CN103755635A - 氯卡色林衍生物及其盐的合成方法 - Google Patents

氯卡色林衍生物及其盐的合成方法 Download PDF

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蒋晗
任峰波
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Abstract

本发明公开了一种氯卡色林衍生物的合成方法，包括在光学拆分剂的作用下，式（Ⅱ）所示的化合物发生拆分，再经过后处理得到氯卡色林衍生物。式（Ⅱ）中，R1为H、C1～C4烷基、卤素、甲氧基或者硝基；R2为H、C1～C4烷基、甲氧基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、取代或者未取代的苄基，光学拆分剂为酰基取代的酒石酸。通过选择特定结构的光学拆分剂提高了拆分效率，通过简单的重结晶可以得到ee值为99%以上的光学纯产物；同时拆分操作简单，使用单一溶剂拆分，一锅法投料，适合工业化生产。本发明还公开了一种氯卡色林衍生物的盐的合成方法，得到的氯卡色林衍生物的盐可以应用于新型减肥药物的制备。

Description

氯卡色林衍生物及其盐的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种减肥药物的活性药物成分合成。
背景技术
氯卡色林（Lorcaserin，商品名Belviq）是美国FDA13年来首次批准的一种新型减肥药，2012年6月27日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准了Arena制药公司的新减肥药lorcaserin（盐酸氯卡色林）上市。该药获准用于成人体质指数（BMI）≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病（如高血压、2型糖尿病或高脂血症）。其作用机制是激动丘脑下部的5-羟色胺受体来控制食欲，这一受体的激活可帮助患者吃的更少，且增强饱腹感。与目前市售的其他减肥药如芬氟拉明和芬特明相比，本品的优势在于其作用的靶器官只限于脑组织，而不像其他两个药物那样对全身的5-羟色胺受体均有作用，因此不会导致映激动心脏附近的5-羟色胺受体而引起心瓣膜疾病的发生。
氯卡色林（结构如所示式Ⅰ），化学名称：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓（英文名为：(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahy-dro-1H-benzo[d]azepine）；相对分子质量为195.69；CAS登记号为616202-92-7。
Figure BDA0000458896750000011
专利申请WO12008070111公开了一种氯卡色林的制备方法，该制备方法以4-氯苯乙酸为起始原料，经过取代、还原、以及环化反应得到消旋的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓及其中间体，然后再以L-酒石酸为拆分剂，通过拆分得到光学纯的氯卡色林。
申请号为CN200780045133.9的中国专利申请公开了一种(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓及其中间体的制备方法，该制备方法是以以4-氯苯乙酸为起始原料，经过取代、还原、以及环化反应得到消旋的氯卡色林，然后再以L-酒石酸为拆分剂，通过拆分，成盐得到光学纯的氯卡色林盐酸盐。其中拆分的产率仅为27.1%，并且其拆分操作步骤较繁琐，溶剂为混合溶剂，需要二添加溶剂，并需要两次分阶段降温。
发明内容
本发明提供了一种氯卡色林衍生物及其盐的合成方法，该合成方法操作简单，并且拆分产率高。
一种氯卡色林衍生物的合成方法，包括：在光学拆分剂的作用下，对式（Ⅱ）所示的化合物进行拆分，再经过后处理得到所述的氯卡色林衍生物；
Figure BDA0000458896750000021
所述的氯卡色林衍生物的结构如式（Ⅲ）所示：
Figure BDA0000458896750000022
式（Ⅱ）～（Ⅲ）中，R1为H、C1～C4烷基、卤素、甲氧基或者硝基，优选为氯；
R2为H、C1～C4烷基、甲氧基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、取代或者未取代的苄基，优选为氢；
所述苄基上的取代基选自C1～C4烷基、-OH、-OR5、卤素、4-硝基、4-胺基或4-三氟甲基，所述R5为C1～C4烷基；
所述的光学拆分剂选自D-（+）-二乙酰酒石酸或式（Ⅳ）所示的化合物及其水合物中的一种；
Figure BDA0000458896750000023
式（Ⅳ）中，R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或甲氧基。
本发明人出人意料的发现，将CN200780045133.9所使用的D-（+）-酒石酸替换为二酰基取代的酒石酸后，大大提高了拆分的收率，并且通过一锅法投料就能得到光学纯的氯卡色林衍生物，操作简单。
作为优选，所述的光学拆分剂为D-（+）-二苯甲酰酒石酸、D-（+）-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-（+）-二乙酰酒石酸或其一水合物。采用这几个光学拆分剂的时候，拆分的产率高。
所述的光学拆分剂与式（Ⅱ）所示的化合物的摩尔比为0.2～3.0：1，作为优选，所述的光学拆分剂与式（Ⅱ）所示的化合物的摩尔比为0.5～1.5：1。
所述的拆分在溶剂中进行，拆分的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、丁酮、戊酮、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、水或其混合物；溶剂会对拆分的收率和纯度产生影响，作为优选，所述的拆分的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮或戊酮，此时，得到的纯度和收率较高。
拆分的温度为-10-189℃，优选为0～86℃；拆分的时间为30分钟到48小时，优选2-8小时。
经过一步拆分后得到的产物的ee值可以达到90%以上，但是还不能满足药物领域的应用，通过重结晶可以进一步提高产物的纯度，重结晶使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、庚烷、正辛烷、环己烷、石油醚水或其混合物；作为优选，重结晶的溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的一种与水的混合物，经过重结晶后得到的产物的ee值可以达到99%以上。
作为进一步的优选，所述的光学拆分剂为D-（+）-二苯甲酰酒石酸、D-（+）-二对甲基苯甲酰酒石酸或其一水合物；
拆分所用的溶剂为甲醇或乙醇；通过选择特定的拆分剂和拆分溶剂，可以产生协同作用，使拆分的收率达到36%以上，ee值在90%以上。
作为另外的优选，所述的光学拆分剂为D-（+）-二乙酰酒石酸或其一水合物；
拆分所用的溶剂为丙酮。
作为进一步的优选，所述的R1为Cl，R2为H；
式（Ⅲ）所示的化合物为氯卡色林。
本发明还提供了一种氯卡色林衍生物的盐的合成方法，由上述的合成方法得到的氯卡色林衍生物与酸进行成盐反应得到；
所述的酸选自HCl、HBr、乙酸、甲酸、三氟乙酸、二氟乙酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲烷磺酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；所述的酸优选为HCl。
所述的氯卡色林衍生物与酸的摩尔比为0.6～10.0：1，优选为0.9～2.0：1。
成盐反应使用的溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚、庚烷、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、戊酮、1,4-二氧六环、水或其混合物；作为优选，所述成盐反应所用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或甲基叔丁基醚，此时，成盐反应的效率和纯度高。
成盐反应的温度为0～90℃，优选为0～50℃；成盐反应的时间为30分钟～12小时，优选1～4小时。
同现有技术相比，本发明的制备方法通过选择特定的光学拆分剂提高了拆分效率，得到的拆分产物的纯度和收率高；再通过简单的重结晶可以得到ee值为99%以上的光学纯产物；同时拆分操作简单，使用单一溶剂拆分，一锅法投料，适合工业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
实施例中所使用的原料及试剂，其中原料和试剂的HPLC纯度≥95%，溶剂都是商业购买的。实施例中测试分析使用的仪器为：AV-400核磁共振仪(德国Bruker公司)；LC-20AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；LCMS仪器为Thermo Lcq Fleet2（美国热电公司）。手性测试条件为：Agilent AD-H手性柱，流速为1ml/min，流动相为正己烷:异丙醇:三氟乙酸:三乙胺=950:50:2:1。
实施例1
Figure BDA0000458896750000051
化合物1（8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepine）（38.00g，1.0eq），D-二苯甲酰酒石酸（69.58g，1.0eq）溶于甲醇（228ml），升温至65℃，保温1.5-2h。然后通过3-5h缓慢降温至25-30℃，抽滤，滤饼用少量甲醇洗，收集滤饼，干燥，得到白色固体化合物2粗品（(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓D-二苯甲酰酒石酸盐，(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepine D-(+)-DBTA）（40.92g，ee=96.6%，Yield=38%）。
将上述所得白色固体化合物2粗品溶于甲醇（210ml）中，升温至65℃回流，滴加水（12.3g）至澄清，15分钟加完，加完后保温1-2h，40分钟降温至55℃，混浊，2.5-3.5小时降至室温25℃，抽滤，滤饼用少量丙酮洗，收集滤饼，得到化合物2纯品（33.3g，ee=99.7%，Yield=90%）。
化合物2纯品(37.90g,ee>99%,1.0eq)溶于碳酸钾(21.17g，2.0eq)的20%水溶液中，乙酸乙酯（100ml）加入，搅拌40分钟后，分液，收集有机相。水相用乙酸乙酯（60ml）萃取两次，合并有机相，有机相用水，饱和食盐水洗，干燥，减压除去溶剂，得到粘稠液体。乙酸乙酯(100ml)加入，降温至0～5℃，滴加乙酸乙酯盐酸气(60ml，2N)至酸性pH=1-2，滴加过程中有白色沉淀析出，加完后0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗，收集滤饼，干燥得到化合物3（(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物，(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepine hydrochloridehemihydrate）（28.3g,ee=99.8%,Yield=83.65%，HPLC=99.6%）。
化合物3的表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,2H),7.24(s,3H),3.58-3.44(m,1H),3.32-3.16(m,3H),3.03(dd,1H),2.88(dd,2H),1.36(d,3H)。LCMS:196-197(MH)。
实施例2
Figure BDA0000458896750000061
化合物1（38.00g，1.0eq），D-二苯甲酰酒石酸（69.58g，1.0eq）溶于乙醇（260ml），升温至78℃。保温3-4h，通过3-5h缓慢降温至25-30℃，抽滤，滤饼用少量乙醇洗，收集滤饼，干燥，得到白色固体化合物2粗品（40.8g，ee=95.6%，Yield=37%）。
将上述所得白色固体化合物2粗品溶于乙醇（230ml）中，升温至65℃，滴加水（13.0g）至澄清，15分钟加完，加完后保温1-2h，40分钟降温至55℃，混浊，2.5-3.5小时降至室温25℃，抽滤，滤饼用少量丙酮洗，收集滤饼，得到化合物2纯品（33.5g，ee=99.4%，Yield=90.5%）。
化合物2纯品(37.90g,ee>99%,1.0eq)溶于碳酸钾(21.17g，2.0eq)的20%水溶液中，乙酸乙酯（100ml）加入，搅拌40分钟后，分液，收集有机相。水相用乙酸乙酯（60ml）萃取两次，合并有机相，有机相用水，饱和食盐水洗，干燥，减压除去溶剂，得到粘稠液体。乙酸乙酯(100ml)加入，降温至0～5℃，滴加乙酸乙酯盐酸气(60ml，2N)至酸性pH=1-2，滴加过程中有白色沉淀析出，加完后0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗，收集滤饼，干燥得到化合物3（(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物，(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepine hydrochloridehemihydrate）（28.3g,ee=99.5%,Yield=83.65%，HPLC=99.56%））。
产品表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,2H),7.24(s,3H),3.58-3.44(m,1H),3.32-3.16(m,3H),3.03(dd,1H),2.88(dd,2H),1.36(d,3H)。LCMS:196-197(MH)。
实施例3
化合物1（30.00g，1.0eq），D-（+）-二乙酰酒石酸（35.90g，1.0eq）溶于丙酮（250ml），升温至56℃。保温1.5-2h，通过3-5h缓慢降温至20-25℃，抽滤，滤饼用少量丙酮洗，收集滤饼，干燥，得到白色固体化合物4粗品（(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓D-（+）-二乙酰酒石酸盐，(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepine(2R,3R)-2,3-diacetoxysuccinic acid）（24g，ee=93%，Yield=36.5%）。
将上述所得白色固体化合物4粗品溶于丙酮（200ml）中，升温至56℃回流，滴加水（10.0g）至澄清，15分钟加完，加完后保温1-2h，40分钟降温至55℃，混浊，2.5-3.5小时降至室温25℃，抽滤，滤饼用少量丙酮洗，收集滤饼，得到化合物4纯品（18.7g，ee=99.3%，Yield=89.2%）。
化合物4纯品(10g,ee>99%,1.0eq)溶于碳酸钾(6.42g，2.0eq)的20%水溶液中，乙酸乙酯（80ml）加入，搅拌40分钟后，分液，收集有机相。水相用乙酸乙酯（50ml）萃取两次，合并有机相，有机相用水，饱和食盐水洗，干燥，减压除去溶剂，得到粘稠液体。乙酸乙酯(90ml)加入，降温至0～5℃，滴加乙酸乙酯盐酸气(60ml，2N)至酸性pH=1-2，滴加过程中有白色沉淀析出，加完后0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗，收集滤饼，干燥得到化合物3（(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物，(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydr-o-1H-benzo[d]azepine hydrochloridehemihydrate）（3.7g，ee=99%,Yield=84%，HPLC=99.5%）。
从以上实施例可以看出，采用本发明的方法，得到的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的盐ee值大于99%。

Claims (10)

1.一种氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，包括：在光学拆分剂的作用下，对式（Ⅱ）所示的化合物进行拆分，再经过后处理得到所述的氯卡色林衍生物；
Figure FDA0000458896740000011
所述的氯卡色林衍生物的结构如式（Ⅲ）所示：
Figure FDA0000458896740000012
式（Ⅱ）～（Ⅲ）中，R1为H、C1～C4烷基、卤素、甲氧基或者硝基；
R2为H、C1～C4烷基、甲氧基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、取代或者未取代的苄基；
所述苄基上的取代基选自C1～C4烷基、-OH、-OR5、卤素、硝基、胺基或三氟甲基，所述R5为C1～C4烷基；
所述的光学拆分剂选自D-（+）-二乙酰酒石酸或式（Ⅳ）所示的化合物及其水合物中的一种；
Figure FDA0000458896740000013
式（Ⅳ）中，R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光学拆分剂为D-（+）-二苯甲酰酒石酸、D-（+）-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-（+）-二乙酰酒石酸或其一水合物。
3.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光学拆分剂与式（Ⅱ）所示的化合物的摩尔比为0.5～1.5：1。
4.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的拆分的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮或戊酮。
5.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的后处理包括重结晶，重结晶的溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的一种与水的混合物。
6.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光学拆分剂为D-（+）-二苯甲酰酒石酸、D-（+）-二对甲基苯甲酰酒石酸或其一水合物；
拆分所用的溶剂为甲醇或乙醇。
7.根据权利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光学拆分剂为D-（+）-二乙酰酒石酸或其一水合物；
拆分所用的溶剂为丙酮。
8.根据权利要求1～7任一项所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，R1为Cl，R2为H；
式（Ⅲ）所示的化合物为氯卡色林。
9.一种氯卡色林衍生物的盐的合成方法，其特征在于，由权利要求1～8任一项所述的合成方法得到的氯卡色林衍生物与酸进行成盐反应得到；
所述的酸选自HCl、HBr、乙酸、甲酸、三氟乙酸、二氟乙酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲烷磺酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸。
10.根据权利要求9所述的氯卡色林衍生物的盐的合成方法，其特征在于，所述成盐反应所用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或甲基叔丁基醚。
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