CN105837526B - 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法 - Google Patents

一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的方法。它以2‑(4‑氟苯基)乙腈为起始原料依次经过环化、氧化重排、催化加氢、苄基保护、选择性还原、再经手性拆分即可制得(2S,3R)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇。本发明工艺简单，设备要求低，过程废物少，环境污染少，产物纯度高。

Description

一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯 基)吗啉-2-醇的制备方法
技术领域
本发明属于制药合成工艺技术领域，具体涉及一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法。
背景技术
下式(1)表示的(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇是合成阿瑞吡坦(Aprepitant)的关键中间体。阿瑞吡坦的化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是由美国默克公司研制的用于预防化疗中发生的急性和迟发性呕吐的止吐药。阿瑞吡坦为高选择性神经激肽-1受体拮抗剂，与脑内神经激肽-1受体结合发挥止吐功效。
临床研究表明，在使用中、高度致吐的化疗药物时，辅助服用阿瑞吡坦可明显控制化疗引起的恶心、呕吐(CINV)症状。目前，该药与地塞米松、昂丹司琼合用已被列为高致吐化疗和延迟性CINV的标准临床治疗方案。阿瑞吡坦自上市以来其销售收入一直呈现稳步增长，美国默克公司2006年的全球年销售额为1.31亿美元，2009年为3.13亿美元，2010年则为3.78亿美元，预计其未来的市场空间将非常可观。巨大的经济效益刺激着人们长期关注其合成方法的研究，有关其合成的研究不断被报道。如WO9516679；US5668280；US:6130331；WO2009001203；WO2010092591；IN2007MU01943；WO2009106486等专利已经公开了阿瑞吡坦及其关键中间体的合成工艺。阿瑞吡坦的合成难点是吗啉环C-2位，C-3位手性中心的构建。文献报道的多条路线都涉及到关键中间体(1)的应用，制得化合物(1)后，再经O-烷基化、脱苄基、氧化脱氢和不对称催化加氢从而制得阿瑞吡坦分子中必需立体构型，再经一步N-烷基化即可制得阿瑞吡坦。 因此，关键中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的取得就变得非常重要，以化合物1为中间体的阿瑞吡坦合成路线如下：
印度瑞迪博士实验室有限公司的Elati等报道的一条阿瑞吡坦合成路线中包含了式(1)表示的关键中间体的制备工艺(Elati,C.R.；Kolla,N.；Gangula,S.；et al.Aconvergent approach to the synthesis of aprepitant:a potent human NK-1receptor antagonist.Tetrahedron Lett.2007,48:8001–8004.)。对氟苯甲醛(6)与氰化钠和N-苄基乙醇胺在亚硫酸氢钠存在下，通过Strecker反应得到化合物(7)；化合物(7)在碱性过氧化氢存在下水解得到化合物(8)；化合物(8)在乙酸作用下成环得到化合物(9)；化合物(9)经Red-Al低温还原得化合物(1)，之后化合物(1)再一系列步骤制得阿瑞吡坦。该关键中间体(1)的制备工艺涉及到环境不友好的剧毒物质氰化钠的使用，操作复杂，过程废物偏多，产率偏低，化合物1的制备反应方程式如下：
瑞士山德士公司的Martin等在WO 2009106486中公开的阿瑞吡坦合成路线中也包含了式(1)表示的关键中间体的制备工艺。N-苄基胺基乙醇(10)、对氟苯硼酸和乙二醛发生Petasis反应得到含化合物(1)的几个非对映异构体的混合物，此混合物通过与手性酸L-DTTA在异丙醇-水中进行结晶，母液消旋后再次结晶的方法，拆分得到单一构型的化合物(1)，之后化合物(1)再经一系列步骤制得阿瑞吡坦。该关键中间体(1)的制备工艺产物复杂，副反应较多，分离困难，总体收率偏低，其反应方程式如下：
总而言之，现有工艺存在的主要问题是制备阿瑞吡坦用的式(1)表示的关键中间体存在原料环境不友好，过程废物偏多，分离困难，产率偏低等问题。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种环境友好、工艺简单、成本较低的制备高纯度的式(1)表示的关键中间体的方法。
所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于制备方法如下：以如式(11)所示的对氟苯乙腈为原料，在无水氯化锌作用下和乙醇胺缩合得如式(12)所示的中间体2-(4-氟苄 基)-4,5-二氢噁唑，2-(4-氟苄基)-4,5-二氢噁唑在二氧化硒作用下进行氧化重排得如式(13)所示的化合物3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮，化合物3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮在钯碳存在下催化加氢得消旋如式(14)所示的化合物3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮，化合物3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮经苄基保护后得化合物如式(15)所示的4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮，之后4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮在低温下经红铝还原得如式(16)所示的手性异构体混合物4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇，4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇经结晶诱导的手性拆分得如式(1)所示的光学纯(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇，上述反应方程式如下：
所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
1)2-(4-氟苄基)-4,5-二氢噁唑的制备：把催化剂、溶剂和对氟苯乙腈投入装有氮气球、冷凝管和滴液漏斗的三颈瓶中，氮气保护下，将2-氨基乙醇溶解于溶剂后，慢慢滴入瓶中，滴毕，反应液用油浴升温至100～150℃，反应18～40h，制得所示的2-(4-氟苄基)-4,5-二氢噁唑；
2)：3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮的制备：将步骤1)得到的2-(4-氟苄基)-4,5二氢噁唑、氧化剂及溶剂投入装有氮气球的三颈瓶中，反应液用油浴加热至70～100℃搅拌2～3h，冷却，硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除溶剂得3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮；
3)3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮的制备：将步骤2)得到的3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮、催化剂及溶剂投入高压釜中，连接氢气钢瓶，升压升温搅拌，即制得3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮；
4)：4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮的制备：将步骤3)制得的3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮、苄基卤、碱及溶剂投入三口瓶中，室温下搅拌，即制得4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮(15)；
5)4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备：在氮气保护下，将步骤4)制得的4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮、还原剂、溶剂投入反应器中，低温下搅拌制得4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇；
6)：(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备：将步骤5)制得的4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇与酸拆分试剂、重结晶溶剂投入三颈瓶中，控制降温速度缓慢结晶制得(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇。
所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤1)中所用催化剂为路易斯酸，具体为ZnCl2、Zn(OAc)2、FeSO4或AlCl3，优选为ZnCl2；所用溶剂为高沸点溶剂，具体为氯苯、二甲苯、甲苯或DMF，优选为氯苯。
所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤1)中所用2-氨基乙醇与对氟苯乙腈的投料摩尔比为0.8～1.5:1，优选为1:1；反应温度为100～150℃，优选120～130℃；反应时间为18～40小时，优选30～36小时。
所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤2)所用氧化剂选用二氧化硒、Swern氧化体系或PCC，优选为二氧化硒；所用溶剂为非质子溶剂，具体为1,4-二氧六环、二乙氧基甲烷或1,2-二甲氧基乙烷，优选为二乙氧基甲烷；所用氧化剂与2-(4-氟苄基)-4,5二氢噁唑的投料摩尔比为1:2～4，优选为1:2.16；反应温度为70～100℃，优选80～90℃，反应时间为1～5小时，优选2～3小时。
所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤3)所用催化剂选用5％钯炭、10％钯炭、氢氧化钯或雷尼镍，优选为5％钯炭；所用溶剂为质子型溶剂或甲苯/甲醇、甲苯/乙醇混合溶剂，质子型溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇，所用溶剂优选为甲苯/乙醇混合溶剂，反应温度为10～40℃，优选25℃；反应时间为1～4小时，优选为2小时。
所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤4)中的苄基卤选用苄基氯或苄基溴，优选为苄基氯；所用碱选用有机碱或无机碱，有机碱选用二乙胺、三乙胺或DBU，无机碱选用碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所用溶剂选用氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷；反应温度为20℃～40℃，优选为25℃；反应时间为1～5小时，优选为3小时。
所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤5)中还原剂选用四氢锂铝、二异丁基氢化铝或红铝，优选为红铝；所用溶剂选用非质子溶剂，非质子溶剂选用甲苯、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二乙氧基甲烷中的一种或几种混合溶剂，优选为甲苯/四氢呋喃混合溶剂；所用还原剂与4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮的投料摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1.1；反应温度为-78～0℃，优选为-18℃。
所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤6)中酸拆分试剂为手性酸，该手性酸选用L-(-)-樟脑磺酸或L-(-)-樟脑磺酸及(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸，优选为(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸；结晶溶剂选用质子性溶剂或质子性溶剂与水的混合体系，具体选用甲醇、乙醇或异丙醇，甲醇/水、乙醇/水或异丙醇/水，优选为异丙醇/水体系。
本发明的一种制备阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的方法：它以2-(4-氟苯基)乙腈为起始原料经过环化、氧化重排、催化加氢、苄基保护、选择性还原、再经手性拆分即可制得(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇。本发明工艺简单，设备要求低，过程废物少，环境污染少，产物纯度高。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。但本发明的保护范围不限 于此：
实施例1：
2-(4-氟苄基)-4,5-二氢噁唑(12)的合成：
将0.68g(5mmol)无水ZnCl2、40mL氯苯和15.29mL(120mmol)对氟苯乙腈投入装有氮气球、冷凝管和滴液漏斗的三颈瓶中，氮气保护下，将6mL(100mmol)2-氨基乙醇溶解于10mL氯苯后，慢慢滴入瓶中。滴毕，反应液用油浴升温至回流18h，冷却反应液，旋蒸抽去氯苯。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为：石油醚∶乙醚＝50:50-0:100，得无色液体9.17g，收率51.2％；1HNMR(δ,CDCl3):7.27-7.22(2H,m)；7.00-6.96(2H,m)；4.22(2H,t,J＝8.0Hz)；3.83(2H,t,J＝8.0Hz)；3.57(2H,s).ESI-MS:180(M+1)。
实施例2：
2-(4-氟苄基)-4,5-二氢噁唑(12)的合成：
将0.91g(5mmol)无水Zn(OAc)2、50mL二甲苯和15.29mL(120mmol)对氟苯乙腈投入装有氮气球、冷凝管和滴液漏斗的三颈瓶中，氮气保护下，将6mL(100mmol)2-氨基乙醇溶解于10mL氯苯后，慢慢滴入瓶中。滴毕，反应液用油浴升温至回流40h，冷却反应液，旋蒸抽去二甲苯。粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为：石油醚∶乙醚＝50:50-0:100，得无色液体9.09g，收率42.3％。
实施例3：
3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮(13)的合成
氮气保护下，将1.79g(10mmol)2-(4-氟苄基)-4,5二氢噁唑和2.42g(21.6mmol)二氧化硒投入装有5mL无水DEM的三颈瓶中，反应液用油浴加热至回流，持续反应2.5h。冷却，硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除溶剂得粗品，用乙醇、水重结晶得红褐色固体1.26g，收率65.3％；1HNMR(δ,CDCl3):8.01-7.97(2H,m)；7.12-7.07(2H,m)；4.49(2H,t,J＝8.0Hz)；4.01(2H,t,J＝8.0Hz).ESI-MS:194(M+1)。
实施例4：
3-(4-氟苯基)-3-吗啉-2-酮(14)的合成
将14.49g(75mmol)3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮、210mL甲苯/乙醇(1:1)及2.1g 5％Pd/C投入高压釜中，连接氢气钢瓶，升压至3atm在25℃搅拌2h，停止反应，滤除催化剂，减压抽除溶剂得粗品14.5g，收率99.1％，直接用于下步反应。
实施例5：
3-(4-氟苯基)-3-吗啉-2-酮(14)的合成
将14.49g(75mmol)3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮、300mL乙醇及1g雷尼镍投入高压釜中，连接氢气钢瓶，升压至2atm室温搅拌4h，停止反应，硅藻土过滤，减压抽除溶剂得粗品14.2g，收率97.5％，直接用于下步反应。
实施例6：
4-苄基-3-(4-氟苯基)-3-吗啉-2-酮(15)的合成
将上得粗品、9.45g(75mmol)苄基氯、8g(80mmol)三乙胺及150mL二氯甲烷投入反应器中，室温下搅拌3h，停止反应，120mL水洗3次(40mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂(用甲苯带水)得粗品20.42g，收率96.3％，纯度足够用于下一步反应。(上两部总收率94.6％)
实施例7：
4-苄基-3-(4-氟苯基)-3-吗啉-2-酮(15)的合成
将实施例5得粗品、12.8g(75mmol)苄基溴、11g(80mmol)碳酸钾及100mL二氯甲烷投入反应器中，室温下搅拌4h，停止反应，120mL水洗3次(40mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂(用甲苯带水)得粗品20.3g，收率94.3％，纯度足够用于下一步反应。
实施例8：
4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇(16)的合成
氮气保护下，将上述粗品投入70mL干燥甲苯/THF混合液(1:1)中，降温至-18℃，将11.4g(39.4mmol，1.1equiv.)70％红铝甲苯溶液慢慢滴入瓶中，滴毕 继续搅拌0.5h，在剧烈搅拌下，将反应液倒入40mL饱和酒石酸钾钠水溶液中，室温下继续搅拌2h，分出有机层，水层用40mL甲苯提取2次(20mL×2)，合并有机相，水洗(30mL×2)，饱和NaCl水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得黄色油状物。
实施例9：
4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇(16)的合成
氮气保护下，将上述粗品投入35mL干燥THF中，降温至-78℃，将39.4mL(39.4mmol，1.1equiv.)1.0M二异丁基氢化铝甲苯溶液慢慢滴入瓶中，滴毕继续搅拌1h，自然升温至室温，剧烈搅拌下加入5mL甲醇，将反应液倒入40mL饱和酒石酸钾钠水溶液中，室温下继续搅拌2h，分出有机层，水层用40mL甲苯提取2次(20mL×2)，合并有机相，水洗(30mL×2)，饱和NaCl水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得黄色油状物。
实施例10：
(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇(1)的合成
将上述油状物投于180mL异丙醇中，向其中投入15.09g(39.05mmol)L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸和140mL水，加热至80℃，溶液变澄清，慢慢降温至30℃，加入晶种，慢慢降温至5℃，维持搅拌12h，有大量白色晶体析出，过滤，收集滤饼，用异丙醇/水(1.3:1)洗涤，减压真空干燥得白色晶体15.3g(d.e.>99％)，收率32.0％，d.e.>99％，m.p.151-153℃；[α]22 D＝-77.5°，(c＝1.00,CH3CN)；
游离碱的制备：将上述固体投入150mL甲苯和150mL饱和碳酸氢钠溶液中萃取，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得无色油状物，d.e.>99％。1HNMR(δ,CDCl3):7.54(2H,m)；7.30(5H,m)；7.12(2H,t,J＝8.7Hz)；4.71(1H,d,J＝7.1Hz)；3.73(1H,d,J＝13.4Hz)；3.39(2H,m)；3.57(1H,brs)；3.16(1H,d,J＝7.2Hz)；2.96(1H,d,J＝13.4Hz)；2.75(1H,td,J＝9.9,2.0Hz)；2.33(1H,td,J＝11.6,3.6Hz)；ESI-MS:288(M+1)。

Claims (15)

1.一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于制备方法如下：以如式(11)所示的对氟苯乙腈为原料，在催化剂作用下和2-氨基乙醇缩合得如式(12)所示的中间体2-(4-氟苄基)-4,5-二氢噁唑，2-(4-氟苄基)-4,5-二氢噁唑在氧化剂作用下进行氧化重排得如式(13)所示的化合物3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮，化合物3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮在催化剂存在下催化加氢得消旋如式(14)所示的化合物3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮，化合物3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮经苄基保护后得化合物如式(15)所示的4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮，之后4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮在低温下经还原剂还原得如式(16)所示的手性异构体混合物4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇，4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇经结晶诱导的手性拆分得如式(1)所示的光学纯(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇，缩合反应用催化剂为路易斯酸，具体为ZnCl2、Zn(OAc)2、FeSO4或AlCl3，催化加氢用催化剂选用5％钯炭、10％钯炭、氢氧化钯或雷尼镍，所用氧化剂选用二氧化硒、Swern氧化体系或PCC，还原剂选用四氢锂铝、二异丁基氢化铝或红铝，上述反应过程如下：
2.根据权利要求1所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
1)2-(4-氟苄基)-4,5-二氢噁唑的制备：把催化剂、溶剂和对氟苯乙腈投入装有氮气球、冷凝管和滴液漏斗的三颈瓶中，氮气保护下，将2-氨基乙醇溶解于溶剂后，慢慢滴入瓶中，滴毕，反应液用油浴升温至100～150℃，反应18～40h，制得所示的2-(4-氟苄基)-4,5-二氢噁唑，所用溶剂为高沸点溶剂，具体为氯苯、二甲苯、甲苯或DMF；
2)3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮的制备：将步骤1)得到的2-(4-氟苄基)-4,5二氢噁唑、氧化剂及溶剂投入装有氮气球的三颈瓶中，反应液用油浴加热至70～100℃搅拌2～3h，冷却，硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除溶剂得3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮；所用溶剂为非质子溶剂，具体为1,4-二氧六环、二乙氧基甲烷或1,2-二甲氧基乙烷；
3)3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮的制备：将步骤2)得到的3-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2氢-1,4-噁嗪-2-酮、催化剂及溶剂投入高压釜中，连接氢气钢瓶，升压升温搅拌，即制得3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮；所用溶剂为质子型溶剂或甲苯/甲醇、甲苯/乙醇混合溶剂，质子型溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇；
4)：4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮的制备：将步骤3)制得的3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮、苄基卤、碱及溶剂投入三口瓶中，室温下搅拌，即制得4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮(15)；
5)4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备：在氮气保护下，将步骤4)制得的4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮、还原剂、溶剂投入反应器中，低温下搅拌制得4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇；所用溶剂选用非质子溶剂，非质子溶剂选用甲苯、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二乙氧基甲烷中的一种或几种混合溶剂；
6)：(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备：将步骤5)制得的4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇与酸拆分试剂、重结晶溶剂投入三颈瓶中，控制降温速度缓慢结晶制得(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇。
3.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤1)中所用催化剂为ZnCl2；所用溶剂为氯苯。
4.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤1)中所用2-氨基乙醇与对氟苯乙腈的投料摩尔比为0.8～1.5:1；反应温度为100～150℃；反应时间为18～40小时。
5.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤1)中所用2-氨基乙醇与对氟苯乙腈的投料摩尔比为1:1；反应温度为120～130℃；反应时间为30～36小时。
6.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤2)所用氧化剂为二氧化硒；所用溶剂为二乙氧基甲烷；所用氧化剂与2-(4-氟苄基)-4,5二氢噁唑的投料摩尔比为1:2～4；反应温度为70～100℃，反应时间为1～5小时。
7.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤2)所用氧化剂与2-(4-氟苄基)-4,5二氢噁唑的投料摩尔比为1:2.16；反应温度为80～90℃，反应时间为2～3小时。
8.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤3)所用催化剂为5％钯炭；所用溶剂为甲苯/乙醇混合溶剂，反应温度为10～40℃；反应时间为1～4小时。
9.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤3)的反应温度为25℃；反应时间为2小时。
10.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤4)中的苄基卤选用苄基氯或苄基溴；所用碱选用有机碱或无机碱，有机碱选用二乙胺、三乙胺或DBU，无机碱选用碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所用溶剂选用氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯；反应温度为温室；反应时间为1～5小时。
11.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤4)中的苄基卤选用苄基氯；所用碱选用有机碱或无机碱，有机碱选用二乙胺、三乙胺或DBU，无机碱选用碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所用溶剂选用二氯甲烷；反应温度为25℃；反应时间为3小时。
12.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤5)中还原剂为红铝；所用非质子溶剂为甲苯/四氢呋喃混合溶剂；所用还原剂与4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮的投料摩尔比为1:1～1.5；反应温度为-78～0℃。
13.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤5)中所用还原剂与4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-酮的投料摩尔比为1:1.1；反应温度为-18℃。
14.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤6)中酸拆分试剂为手性酸，该手性酸选用L-(-)-樟脑磺酸或L-(-)-樟脑磺酸及(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸；结晶溶剂选用质子性溶剂或质子性溶剂与水的混合体系，具体选用甲醇、乙醇或异丙醇，甲醇/水、乙醇/水或异丙醇/水。
15.根据权利要求2所述的一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇的制备方法，其特征在于步骤6)中酸拆分试剂为L-(-)-樟脑磺酸及(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸；结晶溶剂为异丙醇/水体系。
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