JPS61148173A - 新規なアミン及びその塩 - Google Patents
新規なアミン及びその塩Info
- Publication number
- JPS61148173A JPS61148173A JP59270285A JP27028584A JPS61148173A JP S61148173 A JPS61148173 A JP S61148173A JP 59270285 A JP59270285 A JP 59270285A JP 27028584 A JP27028584 A JP 27028584A JP S61148173 A JPS61148173 A JP S61148173A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- tetramethyl
- dihydro
- compound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はクロマン骨格を有する新規なアミン及びその塩
に関する。
に関する。
本発明によって提供されるアミン及びギの塩は鎮痛作用
を有しているか又はその鎮痛作用を有する化合物の前駆
体であシ、鎮痛剤又はその合成中間体として有用である
。
を有しているか又はその鎮痛作用を有する化合物の前駆
体であシ、鎮痛剤又はその合成中間体として有用である
。
従来、クロマン骨格を有する化合物の中にはいくつかの
薬理作用を有する化合物があることが見出されている。
薬理作用を有する化合物があることが見出されている。
例えば、 ２．２．５．７．８−ペンタメチル−６−
（２−グアニジノエトキシ）クロマンは血圧降下作用を
有しテｋ Ｉ） （Ｃｅａｋ、Ｆａｒｍ、、 ２９巻５
号１２５頁（１９８０年）参照〕、を念２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）エチル ２− （２，２，５，７，８
−ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）インプチレ）
ｂ ２ （２，２，５，７，８−ペンタメチル−
６−クロマニルオキシ）インブチル ニコチネートなど
はコレステロール低下作用を有している（特開昭５５−
９４３８２号会報参照）。さらにり四マン骨格を有する
ビタミンＥは生体内における種々の生理作用に関与して
いることが知られている。
（２−グアニジノエトキシ）クロマンは血圧降下作用を
有しテｋ Ｉ） （Ｃｅａｋ、Ｆａｒｍ、、 ２９巻５
号１２５頁（１９８０年）参照〕、を念２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）エチル ２− （２，２，５，７，８
−ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）インプチレ）
ｂ ２ （２，２，５，７，８−ペンタメチル−
６−クロマニルオキシ）インブチル ニコチネートなど
はコレステロール低下作用を有している（特開昭５５−
９４３８２号会報参照）。さらにり四マン骨格を有する
ビタミンＥは生体内における種々の生理作用に関与して
いることが知られている。
鎮痛剤として現在アスピリンなど数多くのものが臨床に
供せられているが、臨床に供せられている鎮痛剤よシも
優れた鎮痛作用と高い安全性を有する新しい鎮痛剤の開
発が望まれているのが現状である。
供せられているが、臨床に供せられている鎮痛剤よシも
優れた鎮痛作用と高い安全性を有する新しい鎮痛剤の開
発が望まれているのが現状である。
本発明の目的の１つは、優れ之鎮痛作用を有しかつ安全
性の高い新規なりロマン化合物を提供するにある。また
本発明の他の目的は該新規なりロマン化合物の前駆体を
提供するにある。
性の高い新規なりロマン化合物を提供するにある。また
本発明の他の目的は該新規なりロマン化合物の前駆体を
提供するにある。
本発明によれば、上記の目的は、一般式（１）（式中、
Ｒは水素原子又はヒドロキシメチル基を表わす。Ｒは水
素原子又は低級アルキル基を表わす。Ｒ２及びＨＲは同
−又は異なり水素原子、低級アルキル基若しくは低級ア
ルコキシ基を表わし、又はＲとＲは一緒になって−ＣＨ
＝ＣＨ−α−ＣＨ−基を形成する。Ｒ４は水素原子又は
保護基を表わす。ｎはＯ〜２の整数を表わす。） で示されるアミン又はその塩を提供することによって達
成される。
Ｒは水素原子又はヒドロキシメチル基を表わす。Ｒは水
素原子又は低級アルキル基を表わす。Ｒ２及びＨＲは同
−又は異なり水素原子、低級アルキル基若しくは低級ア
ルコキシ基を表わし、又はＲとＲは一緒になって−ＣＨ
＝ＣＨ−α−ＣＨ−基を形成する。Ｒ４は水素原子又は
保護基を表わす。ｎはＯ〜２の整数を表わす。） で示されるアミン又はその塩を提供することによって達
成される。
上記一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲを次
に詳しく説明する。Ｒは水素原子又はメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基などの低級アルキル基を表わ
す。Ｒ２及びＲは同−又は異な夛水素原子；メチル基、
エチル、基、プロピル基、ブチル基などの低級アルキル
基：若しくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキン基、
ブトキシ基などの低級アルコキシ基を表わすか、又はＲ
とＲは一緒になって−ＣＨ＝α−ＣＨ−ＣＨ−基を形成
する。Ｒは水素原子又は保護基を表わす。保護基として
は水酸基保護の目的を達成する限シ通常用いられるいず
れの保護基を用いてもよく、例えばアセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、ベンゾイル基などのアシル基、
メチル基、ｔ−ブチル基、トリフェニルメチル基、ベン
ジル基、トリメチルシリル基などが挙げられる。また一
般式（Ｉ）で示されるアミンの塩は具体的には薬理学的
に許容される塩でメジ、この塩として例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸の塩；ｐ−）
レニンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機ス
ルホン酸の塩；酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香
酸塩などの有機カルボン酸の塩などを挙げることができ
る。
に詳しく説明する。Ｒは水素原子又はメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基などの低級アルキル基を表わ
す。Ｒ２及びＲは同−又は異な夛水素原子；メチル基、
エチル、基、プロピル基、ブチル基などの低級アルキル
基：若しくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキン基、
ブトキシ基などの低級アルコキシ基を表わすか、又はＲ
とＲは一緒になって−ＣＨ＝α−ＣＨ−ＣＨ−基を形成
する。Ｒは水素原子又は保護基を表わす。保護基として
は水酸基保護の目的を達成する限シ通常用いられるいず
れの保護基を用いてもよく、例えばアセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、ベンゾイル基などのアシル基、
メチル基、ｔ−ブチル基、トリフェニルメチル基、ベン
ジル基、トリメチルシリル基などが挙げられる。また一
般式（Ｉ）で示されるアミンの塩は具体的には薬理学的
に許容される塩でメジ、この塩として例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸の塩；ｐ−）
レニンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機ス
ルホン酸の塩；酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香
酸塩などの有機カルボン酸の塩などを挙げることができ
る。
一般式（１）で示されるアミンは置換基Ｒによシ次の２
つのタイプに分かれる。
つのタイプに分かれる。
一般式（１−１）で示されるアミンの製造方法を次に説
明する。まず一般式（ＩＩ） ＲＩ Ｒ２Ｒ３ 〔式中１１、 及びｎは一般式（１） Ｋおけると同
じ意味を有し １ｓは一般式（１）中のＲと同−又は異
なり水素原子又は保護基を表わす。〕で示されるアルデ
ヒドと炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン化物と
を反応させることによシ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
８及びｎは一般式（ｎ）におけると同じ意味を有する。
明する。まず一般式（ＩＩ） ＲＩ Ｒ２Ｒ３ 〔式中１１、 及びｎは一般式（１） Ｋおけると同
じ意味を有し １ｓは一般式（１）中のＲと同−又は異
なり水素原子又は保護基を表わす。〕で示されるアルデ
ヒドと炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン化物と
を反応させることによシ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
８及びｎは一般式（ｎ）におけると同じ意味を有する。
〕
で示されるヒダントインを得、ついで該ヒダントインを
加水分解することによシ一般式（１’ｌ／）〔式中、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びζは一般式（ＩＩ）に、おけ
ると同じ意味を有する。〕 で示されるα−アミノ酸を製造する。ζこで、アルカリ
金属シアン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン化
カリウム、シアン化リチウムなどが挙げられる。一般式
（Ｉｆ）で示されるアルデヒドと炭酸アンモニウム及び
アルカリ金属シアン化物との反応は従来知られている一
般的なヒダントイン合成反応条件下にて行なうことがで
きる。例えば、一般式（ｎ）で示されるアルデヒドとこ
のアルデヒドに対して約１〜１０倍モル、好ましくは約
１〜３倍モルの炭酸アンモニウム及び該アルデヒドに対
して約１〜１０倍モル、好ましくは約１〜３倍モルのア
ルカリ金属シアン化物とを水、メタノール、エタノール
、テトラヒドロ７ランなどの溶媒中、室温〜１００℃、
好ましくは４０〜６０℃の温度下に反応させ、ついで得
られ九反応混合物を濃縮し、この濃縮物に少量の濃塩酸
を加えて約８０〜１００℃で約１〜ｌＯ分間反応させる
ことにより一般式（１）で示されるヒダントインを得る
ことができる。このようにして得られたヒダントインを
常法に従って加水分解することにより一般式（ＩＶ）で
示されるα−アミノ酸を製造することができる０この加
水分解反応は例えば、ヒダントインとこれに対して約１
〜５倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物とを水溶媒中、８０〜１５０℃好
ましくは１００〜１３０℃の温度下に反応させ、ついで
系内に存在するアルカリを塩酸、硫酸などの鉱酸で中和
することにより行なう。このようにして得られた一般式
（Ｆ／）で示されるα−アミノ酸を例えばテトラヒドロ
７ランなどの溶媒中、加熱還流下に該α−アミノ酸に対
して約１〜３倍モルの水素化リチウムアルミニウムを用
いて還元することにより一般式（１４）で示されるアミ
ンを製造することができる。一般式（Ｉ−ｊＬ）で示さ
れるアミンを従来知られている一般的な塩生成反応に付
することＫより、該アミンの塩が得られる。このようＫ
して製造され九一般式（Ｉ−畠）で示されるアミン及び
その塩の分離回収は常法により行なう。
加水分解することによシ一般式（１’ｌ／）〔式中、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びζは一般式（ＩＩ）に、おけ
ると同じ意味を有する。〕 で示されるα−アミノ酸を製造する。ζこで、アルカリ
金属シアン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン化
カリウム、シアン化リチウムなどが挙げられる。一般式
（Ｉｆ）で示されるアルデヒドと炭酸アンモニウム及び
アルカリ金属シアン化物との反応は従来知られている一
般的なヒダントイン合成反応条件下にて行なうことがで
きる。例えば、一般式（ｎ）で示されるアルデヒドとこ
のアルデヒドに対して約１〜１０倍モル、好ましくは約
１〜３倍モルの炭酸アンモニウム及び該アルデヒドに対
して約１〜１０倍モル、好ましくは約１〜３倍モルのア
ルカリ金属シアン化物とを水、メタノール、エタノール
、テトラヒドロ７ランなどの溶媒中、室温〜１００℃、
好ましくは４０〜６０℃の温度下に反応させ、ついで得
られ九反応混合物を濃縮し、この濃縮物に少量の濃塩酸
を加えて約８０〜１００℃で約１〜ｌＯ分間反応させる
ことにより一般式（１）で示されるヒダントインを得る
ことができる。このようにして得られたヒダントインを
常法に従って加水分解することにより一般式（ＩＶ）で
示されるα−アミノ酸を製造することができる０この加
水分解反応は例えば、ヒダントインとこれに対して約１
〜５倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物とを水溶媒中、８０〜１５０℃好
ましくは１００〜１３０℃の温度下に反応させ、ついで
系内に存在するアルカリを塩酸、硫酸などの鉱酸で中和
することにより行なう。このようにして得られた一般式
（Ｆ／）で示されるα−アミノ酸を例えばテトラヒドロ
７ランなどの溶媒中、加熱還流下に該α−アミノ酸に対
して約１〜３倍モルの水素化リチウムアルミニウムを用
いて還元することにより一般式（１４）で示されるアミ
ンを製造することができる。一般式（Ｉ−ｊＬ）で示さ
れるアミンを従来知られている一般的な塩生成反応に付
することＫより、該アミンの塩が得られる。このようＫ
して製造され九一般式（Ｉ−畠）で示されるアミン及び
その塩の分離回収は常法により行なう。
一般式（１−ｂ）ｆ示さするア９″は・一般式（■）１
で示されるアルデヒドにメチルアルコール、エチルアル
コールなどの水性アルコール中で水冷下ないしは室温下
の温度で該アルデヒドに対して約１〜２倍モルのヒドロ
キシルアミンを反応させることにより一般式（Ｖ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ６及びｎは一般式（川）
Ｋおけると同じ意味を有する。〕 で示されるオキシムを得、ついで該オキシムを例えばテ
トラヒドロ７ラノなどの溶媒中、加熱還流下に該オキシ
ムに対して約０．７５〜２倍モルの水素化リチウムアル
ミニタムを用いて還元することによル製造される。一般
式（Ｉ−ｂ）で示されるアミンを従来知られている一般
的な塩生成反応に付することにより、一般式（Ｉ−ｂ）
で示されるアミンの塩を得ることができる。このように
して得られた一般式（Ｉ−ｂ）及びその塩の分離回収は
常法によシ行なう。
で示されるアルデヒドにメチルアルコール、エチルアル
コールなどの水性アルコール中で水冷下ないしは室温下
の温度で該アルデヒドに対して約１〜２倍モルのヒドロ
キシルアミンを反応させることにより一般式（Ｖ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ６及びｎは一般式（川）
Ｋおけると同じ意味を有する。〕 で示されるオキシムを得、ついで該オキシムを例えばテ
トラヒドロ７ラノなどの溶媒中、加熱還流下に該オキシ
ムに対して約０．７５〜２倍モルの水素化リチウムアル
ミニタムを用いて還元することによル製造される。一般
式（Ｉ−ｂ）で示されるアミンを従来知られている一般
的な塩生成反応に付することにより、一般式（Ｉ−ｂ）
で示されるアミンの塩を得ることができる。このように
して得られた一般式（Ｉ−ｂ）及びその塩の分離回収は
常法によシ行なう。
原料として使用する一般式（Ｉｆ）で示されるアルデヒ
ドは、公知化合物である下記一般式（Ｍ）で示されるア
ルコールを例えば、ピリジノの存在下に無水クロム酸で
酸化することＫよシ容易に得られる（ Ｈｅ１ｖｅｔｉ
ｃａ Ｃｈｉｚｉｃａ Ａｃｔａ ６１巻、 ８３７〜
８４３頁（１９７８年）参照〕。
ドは、公知化合物である下記一般式（Ｍ）で示されるア
ルコールを例えば、ピリジノの存在下に無水クロム酸で
酸化することＫよシ容易に得られる（ Ｈｅ１ｖｅｔｉ
ｃａ Ｃｈｉｚｉｃａ Ａｃｔａ ６１巻、 ８３７〜
８４３頁（１９７８年）参照〕。
（ｎ）
一般式（１）で示されるアミン及びその塩のうち、一般
式（１）中のＲ４が水素原子であるアミン、すなわち一
般式（１′） （式中、８％１１． Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記定義のと
おシである。）で示されるアミ／及）その塩Ｃ以下１．
これらの化合物をアミン（■′）と総称する〕は後述の
試験例から明らかなとおシ優れた鎮痛作用を有する。ま
た、アミン（■′）は低毒性であることが確認された。
式（１）中のＲ４が水素原子であるアミン、すなわち一
般式（１′） （式中、８％１１． Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記定義のと
おシである。）で示されるアミ／及）その塩Ｃ以下１．
これらの化合物をアミン（■′）と総称する〕は後述の
試験例から明らかなとおシ優れた鎮痛作用を有する。ま
た、アミン（■′）は低毒性であることが確認された。
例えば２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ペンゾ
ヒランー２−イル）−１−プロパツール、（２，３−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）メチルアミン塩酸
塩及び（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロ午シー２．５．
７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル
）エチルアミン塩酸塩の急性毒性値（ＬＤｇｏ（雄性マ
ウス、経口）〕は２１１／ｋｆ以上でめつ念。
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ペンゾ
ヒランー２−イル）−１−プロパツール、（２，３−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）メチルアミン塩酸
塩及び（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロ午シー２．５．
７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル
）エチルアミン塩酸塩の急性毒性値（ＬＤｇｏ（雄性マ
ウス、経口）〕は２１１／ｋｆ以上でめつ念。
鎮痛剤としてのアミン（ｌりの投与は１例えば静脈内注
射、皮下注射、筋肉注射などの各種注射、又は経口など
の種々の方法によって行なうことができるが、特に好ま
しいものは経口投与、静脈内注射である。アミン（Ｉ′
）の有効量としては、成人に用いる場合にあっては、１
日約５０〜２０００ ｒ４ 。
射、皮下注射、筋肉注射などの各種注射、又は経口など
の種々の方法によって行なうことができるが、特に好ま
しいものは経口投与、静脈内注射である。アミン（Ｉ′
）の有効量としては、成人に用いる場合にあっては、１
日約５０〜２０００ ｒ４ 。
好ましくは約１００〜５００哩での範囲の投与量をめげ
ることができる。
ることができる。
鎮痛剤の調製は、各拙製剤の調製に慣用されている方法
を適宜に選択して行なうことができる。
を適宜に選択して行なうことができる。
経口投与剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、粉末剤、硬
カプセル剤、軟カプセル剤、経口用液体製剤などは好適
な例である。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は一定量
投与形態であり、結合剤とし。
カプセル剤、軟カプセル剤、経口用液体製剤などは好適
な例である。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は一定量
投与形態であり、結合剤とし。
て例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ノルビッ
ト、トラガカント、ポリビニルピロリドンなど；賦形剤
として例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、シん酸カ
ルシウム、ノルビット、グリシンなど；潤滑剤として例
えばステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエチレン
グリコール、シリカなど；崩壊剤として例えば馬鈴薯澱
粉、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど；又は
許容し得る湿潤剤１例えばラウリル硫酸ナトリウムなど
を含有していてもよい。錠剤は当業界において周知の方
法でコーティングしてもよい。必要に応じて着色剤、矯
臭剤、矯味剤などを加えることができる。経口用液体製
剤は水性又は油性懸濁剤、溶液、シロップ、エリキシル
剤、その他であってもよく、あるいは使用する前に水又
は他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物であっ
てもよい。このような液体製剤は普通に用いられる添加
剤、例えば懸濁化剤として例えばノルビットシロップ、
メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂な
ど；乳化剤として例えばレシチン、モノオレイン酸ンル
ビタノ、アラビアゴムなど；非水性ビヒクルとして例え
ばアーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル、プ
ロピレングリコール、エチルアルコールなど；防腐剤と
して例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含有してもよ
い。
ト、トラガカント、ポリビニルピロリドンなど；賦形剤
として例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、シん酸カ
ルシウム、ノルビット、グリシンなど；潤滑剤として例
えばステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエチレン
グリコール、シリカなど；崩壊剤として例えば馬鈴薯澱
粉、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど；又は
許容し得る湿潤剤１例えばラウリル硫酸ナトリウムなど
を含有していてもよい。錠剤は当業界において周知の方
法でコーティングしてもよい。必要に応じて着色剤、矯
臭剤、矯味剤などを加えることができる。経口用液体製
剤は水性又は油性懸濁剤、溶液、シロップ、エリキシル
剤、その他であってもよく、あるいは使用する前に水又
は他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物であっ
てもよい。このような液体製剤は普通に用いられる添加
剤、例えば懸濁化剤として例えばノルビットシロップ、
メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂な
ど；乳化剤として例えばレシチン、モノオレイン酸ンル
ビタノ、アラビアゴムなど；非水性ビヒクルとして例え
ばアーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル、プ
ロピレングリコール、エチルアルコールなど；防腐剤と
して例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含有してもよ
い。
注射用剤としては、一定投与量のアンプルとするか、あ
るいは防腐剤、溶解補助剤などの添加剤とともに多投４
量容器に収納することができる。
るいは防腐剤、溶解補助剤などの添加剤とともに多投４
量容器に収納することができる。
製剤は懸濁液、溶液、油性又は水性の乳液であってもよ
く、また懸濁化剤又は分散剤の如き添加剤を含んでいて
もよい。
く、また懸濁化剤又は分散剤の如き添加剤を含んでいて
もよい。
また一般式（１）で示されるアミン及びその塩のうち、
一般式（１）中のＲが保護基であるアミン及びその塩は
、その保穫基を常法によシ水素原子に置換えることによ
シ上記の鎮痛作用を有するアミン及びその塩に誘導され
る。
一般式（１）中のＲが保護基であるアミン及びその塩は
、その保穫基を常法によシ水素原子に置換えることによ
シ上記の鎮痛作用を有するアミン及びその塩に誘導され
る。
以下に、本発明を実施例及び試験例、製剤例により具体
的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例によプ限
定されるものではない。
的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例によプ限
定されるものではない。
実施例１
（１） 塩酸ヒトｃＩｄＰメラミン３．３１．９の水
３ｄの、溶液に炭酸ナトリウム２．５９ 、！ｉＦの水
６−の溶液、エタノール５０ｄを加え、次いで（６−ベ
ンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−ペンノビ２ノー２−イル）カルバル
デヒド１５Ｉのエタノール１００ｄの溶液を水冷下に滴
下し念。滴下後、室温で一夜激しく攪拌を続けた。得ら
れた反応液に食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出し
、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出液
から低沸点物を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することによシ（６−
ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）カルバ
ルドキンムを１４．１得た（収率８９．２％）。
３ｄの、溶液に炭酸ナトリウム２．５９ 、！ｉＦの水
６−の溶液、エタノール５０ｄを加え、次いで（６−ベ
ンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−ペンノビ２ノー２−イル）カルバル
デヒド１５Ｉのエタノール１００ｄの溶液を水冷下に滴
下し念。滴下後、室温で一夜激しく攪拌を続けた。得ら
れた反応液に食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出し
、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出液
から低沸点物を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することによシ（６−
ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）カルバ
ルドキンムを１４．１得た（収率８９．２％）。
（２）上記（１）で得られ九（６−ベンジルオキシ−２
゜３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン−２−イル）カルパルドキシム１４．（
１とテトラヒドロフラン１００ｍからなる溶液を、水素
化リチウムアルミニクム２．４ｇとテトラヒドロフラン
１００ｄの混合液中に加熱還流下に滴下し九。
゜３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン−２−イル）カルパルドキシム１４．（
１とテトラヒドロフラン１００ｍからなる溶液を、水素
化リチウムアルミニクム２．４ｇとテトラヒドロフラン
１００ｄの混合液中に加熱還流下に滴下し九。
反応後、得られた反応液を氷水にあけ、塩酸で酸性にし
九のち、塩化メチレンで抽出し九。抽出液から低沸点物
を留去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加
え、次いでジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し友のち、塩化水素ガスを吹き込
み、次いでこの抽出液から低沸点物を留去した０得られ
た残渣を塩化メチレンに溶かし、この溶液１ｃｎ−ヘキ
サンを少量ずつ加えて再沈殿させ、沈殿物を濾過、乾燥
することＫより、下記の物性を有する（６−ペンジルオ
中シー２．３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ペンゾピツンー２−イル）メチルアミン塩酸
塩を７．０Ｉｉ得な。
九のち、塩化メチレンで抽出し九。抽出液から低沸点物
を留去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加
え、次いでジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し友のち、塩化水素ガスを吹き込
み、次いでこの抽出液から低沸点物を留去した０得られ
た残渣を塩化メチレンに溶かし、この溶液１ｃｎ−ヘキ
サンを少量ずつ加えて再沈殿させ、沈殿物を濾過、乾燥
することＫより、下記の物性を有する（６−ペンジルオ
中シー２．３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ペンゾピツンー２−イル）メチルアミン塩酸
塩を７．０Ｉｉ得な。
Ｆ Ｄ ＠ｊｋｘ ヘｌ ） ル： （Ｍ−ＭＣＩ）”
３２５′ＨｙｉＳ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）Ｊ ＤＭｓｏ−ｄ６：
１．２４（Ｉｔ ３Ｈ） ； １．７−２．０（ｍ、
２Ｈ） ；２．０５．２．０９．２．１２（ｅａｃｈ
ａ、 ９Ｈ） ；２．４−２−７ （ｆｆｌ、 ２Ｈ）
： ２．８−３．ｉ （”？ ２Ｈ） ；４．６１（
！Ｉ、 ２Ｈ） ； ７．３−７．６（ｍ、 ５Ｈ）（
８） 上記（２）で得られた（６−ベンジルオキシ−
２，３１−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−べ／ゾピランー２−イル）メチルアミン塩酸塩７
．Ｏｊ’ ｓ ５ ％ バッジ’７ Ａ 水素１．０
１ ｓ ２ Ｎ−ｔａｌ酸２０−及びエタノール１００
ｄの混合液を水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応
液からパラジウム−炭素を戸別し、Ｆ液を濃縮した。得
られた残渣をエタノールに溶かし、この溶液Ｋｎ−ヘキ
サンを徐々に加えて再沈殿させ九〇生成し九結晶を一過
し、乾燥することによ＃）、下記の物性を有する（２，
３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）メチルアミ
ン塩酸塩を４．．３ｇ得た。
３２５′ＨｙｉＳ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）Ｊ ＤＭｓｏ−ｄ６：
１．２４（Ｉｔ ３Ｈ） ； １．７−２．０（ｍ、
２Ｈ） ；２．０５．２．０９．２．１２（ｅａｃｈ
ａ、 ９Ｈ） ；２．４−２−７ （ｆｆｌ、 ２Ｈ）
： ２．８−３．ｉ （”？ ２Ｈ） ；４．６１（
！Ｉ、 ２Ｈ） ； ７．３−７．６（ｍ、 ５Ｈ）（
８） 上記（２）で得られた（６−ベンジルオキシ−
２，３１−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−べ／ゾピランー２−イル）メチルアミン塩酸塩７
．Ｏｊ’ ｓ ５ ％ バッジ’７ Ａ 水素１．０
１ ｓ ２ Ｎ−ｔａｌ酸２０−及びエタノール１００
ｄの混合液を水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応
液からパラジウム−炭素を戸別し、Ｆ液を濃縮した。得
られた残渣をエタノールに溶かし、この溶液Ｋｎ−ヘキ
サンを徐々に加えて再沈殿させ九〇生成し九結晶を一過
し、乾燥することによ＃）、下記の物性を有する（２，
３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）メチルアミ
ン塩酸塩を４．．３ｇ得た。
ＦＤ質量スペクトル： （Ｍ−ＭＣＩ）” ２３５ＭＳ
ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δＤＭＳＯ−ｄ６’１
２７（！Ｉ、 ３Ｈ） ； １．６−１．９（−２Ｈ）
； ２．０１ （Ｂ、 ６Ｈ） ；２．０３（ｓ、
３Ｈ） ； ２．４−２．６（ｍｓ ２Ｈ） ； ２Ｊ
−３，１（ｍ、２Ｈ）実施例２ （１）実施例１−（１）において（６−ペ／ジルオキ７
−２．５．７．８−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）カルバルデヒド１５Ｉ
の代りに（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２
−イル）アセトアルデヒド１５．７１１を用いた以外は
合成実施例１−（１）と同様に反応及び分離回収を行な
うことＫより、（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ペンゾピラ
ン−２−イル）アセトアルドキシム１６、０ 、ｊ９を
得た。
２７（！Ｉ、 ３Ｈ） ； １．６−１．９（−２Ｈ）
； ２．０１ （Ｂ、 ６Ｈ） ；２．０３（ｓ、
３Ｈ） ； ２．４−２．６（ｍｓ ２Ｈ） ； ２Ｊ
−３，１（ｍ、２Ｈ）実施例２ （１）実施例１−（１）において（６−ペ／ジルオキ７
−２．５．７．８−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）カルバルデヒド１５Ｉ
の代りに（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２
−イル）アセトアルデヒド１５．７１１を用いた以外は
合成実施例１−（１）と同様に反応及び分離回収を行な
うことＫより、（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ペンゾピラ
ン−２−イル）アセトアルドキシム１６、０ 、ｊ９を
得た。
（２）上記（１）で得られた（６−ベンジルオキシ−２
，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ペンゾピツンー２−イル）アセトアルドキシム１＆０
＃とテトラヒドロフラン１００ｍの混合液を、水素化リ
チウムアルミニウム２．４２ｐとテトラヒドロフラン１
００ｄの混合液中に加熱還流下に滴下し念。１反応後、
得られ次反応液を氷水にあけ、塩酸で酸性にしたのち、
塩化メチレンで抽出した０抽出液を乾燥後、これより低
沸点物を留去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶
液を加え１次いでジエチルエーテルで抽出し念。エーテ
ル抽出液を乾燥後、濃縮することによシ、下記の物性を
有する２−（６−ベンジルオキ７−２．３−ジヒドロ−
２，５゜７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−
２−イル）エチルアミンを得た。
，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ペンゾピツンー２−イル）アセトアルドキシム１＆０
＃とテトラヒドロフラン１００ｍの混合液を、水素化リ
チウムアルミニウム２．４２ｐとテトラヒドロフラン１
００ｄの混合液中に加熱還流下に滴下し念。１反応後、
得られ次反応液を氷水にあけ、塩酸で酸性にしたのち、
塩化メチレンで抽出した０抽出液を乾燥後、これより低
沸点物を留去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶
液を加え１次いでジエチルエーテルで抽出し念。エーテ
ル抽出液を乾燥後、濃縮することによシ、下記の物性を
有する２−（６−ベンジルオキ７−２．３−ジヒドロ−
２，５゜７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−
２−イル）エチルアミンを得た。
ＦＤ質量スペクトルニ（Ｍ）” ３１９ＮＭＲスペクト
ル（９０Ｈ出）ＪＨＭＳ ・ＣＤＣｌ３゜ １．１７ （Ｉｓ ３Ｈ） ； １．５−２．０ （Ｉ
ｎ、 ４Ｈ） ；１−９２ （”＊ ３Ｈ） ； ２．
０７ （ｓ−３Ｈ） ；２．１４（１，３Ｈ） ； ２
．３−２．６（ｍ、 ２１） ；４．０−４．４（ｍ、
２Ｈ） ； ４．６２（ｓ、 ２Ｈ） ；７．２−７
．５ （ｍ、 ５Ｈ） （８） 上記（２）で得られ＆２−（６−ベンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）エチルアミン、５
チパラジウムー炭素１．Ｑ、＠１２Ｎ−塩酸２０ｍ及び
エタノール１００ｉ１ｊの混合液を水素雰囲気下、室温
で一夜攪拌した。反応後、反応液からバラジクムー炭素
をＦ別し、戸液を減圧下Ｋｌｆ！！縮した。得られた残
渣をエタノールに溶解し、この溶液にｎ−へキサンを徐
々に加えて再沈殿させた。生成し九結晶を一過し、ｎ−
ヘキサンで洗滌したのち、減圧下に乾燥することによシ
、下記の物性を有する２−（２，３−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イル）エチルアミン塩酸塩を８．６Ｉ得
た。
ル（９０Ｈ出）ＪＨＭＳ ・ＣＤＣｌ３゜ １．１７ （Ｉｓ ３Ｈ） ； １．５−２．０ （Ｉ
ｎ、 ４Ｈ） ；１−９２ （”＊ ３Ｈ） ； ２．
０７ （ｓ−３Ｈ） ；２．１４（１，３Ｈ） ； ２
．３−２．６（ｍ、 ２１） ；４．０−４．４（ｍ、
２Ｈ） ； ４．６２（ｓ、 ２Ｈ） ；７．２−７
．５ （ｍ、 ５Ｈ） （８） 上記（２）で得られ＆２−（６−ベンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）エチルアミン、５
チパラジウムー炭素１．Ｑ、＠１２Ｎ−塩酸２０ｍ及び
エタノール１００ｉ１ｊの混合液を水素雰囲気下、室温
で一夜攪拌した。反応後、反応液からバラジクムー炭素
をＦ別し、戸液を減圧下Ｋｌｆ！！縮した。得られた残
渣をエタノールに溶解し、この溶液にｎ−へキサンを徐
々に加えて再沈殿させた。生成し九結晶を一過し、ｎ−
ヘキサンで洗滌したのち、減圧下に乾燥することによシ
、下記の物性を有する２−（２，３−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イル）エチルアミン塩酸塩を８．６Ｉ得
た。
ＦＤ質量スペクトル： （Ｍ−ＨＣＩ）” ２４９ＮＭ
Ｒスペクトル（９０ＭＨ３）ＪＨＭＳ・珈Ｏ。
Ｒスペクトル（９０ＭＨ３）ＪＨＭＳ・珈Ｏ。
１．２４（ｓ、 ３Ｈ） ； １．６−２．０（ｍ、
４Ｈ） ；２．０３，２．０６，２．０９（・ａｃｈ
ｓ、９Ｈ）；２．４−２．８（ｍｔ ２Ｈ） ； ２
．８−３．２（ｍｙ ２Ｈ）（１）（６−ベ／ジルオキ
シ−２，３−ジヒドロ−２゜５、７．８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）アセトアルデヒド３
．３８Ｉｉとエタノール２５１１ｊの溶液忙水１４ｍ、
炭酸アンモニクム４．５２Ｉ及びシアン化ナトリウム０
．９８．９を加え、５０〜５５℃にて４時間加熱攪拌し
た。得られ九反応液を減圧下に濃縮し、これに濃塩酸２
ｄを加え、９０℃で５分間加熱した。反応液を冷却し、
これに水を加え、生成し九沈殿をＦ遇し、ついで水及び
ジエチルエーテルで洗滌した後、減圧下に乾燥すること
Ｋよシ、下記の物性を有する５−（（６−ベンジルオキ
シ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２′Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）メチル〕イミダゾ
リジンー２．４−ジオンを３．４２９得た（収率８３．
８チ）。
４Ｈ） ；２．０３，２．０６，２．０９（・ａｃｈ
ｓ、９Ｈ）；２．４−２．８（ｍｔ ２Ｈ） ； ２
．８−３．２（ｍｙ ２Ｈ）（１）（６−ベ／ジルオキ
シ−２，３−ジヒドロ−２゜５、７．８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）アセトアルデヒド３
．３８Ｉｉとエタノール２５１１ｊの溶液忙水１４ｍ、
炭酸アンモニクム４．５２Ｉ及びシアン化ナトリウム０
．９８．９を加え、５０〜５５℃にて４時間加熱攪拌し
た。得られ九反応液を減圧下に濃縮し、これに濃塩酸２
ｄを加え、９０℃で５分間加熱した。反応液を冷却し、
これに水を加え、生成し九沈殿をＦ遇し、ついで水及び
ジエチルエーテルで洗滌した後、減圧下に乾燥すること
Ｋよシ、下記の物性を有する５−（（６−ベンジルオキ
シ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２′Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）メチル〕イミダゾ
リジンー２．４−ジオンを３．４２９得た（収率８３．
８チ）。
ＦＤ質量スペクトル＋ ＣＭ〕” ４０８ＭＳ
ＮＭＲｘぺｌ ）ル（９０ＭＨｚ）δＤＭＳＯ−ｄ６
’１．２１（ｓ、 ３Ｈ） ； １．５〜２．７ （ｍ
、 １５Ｈ） ；３．２６（８，２Ｈ） ； ４．０−
４．３（ｍ、 ＩＨ） ；４．６（ａ、 ２Ｈ） ；
７．２５〜７．６Ｃｍ、 ５Ｈ）（２） 上記（１）
で得られた５−（（６−ベンジルオキ７−２．３−ジヒ
ドロ−２，〜７．８−テトラメチルー２Ｈ−ベンゾピラ
ン−２−イル）メチル〕イミダゾリジンー２．４−ジオ
ン３．１５Ｉｉと水酸化ナトリウム１．６Ｉ及び水３０
−とから成る混合液を封管中、１２０℃で１５時間加熱
、攪拌した０得られた反応液に水を加え、濾過して不溶
物を除去し、そのＦ液をジエチルエーテルで洗滌し、水
層を希塩酸で中和した。生成した沈殿を濾過し、ついで
水及び、ジエチルエーテルで洗滌し九のち、減圧下に乾
燥することにより、下記の物性を有するβ−（６−ベン
ジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−べ／ノビラフ−２−イル）アラニンを
２．４１．９得た（収率７８．７％）。
’１．２１（ｓ、 ３Ｈ） ； １．５〜２．７ （ｍ
、 １５Ｈ） ；３．２６（８，２Ｈ） ； ４．０−
４．３（ｍ、 ＩＨ） ；４．６（ａ、 ２Ｈ） ；
７．２５〜７．６Ｃｍ、 ５Ｈ）（２） 上記（１）
で得られた５−（（６−ベンジルオキ７−２．３−ジヒ
ドロ−２，〜７．８−テトラメチルー２Ｈ−ベンゾピラ
ン−２−イル）メチル〕イミダゾリジンー２．４−ジオ
ン３．１５Ｉｉと水酸化ナトリウム１．６Ｉ及び水３０
−とから成る混合液を封管中、１２０℃で１５時間加熱
、攪拌した０得られた反応液に水を加え、濾過して不溶
物を除去し、そのＦ液をジエチルエーテルで洗滌し、水
層を希塩酸で中和した。生成した沈殿を濾過し、ついで
水及び、ジエチルエーテルで洗滌し九のち、減圧下に乾
燥することにより、下記の物性を有するβ−（６−ベン
ジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−べ／ノビラフ−２−イル）アラニンを
２．４１．９得た（収率７８．７％）。
ＦＤ質量スペクトル＋ ＣＭ〕” ３８３ＭＳ
ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ ”） Ｊ ＤＭｓｏａ
ｓ：１．２（ａ、 ３Ｈ） ； １．５〜２．７（ｍ、
１５Ｈ） ；３．８〜４．１（ｆｆ１．ＩＨ） ；
４．５９（ａ、 ２Ｈ） ；７．２５〜７．５７ （ｍ
、 ５Ｈ） ； ７．６〜９．５（ｂｒ、 ！Ｉ、 ３
Ｈ）（８）上記（２）で得られ九β−（６−ペンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アラニン２．３０
ｇをエタノール２００ｗＬｌに溶解し、この溶液に１規
定の塩酸１２ｍ１ｊ及び５チパラジウム／活性炭２．０
ｇを加えて、寅温で２日間水素雰囲気下に攪拌し九。得
られた反応液を濾過し、そのＦ液に水を加え、ついでこ
れより減圧下に低沸点物を留去した。残渣をエタノール
に溶解し、この溶液にジエチルエーテルを加えて再結晶
することＫより、下記の物性を有スルβ−（２，３−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）アラニン塩酸塩の
結晶を１．２１ ＩＢ得た（収率６１．２チ）。
ｓ：１．２（ａ、 ３Ｈ） ； １．５〜２．７（ｍ、
１５Ｈ） ；３．８〜４．１（ｆｆ１．ＩＨ） ；
４．５９（ａ、 ２Ｈ） ；７．２５〜７．５７ （ｍ
、 ５Ｈ） ； ７．６〜９．５（ｂｒ、 ！Ｉ、 ３
Ｈ）（８）上記（２）で得られ九β−（６−ペンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アラニン２．３０
ｇをエタノール２００ｗＬｌに溶解し、この溶液に１規
定の塩酸１２ｍ１ｊ及び５チパラジウム／活性炭２．０
ｇを加えて、寅温で２日間水素雰囲気下に攪拌し九。得
られた反応液を濾過し、そのＦ液に水を加え、ついでこ
れより減圧下に低沸点物を留去した。残渣をエタノール
に溶解し、この溶液にジエチルエーテルを加えて再結晶
することＫより、下記の物性を有スルβ−（２，３−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）アラニン塩酸塩の
結晶を１．２１ ＩＢ得た（収率６１．２チ）。
ＦＤ質量スペクトル： （Ｍ−ＨＣＩＩ” ２９３ＭＳ
ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ ）δＤＭＳＯ−ｄ ６
’１．５ （’＋ ３Ｈ） ； １−６〜２．６５
（ｎｌ、 １５Ｈ） ＊３．８〜４．１ （”ｗ ＩＨ
） ； ７．４（ｂｒ、 ｓ、 ＩＨ） ；３．５（ｂ
ｒ、 ＩＢ、 ３Ｈ） （４） 水素化リチウムアルミニウム０．４６．ｐとテ
トラヒドロフラン３０ｄから成る混合液に加熱還流下に
１上記（８）と同様の方法で得られたβ−（２，３−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ペンノビ２ノー２−イル）アラニン塩酸塩３
．０Ｉｉを少量ずつ加え九。得られた反応液を少量の水
に注ぎ、塩酸で酸性としたのち、ジエチルエーテルで洗
滌しな。水層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をエタノ
ールで抽出し念。エタノール抽出液を重１水で中和し、
減圧下に濃縮しｆｔ。
’１．５ （’＋ ３Ｈ） ； １−６〜２．６５
（ｎｌ、 １５Ｈ） ＊３．８〜４．１ （”ｗ ＩＨ
） ； ７．４（ｂｒ、 ｓ、 ＩＨ） ；３．５（ｂ
ｒ、 ＩＢ、 ３Ｈ） （４） 水素化リチウムアルミニウム０．４６．ｐとテ
トラヒドロフラン３０ｄから成る混合液に加熱還流下に
１上記（８）と同様の方法で得られたβ−（２，３−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ペンノビ２ノー２−イル）アラニン塩酸塩３
．０Ｉｉを少量ずつ加え九。得られた反応液を少量の水
に注ぎ、塩酸で酸性としたのち、ジエチルエーテルで洗
滌しな。水層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をエタノ
ールで抽出し念。エタノール抽出液を重１水で中和し、
減圧下に濃縮しｆｔ。
得られた残渣を塩化メチレンで抽出し、抽出・液を乾燥
後、この抽出液から減圧下に低沸点物を留去することに
より、下記の物性を有する２−アミノ−３−（２，３−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５゜７．８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）−１−グロバノ
ールｔ−１，０５Ｆ得た。
後、この抽出液から減圧下に低沸点物を留去することに
より、下記の物性を有する２−アミノ−３−（２，３−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５゜７．８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）−１−グロバノ
ールｔ−１，０５Ｆ得た。
ＦＤ質量スペクトル： （Ｍ）” ２７９ＨＭ８゜
ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＪＤ２ｏ。
１．３６（ｓ、 ３Ｈ） ； １．８〜２．２（ｍ、
４Ｈ） ；２．１５．２．１７．２．２２（ｅａｃｈ
ｓ、 ９Ｈ） ； ’２．６〜２．９（−
２Ｈ） ； ３．７ Ｓ４．１（ｍ、 ３Ｈ）実施例４
〜１０ 実施例３−（１）において原料として（６−ベンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アセトアルデヒド
３．３８．ｌｉｔ （１０ｍｍｏｌ ）の代りに第１表
に示すアルデヒド１０ ｍｍｏｌを用いた以外は実施例
３−（１）と同様に反応及び分離回収を行なうことによ
シ、それぞれ対応するヒダントインを得た。その結果を
第１表に示す。
４Ｈ） ；２．１５．２．１７．２．２２（ｅａｃｈ
ｓ、 ９Ｈ） ； ’２．６〜２．９（−
２Ｈ） ； ３．７ Ｓ４．１（ｍ、 ３Ｈ）実施例４
〜１０ 実施例３−（１）において原料として（６−ベンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）アセトアルデヒド
３．３８．ｌｉｔ （１０ｍｍｏｌ ）の代りに第１表
に示すアルデヒド１０ ｍｍｏｌを用いた以外は実施例
３−（１）と同様に反応及び分離回収を行なうことによ
シ、それぞれ対応するヒダントインを得た。その結果を
第１表に示す。
実施例ａ −（Ｚ）において５−（：（６−ペンジルオ
中シー２．３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕イミダゾ
リジン−２，４−ジオン３．１５ ｆ （７，７ｍｍｏ
ｌ）の代ルに上記と同様の方法によシ得られた第２表に
示すヒダントインの７．７ ｍｍｏｌを用いた以外は実
施例３−（２）と同様に反応及び分離回収を行なうこと
によシ、それぞれ対応するα−アミノ酸を得た。その結
果を第２表に示す。
中シー２．３−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕イミダゾ
リジン−２，４−ジオン３．１５ ｆ （７，７ｍｍｏ
ｌ）の代ルに上記と同様の方法によシ得られた第２表に
示すヒダントインの７．７ ｍｍｏｌを用いた以外は実
施例３−（２）と同様に反応及び分離回収を行なうこと
によシ、それぞれ対応するα−アミノ酸を得た。その結
果を第２表に示す。
実施例３−（８）においてβ−（６−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−２，乳７，８−テトラメチルー２Ｈ
−ベンゾピラン−２−イル）アラニア２．３０ｆ （６
ｍｍｏｌ ）の代ｆｉＫ上記と同様の方法によシ得られ
た第３表に示すα−アミノ酸の６ｍｍｏｌを用いた以外
は実施例３− （８）と同様に反応及び分離回収を行な
うことによシ、それぞれ対応するα−アミノ酸の塩酸塩
を得た。その結果を第３表に示す。なお、実施例６にお
ける反応は５％パラジウム／活性炭の不存在下に窒素雰
囲気中で行なう以外は実施例３−（８１におけると同様
の方法によシ行なった。
２，３−ジヒドロ−２，乳７，８−テトラメチルー２Ｈ
−ベンゾピラン−２−イル）アラニア２．３０ｆ （６
ｍｍｏｌ ）の代ｆｉＫ上記と同様の方法によシ得られ
た第３表に示すα−アミノ酸の６ｍｍｏｌを用いた以外
は実施例３− （８）と同様に反応及び分離回収を行な
うことによシ、それぞれ対応するα−アミノ酸の塩酸塩
を得た。その結果を第３表に示す。なお、実施例６にお
ける反応は５％パラジウム／活性炭の不存在下に窒素雰
囲気中で行なう以外は実施例３−（８１におけると同様
の方法によシ行なった。
実施例３−（４）においてβ−（２−（２，３−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）〕アラニン塩酸塩３．
０ ｆ （９，１ｍｍｏｌ ）の代シに上記と同様の方
法によシ得られた第４表に示すアミノ酸の塩酸塩の９．
１ ｍｍｏｌを用いた以外は実施例３−（４）と同様に
反応及び分離回収を行なうことによシ、それぞれ対応す
るアミンを得た。その結果を第４表に示す０ 試験例１〜４ 下記の本発明の化合物群及び対照としてアスピリンにつ
いて、各群１０匹のｄｄＹ系雄性マウスを用い、酢酸Ｗ
ｒｉｔｈｉｎｇ法（Ｋｏｓｔｅｒ ｅｔａｌ、Ｆ’ｅｃ
ｆｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｃ−＋１８巻、４１２頁（１９
５９年）参照〕によシ鎮痛試験を実施した。その結果を
第５表に示す。
ロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）〕アラニン塩酸塩３．
０ ｆ （９，１ｍｍｏｌ ）の代シに上記と同様の方
法によシ得られた第４表に示すアミノ酸の塩酸塩の９．
１ ｍｍｏｌを用いた以外は実施例３−（４）と同様に
反応及び分離回収を行なうことによシ、それぞれ対応す
るアミンを得た。その結果を第４表に示す０ 試験例１〜４ 下記の本発明の化合物群及び対照としてアスピリンにつ
いて、各群１０匹のｄｄＹ系雄性マウスを用い、酢酸Ｗ
ｒｉｔｈｉｎｇ法（Ｋｏｓｔｅｒ ｅｔａｌ、Ｆ’ｅｃ
ｆｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｃ−＋１８巻、４１２頁（１９
５９年）参照〕によシ鎮痛試験を実施した。その結果を
第５表に示す。
化合物（１） （２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イル）メチルアミン塩酸塩 化合物（２）２〜（２，３−ジヒドロ−６−ヒドａキシ
−２，５゜７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−イル）エチルアミン塩酸塩 化合物（８）２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ペンソヒランー２−イル〕−】−グロバノール第
５ 表 １ アスピリン １００ ４
０．８２ 化合物 （１） １００
６５．６３ 化合物 （２） １０
０ ９６．３次に鎮痛剤の具体的な製剤例を
めげるが、本発明の化合物の鎮痛剤の製剤は以下の例に
限定されるものではない〇 製剤例１ 注射剤 無菌的に３ｄ容量のアンプルを用い３ｄの生理食塩水に
化合物（２）が１００”！含有するように調整し、爆射
したのち、加熱滅菌して、無菌及び発熱性物質を含有し
ない注射剤とする。
シ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イル）メチルアミン塩酸塩 化合物（２）２〜（２，３−ジヒドロ−６−ヒドａキシ
−２，５゜７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−イル）エチルアミン塩酸塩 化合物（８）２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ペンソヒランー２−イル〕−】−グロバノール第
５ 表 １ アスピリン １００ ４
０．８２ 化合物 （１） １００
６５．６３ 化合物 （２） １０
０ ９６．３次に鎮痛剤の具体的な製剤例を
めげるが、本発明の化合物の鎮痛剤の製剤は以下の例に
限定されるものではない〇 製剤例１ 注射剤 無菌的に３ｄ容量のアンプルを用い３ｄの生理食塩水に
化合物（２）が１００”！含有するように調整し、爆射
したのち、加熱滅菌して、無菌及び発熱性物質を含有し
ない注射剤とする。
製剤例２ 錠 剤
化合物（２） 】００岬コーン
・スターチ Ｉ４５ｉｙカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム ４０ｍ９ポリビニルピロ
リドン ９岬ステアリン酸マグネシ
ウム ５１ｑ上記の成分をとり、混合し打
錠機にて直接打錠し１重量３００＋１９の錠剤とする。
・スターチ Ｉ４５ｉｙカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム ４０ｍ９ポリビニルピロ
リドン ９岬ステアリン酸マグネシ
ウム ５１ｑ上記の成分をとり、混合し打
錠機にて直接打錠し１重量３００＋１９の錠剤とする。
本発明により提供される一般式（Ｉ）中のＲ４が水素原
子であるアミン及びその塩は、前記の試験例の結果から
明らかなとおり、アスピリンよりも優れた鎮痛作用を有
しており、かつ低毒性である。
子であるアミン及びその塩は、前記の試験例の結果から
明らかなとおり、アスピリンよりも優れた鎮痛作用を有
しており、かつ低毒性である。
また本発明により提供される一般式（［）中のＲ４が保
護基であるアミン及びその塩は実施例から明らかなとお
シ、上記の鎮痛作用を有するアミン及びその塩に容易に
誘導される。
護基であるアミン及びその塩は実施例から明らかなとお
シ、上記の鎮痛作用を有するアミン及びその塩に容易に
誘導される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾は水素原子又はヒドロキシメチル基を表わ
す。Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を表わす。Ｒ
＾２及びＲ＾３は同一又は異なり水素原子、低級アルキ
ル基若しくは低級アルコキシ基を表わし、又はＲ＾２と
Ｒ＾３は一緒になつて−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を
形成する。Ｒ＾４は水素原子又は保護基を表わす。ｎは
０〜２の整数を表わす。） で示されるアミン又はその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59270285A JPS61148173A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 新規なアミン及びその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59270285A JPS61148173A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 新規なアミン及びその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61148173A true JPS61148173A (ja) | 1986-07-05 |
| JPH0436156B2 JPH0436156B2 (ja) | 1992-06-15 |
Family
ID=17484126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59270285A Granted JPS61148173A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 新規なアミン及びその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61148173A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5132310A (en) * | 1988-08-09 | 1992-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmacologically active chromanes |
| US5260294A (en) * | 1988-08-09 | 1993-11-09 | Hoffman-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5484810A (en) * | 1992-01-02 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Tissue protective tocopherol analogs |
| US5510373A (en) * | 1992-04-06 | 1996-04-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Cardioprotective agents |
| US7470798B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-12-30 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives |
-
1984
- 1984-12-20 JP JP59270285A patent/JPS61148173A/ja active Granted
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5132310A (en) * | 1988-08-09 | 1992-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmacologically active chromanes |
| US5260294A (en) * | 1988-08-09 | 1993-11-09 | Hoffman-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5484810A (en) * | 1992-01-02 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Tissue protective tocopherol analogs |
| US5510373A (en) * | 1992-04-06 | 1996-04-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Cardioprotective agents |
| US7470798B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-12-30 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives |
| US7875607B2 (en) | 2003-09-19 | 2011-01-25 | Ampere Life Sciences, Inc. | 7,8-bicycloakyl-chroman derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0436156B2 (ja) | 1992-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1934091B (zh) | 治疗神经变性障碍的咪唑化合物 | |
| RU2213743C2 (ru) | Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) | |
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| JPH06135963A (ja) | 置換ベンジルアミノキヌクリジン | |
| JP3323420B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| NZ202404A (en) | Acylmorphinan derivatives and pharmaceutical compositions containing such | |
| CN100506776C (zh) | Nk1拮抗剂 | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| US4375479A (en) | Indanyl derivatives and use | |
| KR840001551B1 (ko) | 시클로헥센 유도체의 제조방법 | |
| JP3044055B2 (ja) | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 | |
| JPS61148173A (ja) | 新規なアミン及びその塩 | |
| JPH089580B2 (ja) | アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途 | |
| AU698673B2 (en) | Heterocyclic chemistry | |
| JPH0372061B2 (ja) | ||
| JPS6245864B2 (ja) | ||
| KR880001814B1 (ko) | 2'-치환된-스피로[벤조푸란-2(3h),1'-사이클로알칸] 및 그의 제조방법 | |
| US4261998A (en) | Tetrahydro-isoquinoline derivatives | |
| US3420839A (en) | Aminomethyl pyrazolone derivatives of nicotinamide | |
| NO150435B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylamino-imidazolin-derivater | |
| MXPA03006215A (es) | Un proceso mejorado para preparar clorhidrato de ondansetron dihidratado puro. | |
| US3118907A (en) | 3-substituted-3-pyrrolidinols | |
| JPS61148120A (ja) | 鎮痛剤 | |
| US3812135A (en) | Pyrroloindole and pyridoindole derivatives | |
| US3951984A (en) | 3-Benzazocine compounds |