CN108822000A - 一种还原胺化合成(s)-卡巴拉汀的方法 - Google Patents

一种还原胺化合成(s)-卡巴拉汀的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种还原胺化合成(S)‑卡巴拉汀的方法，属于医药化工的手性药物合成技术领域。本发明合成方法中以3‑羟基苯乙酮为原料，通过简单的缩合反应高产率得到的3‑氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮，以此为底物再与二苯甲胺在Ir络合物催化下进行不对称还原胺化反应得到高对映选择性、高产率的手性胺前体，再通过脱保护、甲基化反应高对映选择性、高产率得到(S)‑卡巴拉汀。这条路线合成步骤短，四步总收率可以达到80％，(S)‑卡巴拉汀的对映选择性过量值可以达到98％。具有良好的工业化应用前景和实际应用之价值。

Description

一种还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法
技术领域
本发明属于医药化工的手性药物合成技术领域，涉及抗老年痴呆药物(S)-卡巴拉汀的制备方法，特别涉及一种还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，简称AD)，是一种中枢神经系统退行性疾病，在临床上主要以记忆障碍、失语、失认、执行功能等认知障碍为显著特点，同时伴有精神行为异常和明显的社会生活功能减退。神经病理学研究表明，这种疾病的显著特征表现为在大脑皮层及以下大片区域内的神经纤维缠结和胞外的神经炎斑，或呈老年性淀粉样蛋白沉积斑块。
卡巴拉汀(Rivastigmine)，化学名为(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯基酯，是手性胺类药物，具有(R)-和(S)-两种对映异构体结构，其中S构型是其活性成分。它的化学结构如下：
卡巴拉汀是由瑞士Novartis公司研发的新型抗老年痴呆药物，可以用于治疗轻、中度阿尔茨海默病痴呆的症状，是目前在临床上应用非常广泛的阿尔茨海默症状改善类药物。它是通过特异性地抑制大脑乙酰胆碱和丁酰胆碱的降解，增加大脑皮质胆碱的水平，从而改善阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。但是卡巴拉汀的合成成本较高导致市场价格昂贵，因此需要不断开发新的合成方法以降低其成本。
对于卡巴拉汀的合成，难点在于通过简便的方法获得高光学纯度的产品。目前文献报道的合成方法主要分为两类：
第一类：拆分法
通过直接拆分卡巴拉汀消旋体，得到S构型的卡巴拉汀(WO2005061446，GB2203040，US5602176)。拆分的方法是通过加入拆分试剂如D-(+)-对甲基二苯甲酰苯甲酸，(S)-(+)-樟脑-10-磺酸等，利用形成的非对映异构体盐的溶解度的不同进行产物分离纯化的方法。
通过先拆分消旋胺或者醇中间体，获得关键的手性胺或手性醇中间体，再通过进一步的官能团转化反应得到(S)构型的卡巴拉汀产物。主要方法有：消旋3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚拆分法(CN101580482，US20060122417，WO2008020452)，消旋N-甲基-N-乙基氨基甲酸-3-(1-甲氨基乙基)苯基酯拆分法(CN101016257)，消旋N-甲基间羟基苯基乙基胺或N-甲基间甲氧基苯基乙基胺拆分法(WO2007014973)，消旋间甲氧基苯基乙基醇拆分法(J.Org.Chem,2010,57(9),3105)等。
采用拆分的方法所使用的试剂相对比较便宜，但是只有一半的消旋体能被利用，另一半的消旋体会被废弃，这样收率会较低，因此增加了生产成本，同时不利于原子经济性的未来发展需要。
第二类：不对称化学合成法
通过铜催化的方法，采用Me2Zn与亚胺的加成方法得到手性中间体的前体，再通过脱保护、甲基化、甲胺酰化等反应得到(S)构型的卡巴拉汀产物(J.Am.Chem.Soc.2003,125,14260)。
通过铜催化的方法，以3-乙炔基苯酚为原料，采用选择性还原胺化的方法得到(S)构型的卡巴拉汀产物(Nat.Chem.2015,7,38)。
通过钛酸四异丙酯催化的方法，以间羟基苯乙酮为原料和光学活性的胺进行还原胺化反应得到手性胺中间体，再通过甲基化、脱保护、甲基化、甲胺酰化等反应得到(S)构型的卡巴拉汀产物(Syn.Commun,2012,42,589)。
以间羟基苯乙酮为原料，和(S)-叔丁基磺酰胺在低温下还原胺化得到手性胺的中间体，再通过甲胺酰化、脱保护、甲基化等反应得到(S)构型的卡巴拉汀产物(Int.J.Org.Chem,2011,1,26)。
采用不对称合成的方法相对于拆分的方法收率明显提高，但收率仍不满足生产的需要，并且目前报道的不对称合成方法存在起始原料(或手性原料)价格昂贵、反应条件苛刻或用到环境不友好的试剂等缺点。
因此发展高效、经济实用、环境友好、符合原子经济性要求的(S)-卡巴拉汀新的不对称合成方法是很有必要。
发明内容
针对上述现有技术的不足，发明人经长期的技术与实践探索，提供一种新的四步法高效不对称合成(S)-卡巴拉汀的方法。其中基于有机金属配合物催化的不对称还原胺化反应原理，进行直接地还原胺化反应后再脱保护得到重要手性中间体的步骤为关键步骤。
本发明合成方法以3-羟基苯乙酮为原料，通过简单的缩合反应高产率得到的3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮，以此为底物再与二苯甲胺在Ir络合物催化下进行不对称还原胺化反应得到高对映选择性、高产率的手性胺前体，再通过脱保护、甲基化反应高对映选择性、高产率得到(S)-卡巴拉汀。这条路线合成步骤短，四步总收率可以达到80％，(S)-卡巴拉汀的对映选择性过量值可以达到96％，因此具有良好的工业化应用前景和实际应用之价值。
本发明的目的之一在于提供一种还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法。
本发明的目的之二在于提供上述合成方法制备得到的(S)-卡巴拉汀。
本发明的目的之三在于提供上述(S)-卡巴拉汀在制备抗老年痴呆药物中的应用。
具体的，本发明的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法，所述方法包括如下步骤：
优选的，所述还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法包括：
S1.将3-羟基苯乙酮、甲基乙基氨基甲酰氯依次加入有机溶剂I中，待反应液溶清后加入碱，升温反应，冷却降温纯化后得化合物3；
S2.将化合物3、二苯甲胺(化合物4)依次加入有机溶剂II中，待反应液溶清后加入酸和钛酸酯，然后加入催化剂和吸水剂，在氢气氛围下，升温反应，冷却降温纯化后得化合物5；
S3.将化合物5加入有机溶剂III中，向其中再加入金属脱苄催化剂，反应液混合，在氢气氛围下，升温反应，冷却降温，纯化后得化合物6；
S4.将化合物6加入有机溶剂IV中，再依次加入取代硼氢化钠、甲醛水溶液和脱水剂，加毕后室温反应，纯化后得目标产物(S)-卡巴拉汀。
进一步优选的，所述步骤S1中，
有机溶剂I为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；
碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的任一种；
反应温度控制在25℃～100℃；反应时间控制在1～10小时；
3-羟基苯乙酮、甲基乙基氨基甲酰氯和碱的投料比例(摩尔比)为1.0：1.0-2.0：1.0-3.0；
以3-羟基苯乙酮计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L；
所述纯化步骤包括将反应液过滤，有机溶剂I洗涤滤饼，滤液减压浓缩得化合物3；
进一步优选的，所述步骤S2中，
有机溶剂II为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；
酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸、对硝基苯甲酸中的任一种；钛酸酯为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四异丁酯中的任一种；反应中的酸和钛酸酯作为添加剂和催化剂共同起到控制反应中过渡态的构型的作用；
催化剂为Ir络合物，其可能结构式如下：
吸水剂为分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、变色硅胶中的任一种；
反应中压力控制为1-100个大气压；反应温度控制在25℃～100℃；反应时间控制在1～20小时；
化合物3、化合物4的投料比例(摩尔比)为1.0：1.0-2.0；
化合物3与酸的投料比例(摩尔比)为1.0：0.1-1.0；
化合物3与钛酸酯的投料比例(摩尔比)为1.0：0.1-1.0；
化合物3与催化剂的投料比例(摩尔比)为1.0：0.1-1.0；
以化合物3计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L；
所述纯化步骤包括：先通过加入饱和碱水溶液中和反应体系中的酸并除去钛酸酯，再用硅藻土过滤去溶液中的微溶物，干燥剂干燥溶液，滤液浓缩后利用快速柱层析的方法即得化合物5；
其中，饱和碱水溶液中的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；
干燥剂为无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的任一种。
进一步优选的，所述步骤S3中，
有机溶剂III为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的任一种；
金属脱苄催化剂为钯碳Pd/C(5％或10％含量)、氢氧化钯碳Pd(OH)2/C(5％或10％含量)、Rainy Ni(雷尼镍)中的任一种；
反应中压力控制在1-100个大气压；反应温度控制在25℃～100℃；反应时间控制在1～20小时；
化合物5与金属脱苄催化剂的投料比例(摩尔比)为1.0：0.1-1.0；
以化合物5计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L；
所述纯化步骤包括：过滤，溶剂洗涤滤饼，滤液减压浓缩即得化合物6；
进一步优选的，所述步骤S4中，
有机溶剂IV为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；
取代硼氢化钠选自三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；
脱水剂为分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、变色硅胶中的任一种；
反应时间控制在1～20小时；
化合物6、取代硼氢化钠、36％-38％甲醛水溶液的投料比例(摩尔比)为1.0：1.0-10.0：1.0-10.0；
以化合物6计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L；
所述纯化步骤包括：将反应液倒入饱和碱水溶液中，乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩后利用快速柱层析的方法得到目标产物(S)-卡巴拉汀。
其中，饱和碱水溶液中的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；
干燥剂为无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的任一种。
本发明的第二个方面，提供上述合成方法制备得到的(S)-卡巴拉汀。
本发明的第三个方面，提供上述(S)-卡巴拉汀在制备抗老年痴呆药物中的应用。
与现有的技术相比，本发明的优点在于：
本发明提供一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成新方法，该方法先以3-羟基苯乙酮为起始原料和甲基乙基氨基甲酰氯经过缩合反应后，在Ir催化剂和有机酸-钛酸酯组合添加剂的作用下和二苯甲胺发生不对称还原胺化反应，接着经过脱保护和甲基化反应得到(S)-卡巴拉汀。
本方法具有如下优点：反应步骤少，仅需四步反应；反应收率高，四步总收率可以达到80％，远高于其它已报道的合成路线；产物光学纯度高，(S)-卡巴拉汀的对映选择性过量值可以达到96％。综上，本合成方法具有高效、经济实用、环境友好、符合原子经济性要求等优点，因此具有良好的工业化应用前景和实际应用之价值。
附图说明
图1为本合成方法所得卡巴拉汀的1HNMR图谱；
图2为本合成方法所得卡巴拉汀的13NMR图谱；
图3为本合成方法所得卡巴拉汀的Chiral-HPLC图谱。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
如前所述，现有(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法收率仍无法满足实际生产的需要，并且存在起始原料(或手性原料)价格昂贵、反应条件苛刻或用到环境不友好的试剂等缺点。
有鉴于此，本发明的一种具体实施方式中，提供一种通过还原胺化法不对称合成(S)-卡巴拉汀的方法，其合成路线如下：
本发明的又一具体实施方式中，通过还原胺化法不对称合成(S)-卡巴拉汀的方法包括以下步骤：
步骤一：3-羟基苯乙酮、甲基乙基氨基甲酰氯依次加入到搅拌的溶剂中，反应液溶清后加入反应量的碱，加毕后升温搅拌反应数小时，反应毕，降温至室温，过滤，溶剂洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物化合物3。
步骤二：化合物3、二苯甲胺依次加入到搅拌的溶剂中，反应液溶清后加入一定比例的酸和钛酸酯，然后加入催化量的催化剂和吸水剂，反应容器放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换出氮气，然后充入一定压力的氢气，升温搅拌反应数小时，反应结束后，冷却降温，放出釜中气体，先通过加入饱和碱水溶液中和反应体系中的酸并除去钛酸酯，再用硅藻土过滤去溶液中的微溶物，干燥剂干燥溶液，滤液浓缩后利用快速柱层析的方法得到化合物5。
步骤三：化合物5加入到搅拌的溶剂中，再加入一定量的金属脱苄催化剂，反应液混合，反应容器放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换出氮气，然后充入一定压力的氢气，升温搅拌反应数小时，反应结束后，
冷却降温，放出釜中气体，过滤，溶剂洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物化合物6。
步骤四：化合物6加入到搅拌的溶剂中，再依次加入取代硼氢化钠、甲醛水溶液和脱水剂，加毕后室温搅拌反应数小时，反应毕，反应液倒入饱和碱水溶液中，乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩后利用快速柱层析的方法得到目标产物(S)-卡巴拉汀。
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤一中，
反应用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；
饱和碱水溶液所用的碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的中的任一种；
反应温度控制在25℃～100℃；反应时间控制在1～10小时；
3-羟基苯乙酮、甲基乙基氨基甲酰氯和碱的投料比例(摩尔比)为1.0：1.0-2.0：1.0-3.0；
以3-羟基苯乙酮计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤二中，
反应用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；
吸水剂为分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、变色硅胶中的一种；
反应中控制的压力控制在1-100个大气压；反应温度控制在25℃～100℃；反应时间控制在1～20小时；
反应结束后用到的饱和碱水溶液的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；
干燥剂为无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种；
以化合物3计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。
加入的催化作用的酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸、对硝基苯甲酸中的一种；
加入的催化作用的钛酸酯为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四异丁酯中的一种；
加入的催化作用的Ir催化剂结构如下：
化合物3、化合物4的投料比例(摩尔比)为1.0：1.0-2.0。
酸的加入比例为相较于化合物3的10％～100％摩尔量；
钛酸酯的加入比例为相较于化合物3的10％～100％摩尔量；
Ir催化剂的加入比例为相较于化合物3的10％～100％摩尔量。
本发明的又一具体实施方式中吗，所述步骤三中，
反应用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种；
金属脱苄催化剂为钯碳Pd/C(5％或10％含量)、氢氧化钯碳Pd(OH)2/C(5％或10％含量)、Rainy Ni(雷尼镍)中的一种；
反应中控制的压力控制在1-100个大气压；反应温度控制在25℃～100℃；反应时间控制在1～20小时；
金属脱苄催化剂的加入比例为相较于化合物5的10％～100％摩尔量；
以化合物5计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤四中，
反应用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；
取代硼氢化钠可以选择三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的任一种；
脱水剂为分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、变色硅胶中的一种；
饱和碱水溶液用到的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；
反应时间控制在1～20小时；
干燥剂为无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种；
化合物6、取代硼氢化钠、36％-38％甲醛水溶液的投料比例(摩尔比)为1.0：1.0-10.0：1.0-10.0；
以化合物6计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。
结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的具体条件，通常按照常规条件，或按照销售公司所推荐的条件；在本发明没有特别限定，均可通过商业途径购买得到。
实施例1
(1)N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)的合成
3-羟基苯乙酮(5.1g，38mmol)、甲基乙基氨基甲酰氯(7.2g，58mmol)依次加入到丙酮(100mL)中，反应液溶清后加入碳酸钾(10.4g，76mmol)，加毕后升温至60℃，搅拌反应，4小时，反应毕，降温至室温，过滤，丙酮(20mL)洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物化合物3(以3-羟基苯乙酮计，收率100％)。1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)：δ7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(s,1H),3.50(dq,J＝35.8,7.1Hz,2H),3.09(d,J＝42.1Hz,3H),2.64(s,3H),1.28(dt,J＝29.2,7.1Hz,3H)
(2)(化合物4)的合成
化合物3(221mg，1mmol)、二苯甲胺(238mg，1.3mmol)依次加入到搅拌的二氯甲烷(10mL)中，反应液溶清后加入三氟乙酸(0.5mmol)和钛酸四异丙酯(0.2mmol)，然后加入Ir催化剂(22.1mg)和分子筛，反应容器放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换出氮气，然后充入60个大气压的氢气，升温至50℃搅拌反应20小时，反应结束后，冷却降温，放出釜中气体，先通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应体系中的三氟乙酸并除去钛酸四异丙酯，再用硅藻土过滤去溶液中的微溶物，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后利用快速柱层析的方法得到化合物5(以化合物3计，收率90％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.44–7.39(m,1H),7.39–7.32(m,7H),7.32–7.25(m,4H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.72(s,1H),3.73(q,J＝6.7Hz,1H),3.50(dq,J＝28.8,6.9Hz,2H),3.08(d,J＝36.1Hz,3H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H),1.31–1.22(m,3H)；
(3)(化合物6)的合成
化合物5(400mg)加入到搅拌的甲醇(40mL)中，再加入Pd(OH)2/C(40mg，10％含量，含水量为50％)，反应液混合，反应容器放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换出氮气，然后充入20个大气压的氢气，升温至40℃后搅拌反应17小时，反应结束后，冷却降温，放出釜中气体，过滤，甲醇(10mL)洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物化合物6(以化合物5计，收率97％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：7.34-7.31(m,1H),7.20–7.14(m,2H),7.01(s,1H),4.13(d,J＝3.6Hz,1H),3.50(dd,J＝3.6Hz,2H),3.08(d,J＝22.8Hz,3H),1.64(s,2H),1.40(d,J＝5.2Hz,3H),1.26(d,J＝15.6Hz,3H)；
(4)(S)-卡巴拉汀的合成
化合物6(256mg，1.15mmol)加入到搅拌的二氯甲烷(20mL)中，然后依次加入无水硫酸钠(168mg)、NaBH(OAc)3(2.02g，9.52mmol)和甲醛水溶液(350μl，36～38％含量)，室温搅拌，反应毕，反应液倒入50mL饱和K2CO3溶液中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，水泵减压浓缩至干，得到油状物(以化合物6计，收率91％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：7.22–7.18(m,1H),7.04(d,J＝5.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.94(t,J＝6.0Hz,1H),3.39-3.31(m,2H),3.19-3.14(m,1H),2.97(d,J＝21.9Hz,3H),2.12(s,6H),1.28(d,J＝5.1Hz,3H),1.18-1.08(m,3H)；13C-NMR(300MHz,Chloroform-d):153.59,150.54,144.72,127.85,123.20,119.74,64.62,43.01,42.18,33.18,19.04,12.21.
实施例2
(1)N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)的合成
3-羟基苯乙酮(5.1g，38mmol)、甲基乙基氨基甲酰氯(7.2g，58mmol)依次加入到乙酸乙酯(80mL)中，反应液溶清后加入三乙胺(4.04g，40mmol)，加毕后升温至40℃，搅拌反应，7小时，反应毕，降温至室温，过滤，乙酸乙酯(25mL)洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物化合物3(以3-羟基苯乙酮计，收率100％)。
(2)(化合物4)的合成
化合物3(221mg，1mmol)、二苯甲胺(366mg，2.0mmol)依次加入到搅拌的丙酮(10mL)中，反应液溶清后加入甲酸(0.8mmol)和钛酸四乙酯(0.5mmol)，然后加入Ir催化剂(22.1mg)和分子筛，反应容器放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换出氮气，然后充入40个大气压的氢气，升温至40℃搅拌反应20小时，反应结束后，冷却降温，放出釜中气体，先通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应体系中的甲酸并除去钛酸四乙酯，再用硅藻土过滤去溶液中的微溶物，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后利用快速柱层析的方法得到化合物5(以化合物3计，收率88％)。
(3)(化合物6)的合成
化合物5(400mg)加入到搅拌的乙醇(50mL)中，再加入钯碳Pd/C(100mg，5％含量)，反应液混合，反应容器放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换出氮气，然后充入10个大气压的氢气，升温至60℃后搅拌反应10小时，反应结束后，冷却降温，放出釜中气体，过滤，乙醇(14mL)洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物化合物6(以化合物5计，收率95％)。
(4)(S)-卡巴拉汀的合成
化合物6(256mg，1.15mmol)加入到搅拌的丙酮(30mL)中，然后依次加入无水硫酸镁(170mg)、NaBH3CN(0.63g，10.0mmol)和甲醛水溶液(500μl，36～38％含量)，室温搅拌，反应毕，反应液倒入50mL饱和K2CO3溶液中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，水泵减压浓缩至干，得到油状物(以化合物6计，收率90％)。
实施例3
(1)N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)的合成
3-羟基苯乙酮(5.1g，38mmol)、甲基乙基氨基甲酰氯(7.2g，58mmol)依次加入到甲苯(150mL)中，反应液溶清后加入二异丙基乙基胺(5.17g，40mmol)，加毕后升温至80℃，搅拌反应，2.5小时，反应毕，降温至室温，过滤，甲苯(30mL)洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物化合物3(以3-羟基苯乙酮计，收率96％)。
(2)(化合物4)的合成
化合物3(221mg，1mmol)、二苯甲胺(238mg，1.3mmol)依次加入到搅拌的二氯甲烷(15mL)中，反应液溶清后加入对硝基苯甲酸(0.2mmol)和钛酸四异丁酯(0.5mmol)，然后加入Ir催化剂(22.1mg)和分子筛，反应容器放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换出氮气，然后充入10个大气压的氢气，升温至80℃搅拌反应5小时，反应结束后，冷却降温，放出釜中气体，先通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应体系中的对硝基苯甲酸并除去钛酸四异丁酯，再用硅藻土过滤去溶液中的微溶物，无水氯化钙干燥，过滤，滤液浓缩后利用快速柱层析的方法得到化合物5(以化合物3计，收率89％)。
(3)(化合物6)的合成
化合物5(400mg)加入到搅拌的乙腈(50mL)中，再加入Pd(OH)2/C(60mg，10％含量，含水量为50％)，反应液混合，反应容器放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换出氮气，然后充入30个大气压的氢气，升温至60℃后搅拌反应8小时，反应结束后，冷却降温，放出釜中气体，过滤，乙腈(12mL)洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物化合物6(以化合物5计，收率96％)。
(4)(S)-卡巴拉汀的合成
化合物6(256mg，1.15mmol)加入到搅拌的丙酮(25mL)中，然后依次加入无水硫酸镁(204mg)、NaBH3CN(0.29g，4.6mmol)和甲醛水溶液(750μl，36～38％含量)，室温搅拌，反应毕，反应液倒入50mL饱和Na2CO3溶液中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，水泵减压浓缩至干，得到油状物(以化合物6计，收率91％)。
实施例4
(1)N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)的合成
3-羟基苯乙酮(5.1g，38mmol)、甲基乙基氨基甲酰氯(7.2g，58mmol)依次加入到丙酮(100mL)中，反应液溶清后加入碳酸钾(5.2g，38mmol)，加毕后升温至50℃，搅拌反应，5小时，反应毕，降温至室温，过滤，丙酮(20mL)洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物化合物3(以3-羟基苯乙酮计，收率99％)
(2)(化合物4)的合成
化合物3(221mg，1mmol)、二苯甲胺(238mg，1.3mmol)依次加入到搅拌的二氯甲烷(10mL)中，反应液溶清后加入三氯乙酸(0.7mmol)和钛酸四异丙酯(0.2mmol)，然后加入Ir催化剂(22.1mg)和分子筛，反应容器放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换出氮气，然后充入60个大气压的氢气，升温至50℃搅拌反应20小时，反应结束后，冷却降温，放出釜中气体，先通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应体系中的三氯乙酸并除去钛酸四异丙酯，再用硅藻土过滤去溶液中的微溶物，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后利用快速柱层析的方法得到化合物5(以化合物3计，收率90％)。
(3)(化合物6)的合成
化合物5(400mg)加入到搅拌的甲醇(40mL)中，再加入Pd(OH)2/C(40mg，10％含量，含水量为50％)，反应液混合，反应容器放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换出氮气，然后充入30个大气压的氢气，升温至40℃后搅拌反应15小时，反应结束后，冷却降温，放出釜中气体，过滤，甲醇(10mL)洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物化合物6(以化合物5计，收率97％)。
(4)(S)-卡巴拉汀的合成
化合物6(256mg，1.15mmol)加入到搅拌的二氯甲烷(20mL)中，然后依次加入无水硫酸钠(168mg)、NaBH(OAc)3(2.02g，9.52mmol)和甲醛水溶液(250μl，36～38％含量)，室温搅拌，反应毕，反应液倒入40mL饱和K2CO3溶液中，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，水泵减压浓缩至干，得到油状物(以化合物6计，收率90％)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，本发明的保护范围不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所界定的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
2.一种还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1.将3-羟基苯乙酮、甲基乙基氨基甲酰氯依次加入有机溶剂I中，待反应液溶清后加入碱，升温反应，冷却降温纯化后得化合物3；
S2.将化合物3、二苯甲胺依次加入有机溶剂II中，待反应液溶清后加入酸和钛酸酯，然后加入催化剂和吸水剂，在氢气氛围下，升温反应，冷却降温纯化后得化合物5；
S3.将化合物5加入有机溶剂III中，向其中再加入金属脱苄催化剂，反应液混合，在氢气氛围下，升温反应，冷却降温，纯化后得化合物6；
S4.将化合物6加入有机溶剂IV中，再依次加入取代硼氢化钠、甲醛水溶液和脱水剂，加毕后室温反应，纯化后得目标产物(S)-卡巴拉汀。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，
有机溶剂I为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；
碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的任一种；
优选的，纯化步骤包括将反应液过滤，有机溶剂I洗涤滤饼，滤液减压浓缩得化合物3。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，
反应温度控制在25℃～100℃；反应时间控制在1～10小时；
3-羟基苯乙酮、甲基乙基氨基甲酰氯和碱的投料比例(摩尔比)为1.0：1.0-2.0：1.0-3.0；
以3-羟基苯乙酮计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，
有机溶剂II为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；
酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸、对硝基苯甲酸中的任一种；钛酸酯为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四异丁酯中的任一种；反应中的酸和钛酸酯作为添加剂和催化剂共同起到控制反应中过渡态的构型的作用；
催化剂为Ir络合物，其结构式如下：
吸水剂为分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、变色硅胶中的任一种；
优选的，所述纯化步骤包括：先通过加入饱和碱水溶液中和反应体系中的酸并除去钛酸酯，再用硅藻土过滤去溶液中的微溶物，干燥剂干燥溶液，滤液浓缩后利用快速柱层析的方法即得化合物5；
进一步优选的，饱和碱水溶液中的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；
干燥剂为无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的任一种；
反应中压力控制为1-100个大气压；反应温度控制在25℃～100℃；反应时间控制在1～20小时。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，
化合物3、二苯甲胺的投料比例(摩尔比)为1.0：1.0-2.0；
化合物3与酸的投料比例(摩尔比)为1.0：0.1-1.0；
化合物3与钛酸酯的投料比例(摩尔比)为1.0：0.1-1.0；
化合物3与催化剂的投料比例(摩尔比)为1.0：0.1-1.0；
以化合物3计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，
有机溶剂III为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的任一种；
金属脱苄催化剂为钯碳Pd/C(5％或10％含量)、氢氧化钯碳Pd(OH)2/C(5％或10％含量)、Rainy Ni中的任一种；
优选的，反应中压力控制在1-100个大气压；反应温度控制在25℃～100℃；反应时间控制在1～20小时；
优选的，化合物5与金属脱苄催化剂的投料比例(摩尔比)为1.0：0.1-1.0；
优选的，以化合物5计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L；
优选的，所述纯化步骤包括：过滤，溶剂洗涤滤饼，滤液减压浓缩即得化合物6。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S4中，
有机溶剂IV为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；
取代硼氢化钠选自三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；
脱水剂为分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、变色硅胶中的任一种；
优选的，反应时间控制在1～20小时；
优选的，化合物6、取代硼氢化钠、36％-38％甲醛水溶液的投料比例(摩尔比)为1.0：1.0-10.0：1.0-10.0；
优选的，以化合物6计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L；
优选的，所述纯化步骤包括：将反应液倒入饱和碱水溶液中，乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩后利用快速柱层析的方法得到目标产物(S)-卡巴拉汀；
进一步优选的，饱和碱水溶液中的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；
干燥剂为无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的任一种。
9.权利要求1-8任一项所述合成方法制备得到的(S)-卡巴拉汀。
10.权利要求9所述(S)-卡巴拉汀在制备抗老年痴呆药物中的应用。
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