JP2018537510A - 1,3−ベンゾジオキソール複素環化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
WO 2008/104175には、PDE4阻害剤として有用なベンゾジオキソールおよびベンゾジオキセピン複素環化合物ならびにその製造に適した方法が記載されている。
WO 2008/077404には、PDE4阻害剤として有用な置換アセトアミノフェンならびにその製造に適した方法が記載されている。
PCT/EP2015/063942(最先の優先日2014年6月23日)には、1,3-ベンゾジオキソール複素環化合物の製造方法が記載されている。
Zafrani et al. TetraHedron 65, 2009, pp 5278-5283には、フェノールおよびチオフェノールのジフルオロメチル化方法が記載されている。
Sperry et al Org. Process Res. Dev. 15, 2011, pp 721-725にはまた、フェノールのジフルオロメチル化が記載されている。
Frey et al. TetraHedron 2003, 59, pp. 6363-6373にはまた、フェノールの脱メチル化およびジフルオロメチル化が記載されている。
ZHang et al. J. Org. CHem. 2006, 71, 9845-9848にはまた、フェノールのジフルオロメチル化が記載されている。
ZHeng et al. CHem. Commun. 2007, 5149-5151にはまた、フェノールのジフルオロメチル化が記載されている。
また、本発明の範囲内には、式(I)で示される化合物を製造するために以下の方法で用いられる中間体がある。
用語「C1-6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味することを意図し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2級ブチル、第3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第3級ペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルが挙げられる。いくつかの実施態様において、「C1-6-アルキル」は、C1-4-アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2級ブチルおよび第3級ブチルである。同様に、「C1-3-アルキル」は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含む。
本方法は、安価な出発物質、生産方法の容易さ、および反応物の収率の増大に依存することにより公知の方法に対して利点を提供すると思われる。
式(I)で示される化合物の製造方法は、式(IV)で示される化合物の形成を含み、該式(IV)で示される化合物は、
式(II)
で示される化合物を;式(III)
で示される化合物と;酸触媒の存在下反応させて、式(IV)
で示される化合物を形成することにより得られる。
より選択される。一実施態様において、式(III)で示される化合物は、式(IIIa)および式(IIIb)で示され、式中R31は、メチルを表す化合物より選択される。別の一実施態様において、式(III)で示される化合物は、テトラヒドロチオピラン-4-オンである。
式(IV)
で示される化合物は、式(VI)
で示される化合物に、フェノール部分の脱保護により変換される。
式(IX)
で示される化合物は、得られた式(VII)
で示される化合物を、ヒドロクロロフルオロカーボン試薬
R1-Cl (VIII)
[式中、R1は、上で定義するとおりである]
と反応させることにより、アルキル化することによって得られ得る。
別法として、式(IX)
で示される化合物は、式(VI)
で示される化合物から、式(VII)で示される中間体塩を形成することなく、ジフルオロカルベン源を極性溶媒中塩基の存在下を用いることによって得られ得る。
工程(4)において、式(IX)で示される化合物を、式(X)
で示されるピリジン化合物と反応させて、式(XI)
で示される化合物を形成する。
得られた式(XI)で示される化合物の酸化は、式(I)
で示される化合物を形成するために、該式(XI)で示される化合物を酸化試薬と反応させることにより行われる。
得られた式(I)で示される粗生成物は、有利には、結晶化、沈殿、クロマトグラフィーなどにより精製され得る。
別の一態様において、本発明は、式(I)で示され、式中、R1は、CHF2およびCF3より選択され、Qは、クロロ、ブロモおよびフルオロより選択される化合物の製造に有用な中間体に関する。
で示される中間体化合物に関する。別の一実施態様において、式(VI)で示される中間体化合物は、1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノンである。
で示される中間体化合物に関する。別の一実施態様において、式(VII)で示される中間体化合物は、テトラブチルアンモニウム7-アセチルスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-オレートである。
で示される中間体化合物に関する。
用いたすべての化学物質および試薬は、商業的供給源から入手可能であった。
工程(1):1-(7-メトキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロ-チオピラン]-4-イル)エタノンの製造
反応器に、1-(2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)エタノン(60.0 kg、329 mol)、テトラヒドロチオピラン-4-オン(37.2 kg、320 mol)、Montmorillonite K 10(30.0 kg)、およびトルエン(720.0 L)を入れた。混合物を、140〜150℃のジャケット温度を適用して還流加熱しながら84時間撹拌した。混合物を86〜90℃に冷却し、ろ過助剤床(bed of filter aid)によりろ過した。反応器を加熱した(86〜90℃)トルエン(120 L)で洗浄し、その後、加熱したトルエンを、ろ過助剤床を洗浄するのに用いた。反応器の洗浄およびそれに続くろ過助剤床の洗浄を加熱したトルエン(120 L)で2回、加熱した(70℃)酢酸エチル(60 L)で1回繰返した。すべてのトルエンおよび酢酸エチルろ液を合わせ、約6時間かけて2〜6℃に冷却した。混合物を2〜6℃にて約30分間撹拌した。
反応器に、1-(7-メトキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロ-チオピラン]-4-イル)エタノン(26.0 kg、92.7 mol)、炭酸カリウム(14 kg、101 mol)、ジメチルホルムアミド(104 L)、および5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゼンチオール(26.8 kg、149 mol)を入れた。混合物を、HPLCにより示される≧98%の反応率を達成するまで、撹拌しながら85〜92℃に加熱した。その後、混合物を25℃に冷却し、水(104 L)および水酸化ナトリウム(水中28%、21.4 kg)を加え、≧10分間撹拌した。混合物のpHが12未満である場合、さらに水酸化ナトリウム(水中28%)を加えた。その後、トルエン(65 L)を加え、撹拌を≧15分間継続した。撹拌を停止し、相を沈降させた。相を分離し、有機相を捨てた。2つの下部の水相をトルエン(65 L)と撹拌し、混合物を≧15分間撹拌した。撹拌を停止し、相を沈降させた。相を分離し、有機相を捨てた。2つの水相を反応器に戻し、塩酸(水中18%、67.6 kg)を、気体の発生を制御するために、撹拌しながらゆっくり加えた。得られた混合物を≧10分間撹拌した。さらに塩酸(水中18%、10.2 kg)を、pH≦6を達成するために加えた。
1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン(19.75 kg、74.16 mol)を適切な反応器に入れ、続いてテトラブチルアンモニウムヒドロキシド(40%水溶液、53.0 kg、81.7 mol)を入れた。ジャケット温度を60℃に設定し、すべて溶解するまで混合物を撹拌した。塩化ナトリウムの飽和水溶液(59.2 kg)を加え、撹拌を60℃のジャケット温度で≧20分間継続した。撹拌を停止し、相を分離させた。下部の水相を捨てた。反応器中の混合物を60℃のジャケット温度で再度撹拌した。塩化ナトリウムの飽和水溶液(29.6 kg)、その後水(25 L)を加えた。混合物を、混合物における温度≧35℃にて≧15分間撹拌した。混合物を約20℃/Hrの速度で0〜5℃に冷却し、混合物を40℃にておよび再度35℃にて種晶添加した。混合物を0〜5℃にて≧2時間撹拌し、その後、表題化合物をろ過により単離し、40〜50℃にて真空乾燥した。収量32.9 kg(87%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 8H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 8H), 1.30 (H, J = 7.4 Hz, 8H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 12H).
テトラブチルアンモニウム7-アセチルスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-オレート(32.93 kg、64.85 mol)およびジメチルホルムアミド(198 L)を反応器に加えた。すべて溶解するまで混合物を撹拌した。クロロジフルオロメタン(39.5 kg、457 mol)を反応器の浸漬管を通して溶液に加えた。反応混合物を50〜55℃に加熱し、HPLCにより示される出発物質の残存が≦4%となるまで撹拌した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、フィルターを通して容器に移した。反応器およびフィルター中の固体をジメチルホルムアミド(10 L)で洗浄し、これも容器に加えた。
ジメチルホルムアミド(96 L)を適切な反応器に入れ、続いてカリウムtert-ブトキシド(17.60 kg、156.8 mol)を加えた。カリウムtert-ブトキシドの移動をジメチルホルムアミド(3 L)の洗浄で確実にし、カリウムtert-ブトキシドが溶解するまで混合物を撹拌した。溶液を反応器から容器へ移し、反応器をジメチルホルムアミド(6 L)で洗浄し、これも容器に移した。
反応器に、2-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-1-[7-(ジフルオロメトキシ)-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]エタノン(15.6 kg、33.7 mol)および氷酢酸(78.0 kg)を入れ、混合物を13〜20℃に冷却した。過酢酸(酢酸中36〜40%、6.52 kg、32.6 mol)を、40℃未満の温度に保ちゆっくり加えた。混合物を40〜50℃に加熱し、10〜25分間撹拌した。混合物を13〜20℃に冷却し、第2部の過酢酸(酢酸中36〜40%、6.51 kg、32.5 mol)を、40℃未満の温度に保ちゆっくり加えた。混合物を40〜50℃に加熱し、10〜25分間撹拌した。混合物を20〜30℃に冷却し、第3部の過酢酸(酢酸中36〜40%、14.3 kg、71.5 mol)をゆっくり加えた。混合物を48〜55℃に加熱し、反応率が≧98.5%となるまで撹拌した。混合物を20〜25℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム(7.21 kg、37.9 mol)と水(46 L)の混合物を、35℃未満の温度に保ちゆっくり加えた。
1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン
メタノール中のナトリウムメトキシド(30%、64.2 mL、0.34 mol)を、ジメチルホルムアミド(250 mL)中の1-(7-メトキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン(50.0 g、0.178 mol)の溶液に25〜30℃にて加えた。その後、1-ドデカン-チオール(64.88 mL、0.271 mol)を25〜30℃にて加え、混合物を3時間95〜100℃に加熱した。反応混合物を25〜30℃に冷却し、水酸化ナトリウム(水中28%、50 mL)および水(250 mL)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、その後、混合物をトルエン(250 mL)で3回抽出した。水溶液を塩酸(6M)で約pH 6まで酸性にし、酢酸エチル(250 mL)で4回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、食塩水(250 mL)で4回洗浄し、ロータリーエバポレーターを用いて約50 mLに濃縮した。ヘプタン(300 mL)を加え、混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、ヘプタン(100 mL)で洗浄し、乾燥した。収量44.3 g(93%)。NMRは、実施例1における工程(2a)からの生成物のNMRに従った。
1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]-エタノン
1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン(221.6 g、0.8322 mol)、炭酸カリウム(161.3 g、1.167 mol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(292.0 g、1.915 mol)、ジメチルホルムアミド(1.50 L)、および水(500 mL)の混合物を5 Lの反応フラスコ中撹拌し、106〜111℃にゆっくり加熱し、気体の発生は約78℃から確認された。反応混合物を、気体の発生が無くなるまで、約2時間106〜111℃にて撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、水(1.00 L)を30〜32℃にてゆっくり加えた。得られた懸濁液を撹拌下さらに6℃に冷却した。粗生成物をろ過により単離し、水で洗浄した。
1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]-エタノン
水酸化ナトリウム(6.16 g、154 mmol)を水(40 mL)に溶解させ、溶液を氷水浴中冷却しながら撹拌した。1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン(2.00 g、7.51 mmol)およびアセトニトリル(20 mL)を加え、撹拌を冷却しながら継続した。ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチル(2.67 mL、15.0 mmol)を一度に6℃にて加え、撹拌を冷却しながら約20分間継続した。冷却槽を取り除き、混合物を約21時間周囲温度にて撹拌した。
1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]-エタノン
水酸化ナトリウム(301 g、7.52 mol)を水(2.0 L)と撹拌し、得られた溶液を氷水浴で冷却した。1-(7-ヒドロキシスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノン(100.1 g、0.3757 mol)およびアセトニトリル(1.0 L)を加えた。ブロモジフルオロホスホン酸ジエチル(150.5 g、0.5637 mol)を、反応混合物中15〜20℃の温度にて約40分かけてゆっくり加えた。撹拌をさらに約2時間15〜20℃にて継続した。相を分離した。
本明細書に照らして、本発明者らは特に以下を提供する:
式(I)
で示される化合物を製造するための方法であって、下記工程の1つ以上を含む方法:
(1)式(II)
で示される化合物を;式(III)
で示される化合物と;酸触媒の存在下反応させて、式(IV)
で示される化合物を形成する工程;
(2a)得られた式(IV)で示される化合物を、芳香族または脂肪族チオールと、反応させて、式(VI)
で示される化合物を形成する工程;
(2b)式(VI)で示される化合物を、N(Bu)4 +OH-水溶液と、反応させて、式(VII)
で示される化合物を形成する工程;
(3)得られた式(VII)で示される化合物を、ヒドロクロロフルオロカーボン試薬、
R1-Cl (VIII)
[式中、R1は、上で定義するとおりである]
で、アルキル化させて、式(IX)
で示される化合物を形成する工程;
(4)式(IX)で示される化合物を、式(X)
で示されるピリジン化合物と、反応させて、式(XI):
で示される化合物を形成する工程;ならびに
(5)得られた式(XI)で示される化合物を酸化させて、式(I)
で示される化合物を製造する工程。
式(I)
で示される化合物を製造するための方法であって、下記工程の各々を含む方法:
(1)式(II)
で示される化合物を;式(III)
で示される化合物と;酸触媒の存在下反応させて、式(IV)
で示される化合物を形成する工程;
(2a)得られた式(IV)で示される化合物を、芳香族または脂肪族チオールと、反応させて、式(VI)
で示される化合物を形成する工程;
(2b)式(VI)で示される化合物を、N(Bu)4 +OH-水溶液と、反応させて、式(VII)
で示される化合物を形成する工程;
(3)得られた式(VII)で示される化合物を、ヒドロクロロフルオロカーボン試薬、
R1-Cl (VIII)
[式中、R1は、上で定義するとおりである]
で、アルキル化させて、式(IX)
で示される化合物を形成する工程;
(4)式(IX)で示される化合物を、式(X)
で示されるピリジン化合物と、反応させて、式(XI):
で示される化合物を形成する工程;ならびに
(5)得られた式(XI)で示される化合物を酸化させて、式(I)
で示される化合物を製造する工程。
工程(2a)における脱保護が、例えばNMP、DMSO、DMF、メタノール、エタノールおよびその混合物より選択される溶媒中、例えばK2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEAおよびDIPEA、カリウムtert-ブトキシド、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドより選択される塩基の存在下行われる、第1項に記載の方法。
溶媒がDMFであり、塩基がK2CO3である、第2項に記載の方法。
溶媒がDMFとメタノールの混合物であり、塩基がナトリウムメトキシドである、第2項に記載の方法。
工程(3)における反応が、ヒドロクロロフルオロカーボンR1-Cl化合物を用いて、例えばDMF、NMP、DMI、DMSO、EtOAcおよびTHFより選択される極性溶媒の存在下行われる、前記条項のいずれか1つに記載の方法。
反応が、クロロジフルオロメタンを用いて、DMF中行われる、第5項に記載の方法。
工程(4)においてカップリングが、例えばNMP、DMF、DMI、DMSO、MeCNおよびTHF、およびその混合物より選択される極性溶媒中、例えばtert-BuOK、tert-BuOLi、tert-BuONa、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムまたはカリウムエトキシド、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3NおよびDIPEAより選択される塩基の存在下行われる、前記条項のいずれか1つに記載の方法。
極性溶媒がDMFであり、塩基がtert-BuOKである、第7項に記載の方法。
R1がCHF2である、前記条項のいずれか1つに記載の方法。
QおよびQxのすべてがクロロである、前記条項のいずれか1つに記載の方法。
式(XII)
溶媒が、酢酸エチルとエタノールの混合物である、第11項に記載の方法。
1-(7-ヒドロキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル)エタノンである、第13項に記載の中間体化合物。
テトラブチルアンモニウム7-アセチルスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-オレートである、第15項に記載の中間体化合物。
式(IX)
で示される中間体化合物。
1-[7-(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-テトラヒドロチオピラン]-4-イル]エタノンである、第17項に記載の中間体化合物。
式(VI)
で示される化合物を製造するための方法であって、式(IV)で示される化合物を脂肪族または芳香族チオールと反応させることを含む、方法。
チオールが、1-ドデカン-チオールである、第19項に記載の方法。
チオールが、5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゼンチオールである、第19項に記載の方法。
式(VII)
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(1)、(2a)および(2b)を含む、方法。
式(VII)
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(2a)および(2b)を含む、方法。
式(VII)
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(2b)を含む、方法。
式(IX)
で示される化合物を製造するための方法であって;第1項に定義される工程(2b)および(3)を含む、方法。
式(IX)
で示される化合物を製造するための方法であって;第1項に定義される工程(3)を含む、方法。
式(IX)
で示される化合物を製造するための方法であって;式(VI)で示される化合物を、ジフルオロカルベン源と、極性溶媒中、塩基の存在下反応させることを含む、方法。
ジフルオロカルベン源が、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムである、第27項に記載の方法。
ジフルオロカルベン源が、ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチルである、第27項に記載の方法。
極性溶媒が、水とDMFの混合物である、第28項に記載の方法。
極性溶媒が、水とアセトニトリルの混合物である、第29項に記載の方法。
塩基が、K2CO3である、第30項に記載の方法。
塩基が、NaOHである、第31項に記載の方法。
式(I)
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(2a)、(2b)、(3)および(4)の各々、ならびに得られた化合物のその後の酸化を含む、方法。
式(I)
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(2b)、(3)および(4)の各々、ならびに得られた化合物のその後の酸化を含む、方法。
式(I)
で示される化合物を製造するための方法であって、第1項に定義される工程(3)および(4)の各々、ならびに得られた化合物のその後の酸化を含む、方法。
式(I)
で示される化合物を製造するための方法であって、工程:(2a)、(2b+3)および(4)の各々、ならびに得られた化合物のその後の酸化を含む、方法。
第1項に定義される工程(2a)、(2b)、(3)および(4)、続いて得られた化合物の酸化により製造される、式(I)
で示される化合物。
第1項に定義される工程(2b)、(3)および(4)、続いて得られた化合物の酸化により製造される、式(I)
で示される化合物。
第1項に定義される工程(3)および(4)、続いて得られた化合物の酸化により製造される、式(I)
で示される化合物。
Claims (15)
- 式(I)
で示される化合物を製造するための方法であって、下記工程の1つ以上を含む方法:
(1)式(II)
で示される化合物を;式(III)
で示される化合物と;酸触媒の存在下反応させて、式(IV)
で示される化合物を形成する工程;
(2a)得られた式(IV)で示される化合物を、芳香族または脂肪族チオールと、反応させて、式(VI)
で示される化合物を形成する工程;
(2b)式(VI)で示される化合物を、N(Bu)4 +OH-水溶液と、反応させて、式(VII)
で示される化合物を形成する工程;
(3)得られた式(VII)で示される化合物を、ヒドロクロロフルオロカーボン試薬、
R1-Cl (VIII)
[式中、R1は、上で定義するとおりである]
で、アルキル化させて、式(IX)
で示される化合物を形成する工程;
(4)式(IX)で示される化合物を、式(X)
で示されるピリジン化合物と反応させて、式(XI):
で示される化合物を形成する工程;ならびに
(5)得られた式(XI)で示される化合物を酸化させて、式(I)
で示される化合物を製造する工程。 - 工程(2a)における脱保護が、例えばNMP、DMSO、DMF、メタノール、エタノールおよびその混合物より選択される溶媒中、塩基の存在下行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程(3)における反応が、ヒドロクロロフルオロカーボンを用いて、極性溶媒の存在下行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(4)においてカップリングが、極性溶媒中、塩基の存在下行われる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- R1がCHF2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- QおよびQxのすべてがクロロである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
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