 條項33. 如條項31之方法,其中鹼為NaOH。 條項34. 一種用於製備式(I)化合物之方法,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且Q係選自氯基、溴基及氟基,其由條項1之方法獲得。 條項35. 一種用於製備式(I)化合物之方法,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且Q係選自氯基、溴基及氟基,其包含如條項1中所定義之步驟(2a)、(2b)、(3)及(4)中之每一者,及隨後氧化所得化合物。 條項36. 一種用於製備式(I)化合物之方法,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且Q係選自氯基、溴基及氟基,其包含如條項1中所定義之步驟(2b)、(3)及(4)中之每一者,及隨後氧化所得化合物。 條項37. 一種用於製備式(I)化合物之方法,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且Q係選自氯基、溴基及氟基,其包含如條項1中所定義之步驟(3)及(4)中之每一者,及隨後氧化所得化合物。 條項38. 一種用於製備式(I)化合物之方法,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且Q係選自氯基、溴基及氟基,其包含以下步驟中之每一者:(2a)、(2b+3)及(4),及隨後氧化所得化合物。 條項39. 一種式(I)化合物,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且Q係選自氯基、溴基及氟基,其由條項1之方法獲得。 條項40. 一種式(I)化合物,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且Q係選自氯基、溴基及氟基,其藉由如條項1中所定義之步驟(2a)、(2b)、(3)及(4),隨後氧化所得化合物製備。 條項41. 一種式(I)化合物,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且Q係選自氯基、溴基及氟基,其藉由如條項1中所定義之步驟(2b)、(3)及(4),隨後氧化所得化合物製備。 條項42. 一種式(I)化合物,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且Q係選自氯基、溴基及氟基,其藉由如條項1中所定義之步驟(3)及(4),隨後氧化所得化合物製備。 條項43. 一種式(I)化合物,
其中R
1
係選自CHF
2
及CF
3
,且Q係選自氯基、溴基及氟基,其藉由步驟(2a)、(2b+3)及(4),隨後氧化所得化合物製備。