CN103333133B - 一种Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生产天然抗癌药物Tubulysin家族化合物的关键中间体——TUV的制备方法，以（R）-苹果酸为起始原料，首先采用文献方法得化合物<b>1</b>，然后用DIBAL-H还原成醛后不经纯化直接引入手性控制试剂（R）-叔丁基亚磺酰胺得化合物<b>2</b>，与格氏试剂作用后合成高选择性，高产率得到化合物<b>3</b>，然后经适当保护后氧化成相应醛不经纯化与（R）-半胱胺酸甲酯盐酸盐作用一锅法得到化合物<b>5，</b>再用活性MnO2氧化最终得到TUV。此合成大大简化了反应，缩短了反应周期；原料及各种试剂均价廉易得，成本低，后处理工艺简单，收率高；采用的原料无毒，生产过程无污染，环境友好，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种天然抗癌药物Tubulysin的关键中间体TUV的制备方法。
背景技术
TUV是天然抗癌药物Tubulysin家族化合物(结构式如下)的关键中间体(虚线圈内区域所示)。
其中，TubulysinD表现出的抗癌活性，其对人类KB-V1(多药耐药宫颈癌)细胞株的P-糖蛋白表达保有很强的抑制作用(IC50＝0.31nM)，并且TubulysinA对HCT-15(多药耐药结肠癌癌)细胞系也有积极的抑制作用(GI50＝0.12nm)。前期活性研究表明TubulysinA在抗血管生成方面也具有潜在的应用前景。TubulysinA非竞争性抑制长春碱与微管蛋白的结合表明，Tubulysins结合肽的结合位点类似于长春花生物碱与肽结合的β-微管蛋白位点。与上市的抗癌药物如长春碱、紫杉醇、埃博霉素等相比，Tubulysin的活性是可达20-1000倍以上。此外，在水溶性方面Tublysins相比其它抗癌药物有着明显的优势，其对特定的癌细胞表现出超强的抗癌活性，使其成为新型抗癌新药研发中颇受关爱的目标分子之一。
TUV的化学结构式：
目前关于TUV的合成方法，国内外文献报道还不是很多,主要有以下几种路线：
2006年，德国化学家Alexander小组在路易斯酸BF3·Et2O存在下采用一锅法，制得了TUV片段的前体，可惜的是产率仅有40％。而且与羟基相连的碳上发生的严重的差向异构化，其dr＝3:1。然后主要构型的产物在强碱NaOH作用下水解得TUV，产率为62％(反应路线如下)，
试剂与条件：a.BF3·Et2O,Boc-L-homovalinealdehyde,THF,-78℃；40％,3:1majorisomerseparated；b).NaOH,THF/H2O(3:1),62％.
2007年，MatteoZanda小组对TUV的合成从半胱氨酸乙酯的盐酸盐出发，与丙酮醛反应后，用MnO2氧化成所需的噻唑环得化合物，在路易斯酸催化下与异丁醛反应后迈克尔加成，在CBS-BH3·Me2S体系还原选择性得其异构体再经水解得TUV(反应路线如下)。该方法原料不易得，路线稍长，而且使用了HPLC纯化，难以应用。
试剂与条件：a)Pyruvaldehyde,NaHCO3,EtOH/H2O(1:1),18h,rt；b)activatedMnO2,acetonitrile,50℃,2h,52％for2steps；c)isobutyraldehyde,TiCl4,Et3N,dryTHF,-78℃tort,77％；d)BocNH2,Sn(OTf)2,acetonitrile,3h,RT,60％；e)(S)-CBS,BH3Me2S,dryTHF,0℃toRT,2h,67；f)LiOH,THF/H2O4:1,5h,rt,98％.
2007年，PeterWipf小组从氨基醇出发，经还原，氧化，加成等步骤制得一对异构体化合物(dr＝2：1)，然后制得TUV(反应路线如下)。该路线所用试剂昂贵，立体选择性差，难以应用。
试剂与条件：a)H2,Pd/C,MeOH,Boc2O,92％；b)Dess-Martin,89％；c)sec-BuMgLi,60％；d)Ac2O,Py；e)TBAF,63％；f)Dess-Martin；g)NaClO2,2-methyl-2-butene,90％.
2010年，OsamuTamura小组先用手性的糖和手性樟脑磺酸制得手性试剂(dr＝85：15)后，保护氨基，水解成酸后与半胱氨酸乙酯缩合，然后用Ph3P＝O-Tf2O体系合环，氧化成噻唑环，开环后脱去保护基得TUV(反应路线如下)。该路线所有手性试剂昂贵，对应的立体选择性不高，难以应用。
试剂与条件：a)LiOH,THF/H2O,89％；b)HClO4aq.,CH3CN；c)Fmoc-Cl,NaHCO3,dioxane/H2O,99％for2steps)；d)l-(S)-Tr-cysteinemethylester,HATU,DIPEA,CH2Cl2,82％；e)Ph3P＝O,Tf2O,CH2Cl2；f)MnO2,CH2Cl2,75％(2steps)；g)Mo(CO)6,CH3CN/H2O,89％,h)Et2NH,CH3CN,quant.
根据目前文献报道的制备TUV的方法，这些方法虽然各有特点，但存在很多不足：如试剂价格昂贵，需要加入多种催化剂，操作很不方便。另外，路线及反应时间较长等。而目前文献从(R)-苹果酸制备TUV的方法的还未见报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种新的生产天然抗癌药物Tubulysin家族化合物的关键中间体——TUV的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
一种Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法，用(R)-苹果酸作为起始原料，经过多步转化最终制得目标产物，反应路线如下，
步骤一：先用(R)-苹果酸制得化合物1，结构式如下，
化学命名为：(R)-甲基-3,4-二((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁酸乙酯(参考文献：TheJournalofOrganicChemistry2003,68(5),1780-1785.)
步骤二、化合物2的合成，结构式如下，
(R,E)-N-((R)-3,4-bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butylidene)-2-methy-lpropane-2-sulfinamide
a.将步骤一所得化合物1溶于干燥的甲苯中，在-70℃至-80℃氮气保护下与二异丁基氢化铝(DIBAL-H)反应得相应的醛；
b.将上述粗品溶于干燥的二氯甲烷(简称：DCM)中，分别加入R-叔丁基亚磺酰胺、CuSO4和吡啶对甲苯磺酸盐(简称：PPTS)室温下反应得化合物2；
步骤三：化合物3的合成，结构式如下，
(R)-N-((3R,5R)-5,6-bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-methylhexan-3-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
将步骤二所得化合物2溶于干燥的DCM中，于-40℃至-50℃下滴加格氏试剂反应得化合物3；
步骤四：化合物4的合成，结构式如下，
tert-butyl((3R,5R)-5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6-hydroxy-2-methylhexan-3-yl)carbamate
将步骤三所得化合物3溶于无水乙醇中，于0℃下加入HCl/dioxane溶液，反应后抽除HCl，再加入DCM、TEA和Boc2O，反应得化合物4；
步骤五：化合物5)的合成，结构式如下，
methyl2-((5R,7R)-7-isopropyl-2,2,3,3,11,11-hexamethyl-9-oxo-4,10-dioxa-8-aza-3-siladodecan-5-yl)thiazole-4-carboxylate
以DCM为反应介质，-78℃下草酰氯、DMSO和化合物4反应后，再与半胱氨酸甲酯盐酸盐反应得化合物5；
步骤六：终产物TUV的合成，结构式如下，
将步骤五所得化合物5溶于无水CH3CN中，氮气保护与活化的MnO2反应得终产物TUV。
所述步骤二中，
化合物1：DIBAL-H：R-叔丁基亚磺酰胺：CuSO4：PPTS的摩尔比为1：1-1.5：1-1.1：1.8-2.1：0.045-0.050；
所述步骤a中的反应时间为30-45min，用盐酸淬灭反应，分液，乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱合食盐水洗涤，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩抽干，得粗品；
所述步骤b中反应时间为19h-24h，反应完后过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1为洗脱液柱层析得无色液体，即化合物2。
优选的，
化合物1：DIBAL-H：R-叔丁基亚磺酰胺：CuSO4：PPTS的摩尔比为1：1.2：1：2：0.050；
所述步骤a中的反应时间为45min；
所述步骤b中反应时间为19h。
所述步骤三中，化合物2：格氏试剂的摩尔比为1：2.0-2.2，所述格氏试剂采用异丙基溴化镁格氏试剂；
反应时间为4-6h，反应后缓慢升温至室温，加饱和NH4Cl淬灭，用DCM萃取后合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液柱层析得白色固体，即化合物3。
优选的，化合物2：格氏试剂的摩尔比为1：2；反应时间为6h。
所述步骤四中，化合物3：HCl：TEA：Boc2O的摩尔比为1：3.8-4.1：4.9-5.2：1.2-1.8，1mmol化合物3加入无水乙醇2.3mL、DCM4.63mL，所述HCl/dioxane溶液的溶度为3.9M；
具体操作如下：
将化合物3溶于无水乙醇中，于0℃下加入HCl/dioxane溶液，0℃下反应25-30min，抽除HCl后分别加入DCM、TEA和Boc2O，室温搅拌10-12h，反应完后旋蒸除去溶剂，粗品溶入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液柱层析得无色油状物，即化合物4。
优选的，化合物3：HCl：TEA：Boc2O的摩尔比为1：4：5：1.5，1mmol化合物3加入无水乙醇2.3mL、DCM4.63mL；所述化合物3与HCl的反应时间为30min。
所述步骤五中，化合物4：草酸氯：DMSO：第一次加入的TEA：第二次加入的TEA：半胱氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：1.9-2.2：3.8-4.1：5.7-6：1.9-2.1：1.4-1.6；
具体操作如下：
-78℃下向草酰氯的DCM溶液缓慢滴加DMSO的DCM溶液，-78℃下反应1-1.5小时后，滴加步骤四所得的化合物4的DCM溶液，继续反应2.5-3小时，滴加TEA，搅拌30-40分钟后，再置于室温搅拌45-60分钟，再加入TEA，将半胱氨酸盐酸盐溶于无水乙醇中加入反应液中搅拌2.5-3小时，浓缩，粗品溶于乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液柱层析得无色油状物，即化合物5。
优选的，化合物4：草酸氯：DMSO：第一次加入的TEA：第二次加入的TEA：半胱氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1：2：4：6：2：1.5，所述草酸氯的DCM溶液的浓度为0.086M；
所述草酰氯与DMSO于-78℃下反应1小时后，滴加步骤四所得的化合物4的DCM溶液，继续反应3小时，滴加TEA，搅拌30分钟后，再置于室温搅拌45分钟，再加入TEA，将半胱氨酸盐酸盐溶于无水乙醇中加入反应液中搅拌2.5小时。
所述步骤六中，化合物5：MnO2的摩尔比为1：17-19；活化的MnO2采取两次加入的方法，第一次加入一半，11h后再加入另一半，加入完毕后，加热至50-60℃，反应16-18h，反应完后过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液柱层析得浅色油状物，即终产物TUV。
优选的，化合物5：MnO2的摩尔比为1：18，加热至60℃下反应。
本发明的有益效果：
1、本发明选用(R)苹果酸为起始原料，经过几步转化制得的亚胺与格氏试剂加成，立体选择性高，产率高，解决了文献中普遍存在的立体选择性不高的问题，并且大大简化了反应步骤，缩短了反应周期。
2、原料及各种试剂均价廉易得，成本低，后处理工艺简单，收率高，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。
3、采用的原料无毒，生产过程无污染，环境友好，符合国家的绿色产业政策。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明TUV的制备方法，是用(R)-苹果酸为起始原料，经过多步转化最终制得目标产物。反应路线如下所示：
实施例1：化合物2的合成
首先按文献(TheJournalofOrganicChemistry2003,68(5),1780-1785.)制得化合物1。然后称取化合物1(8.0g，22.08mmol)溶于干燥的甲苯中，-78℃氮气保护下滴加DIBAL-H(26.5mL，26.5mmol)，45分钟后加1N盐酸淬灭，分液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩抽干，粗品溶于干燥的DCM中，分别加入R-叔丁基亚磺酰胺(2.67g，22.08mmol)，CuSO4(7.04g，44.16mmol)和PPTS(279mg，1.10mmol)室温搅拌19小时，反应完后过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1为洗脱液柱层析得化合物2为无色液体7.3g，两步产率76％。
合成的化合物，经1HNMR,13CNMR，HRMS检测，其产品为纯的化合物，其各性能指标或表征数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝4.9Hz,1H),4.12–4.05(m,1H),3.63(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H),3.52–3.46(m,1H),2.81(dt,J＝15.5,5.1Hz,1H),2.68(ddd,J＝15.5,6.0,4.9Hz,1H),1.22(d,J＝2.0Hz,9H),0.90(d,J＝2.0Hz,9H),0.89(s,9H),0.09(s,6H),0.06(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.08,70.81,66.90,56.51,40.96,25.88,25.77,22.41,22.38,18.28,18.00,1.00,-4.49,-4.82,-5.38,-5.41.HRMS(ESI)calcdfor[C20H45NO3SSi2+H]+436.2737found436.2735.
实施例2：化合物3的合成
化合物2(3.69g，8.52mmol)溶于干燥的DCM中，于-48℃氮气保护下滴加异丙基溴化镁格氏试剂(9.12mL，17.04mmol)，此温度反应6小时后，缓慢升温至室温，加饱和NH4Cl淬灭，用DCM萃取3次后合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液柱层析得化合物3为白色固体3.8g，产率93％。
合成的化合物，经1HNMR,13CNMR，HRMS检测，其产品为纯的化合物，其各性能指标或表征数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.82–3.74(m,1H),3.56(dd,J＝9.9,5.0Hz,1H),3.38–3.28(m,2H),3.18(d,J＝9.5Hz,1H),2.19–2.09(m,1H),1.55–1.38(m,2H),1.23(s,9H),0.93(d,J＝5.9Hz,3H),0.91(d,J＝6.0Hz,3H),0.90(s,9H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),0.07(s,3H),0.05(s,3H),0.05(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ70.56,67.45,59.26,56.14,36.80,33.34,25.89,22.82,18.92,18.26,18.03,16.31,-3.77,-4.45,-5.34,-5.39.HRMS(ESI)calcdfor[C23H53NO3SSi2+H]+480.3363found480.3361.
实施例3：化合物4的合成
化合物3(1.03g，2.16mmol)溶于无水EtOH(5mL)中，于0℃下加入HCl/dioxane(2.2mL，8.67mmol)溶液，此温度下反应30分钟后，水泵抽除HCl后分别加入DCM(10mL)，TEA(1.51mL，10.83mmol)，Boc2O(708mg，3.25mmol)室温搅12h。反应完后旋蒸除去溶剂，粗品溶入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤一次，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液柱层析得化合物4为无色油状物595mg，产率76％。
合成的化合物，经1HNMR,13CNMR，HRMS检测，其产品为纯的化合物，其各性能指标或表征数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(d,J＝8.9Hz),3.86(dq,J＝8.1,4.1Hz),3.65–3.44(m),2.10–2.03(m),1.88–1.79(m),1.75–1.65(m),1.45(s),0.93(s),0.90(s),0.89(s),0.15(s),0.11(s).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ155.60,109.99,78.85,70.60,66.84,52.50,35.99,32.54,28.38,25.87,18.20,18.01,17.91,0.99,-4.51,-4.81.HRMS(ESI)calcdfor[C17H39NO3SSi+H]+366.2498found366.2501.
实施例4：化合物5的合成
-78℃下向(ClCO)2(0.13mL，1.52mmol)的DCM溶液缓慢滴加DMSO(0.215mL，3.04mmol)的DCM溶液，此温度下1小时后，再滴加化合物4(275mg，0.76mmol)的DCM溶液，继续反应3小时，滴加TEA(0.64mL，4.56mmol)，搅拌30分钟后置于室温搅拌45分钟后，加入TEA(0.2mL，1.5mmol)，再将半胱氨酸盐酸盐(192mg，1.12mmol)溶于无水EtOH中加入反应液中搅拌2.5小时，浓缩，粗品溶于乙酸乙酯中用饱和食盐水洗涤一次，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液柱层析得化合物5为无色油状物265mg，产率74％。
实施例5：TUV的合成
化合物5(770mg，1.62mmol)溶于无水CH3CN中，氮气保护下加入活化的MnO2(2.5g，29.10mmol，分两次加入，11小时后加入另一半)加热到60℃反应18小时，反应完后过虑浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液柱层析得终产物TUV为浅色油状物481mg，产率63％。
所得终产物，经1HNMR,13CNMR，HRMS检测，其产品为纯的化合物，其各性能指标或表征数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),5.19(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),4.61(d,J＝9.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.73–3.62(m,1H),1.89–1.80(m,2H),1.72–1.61(m,1H),1.44(s,10H),0.94(s,9H),0.85(t,J＝6.5Hz,6H),0.15(s,3H),-0.09(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ178.46,161.87,155.31,146.19,127.47,78.78,70.33,52.41,51.80,41.49,32.52,28.37,25.72,18.10,17.92,17.68,0.99,-4.75,-5.33.HRMS(ESI)calcdfor[C22H40N2O5SSi+H]+473.2505found473.2500.
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法，其特征在于：用（R）-苹果酸作为起始原料，经过多步转化最终制得目标产物，反应路线如下，
步骤一：先用（R）-苹果酸制得化合物1，结构式如下，
（1）；
步骤二、化合物2的合成，结构式如下，
（2）
a.将步骤一所得化合物1溶于干燥的甲苯中，在-70℃至-80℃氮气保护下与二异丁基氢化铝反应得相应的醛；
b.将上述粗品溶于干燥的二氯甲烷中，分别加入R-叔丁基亚磺酰胺、CuSO4和吡啶对甲苯磺酸盐室温下反应得化合物2；
步骤三：化合物3的合成，结构式如下，
（3）
将步骤二所得化合物2溶于干燥的DCM中，于-40℃至-50℃氮气保护下滴加格氏试剂反应得化合物3；
步骤四：化合物4的合成，结构式如下，
（4），
将步骤三所得化合物3溶于无水乙醇中，于0℃下加入HCl/dioxane溶液，反应后抽除HCl，再加入DCM、TEA和Boc2O，反应得化合物4；
步骤五：化合物5的合成，结构式如下，
（5）
以DCM为反应介质，-70℃至-80℃下草酰氯、DMSO和化合物4反应后，再与半胱氨酸甲酯盐酸盐反应得化合物5；
步骤六：终产物TUV的合成，结构式如下，
（TUV）
将步骤五所得化合物5溶于无水CH3CN中，氮气保护下与活化的MnO2反应得终产物TUV。
2.根据权利要求1所述的Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法，其在于：所述步骤二中，
化合物1：二异丁基氢化铝：R-叔丁基亚磺酰胺：CuSO4：吡啶对甲苯磺酸盐的摩尔比为1：1-1.5：1-1.1：1.8-2.1：0.045-0.050；
所述步骤a中的反应时间为30-45min，用盐酸淬灭反应，分液，乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩抽干，得粗品；
所述步骤b中反应时间为19h-24h，反应完后过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯=10：1为洗脱液柱层析得无色液体，即化合物2。
3.根据权利要求2所述的Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，
化合物1：二异丁基氢化铝：R-叔丁基亚磺酰胺：CuSO4：吡啶对甲苯磺酸盐的摩尔比为1：1.2：1：2：0.050；
所述步骤a中的反应时间为45min；
所述步骤b中反应时间为19h。
4.根据权利要求1所述的TUV的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，
化合物2：格氏试剂的摩尔比为1：2.0-2.2，所述格氏试剂采用异丙基溴化镁格氏试剂；
反应时间为4-6h，反应后缓慢升温至室温，加饱和NH4Cl淬灭，用DCM萃取后合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯=6：1为洗脱液柱层析得白色固体，即化合物3。
5.根据权利要求4所述的Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，
化合物2：格氏试剂的摩尔比为1：2.0；
反应时间为6h。
6.根据权利要求1所述的Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法，其特征在于：所述步骤四中，
化合物3：HCl：TEA：Boc2O的摩尔比为1：3.0-4.0：4.9-5.2：1.2-1.8；
1mmol化合物3加入无水乙醇2.3mL、DCM4.63mL，所述HCl/dioxane溶液的溶度为3.9M；
具体操作如下：
将化合物3溶于无水乙醇中，于0℃下加入HCl/dioxane溶液，0℃下反应25-30min，抽除HCl后分别加入DCM、TEA和Boc2O，室温搅拌10-12h，反应完后旋蒸除去溶剂，粗品溶入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯=6：1为洗脱液柱层析得无色油状物，即化合物4。
7.根据权利要求6所述的Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法，其特征在于：所述步骤四中，
化合物3：HCl：TEA：Boc2O的摩尔比为1：4：5：1.5；
所述化合物3与HCl的反应时间为30min。
8.根据权利要求1所述的Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法，其特征在于：所述步骤五中，
化合物4：草酰氯：DMSO：第一次加入的TEA：第二次加入的TEA：半胱氨酸盐酸盐的摩尔比为1：1.9-2.2：3.8-4.1：5.7-6：1.9-2.1：1.4-1.6；
具体操作如下：
-78℃下向草酰氯的DCM溶液缓慢滴加DMSO的DCM溶液，-78℃下反应1-1.5小时后，滴加步骤四所得的化合物4的DCM溶液，继续反应2.5-3小时，滴加TEA，搅拌30-40分钟后，再置于室温搅拌45-60分钟，再加入TEA，将半胱氨酸盐酸盐溶于无水乙醇中加入反应液中搅拌2.5-3小时，浓缩，粗品溶于乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水MgSO4干燥，过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯=6：1为洗脱液柱层析得无色油状物，即化合物5。
9.根据权利要求8所述的Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法，其特征在于：所述步骤五中，
化合物4：草酸氯：DMSO：第一次加入的TEA：第二次加入的TEA：半胱氨酸盐酸盐的摩尔比为1：2：4：6：2：1.5，所述草酰氯的DCM溶液的浓度为0.086M；
所述草酰氯与DMSO于-78℃下反应1小时后，滴加步骤四所得的化合物4的DCM溶液，继续反应3小时，滴加TEA，搅拌30分钟后，再置于室温搅拌45分钟，再加入TEA，将半胱氨酸盐酸盐溶于无水乙醇中加入反应液中搅拌2.5小时。
10.根据权利要求1所述的Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法，其特征在于：所述步骤六中，
化合物5：MnO2的摩尔比为1：18；活化的MnO2采取两次加入的方法，第一次加入一半，11h后再加入另一半，加入完毕后，加热至60℃，反应16-18h，反应完后过滤浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯=6：1为洗脱液柱层析得浅色油状物，即终产物TUV。
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