KR880001814B1 - 2'-치환된-스피로[벤조푸란-2(3h),1'-사이클로알칸] 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

2'-치환된-스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로알칸] 및 그의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 2'-치환된-스피로[벤조푸란-23(H), 1'-사이클로알칼], 그의 제조방법, 이의 약학적 유효량을 사용하는 치료방법 및 이 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

상기식에서, X는 수소, 할로겐(불소, 염소, 브롬 및 요오드), 아미노, 저급 알킬-치환된 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 니트로이고, m은 1, 2 또는 3의 정수이며, m이 1보다 큰 경우에 X는 동일하거나 상이하며, n은 0, 1 또는 2의 정수이고, p는 0, 1 또는 2의 정수이며, R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.

상기식에서, X, R¹및 R²는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, n은 0 또는 1의 정수이며, p는 0, 1 또는 2의 정수이고, Y는 염소, 브롬 또는 바람직하게는 불소이다.

본 발명의 화합물은 현재까지 제조되었거나, 사용되거나, 기술되거나 또는 제시되지 않은 것으로 알고 있다.

달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹을 의미한다. "저급 알콕시"란 용어도 마찬가지로 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹을 의미한다.

달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 본 발명의 스피로 [벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]유도체 및 사이클로헥산을 유도체의 주어진 구조식 또는 명명법은 그의 모든 입체이성체를 포함한다.

달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조된다. 치환체 X, Y, R¹및 R², 및 m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

일반식(III)의 할라이드를 우선 금속, 예를 들면 리튬, 마그네슘 등과 반응시킨 후 생성된 유기 금속성 시약 또는 그리나드(Grignard) 시약을 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 일반식(II)의 본 발명의 중간체 화합물 및, 예를 들어 n=1인 경우에는 시스(IIa) 및 트랜스(IIb)의 입체 이성체를 수득한다.

상기식에서, X는 수소 또는 할로겐이고, Y는 염소, 브롬 또는 바람직하게는 불소이며, R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 또는 1이며, p는 0, 1 또는 2이다.

다른 방법으로는, 통상적인 방법 및 시약을 사용하여 일반식(IV)의 유기 금속성 화합물을 제조하여, 이를 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 본 발명의 일반식(II)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기식에서, M은 금속, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등이다.

출발물질인 일반식(III)의 오르토-할로벤질 할라이드는 본 분야에 잘 알려져 있고 일반식(IVa)의 유기 금속성 화합물을 통상적인 방법, 예를 들어, 금속-할로겐 교환에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 출발물질인 일반식(V)의 케톤도 또한 본 분야에 알려져 있다[참조문헌 : k. Flick et al.. Arneim-Forsch 28, 107(1987)].

다음 일반식(I)의 스피로 화합물을 강염기 예를 들어, 수소화나트륨, 페닐리튬 등의 존재하에 일반식(II)의 화합물을 통상의 방법으로 폐환시켜 수득한다.

상기식에서, X, R¹, R², n 및 p는 일반식(II)에서 정의한 바와 같다. 일반식(I) 화합물의 시스 및 트랜스 입체 이성체는 각각 일반식(II)의 시스 및 트랜스 이성체로부터 수득한다. 예를 들어, n이 1인 경우에, 일반식(IIa)의 화합물은 일반식(Ia)를 생성하며 일반식(IIb)의 화합물은 일반식(Ib)를 생성한다.

일반식(I)의 시스-이성체 또는 1'β, 2'β이성체는 벤조푸란 그룹의 산소원자 및 아미노 그룹에 부착된 메틸렌 그룹 둘 다가 6-원 사이클로헥산 환의 평면 위에 존재함을 의미한다. 일반식(I)의 트랜스-이성체 또는 1'α, 2'β이성체는 벤조푸란 그룹의 산소원자 또는 아미노 그룹에 부착된 메틸렌 그룹이 6-원 사이클로헥산 환의 평면 위에 존재하여, 나머지 하나는 평면 아래에 존재하는 것을 의미한다.

X가 일반식(II)에서 정의한 의미를 갖는 일반식(I)의 스피로 화합물을 수득하면, 벤조푸란 환의 방향족 부분에 하나의 치환체 또는 다양한 형태의 치환체를 갖는 다수의 그의 유도체, 즉 다음 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.

상기식에서, R¹및 R²는 일반식(II)에서 정의한 바와 같고, X는 수소, 할로겐, 아미노, 저급 알킬-치환된 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 니트로이며, m은 1, 2 또는 3의 정수이며, m이 1보다 큰 경우에 X는 동일하거나 상이하고, n은 0 또는 1의 정수이며, p는 0, 1 또는 2의 정수이다.

X가 수소인 일반식(I)의 화합물을 통상적인 방법으로 처리하여 X가 할로겐인 할라이드 화합물을 수득한다. 전형적으로 일반식(I)의 화합물을 통상의 촉매, 예를 들어, 철 할라이드, 알루미늄 할라이드, 전이 금속 할라이드, 요오드 알루미늄 아말감 또는 이러한 시약(일염화요오드 및 일브롬화 요오드), 황산중의 황산은+요오드, 트리플루오로아세틸하이포 요오데이트, 아세트산중 요오드+퍼아세트산 등의 존재하에 할로겐(예:염소 또는 브롬)으로 처리하여 X가 브롬, 염소 또는 요오드인 본 발명의 일반식(I)의 할로겐 치환된 화합물을 수득한다. 바람직하게는, X가 수소인 일반식(I)의 화합물을 N-브로모-숙신이미드(NBS) 또는 N-클로로숙신이미드(NCS) 또는 일염화요오드와 반응시켜 방향족 부위가 5-위치에서 일-치환되고, 5,7위치에서 이치환되며 5,6,7 위치에서 삼치환된 일반식(I)의 화합물을 수득한다.

NBS를 사용한 폴리브롬화는 반응중에 NCS가 공존함으로써 촉진된다는 사실이 주목된다. 또한, X가 5위치에서 브롬인 일반식(I)의 화합물을 적절한 양의 NCS로 염소화하여 5-브로모-7-클로로화합물을 수득한다. 그 다음, 5-브로모-7-클로로화합물을 적합한 용매중에서 알킬리튬 또는 페닐리튬과 반응시킨 다음, 생성된 화합물을 물로 가수분해하여 7-클로로화합물을 수득한다.

X가 할라이드인 일반식(I)의 모노-할라노이드화합물(예 : 5-브로모화합물)을 적합한 용매중에서 알킬 금속화합물(예 : n-부틸리튬)과 반응시켜 다음 일반식(VI)의 유기 금속성 화합물을 생성시킨다.

상기식에서, R¹, R², M, n 및 p는 상기 정의한 의미를 가지며, M은 금속(예 : 리튬)이다. 그 다음, 일반식(VI)의 화합물을 통상적인 방법으로 알킬 할라이드 또는 알킬 설페이트(예 : 디메틸 설페이트)와 반으시켜 X가 알킬(예 : 메틸)인 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 생성시킨다.

X가 할로겐인 일반식(I)의 화합물(예 : 5-브로모)을 알칼리 금속 알콕사이드(예 : 알칼리 그속 메톡사이드) 및 요오드화 구리와 반응시켜 X가 알콕시(예 : 메톡시)인 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 생성시킨다. 그 다음, 생성된 화합물을 통상적인 방법을 사용하여 탈알킬화함으로써 X가 하이드록시인 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 생성시킨다. 전형적으로 하이드록실의 형성은 염기성 시약(예 : NaOH), 그리나드시약, 나트륨 및 부탄올, 액체 암모니아중의 나트륨, 디페닐포스핀의 리튬염 등으로 분해하거나, 또는 시약(예 : 브롬화수소, 요오드화수소, 요오드화수소+인, 요오드화칼륨+인산, 피리딘 염산염, 삼브롬화 붕소, 무수 염화알루미늄 등)으로 산분해시켜 수행한다. 바람직하게는, 피리딘-염화수소 복합체를 사용하여 X가 OH인 일반식(I)의 화합물을 생성시킨다.

바람직하게는, X가 수소인 일반식(I)의 화합물을 니트로화하기 위해 우선 알킬 할로포르메이트(예 : 에틸클로로포르메이트)를 사용하여

로 전환시키는 것이 유리하다. 이와 같이 하여 니트로화 반응중에 염기성

그룹이 예를 들어질산에 의해 산화되는 것을 방지한다. 이와 같이 하여 생성된 알킬옥시 카보닐그룹(예 : 에톡시카보닐 그룹)을 계속해서 통상적인 환원체(예 : LIAlH₄)를 사용하여 메틸 그룹으로 전환시킨다. 일반식(I)의 화합물을 전형적으로 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜 다음 일반식(VII)의 화합물을 생성시킨 다음, 통상적인 방법으로, 예를 들어 빙초산중의 질산으로 니트로화하여 일반식(VII)의 화합물을 생성시킨다.

상기식에서, R², m, n 및 p는 상기 정의한 의미를 가지며, X는 니트로이다. 일반식(VIII)의 화합물, 예를 들어, 5-니트로화합물을 통상적인 방법으로, 즉 금속 및 산으로 처리하거나, 수소 및 백금, 팔라듐 등으로 촉매적 처리하거나, 나트륨 하이드로설파이트 등으로 처리하여 일반식(IX)의 화합물로 환원시킨다.

상기식에서, R², m, n 및 p는 상기 정의한 의미를 가지며, X는 -NH₂이다. 일반식(IX)의 아민의 N-알킬 유도체를 통상적인 방법으로, 예를 들어, 알킬 할라이드 예를 들면, 메틸 할라이드와 반응시킴으로써 일반식(X)의 일- 또는 이-치환된 화합물을 수득한다.

전형적으로, 일반식(VII)의 5-니트로 화합물을 환원시켜 수득한 5-아미노 화합물을 메틸 할라이드와 반응시켜 5-메틸아미노 유도체를 생성시키거나, 또는 목적하는 경우 충분량의 메틸 할라이드와 반응시켜 5-디메틸아미노 유도체를 생성시킨다. 다른 방법으로는, 예를 들어, 포름알데하이드와 일반식(VIII)의 5-니트로 유도체의 혼합물을 팔라듐/탄소 존재하에 수소화함으로써 5-디메틸아미노 유도체를 수득할 수 있다.

일반식(VIII), (IX) 및 (X)의 화합물을 금속 수소화물 예를 들면 LiAlH₄등과 같은 환원제로 환원시켜 X가 NH₂및

인 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 생성한 다음,

그룹을

로 전환시킨다.

R¹및 R²가 수소인 일반식(I)의 화합물을 에슈바일러 클라크(Eschweiler-clarke)방법에 따라 포름알데하이드 및 포름산과 반응시켜 R¹및 R²둘다가 메틸인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있음이 지적된다. R¹이 수소이고, R²가 메틸이며 X가 수소 또는 할로겐인 일반식(I)의 화합물은 X가 앞서 정의한 바와 같고 R¹및 R²모두가 메틸인 일반식(I)의 화합물로부터 다른 반응경로를 통해 제조할 수 있다. 한가지 방법으로 이 화합물을 알킬 클로로 포르메이트 또는 페닐클로로포르메이트로 카바메이트화한 후, 탈메틸화된 생성물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물의 존재하에 가수분해한다. 다른 방법으로는 상기 일반식(I)의 메틸 그룹을 예를 들어, 브롬화 시안을 사용하여 시아노 그룹으로 치환시킨 후, 이 시아노 화합물을 통상의 환원제(예 : LiAlH₄)로 환원시킨다.

일반식(XI)의 본 발명의 중간체 화합물은 일반식(III)의 화합물을 적절한 금속과 반응시켜 그리나드 시약 또는 유기 금속성 호합물(IV)을 생성시킨 후, 구조식(A)의 2-옥소-사이클로헥산 아세토니트릴과 반응시킴으로써 제조된다.

상기식에서, X는 수소 또는 할로겐이고, Y는 상기 정의한 바와 같다.

일반식(XI)의 화합물을 폐환시키기 위해 전술한 바와 같이 강염기로 처리하여 다음 일반식(XII)의 스피로 화합물을 수득할 수 있다.

물론 상기 언급한 화합물은 존재하는 그의 입체 이성체를 포함하며, 이와 같은 이성체는 본 발명의 범주내에 포함된다. 예를 들어, 일반식(II)의 화합물은 n이 1인 경우에, 시스 이성체(IIa) 및 트랜스 이성체(IIb) 모두를 포함한다. 두 이성체의 상대적 비율은 치환체 X의 동일성, 치환체 R의 동일성 및 반응 조건을 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우되는데, 통상적으로 시스 이성체가 트랜스 이성체보다 우세하다. 전형적인 비율치는 시스 이성체 70 내지 80% 및 트랜스 이성체 30 내지 20%이다.

본 발명의 이성체의 혼합물을 실질적으로 순수한 이성체로 분리하는 바람직한 일반적 공정은 다음과 같다.

(i) 전형적으로 80 내지 70%의 일반식(IIa)의 시스 이성체 및 20 내지 30%의 일반식(IIb)의 트랜스 이성체를 함유하는 이성체의 혼합물을 에탄올에 용해시킨다. 이 용액에 적절한 용매(예 : 에탄올)중의 무수옥살산의 용액을 교반하면서 가한다. 옥살산의 몰량은 화합물, 예를 들어 (IIa) 및 (IIb) 화합물의 몰량보다 과량이어야 한다.

(ii) 장기간 예를 들어, 약 16시간 동안 (밤새)교반한 후, 결정을 모아 적절한 용매, 또는 에탄올 및 에테르와 같은 용매들로 세척한다. 시스 이성체의 보다 더 순수한 옥살산 염을 수득한다. 전형적으로 이 단계에서 약 90% 이성체 순도의 시스 옥살레이트를 수득한다.

(iii) (ii) 단계에서 수득한 시스 옥살레이트를 적합한 용매(예 : 에탄올)로부터 1회 또는 2회 재결정 한다. 거의 100% 순도의 시스 옥살레이트를 수득한다. 시스 이성체의 유리염기는 옥살레이트를 염기 예를 들어 수산화칼륨과 반응시킴으로써 유리시킨다.

(ii) 단계 후 잔류하는 모액은 출발 혼합물로보다 더 풍부한 트랜스 이성체를 함유한다. 트랜스 이성체는 유리염기를 크로마토그라피하거나, 또는염 예를 들면 옥살산염 및/또는 염산염을 재결정하여 정제한다.

물론, 어떤 통상적인 입체 이성체 분리 및 정제방법도 사용할 수 있으며 본 발명은 이와 같이 어떤 특징의 방법에 의해 제한되는 것은 아닌 것으로 간주된다.

n이 2인 일반식(I)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 일반식(XII)의 화합물을 통상적인 방법으로, 예를 들어, 수소+금속 촉매(예 : 팔라듐, 백금 등) 또는 금속 수소화물(예 : LiAlH₄)로 환원시켜 다음 일반식(I')의 스피로 화합물을 수득한다.

상기식에서, X는 수소 또는 할로겐이다.

이 화합물의 N-알킬 유도체는 통상적인 방법으로, 예를 들어 알킬 할라이드화합물과 반응시킴으로써 제조되는데, 이로부터 적어도 R¹또는 R²가 알킬인 일반식(I)의 일- 또는 이-치환된 화합물이 수득된다.

한편, 일반식(I')의 화합물을 알킬 클로로포르메이트와 반응시킨 후 생성된 화합물을 LiAlH₄로 환원시켜, n이 2이고 적어도 R¹또는 R²가 알킬인 일반식(I)의 화합물을 생성할 수 있다.

R¹및 R²가 메틸인 일반식(I)의 화합물은 포름알데하이드와 일반식(I')의 화합물의 혼합물을 통상적인 방법으로, 예를 들어 탄소상의 팔라듐 또는 백금의 존재하에 수소화함으로써 수득된다.

X가 수소 또는 할로겐인 일반식(XII)의 스피로 혼합물을 수득하면, 벤조푸란 환의 방향족 부위에 다양한 치환체 또는 치환체들을 갖는, X가 수소, 할로겐, 아미노, 알킬-치환된 아미노, 알킬, 알콕시, 하이드록시 및 니트로이고 m이 1, 2 또는 3의 정수이며 m이 1보다 큰 경우 X가 동일하거나 상이한, 그의 다양한 유도체를 수득할 수 있다. 이 목적을 위해 사용된 제조방법은 n이 0 또는 1인 상기 기술한 일반식(VII)이 화합물을 유도하는데 사용한 것과 매우 동일하다.

n이 0, 1 또는 2인 일반식(I)의 입체 이성체가 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해 된다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 유용한 우울증 치료활성에 대한 표준검정에 의한, 마우스의 테트라베나진-유도성 우울증을 억제하는 능력에 의해 입증된 바와 같이(International Journal of Neuropharmacology, 8, 73(1967)). 포유동물의 우울증을 치료하는데 유용하다. 일반식(I)의 화합물은 또한 진통제로서 유용하다. 일반식(I)의 화합물의 진통작용을 평가하기 위하여 사용된 방법은 문헌[Siegmund et al. Proc. Soc. Exptl, Biol. Med., 95, 729(1957)]에 기술된 방법을 변형시킨 방법이다. 즉, 페닐퀴논(페닐-P-벤조퀴논)12.5mg을 95% 에탄올 5ml에 용해하고 증류수로 희석하여 100ml가 되게 하여 마우스에게 투여한다(10mg/kg 복강내). 하나 또는 그 이상의 발을 꼬면서 안쪽으로 회전하고 몸통을 굴리며, 복벽을 잡아당기고, 척추전만이 되며 등이 휘는 것으로 정의되는 "튀들림"이 유도된다.

총 29마리의 CD-1 숫컷 마우스(18 내지 30g)를 사용하여 시간-반응시킨다. 도울은 임의량의 음식 및 물을 제공받는다. 시험할 약물은 증류수로 제조하고, 불용성인 경우에는 적합한 계면활성제를 1방울 가한다.

20마리의 동물(5마리/그룹)을 페닐퀴논 주사하기 15,30,45 및 60분 전에 각각 약물을 피하주사 한다. 대조용 동물(2마리/그룹)에는 동일량의 부형제를 투여한다. 페닐퀴논을 투여한 후, 마우스를 1ι들이 비이커에 각각 따로 옮겨 5분 동안 둔다. 마우스를 10분간 관찰하고 뒤틀리는 수를 각 동물에 대해 기록한다. 억제%을 계산하기 위한 일반식은 다음과 같다.

가장 최고의 억제%를 나타내는 시간을 피크시간으로 간주한다.

용량범위는 시간-반응과 동일한 방식으로 진행시키는데, 단 그룹 당 10마리의 동물을 약물 활성의 피크 시간에서 시험한다. 50마리 동물, 4개의 약물 그룹, 및 부형제 대조군을 사용한다. 동물은 무작위 방법으로 투여 및 시험한다. 대략의 ED₅₀은 컴퓨터 선상 회귀 분석으로 계산한다.

일반식(I)의 화합물의 저급 부류를 대표하는 다음 일반식(I°)의 다양한 스피로 화합물의 우울증 치료작용 및 진통작용은 다음 표 1에 나타냈다.

상기식에서, X는 수소, 염소 또는 브롬이고, m은 1 또는 2이다. 여기서 제시된 데이타는 상기 기술한 방법에 따라 측정하였다.

[표 1]

다음 일반식(I°)의 화합물의 약물학적 데이타

1. 우울증 치료작용(테트라베나진-유도성 하수의 억제에 의해 측정)

2. 진통작용(페닐퀴논 뒤틀림 시험으로 측정)

3. 우울증 치료작용(테트라베나진-유도성 하수의 억제에 의해 측정)[International Journal of Neutropharmacology, 8, 73(1967)]

4. 진통작용(페닐퀴논 뒤틀림 시험으로 측정)[Siequmund 등, Proc. Soc Ex ptl. Biol. Med., 95, 729(1957)의 변형방법]

유효량의 본 발명의 화합물을 다양한 방법중의 한 방법으로, 예를 들어 캅셀 또는 정제를 경구투여 하거나, 멸균용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여하고, 몇몇 경우에는 멸균용액의 형태로 정맥투여할 수 있다. 자체가 유효한 유리염기 최종 생성물은 안정성, 결정화의 편의, 상승된 용해도 등을 위해 그의 약학적으로 하용되는 부가염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.

본 발명의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조에 유용한 산으로는 무기산 예를 들면, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산 뿐만 아니라, 유기산 예를 들면 타타르산, 시트르산, 아세트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산이 있다.

본 발명의 활성 화합물을 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 가능한 담체와 함께 경구 투여할 수 있거나, 또는 젤라틴 캅셀에 충진시키거나, 또는 정제로 압착할 수 있다. 치료적 경구투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 부형제와 함께 혼합하여 정제, 트로치제, 캅셀제, 엑릭서, 현탁제, 시럽, 웨퍼(Wafer), 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 제형은 적어도 0.5%의 활성 화합물을 함유하나, 특정 형태에 따라 변할 수 있으며, 편리하게는 4 내지 약 70중량% 단위일 수 있다. 이와 같은 조성물중의 활성 화합물의 양은 적절한 투여용량을 얻을 수 있도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구단위 용량 형태가 1.0 내지 300mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.

정제, 환제, 캅셀제, 트로치제 등은 결합제 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴 : 부형제 예를 들면 전분 또는 락토즈 : 붕해제 예를 들면 알긴산, 옥수수 전분 등 : 활탁제 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 또는 활주제 예를 들면 콜로이드성 이산화규소 : 및 감미제 예를 들면 서당 및 삭카린 : 및 향미제 예를 들면 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향을 함유할 수도 있다. 용량 단위가 캅셀인 경우, 상기 형태의 물질 외에 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유한다. 다른 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 다양한 물질 예를 들면 제피제를 함유한다. 정제 또는 환제는 서당, 셀락(Shellac) 또는 기타 장용 제피제로 제피한다. 시럽은 활성 화합물 외에 감미제(예 : 서당) 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이들 다양한 조성물을 제조하는 데에 사용된 물질은 약학적으로 순수하고 사용량에서 무독성이어야 한다.

비경구 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 용액 또는 헌탁액에 혼합할 수 있다. 이들 제제는 약학적 유효량, 즉 적어도 0.1%의 활성 성분을 함유해야 하지만, 0.5 내지 약 30중량% 범위내로 변할 수 있다. 이와 같은 조성물중의 활성 화합물의 양은 적절한 투여용량을 얻을 수 있도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량 단위가 0.5 내지 100mg의 활성 성분을 함유하도록 제조한다.

액제 또는 현탁제는 멸균 희석제 예를 들면, 주사용 물, 염수 용액, 고착유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성용매 : 항균제 예를 들면, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤 : 산화방지제 예를 들면, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨 : 킬레이트화제 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산 : 완충제 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 또는 인산염 및 삼투성 조절제 예를 들면 염화나트륨 또는 덱스트로즈를 함유할 수도 있다. 비경구용 제제를 유리 또는 플라스틱으로 된 앰풀, 1회용 주사기 또는 수회 투여용 바이알에 충진시킬 수 있다.

본 발명은 다음 실시예에서 상세히 설명되며, 달리 지시가 없는 한 온도는 섭씨이다.

[실시예 1]

(a) 시스-2-(디메틸아미노메틸)1-(플루오로벤질)-사이클로헥산-1-올 옥살레이트

질소 기류하에서, 마그네슘 터닝(turning) 2.47g과 에테르 20ml의 교반된 혼합물에 에테르 50ml중의 2-플루오로벤질 클로라이드 14.5g의 용액을 적가한다. 처음의 수 ml충전되면, 반응이 자연적으로 진행되어 에테르가 환류되기 시작한다. 첨가 속도는 온화한 환류가 유지되도록 하는 정도(0.5시간)로 한다. 그리나드 반응이 완결되면, 혼합물을 냉각시켜, 20℃로 유지시키면서, 에테르, 25ml 중의 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논 12.4g의 용액을 천천히(45분) 동안)가한다. 3시간 후, 염화 암모늄 포화 용액을 가하여 반응물을 급냉시키고 냉각시켜 0℃로 유지시킨다. 물을 가하여 염을 용해히고, 에테르 상을 분리하여 포화 염화암모늄, 묽은 염수(2회)로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 오일 19.3g(91%)을 수득한다.

TLC로 분석한 결과, 이 오일은 옥살산 염을 거쳐 분리된 4 : 1 비율의 시스 : 트랜스 알콜로 이루어진 것으로 나타났다. 분석을 위해, 오일을 교반하면서 에탄올에 용해하고 에탄올중의 무수 옥살산 9.1g의 용액을 가한다. 밤새 교반한 후, 더욱 정제된 시스 알콜 염으로 이루어진 결정을 모은다. 에탄올로부터 재결정하여 순수한 시스 알콜 옥살레이트 염인 시스-2-(디메틸아미노메틸)-1-(2-플루오로벤질)-사이클로헥산-1을 옥살레이트를 수득한다. 융점 : 161 내지 164℃(분해).

원소분석 : C₁₆H₂₄FNO·C₂H₂O₄

계산치 : 60.83% C, 7.37% H, 3.97% N

실측치 : 60.69% C, 7.43% H, 3.91% N

(b) 트랜스-2-(디메틸아미노메틸)-1-(2-플루오로벤질)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드

실시예 1(a)에 따라, 시스 및 트랜스 형의 2-(디메틸아미노메틸)-1-(2-플루오로벤질)-사이클로헥산-1-올을 제조한다. 시스 이성체는 옥살레이트 염을 생성시킴으로써 트랜스 이성체로부터 분리한다. 그리나드 반응으로부터의 초기 옥살레이트 염-형성 모액을 농축시키고 트랜스 이성체가 풍부한 유리 염기로 재전환시킨다. 이 염기를 헥산으로 충진한 실리카겔 1.5kg을 함유하는 크로마토그라피 컬럼상에 흡수시킨다. 톨루엔 중의 클로로포름의 %를 증가시키면서(단계당 10%) 용출한 후, 클로로포름중의 메탄올의 %를 증가시키면서(단계당 1% 용출하면 클로로포름중의 4 내지 5% 메탄올을 함유하는 순수한 트랜스 알콜이 생성된다. 생성된 물질을 에탄올 20ml에 용해하고, 여과한 용액을 에테르성 염화수소로 처리한다. 침전된 염산염을 모아 트랜스-2-(디메틸아미노메틸)-1-(2-플루오로벤질)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드의 순수한 염 1.8g을 수득한다, 융점 : 225 내지 228℃

원소분석 : C₁₆H₂₄FNO·HCl

계산치 : 63.67% C, 8.35% H, 4.64% N

실측치 : 63.91% C, 8.44% H, 4.50% N

[실시예 2]

(a) 시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디에틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 옥살레이트

질소 기류하에서, 마그네슘 터닝 2.62g과 에테르 30ml의 교반된 용액에 에테르 50ml 중의 5-클로로-2-플루오로벤질 클로라이드 19.3g의 용액을 적가한다. 초기의 수 ml가 충전되면, 반응은 자연적으로 진행되어 에테르가 환류되기 시작한다. 첨가속도는 온화한 환류가 유지되도록 하는 정도(0.5시간)로 한다. 그리나드 생성반응이 완결되면, 혼합물을 냉각시켜 150℃로 유지시키면서 에테르 30ml 중의 2-디메틸아미노사이클로헥사논 14.0g의 용액을 천천히(1.0시간 동안)가한다. 3시간 후, 염화암모늄 포화용액 150ml를 가하여 반응물을 급냉시키고 냉각시켜 0 내지 10℃로 유지시킨다. 그 다음, 물을 가하여 염을 용해하고, 에테르상을 분리하여 포화 염화 암모늄, 묽은 염수(2회)로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일 21.5g(80%)을 수득한다. TLC로 분석한 결과, 이 오일은 옥살산염을 거쳐 분리된 3 : 1 비율의 비스 : 트랜스 알콜로 이루어진 것으로 나타났다. 이를 위해서, 오일을 교반하면서 에탄올 40ml에 용해하고 에탄올 40ml 중의 무수 옥살산 8.1g의 용액을 가한다. 밤새 교반한 후, 더욱 정제된 시스 알콜염으로 이루어진 결정 11.0g을 (31% 수율)을 모은다. 에탄올로부터 재결정하여 시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 옥살레이트의 시스 알콜 6.8g(총 수율 19%)을 수득한다, 융점 : 189 내지 191℃

원소분석 : C₁₆H₂₃CIFNO·C₂H₂O₄

계산치 : 55.46% C, 6.46% H, 3.59% N

실측치 : 55.40% C, 6.62% H, 3.57% N

(b) 트랜스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미도메틸)-사이클로헥산-1-올

실시예 2(a)에서 언급한 바와 같이, 옥살레이트 염을 형성시킴으로써 트랜스 이성체로부터 시스 이성체를 분리한다. 2개 그리나드 반응으로부터 초기 옥살산 염-형성 모액을 합하고 트랜스 이성체가 풍부한 18g의 유리염기로 재전환시킨다. 이 염기를 헥산으로 충진한 실리카겔 1.5kg을 함유하는 컬럼상에 흡수시킨다. 톨루엔중의 클로로포름의 %를 증가시키면서(단계당 10%) 용출한 후 클로로포름중의 메탄올의 %를 증가시키면서(단계당 1%) 용출하면 클로로포름중의 4 내지 5%의 메탄올을 함유하는 순수한 트랜스 알콜이 생성된다. 생성된 오일을 고체(8.1g)로 결정화한다. 에탄올(활성탄)로부터 재결정하여 트랜스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올을 수득한다, 융점 : 121 내지 123℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃ClFNO

계산치 : 64.10% C, 7.73% H, 4.67% N

실측치 : 64.13% C, 7.84% H, 4.55% N

[실시예 3]

(a) 시스-1-(2,5-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 옥살레이트

질소 기류하에서, 에테르 59ml중의 마그네슘 터닝 3.89g의 교반된 용액에 에테르 75ml중의 2,5-디플루오로벤질 클로라이드 26.0g의 용액을 적가한다. 초기의 수 ml가 충전되면, 반응이 자연적으로 진행되기 시작하여, 발열적으로 에테르가 환류된다. 이 혼합물을 약간 냉각시키고 첨가속도(34분)를 조정함으로써 약 30℃로 유지시킨다. 그리나드 생성반응이 완결되면, 교반 혼합물을 냉각시켜 15 내지 20℃로 유지시키면서 에테르 75ml 중의 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논 21.8g의 용액을 천천히(1시간)가한다. 실온에서 3시간 후, 염화암모늄 포화수용액 100ml를 조심스럽게 가하여 혼합물을 급냉시키고 냉각시켜 0 내지 10°로 유지시킨다. 그 다음, 물을 가하여 염을 용해한다. 에테르 층을 분리하고, 묽은 염수로 2회 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 34.3g(86%)을 수득한다.

TLC로 분석한 결과, 이 오일은 4 내지 5 : 1 비율의 시스 : 트랜스 알콜로 이루어진 것으로 나타났다. 이 혼합물은 옥살산 염을 거쳐 분리된다. 이를 위해, 오일을 에탄올 50ml에 용해하고, 에탄올 50ml 중의 무수 옥살산 12.6g의 뜨거운 용액으로 처리한다. 밤새 정치한 후, 결정을 모아, 에탄올 35ml(1회), 에테르(2회)로 세척한 다음 건조시켜 더욱 정제된 시스 알콜 옥살산 염 25.5g(총 수율 49%)을 수득한다. 에탄올로부터 재결정하여 순수한 염 15.6g(총 수율 30%)을 수득한다. 참고로, 이를 에탄올로부터 한번 더 재결정하여 시스-1(2,5-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)사이클로헥산-1-올 옥살레이트를 수득한다, 융점 : 189 내지 191℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃F₂NO·C₂H₂O₄

계산치 : 57.93% C, 6.75% H, 3.75% N

실측치 : 57.80% C, 6.83% H, 3.67% N

(b) 트랜스1-(2,5-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥-2-올

실시예 3(a)에서 기술한 바와 같이, 옥살산 염을 형성시킴으로써 시스 이성체를 트랜스 이성체로부터 분리한다. 염을 형성시킨 트랜스 알콜이 풍부한 모액을 농축시키고 잔류물을 유리염기로 재전환 시킨다. 이물질(13g)을 헥산으로 충진한 실리카겔 1.5kg을 함유하는 컬럼상에 흡수시킨다. 톨루엔중의 클로로포름의 %를 증가시키면서(단계당 10%) 용출한 후, 클로로포름중 메탄올의 %를 증가시키면서 (단계당 1%) 용출하면 클로로포름중에 3 내지 4%의 메탄올을 함유하는 순수한 이성체가 생성된다. 농축시킨 후, 생성된 오일을 정치시켜 결정화하여 8.4g을 수득한다. 분석하기 위하여, 샘플을 헥산으로부터 재결정(활성탄)하면 백색 결정의 트랜스-1-(2,5-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올을 수득한다, 융점 : 86 내지 88℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃F₂NO

계산치 : 67.82% C, 8.18% H, 4.94% N

실측치 : 67.76% C, 8.24% H, 4.97% N

[실시예 4]

(a) 시스-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 옥살레이트

질소 기류하에서, 마그네슘 터닝 14.6g과 무수에테르 300ml의 교반된 혼합물에 에테르 300ml 중의 2-클로로-6-플루오로벤질 클로라이드 107.4g의 용액을 적가한다. 초기의 25ml를 충전시킨 후, 요오드 0.1g을 가하여 반응을 개시한다. 첨가속도 및 때때로의 냉각 정도를 조절하여 1.25시간의 첨가 반응 동안 반응온도를 약 30°로 유지시킨다. 그리나드 시약을 함유하는 혼합물을 냉각시켜 15 내지 20℃로 유지시키면서, 에테르 200ml 중의 2-디메틸아미노메틸 사이클로헥사논 77.6g의 용액을 1.25시간에 걸쳐 가한다. 2시간 후, 염화암모늄 용액 250ml를 가함으로써 반응물을 급냉시키고 냉각시켜 0 내지 10°로 유지시킨다. 그 다음, 물을 가하여 염을 용해한다. 수층을 에테르 층으로부터 분리하고 에테르 400ml 이상으로 재추출한다. 에테르층을 합하여 염화암모늄 용액으로 1회 및 묽은 염수로 1회 세척하여, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일 125g(83%)을 수득한다. TLC로 분석한 결과, 이 오일은 85 : 15 비율의 비스 : 트랜스 알콜로 이루어진 것으로 나타났다. 오일 125g을 에탄올 200ml에 용해하고 에탄올 200ml 중의 옥살산 37.8g의 용액을 잘 교반하면서 가함으로써 옥살레이트 염을 거쳐 혼합물을 분리한다. 4시간 후, 결정을 여과하여 에탄올로 세척하고 건조시켜 87.5g(총 수율 45%)을 수득한다, 융점 : 145 내지 152℃.

에탄올로부터 재결정하면 시스-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 옥살레이트 49.3g(총 수율 25%)을 수득한다, 융점 155 내지 158℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃ClFNO·C₂H₂O₄

계산치 : 55.45% C, 6.46% H, 3.59% N

실측치 : 55.35% C, 6.61% H, 3.41% N

(b) 시스-1-(2-클로로-6-풀루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드

상기 (a)의 옥살산 염을 시스 알콜의 순수한 유기염기로 다시 전환시킨다. 이 염기를 에탄올에 용해하고 염화수소로 포화된 에테르로 처리한다. 생성된 염산염의 융점은 205 내지 208℃이며, 총 수율을 23%이다. 에탄올-에테르로부터 재결정하여 순수한 시스-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(총 수율 20%)을 수득한다, 융점 : 206 내지 208℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃ClFNO·HCl

계산치 : 57.15% C, 7.19% H, 4.16% N

실측치 : 57.00% C, 7.22% H, 4.07% N

(c) 트랜스-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(디메틸-아미노메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드

실시예 4(a)에서 기술한 바와 같이, 옥살산염을 형성시킴으로써 트랜스 이성체로부터 시스 이성체를 분리한다. 염을 형성시킨, 트랜스 알콜이 풍부한 모액을 농축시키고 잔류물을 유리염기로 재전환시킨다. 이 물질(38.5g)을 톨루엔 : 메탄올(8 : 1)을 용출제로 사용하여 고압액체 크로마토그라피(HPLC)함으로써 순수한 2개의 이성체로 분할한다. 진공중에 농축시켜 분리된 트랜스 이성체를 오일로서 10.5g 수득하여, 이를 정치하면 결정화된다. 고체 2.5g을 무수 에탄올 25ml에 용해함으로써 염산염을 경유하여 생성된 조 트랜스 알콜을 정제한다. 빙냉 용액에 용액이 산성으로 될때까지 염화수소로 포화한 에테르를 적가한다. 에테르 125ml를 가하면 조 염산염 2.7g(수율 96%)이 생성된다(융점 203 내지 211℃). 에탄올/에테르(1 : 5) 혼합물로부터 재결정하여 트랜스-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드 2.3g(수율 85%)을 수득한다. 융점 : 209 내지 211℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃ClFNO·HCl

계산치 : 57.15% C, 7.19% H, 4.16% N

실측치 : 57.28% C, 7.26% H, 3.81% N

[실시예 5]

(a) 시스-1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노-메틸)-사이클로헥산-1-올 옥살레이트

질소 기류하에서, 마그네슘 터닝 20.9g과 무수 에테르 400ml의 교반된 혼합물에 에테르 400ml 중의 4-클로로-2-플루오로벤질 클로라이드 155g의 용액을 적가한다. 초기의 25ml를 충진시킨 후, 반응이 시작되며 자연스럽게 에테르가 환류된다. 첨가속도 및 때때로의 냉각 정도를 조절하여 1.5시간의 첨가반응 동안 반응온도를 약 30℃로 유지시킨다. 그리나드 시약을 함유하는 혼합물을 냉각시켜 15 내지 20℃로 유지시키면서 에테르 300ml 중의 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논 112g의 용액을 1.75시간에 걸쳐 가한다. 1시간 후, 염화암모늄 용액 500ml를 가함으로써 반응물을 급냉시키고 냉각시켜 0 내지 10℃로 유지시킨다. 수층을 에테르 층으로부터 분리하고, 에테르 500ml 이상으로 재추출한다. 에테르층을 합하여 염화암모늄 용액으로 1회, 묽은 염수로 1회 세척하고, 무수황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일 224g(103%)을 수득한다. TLC로 분석한 결과, 이 오일은 85 : 15 비율의 시스 : 트랜스 알콜로 이루어진 것으로 나타났다. 이 오일을 에탄올 300ml에 용해하고 잘 교반하면서 에탄올 300ml 중의 옥살산 64.8g의 용액으로 처리한다. 4시간 후, 결정을 여과하고 에탄올로 세척하여 건조시키면 생성물 182g(총수율 65%)이 수득된다. 융점 175 내지 181℃, 에탄올로부터 2회 재결정하여 시스-1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디에틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 옥살레이트 70.8g(총 수율 25%)을 수득한다. 융점 : 186 내지 188℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃ClFNO·C₂H₂O₄

계산치 : 55.45% C, 6.46% H, 3.59% N

실측치 : 55.63% C, 6.43% H, 3.58% N

(b) 시스-1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸-아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드

실시예 5(a)의 옥살산 염을 시스 알콜의 순수한 유리염기로 재전환시킨다. 이 염기를 에탄올에 용해하고 염화수소로 포화한 에테르로 처리한다. 생성된 염산염의 융점은 219 내지 221℃이며 총 수율은 23%이다. 에탄올-에테르로부터 재결정하여 순수한 시스-1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(총 수율 21%)을 수득한다, 융점 : 219 내지 221℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃ClFNO·HCl

계산치 : 57.15% C, 7.19% H, 4.16% N

실측치 : 57.16% C, 7.15% H, 4.17% N

(c) 트랜스-1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸-아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드

실시예 5(a)에서 기술한 바와 같이, 옥살레이트 염을 형성시킴으로써 트랜스 이성체로부터 시스 이성체를 분리한다. 염을 형성시킨, 트랜스 알콜이 풍부한(50%), 모액을 진공중에 농축시키고 잔류물을 유리염기로 재전환시킨다. 이 물질(50g)을 톨루엔 100ml에 용해하고 헥산으로 충진한 실리카겔 1.5kg을 함유하는 컬럼상에 흡수시킨다. 톨루엔으로 용출한 후, 톨루엔 중의 클로로포름의 %를 증가시키면서(단계당 10%) 용출하고, 최종적으로 클로로포름의 메탄올의 %를 증가시키면서(단계당 1%) 용출하여, 클로로포름중의 2 내지 3% 메탄올을 함유하는 순수한 트랜스이성체를 수득한다. 목적하는 분획을 합하여 농축시킨 후, 생성된 오일을 고체 26.7g으로 결정화한다. 생성된 고체의 소량(8.0g)을 무수 에탄올 25ml에 용해하여 냉각시키고 교반하면서 포화된 에테르성 염화수소 50ml로 처리한다. 보통의 에테르 150ml를 가하여 생성물의 결정화를 최고로 한다, 이를 모아 에테르로 세척하고 건조시켜 염 5.0g(57%)을 수득한다. 메탄올-에테르로부터 재결정하여 트랜스-1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이로 헥산-1-올 하이드로클로라이드 4.1g(47%)을 수득한다, 융점 : 185 내지 188℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃ClFNO·HCl

계산치 : 57.15% C, 7.19% H, 4.16% N

실측치 : 57.28% C, 7.10% H, 4.06% N

[실시예 6]

(a) 시스-1-(2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드

질소 기류하에서, 무수 에테르 150ml 중의 마그네슘 터닝 16.0g의 교반된 혼합물에 에테르 150ml 중의 2-플루오로벤질 클로라이드 86.2g의 용액을 적가한다. 초기의 수 ml가 충전되면 반응이 시작되며 발열적으로 에테르가 환류된다. 이를 약간 냉각시키고 첨가 속도(0.5시간)에 의해 온도를 약 30°로 유지시킨다. 그리나드 반응이 완결된후, 혼합물을 0.5시간 숙성하고, 에테르 125ml 중의 2-디메틸아미노메틸-사이클로헥사논 110.0g의 용액을 천천히(1시간)가하는 동안 냉각시켜 15 내지 20℃를 유지시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고 염화암모늄 포화용액을 조시스럽게 가하여 급냉시킨다. 에테르층을 생성된젤라틴성 물질로부터 경사시켜 따른다. 젤라틴성 물질을 에테르로 2회 세척한다. 에테르층을 합하여 염화암모늄 포화 용액으로 세척한 다음 염수로 다시 세척하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일 131.7g(수율 94%)을 수득한다. TLC 분석결과, 이 오일은 시스 및 트랜스알콜의 혼합물인 것으로 나타났다. 혼합물을 염산염을 거쳐 분리한다. 이를 위해 오일을 에탄올 200ml에 용해하고 교반하면서 빙욕중에서 냉각시키면서 염화수소로 포화한 에테르 용액 100ml를 적가한다. 무수 에테르 600ml를 가한 후 3시간 동안 교반하여 결정을 모아 에테르/에탄올(3 : 1)용액 200ml 및 에테르 800ml로 세척하고 건조시켜 정제된 시스 알콜 염산염 60.6g(수율 38%)을 수득한다. 에탄올/에테르(1 : 1) 100ml로부터 상기 염 10g을 재결정하여 최종적으로 정제하여 시스-1-(2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드 8.25g(총 수율 31%)을 수득한다, 융점 : 193 내지 194℃,

원소분석 : C₁₆H₂₃FNO·HCl

계산치 : 65.54% C, 8.86% H, 4.25% N

실측치 : 65.45% C, 8.79% H, 3.99% N

(b) 트랜스-1-(2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드

실시예6(a)에서 기술한 바와 같이, 시스 염산염을 형성시킴으로써 트랜스 이성체로부터 시스 이성체를 분리한다. 염을 형성시킨, 트랜스 알콜이 풍부한 모액을 농축시키고 잔류물을 유리염기로 재전환시킨다. 이 물질을 톨루엔 : 메탄올(6 : 1)을 용출제로 사용하여 HPLC에 의해 더 정제한다. 진공중에 농축시켜 오일로서 트랜스 이성체 17.0g을 수득한다. 오일 5.0g을 에테르/에탄올(2 : 1) 75ml에 용해함으로써 염산염으로 전환시킨다. 이 빙냉 용액에 염화수소로 포화한 무수 에테르 8ml를 가한 후 에테르를 조금씩 가한다. 혼합물을 15분간 교반하고 고체를 모아 염산염 3.3g을 수득한다. 생성물을 에테르/에탄올(4 : 1)용액으로부터 재결정하여 트랜스-1-(2-플루오로벤질)-2-(디에틸아미노메틸)사이클로헥산-2-올 하이드로클로라이드 2.8g을 수득한다, 융점 : 186 내지 188℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃FNO·HCl

계산치 : 65.54% C, 8.86% H, 4.25% N

실측치 : 65.48% C, 8.84% H, 4.01% N

[실시예 7]

(a) 시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디에틸아미노-메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드

질소 기류하에서, 마그네슘 터닝 14.5g과 무수 에테르 250ml의 교반된 혼합물에 에테르 250ml 중의 5-클로로-2-플루오로벤질 클로라이드 107.4g의 용액을 적가한다. 초기 25ml를 충전시킨후, 10 내지 15분 내로 반응이 시작되며 자연스럽게 에테르가 환류된다. 0.75시간에 걸쳐 가하는 동안 첨가속도 및 때때로의 냉각 정도를 조절하여 반응온도를 25 내지 30℃로 유지시킨다. 그리나드 시약을 함유하는 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한 후, 냉각시켜 15 내지 20℃로 유지시키면서 에테르 250ml 중의 2-디메틸아미노메틸-사이클로헥사논 91.7g의 용액을 1.0시간에 걸쳐 가한다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 염화나트륨 포화 용액 250ml를 가함으로써 급냉시키고 냉각시켜 0 내지 10°로 유지시킨다. 젤라틴성 혼합물을 셀라이트(Celite)이 페드(pad)를 통과시켜 여과하여 등명한 두층을 형성시킨다. 수층을 에테르 250ml로 2회 추출한다. 에테르층을 합하여 묽은 염수로 2회 세척하여, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일 138g(84%)을 수득한다. TLC로 분석한 결과, 이 오일은 시스 : 트랜스(85 : 15) 알콜로 이루어진 것으로 나타났다. 이 혼합물을 다음 방법으로 염산염을 거쳐 분리한다. 상기의 오일을 이소프로판올 250ml에 용해하고 0℃로 냉각시킨 다음, 교반하면서 포화 에테르성 염화수소 250ml를 45분간에 걸쳐 적가한다. 그 다음, 보통의 에테르 500ml를 천천히 가하여 생성물의 염이 최대로 침전되게 한다. 고체를 모아 에테르로 잘 세척하고 건조시킨다. 에탄올로부터 2회 재결정하여 시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드 28.3g(총 수율 16%)을 수득한다, 융점 : 183 내지 186℃.

원소분석 : C₁₆H₂₇ClFNO·HCl

계산치 : 59.34% C, 7.75% H, 3.84% N

실측치 : 59.24% C, 7.83% H, 3.80% N

(b) 트랜스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디에틸-아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 옥살레이트

실시예 7(a)에서 기술한 바와 같이, 염산염을 형성시킴으로써 트랜스 이성체로부터 시스 이성체를 분리한다. 염을 형성시킨, 트랜스 알콜이 풍부한 모액을 진공중에 농축시키고 잔류물을 유리염기로 재전환시킨다. 이 물질(78g)을 헥산 100ml에 용해하고 여과하여 용액을 헥산으로 충진한 실리카겔 1.5kg을 함유하는 컬럼에 흡수시킨다. 우선 헥산으로, 그리고 다음에는 톨루엔으로 용출한 후, 톨루엔중의 클로로포름의 %를 증가시키면서(단계당 10%)용출하고 최종적으로 클로로포름중 메탄올의 %를 증가시키면서(단계당 1%)용출하여 클로로포름중에 2 내지 3%의 메탄올을 함유하는 순수한 트랜스 이성체를 생성시킨다. 목적하는 분획을 합하여 농축시킨 후, 트랜스 알콜 24.8g(그리나드 반응으로부터 총 수율 15.1%)을 수득한다. 이 생성물 4.92g을 다음과 같은 방법에 따라 옥살산 염으로 전환시킨다. 4.92g을 에탄올 100ml에 용해하고 에탄올 20ml중의 옥살산 1.35g의 용액으로 처리한다. 에테르 20ml를 가한 후, 스크래칭하여 결정화를 유도한다. 생성된 염을 모아 3.8g(그리나드 반응으로부터 총수율 9.2%)을 수득한다, 융점 : 160 내지 162℃. 에탄올-에테르로부터 재결정하여 트랜스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디에틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 옥살레이트를 수득한다, 융점 : 160 내지 162℃.

원소분석 : C₁₆H₂₇ClFNO·C₂H₂O₄

계산치 : 57.48% C, 6.99% H, 3.35% N

실측치 : 57.38% C, 6.91% H, 3.21% N

[실시예 8]

(a) 시스-1-(2-플루오로벤질)-2-(디-n-프로필아미노-메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드

질소 기류하에서, 무수 에테르 150ml 중의 마그네슘 터닝 12.6g의 교반된 혼합물에 에테르 150ml 중의 2-플루오로벤질 클로라이드 67.5g의 용액을 적가한다. 초기의 수 ml가 충전되면, 반응이 시작되고 발열적으로 에테르가 환류된다. 이를 약간 냉각시키고 첨가 속도(0.5시간)에 의해 온도를 약 30℃로 유지시킨다. 그리나드 형성 반응이 완결된 후, 혼합물을 0.5시간 동안 숙성하고, 냉각시켜 15 내지 20℃로 유지시키면서 에테르 125ml 중의 2-디-n-프로필아미노 메틸사이클로헥사논 116.5g의 용액을 천천히 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 약 10°로 냉각시키고 염화암모늄 포화용액 150ml를 조심스럽게 가하여 급냉시킨다. 에테르층을 생성된 젤라틴성 물질로부터 경사시켜 따른다. 젤라틴성 물질을 에테르 150ml로 2회 세척한다. 에테르층을 합하여 염화암모늄 포화 용액으로 다시 세척한 후 포화된 염수로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일 129.39g(수율 100%)을 수득한다. TLC로 분석한 결과, 이 오일은 시스 및 트랜스 알콜의 혼합물인 겻으로 나타났다. 이 혼합물은, 오일을 에탄올 200ml에 용해하고 염화수소로 포화한 에테르 용액 100ml를 적가하는 동안 교반하면서 빙욕상에서 냉각시킴으로써 분리된다. 무수 에테르 600ml를 가하고 3시간 동안 교반한 후 결정을 모아 에테르/에탄올(3 : 1) 빙냉 용액 400ml로 세척한 후 최종적으로 에테르 800ml로 세척하고 건조시켜 정제된 시스 알콜 염산염 80.08g(수율 57%)을 수득한다, 융점 : 201 내지 203℃. 상기 염 10g을 에탄올/에테르(1 : 1)로부터 재결정하여 시스-1-(2-플루오로벤질)-2-(디-n-프로필아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드 7.0g을 수득한다. 융점 : 201 내지 203℃.

원소분석 : C₂₀H₃₂FNO·HCl

계산치 : 67.11% C, 9.29% H, 3.91% N

실측치 : 66.96% C, 9.13% H, 3.55% N

(b) 트랜스-1-(2-플루오로벤질)-2-(디-n-프로필아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드

실시예8(a)에서 기술한 바와 같이, 염산염을 형성시킴으로써 트랜스 이성체로부터 시스 이성체를 분리한다. 염을 형성시킨, 트랜스 알콜이 풍부한 모액을 농축시키고 잔류물을 유리염기로 재전환시킨다. 이 물질(52.8g)을 에테르/에탄올(6 : 1)용액 350ml에 혼합하고 빙욕중에서 냉각시킨다. 여기에 염화수소로 포화한 에테르 용액 50ml를 적가한 후, 추가로 에테르 100ml를 가하여 조 트랜스 알콜 14.0g을 염산염으로서 수득한다. 에테르-에탄올(2.5 : 1) 용액 280ml로부터 재결정하여 트랜스-1-(2-플루오로벤질)-2-(디-n-프로필아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드 9.1g(수율 6.5%)을 수득한다, 융점 : 185 내지 187℃.

원소분석 : C₂₀H₃₂FNO·HCl

계산치 : C, 67.11%; H, 9.29%; N, 3.91%

실측치 : C, 66.99%; H, 9.24%; N, 3.64%

[실시예 9]

(a) 시스-1(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디-M-프로필아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 하이드로 클로라이드

질소기류하에서, 마그네슘 터닝 11.2g과 무수에테르 250ml의 교반된 호합물에 에테르 250ml중의 5-클로로-2-플루오로벤질 클로라이드 용액 32.3g을 적가한다. 초기의 25ml를 충전시킨후, 반응이 시작되며 자연적으로 에테르가 환류된다. 1.0시간에 걸쳐서 가하는 동안 첨가속도 및 때때로의 냉각정도를 조절하여 반응온도를 약 30°로 유지시킨다. 그리나드 시약을 함유하는 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반한 후, 에테르 250ml중의 2-디-n-프로필아미노메틸사이클로헥사논 81.2g의 용액을 1.0시간에 걸쳐 가하는 동안 냉각시켜 15 내지 20°로 유지시킨다. 실온에서 1시간후, 염화 암모늄 포화용액 250℃를 가하여 반응물을 급냉시키고 냉각시켜 0 내지 10°로 유지시킨다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통과시켜 여과하고 층을 분리한다. 수상을 에테르 250ml로 1회 추출한다. 에테르 층을 합하여 염화 암모늄 용액으로 1회, 묽은 염수로 2회 세척하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 131g(97%)을 수득한다. TLC분석한 결과, 이 오일은 85 : 15비율의 시스 : 트랜스 알콜로 이루어진 것으로 나타났다. 오일을 2-프로판올 250ml에 용해시킴으로써~고 10분간 더 교반한다. 유기상을 분리한 후, 묽은 염수로 1회 세척하여황산나트륨상에서 건조시키고 오일로 농축한다. 이 오일을 에탄올 40ml에 용해하고 이 용액을 혼탁될 때까지 에테르성 염화수소로 처리한다. 1시간동안 교반한후 고체(6.20g)를 모아 에탄올-에테르로부터 재결정하여(1'β·2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2-(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드를 수득한다. 융점 : 260 내지 262℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃NO·HCl

계산치 : C, 68.19%; H, 8.58%; N, 4.97%

실측치 : C, 68.18%; H, 8.29%; N, 4.79%

[실시예 11]

(1'β·2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 10.2g·오일분산형의 61%수소화 나트륨 2.00g 및 벤젠 200ml의 교반된 혼합물을 비점에 가깝게 가열한다. 무수 디메틸포름아미드 50ml를 가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응액을 잘 교반하면서 경사시켜 빙수 2ℓ에 조심스럽게 따른다. 디클로메탄 250ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수상을 분리하여 디클로로메탄으로 2회 더 추출한다. 유기상을 합하여 묽은 염수로 2회 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 7.70g을 수득한다. 오일을 뜨거운 에탄올 35ml에 용해하고 에테르성 염화수소 50ml로 처리한 후, 교반하면서 에테르 25ml로 소량씩 처리한다. 생성된 침전의 염산염 4.2g(총수율 39%)을 모은다. 융점 : 245내지 250℃·에탄올(활성탄)-에테르로부터 재결정하여 (1'β·2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로 [5-클로로벤조푸란-2(3H)·1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 3.35g(수율 31%)을 수득한다. 융점 : 259 내지 261℃.

원소분석 : C₁₆H₂₂ClNO·HCl

계산치 : C, 60.76%; H, 7.33%; N, 4.43%

실측치 : C, 60.58%; H, 7.45%; N, 4.54%

[실시예 12]

(1'β·2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[4-클로로벤조푸란-2-(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 시스-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 27.0g, 오일 분산형의 61%수소화 나트륨 5.25g, 벤젠 600ml 및 디메틸프롬아미드 150ml의 교반된 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응혼합물을 잘 교반하면서 경사시켜 빙, 수 500ml에 조심스럽게 따른다. 그 다음, 에테르 250ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수상을 분리하고 에테르 250ml로 2번 더 추출한다. 에테르상을 합하여 염수로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시켜 오일 25.4g(100%)을 수득한다. 이 오일을 에탄올 50ml에 용해하고 0°로 냉각시킨 다음, 교반하면서 염화수소로 포화된 에테르 100ml를 가한다. 추가로 에테르 500ml를 가하여 최대로 침전시킨다. 염산염을 모아 21.7g(76%)을 수득한다. 융점 : 245 내지 248℃. 에탄올-에테르로 부터 재결정하여 순수한 결정 9.0g을 수득한다. 융점 : 249 내지 251℃.

원소분석 : C₁₆H₂₂ClNO· HCl

계산치 : C, 60.76%; H, 7.33%; N, 4.43%

실측치 : C, 60.67%; H, 7.52%; N, 4.38%

[실시예 13]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[6-클로로벤조푸란-2-(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 시스-1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 21.0g, 오일 분산형의 61%수소화 나트륨 4.13g, 무수벤젠 500ml 및 무수 디메틸포름아미드 125ml의 교반된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 반응액을 교반하면서 경사시켜 빙, 수 500ml에 조심스럽게 따른다. 과량의 수소화 나트륨 전부를 분해하고, 에테르, 500ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수상을 분리하고 에테르 250ml로 2회 더 재추출한다. 유기상을 합하여, 염수로 2회 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일 19.4g(100%)을 수득한다.

오일을 에탄올 50ml에 용해하고 용액을 교반하여 빙욕중에서 냉각시킨다. 포화된 에테르성 염화수소 100ml를 수회로 나누어 가한다. 추가로 에테르 500ml를 조금씩 가하여 염산염이 최대로 침전되게 한다. 이를 수집하여, 에테르로 잘 세척하고 건조시켜 TLC순수한 염 17.5g(총 수율 79%)을 수득한다.

융점 : 257 내지 259°. 이 염을 에탄올-에테르로 부터 재결정하여(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[6-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로-클로라이드 14.7g(총 수율 67%)을 수득한다. 융점 : 258 내지 259℃.

원소분석 : C₁₆H₂₂ClNO· HCl

계산치 : C, 60.76%; H, 7.33%; N, 4.43%

실측치 : C, 60.67%; H, 7.23%; N, 4.41%

[실시예 14]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 2'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 시스-1-(2-플루오로벤질)2-(디에틸아미노메틸)사이클로헥산-1-올 19.0g과 벤젠 300ml 및 디메틸포름아미드 75ml중의 오일 분산형의 61%수소화 나트륨 5.0g의 교반된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 2시간 동안 환류시킨 후, 수소화 나트륨 4.0g을 추가로 가하여 출발물질의 폐환 반응을 완결시킨다. 냉각시킨후, 반응혼합물을 잘 교반하면서 경사시켜 빙, 수 600ml에 조심스럽게 따른다. 그 다음, 에테르 600ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수상을 분리하고 에테르 200ml로 3회 추출한다. 에테르 층을 합하여 포화 염수로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 17.2g(97%)을 수득한다. 이 오일을 에탄올 50ml에 용해하고 냉각시킨 다음, 잘 교반하면서 염화수소로 포화된 에테르 15ml를 적가한다. 추가로 무수 에테르 200ml를 가하여 최대로 침전시킨다. 염산염을 모아 에테르로 잘 세척하여 고체 8.6g(43%)을 수득한다. 융점 : 165 내지 173°. 에탄올/에테르(1 : 1)50ml로 부터 재결정하여(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산] 하이드로클로라이드 3.4g(총 수율 17%)을 수득한다. 융점 : 176 내지 178℃.

원소분석 : C₁₈H₂₇NO· HCl

계산치 : C, 69.77%; H, 9.11%; N, 4.52%

실측치 : C, 59.56%; H, 9.08%; N, 4.27%

[실시예 15]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디에틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 16.4g, 오일 분산형의 61%수소화 나트륨 5.31g, 무수 벤젠 400ml 및 무수 디메틸포름아미드 100ml의 교반된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 잘 교반하면서 경사시켜 빙, 수 500ml에 조심스럽게 다른다. 그 다음 에테르 500ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수상을 분리하고 에테르 250ml로 재추출한다. 유기상을 합하여 묽은 염수로 2회 세척한후, 황산나트륨상에서 건조시키고 빙욕중에서 냉각시키고 에테르성 염화수소 30ml로 적가 처리한후, 보통 에테르 70ml로 처리한다. 침전된 염산염을 모아 3.8g(총 수율 25%)을 수득한다. 융점 : 210 내지 218°. 에탄올-에테르로 부터 재결정하면(활성탄), (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 1.60g(총수율 10.3%)을 수득한다. 융점 : 222 내지 225℃.

원소분석 : C₁₈H₂₆ClNO· HCl

계산치 : C, 62.79%; H, 7.90%; N, 4.07%

실측치 : C, 62.64%; H, 7.80%; N, 3.80%

[실시예 16]

(1'β, 2'β)-2'-디-n-프로필아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 시스-1-(2-플루오로벤질)-2-(디-n-프로필아미노메틸)사이클로헥산-1-올 21.8g, 오일 분산형의 61%수소화 나트륨 4.0g, 벤젠 300ml 및 디메틸포름아미드(DMF) 75ml의 잘 교반된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응혼합물을 빙, 수 600ml에 부어 잘 교반한다. 그 다음 에테르 600ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수층을 분리하고 에테르 200ml로 3회 세척한다. 에테르 상을 합하여 염수로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일 19.3g(수율 98%)을 수득한다.

이 오일을 옥살레이트 염을 형성시켜 1차적으로 정제한다. 즉, 상기 오일 16.0g을 에탄올 50ml에 용해하고 빙욕중에서 냉각시킨다. 여기에 에탄올 40ml중의 옥살산 5.0g을 가한후 에테르 100ml를 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 옥살산 염 11.0g을 모은다. 옥살산 염을 물 100ml와 디클로로메탄 100ml 사이에 분배시켜 유리염기로 재전환시킨다. 빙냉 혼합물에 25% 수산화나트륨을 가하여 리트머스 시험지에 대해 염기성이 되도록 한다. 수층을 분리하고 디클로로메탄 50ml로 세척한다. 유기상을 합하여 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 6.4g을 수득한다. 이 오일을 에테르 100ml에 용해하여 염산염을 형성시킴으로써 최종적으로 정제한다. 이 염을 빙욕중에 냉각시키고 염화수소로 포화된 에테르 5.0ml를 적가한다. 에테르 200ml를 더 가하고 스크랫칭하면 고체 염산염 7.0g이 수득된다. 이 고체를 에탄올-에테르(1 : 40)용액 410ml로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디-n-프로필아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 3.0g(총 수율 14%)을 수득한다. 융점 : 116 내지 119℃.

원소분석 : C₂₀H₃₁NO· HCl

계산치 : C, 71.11%; H, 9.55%; N, 4.15%

실측치 : C, 70.47%; H, 9.46%; N, 4.09%

[실시예 17]

(1'β, 2'β)-2'-디-n-프로필아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]푸마레이트

질소기류하에서, 시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디-n-프로필아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 35.6g, 오일 분산형의 61%수소화 나트륨 7.87g, 벤젠 700ml 및 디메틸포름아미드 150ml의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 잘 교반하면서 경사시켜 빙, 수 500ml에 조심스럽게 따른다. 에테르 500ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수층을 분리하고 에테르 250ml로 1회 더 추출한다. 에테르 층을 합하여 묽은 염수로 2회 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일24.6g(73%)을 수득한다. 이 오일 일부(9.0g)를 에탄올 20ml에 용해하고 에탄올 30ml중의 푸마르산 3.13g의 뜨거운 용액으로 처리한다. 용액을 농축시켜 에탄올 25ml가 되게하고 생성된 푸마레이트 염을 결정화시켜 염 2.0g(총수율 16.4%)을 수득한다. 에탄올로 부터 재결정하여(1'β, 2'β)-2'-디-n-프로필아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'사이클로헥산]푸마레이트 1.4 g(총 수율 8.4%)을 수득한다.

융점 : 163 내지 167℃.

원소분석 : C₂₀H₃₀ClNO, C₄H₄O₄

계산치 : C, 63.78%; H, 7.58%; N, 3.10%

실측치 : C, 63.85%; H, 7.70%; N, 3.02%

[실시예 18]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-플루오로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 무수벤젠 500ml중의 시스-1-(2,5-디플루오로벤질)-2-(다메틸아미노메틸) 사이클로헥산-1올 11.3g의 교반된 용액에 70% 벤젠/30% 에테르중의 2몰 페닐 리튬 용액 30ml를 한꺼번에 가한다. 반응물을 호나류하에 1시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 묽은 염수 400ml를 가하여 급냉시킨다. 생성된 유액을 여과하여 파괴하고 층을 분리한다. 유기층을 묽은 염수로 1회 추출한후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일 11.2g을 수득한다. 이 오일을 에탄올 20ml에 용해하고 에테르성 염화수소 100ml로 처리한다. 새로 제조한 에테르 100ml를 추가로 가하여 염산염의 침전을 완결시킨다. (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸-스피로[5-플루오로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산] 하이드로클로라이드 8.5g(총수율 71%)을 수득한다. 융점 : 248 내지 251℃(분해).

원소분석 : C₁₆H₂₂FNO· HCl

계산치 : C, 64.10%; H, 7.73%; N, 4.67%

실측치 : C, 63.87%; H, 7.71%; N, 4.56%

[실시예 19]

(1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 트랜스-2-(디메틸아미노메틸)-1-(2-플루오로벤질)-사이클로헥산-1-올 8.00g, 오일 분산형의 61%수소화 나트륨 1.77g 및 무수 톨루엔 80ml의 교반된 혼합물을 비점에 가깝게 가열한다. 무수 디메틸포름아미드 80ml를 가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응액을 잘 교반하면서 경사시켜 빙, 수 2l에 조심스럽게 따른다. 그 다음, 에테르 500ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수층을 분리하고 에테르 500ml로 2회 더 추출한다. 에테르 층을 합하여 묽은 염수로 2회 세척한후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 7.9g을 수득한다. 이 오일을 에탄올 20ml에 용해하고 에테르성 염화수소 100ml 및 에테르 50ml로 순서대로 처리한다. 침전된 염산염을 모아 3.2g(총 수율 38%)을 수득한다. 융점 : 210내지 218℃. 에탄올(활성탄)-에테르로 부터 재결정하여(1'α, 2'β)-2'-아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 1.5g(18%)을 수득한다. 융점 : 215 내지 218℃

원소분석 : C₁₆H₂₃NO· HCl

계산치 : C, 68.19%; H, 8.58%; N, 4.97%

실측치 : C, 68.21%; H, 8.40%; N, 4.93%

[실시예 20]

(1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 트랜스-1(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 12.0g, 오일 분산형의 61%수소화 나트륨 2.40g, 벤젠 300ml 및 디메틸포름아미드 75ml의 교반된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반한다. 냉각시킨후, 반응액을 잘 교반하면서 경사시켜 빙, 수 500ml에 조심스럽게 따른다. 그 다음, 에테르 250ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수층을 분리하고 에테르 250ml로 2회 더 재추출한다. 유기층을 합하여 염수로 2회 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 10.2g(91%)을 수득한다.

이 오일을 에테르 150ml에 용해하고 잘 교반하면서 에테르성 염화수소 50ml로 20분에 걸쳐 적가처리한다. 염산염이 고체로서 분리된다. 여과한후, 에테르로 반복 세척하여 뜨거운 에탄올 15ml에 용해 하고 여기에 에테르 150ml를 가한다. 염 7.1g(총 수율 56%)을 수득한다 : 융점 : 177 내지 194°. 에탄올-에테르로 부터 1차 재결정한후(수율 : 3.5g, 융점 : 187 내지 194°), 아세톤으로 부터 재결정하여 (1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.4g(수율 19%)을 수득한다. 융점 : 199 내지 202℃.

원소분석 : C₁₆H₂₂ClNO· HCl

계산치 : C, 60.76% ; H, 7.33%; N, 4.43%

실측치 : C, 60.61% ; H, 7.26%; N, 4.38%

[실시예 21]

(1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[4-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 트랜스-1-(2-플루오로-6-클로로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)-사이클로헥산-1-올 7.5g, 오일 분산형의 6%수소화 나트륨 1.18g, 벤젠 150ml 및 디메틸포름아미드 40ml의 교반된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 잘 교반하면서 경사시켜 빙, 수 500ml에 조심스럽게 붓는다. 에테르 400ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수층을 분리하고 에테르 150ml로 3회 추출한다. 에테르 층을 합하여 염수로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 6.4g(수율 91%)을 수득한다. 이 오일을 무수 에탄올 40ml에 용해한 후 계속해서 얼음중에 냉각시킴으로써 정제한다. 여기에 염화수소로 포화된 에테르 15ml를 적가한다. 무수 에테르 150ml를 추가로 가하여 최대로 침전시킨다. 염산염을 모아 4.2g(수율 53%)을 수득한다. 융점 : 228 내지 230℃. 에테르/에탄올(5 : 1)용액으로 부터 재결정하여(1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[4-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.7g(총수율 34%)을 수득한다. 융점 : 231 내지 233℃.

원소분석 : C₁₆H₂₂ClNO· HCl

계산치 : C, 60.76%; H, 7.33%; N, 4.43%

실측치 : C, 60.62%; H, 7.33%; N, 4.34%

[실시예 22]

(1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[6-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 트랜스-1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노메틸)사이클로헥산-1-올 13.5g, 오일 분산형의 61%수소화 나트륨 2.67g, 벤젠 300ml 및 디메틸포름아미드 75ml의 교반된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 잘 교반하면서 경사시켜 빙, 수 500ml에 조심스럽게 붓는다. 그 다음, 에테르 250ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수층을 분리하고 에테르 250ml로 1회 더 추출한다. 에테르 층을 합하여, 묽은 염수로 2회 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 13.0g을 수득한다. 이 오일을 에탄올 50ml에 용해하여 0°로 냉각하고, 잘 교반 하면서 염화수소로 포화한 에테르 100ml를 조금씩 가한다. 에테르 200ml를 추가로 가하여 최대로 침전시킨다. 염산염을 모아 9.3g(총수율 65%)을 수득한다. 융점 : 254 내지 255℃. 에탄올-에테르로 부터 재결정하여 (1'α, 1'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로 [6-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 6.3g(총수율 44%)을 수득한다. 융점 : 255 내지 256℃.

원소분석 : C₁₆H₂₂ClNO· HCl

계산치 : C, 60.76%; H, 7.33%; N, 4.43%

실측치 : C, 60.61%; H, 7.26%; N, 4.37%

[실시예 23]

(1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로브로마이드

질소기류하에서, 트랜스-1-(2-플루오로벤질)-2-(디에틸아미노메틸)사이클로헥산-1-올 12.0g, 벤젠 250ml 및 디메틸포름아미드 60ml중의 오일 분산형의 61%수소화 나트륨 3.2g의 교반된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 2.5시간 동안 환류시킨후, 61%수소화 나트륨 2.0g을 가하여 출발물질을 완전히 결정화 시킨다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 잘 교반하면서 빙, 수 500ml에 조심스럽게 붓는다. 에테르 500ml를 가하여 생성물을 추출한다. 수층을 분리하고 에테르 150ml로 2회 추출한다. 에테르층을 합하여 염수로 세척한후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 11.4g(수율 100%)을 수득한다. 이 오일을 톨루엔/메탄올(9 : 1) 용액을 용출제로 사용하여 실리카겔 100g을 사용하는 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 정제한 오일 2g을 n-부탄올 10ml에 용해하고 브롬화수소로 포화된 새로 제조한 에테르를 적가하면서 빙욕중에 냉각함으로써 브롬화수소산 염으로 전환시킨다. 이소프로필 에테르(100ml이상)을 가하고 시딩(seeding)하여 순수한 (1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로-헥산]하이드로브로마이드 1.0g을 수득한다. 융점 : 143 내지 145℃.

원소분석 : C₁₆H₂₇NO· HBr

계산치 : C, 61.02%; H, 7.97%; N, 3.95%

실측치 : C, 61.07%; H, 7.79%; N, 3.86%

[실시예 24]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

실온에서, 메탄올 250ml중의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드의 교반된 용액에 N-브로모-숙신이미드(N.B.S) 6.3g을 가한다.

N.B.S.를 가하면 밝은 황색 용액이 생성되며 온도가 7° 상승한다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하는데, 이때 TLC 분석은 반응이 완결됨을 지시한다. 용액을 진공중에서 농축시켜 고체가 되게하고, 이를 클로로포름 400ml과 물 400ml 사이에 분배시킨다. 포화 중탄산 나트륨을 가하여 수층을 염기성이 도게한다. 추출한후, 분리된 수층을 클로로포름 100ml로 더 세척한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 진공중에서 농축시켜 생성물 10.7g(수율 95%)을 수득한다. 융점 : 80 내지 82°. 염산염을 형성시킴으로써 이 물질을 더 정제한다. 즉, 상기 고체를 무수에탄올 300ml에 용해하고 얼음중에 냉각시킨다. 이 냉각된 용액에 염화수소로 포화된 에테르 25ml를 적가한다. 에테르 200ml를 가하면서 시딩하여 염산염 10.8g(수율 86%)을 수득한다. 융점 : 262 내지 264℃. 염산염을 에탄올-에테르로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로-클로라이드 8.7g(수율 69%)을 수득한다. 융점 : 263 내지 265℃.

원소분석 : C₁₆H₂₂BrNO· HCl

계산치 : C, 53.28%; H, 6.43%; N, 3.88%

실측치 : C, 53.10%; H, 6.37%; N, 3.86%

[실시예 25]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5,7-디브로모벤조푸란-2(3H), 1' - 사이클로헥산]하이드로클로라이드

메탄올 100ml중의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 5.0g의 교반된 용액에 N.B.S. 3.2g을 가한다. 0.5시간 동안 교반한 다음, 환류시키며 이때 N.B.S. 3.2g 및 N-클로로숙신이미드(N.C.S.) 2.3g을 동시에 가한다. 이 용액을 약 10분동안 환류시킨 후 냉각시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 200ml 및 물 200ml에 용해하고 혼합물을 2.5M 수산화나트륨으로 염기화한다. 분리된 수층을 디클로로메탄 100ml로 세척하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하여 탄산나트륨 상에서 건조시킨다. 진공중에서 농축시켜 오일 6.8g(수율 95%)을 수득한다. 이 오일을 무수 에탄올 15ml과 무수 에테르 50ml의 혼합물에 용해하여 염산염을 형성시킴으로써 정제한다. 냉각시킨 용액에 염화수소로 포화된 에테르를 적가하여 산성화한다. 에테르 200ml를 가하고 냉각시켜 조염산염 3.0g(수율 39%)을 수득한다. 조 염을 에틸 에세테이트/메탄올 용액으로 부터 2회 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5,7-디브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.1g(수율 27%)을 수득한다. 융점 : 239 내지 240℃

원소분석 : C₁₆H₂₁Br₂NO· HCl

계산치 : C, 43.71%; H, 5.04%; N, 3.19%

실측치 : C, 43.85%; H, 5.00%; N, 3.15%

[실시예 26]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-메틸벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하의 -60°에서, 헥산중의 2.2몰 n-부틸리튬 13ml 및 무수 테트라 하이드로 푸란 50ml의 교반된 용액에 무수 테트라하이드로푸란 100ml중의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산] 7.8g의 용액을 적가한다. 첨가 반응을 완결시킨 후, 용액을 -60°에서 1.5시간 동안 교반한다. 중간물질을 질소 기류하의 실온에서, 끝이 둘로 갈라진 니들을 사용하여 테트라하이드로푸란 100ml중의 디메틸 설페이트 2.6ml의 용액으로 옮긴다. 이 용액을 1.5시간 교반한후 2.5M 수산화나트륨으로 급냉시킨다. 반응혼합물을 진공중에 농축시켜 점성의 액체가 되게 하고 2.5M 수산화나트륨 100ml 및 에테르 300ml로 추출한다. 분리한 수층을 에테르 100ml로 2회 세척한다. 에테르층을 합하여 염수로 세척한후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 오일 4.84g(수율 78%)을 수득한다. 이 오일을 무수 에탄올 및 무수 에테르 50ml의 혼합물에 용해하여 수득된 염산염을 거쳐 잔사를 정제한다. 용액을 빙욕중에서 냉각시키고 염화 수소로 포화된 에테르 용액으로 산성화한다. 교반하면서 에테르 50ml를 더 가하여 염산염 4.8g(수율 68%)을 수득한다. 융점 : 262 내지 264°. 이 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로 부터 1회 다시 무수에탄올로 부터 1회 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-메틸벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.4g(수율 34%)을 수득한다. 융점 : 266 내지 267℃.

원소분석 : C₁₇H₂₅NO· HCl

계산치 : C, 69.02%; H, 8.86%; N, 4.73%

실측치 : C, 68.76%; H, 8.89%; N, 4.66%

[실시예 27]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-메톡시벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 무수 메탄올 250ml중의 NaOCH₃40.6g의 교반된 용액에 무수 DMF 350ml 및 CuI 28.6g과 함께 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]24.4g을 가한다. 이 혼합물을 41시간 동안 환류시키면서 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 진공중에서 농축시켜 고체가 되게 하고, 디클로로메탄 500ml 및 물 400ml로 추출한다. 분리된 수층을 추가의 디클로로메탄 100ml로 세척하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 이 용액을 진공중에서 농축시켜 오일 14.95g(수율 72%)을 수득한다.

염산염을 생성시킴으로써 더 정제한다. 즉, 상기 오일을 무수 에탄올 50ml 및 무수 에테르 100ml에 용해한다. 냉각시킨 용액을 염화수소로 포화된 에테르 용액으로 산성화한다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 고체 15.0g(수율 64%)을 수득한다. 이 조 염10.0g을 무수 에탄올로 부터 2회 재결정하여(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-메톡시벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 3.8g(수율 24%)을 수득한다. 융점 : 247 내지 249℃.

원소분석 : C₁₇H₂₅NO₂, HCl

계산치 : C, 65.48%; H, 8.40%; N, 4.49%

실측치 : C, 65.24%; H, 8.38%; N, 4.40%

[실시예 28]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5,7-디클로로벤조푸란-2(3H), 1 ' -사이클로헥산]하이드로클로라이드

실온에서, 메탄올 100ml중의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 5.0g의 교반된 용액에 N-클로로-숙신이미드(N.C.S.)2.4g을 가한다. 이 용액을 1시간 동안 환류시킨 다음, 45° 이하로 냉각시켜 N.C.S.2.4g을 더 가한다. 용액을 1시간 동안 재환류시킨 후 냉각시키고 진공중에서 농축시켜 메탄올을 제거한다. 생성된 잔류물을 클로로포름 100ml과 물 100ml사이에 분배한다. 수층을 포화 중탄산나트륨으로 염기화시켜 분리한 후 클로로포름 50ml로 더 세척한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 5.29g(수율 94%)을 수득한다.

염산염을 형성시킴으로써 오일을 더 정제한다. 즉, 상기 오일을 무수에탄올 25ml에 용해하고 얼음중에서 냉각시킨다. 여기에 에탄올 용액이 산성이 될때까지, 염화수소로 포화된 에테르 용액을 적가한다. 시딩하고 에테르 125ml를 가하여 조 염산염 3.1g(수율 49%)을 수득한다. 융점 : 232 내지 234℃. 이 고체를 에테르/에탄올(3 : 1) 용액으로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5,7-디클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.4g(수율 38%)을 수득한다. 융점 : 233 내지 235℃.

원소분석 : C₁₆H₂₁CI₂NO· HCl

계산치 : C, 54.80%; H, 6.32%; N, 3.99%

실측치 : C, 54.94%; H, 6.42%; N, 3.94%

[실시예 29]

(1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5,6,7-트리클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, (1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[6-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.53g, 및 메탄올 100ml중의 N-클로로숙신이미드(NCS) 1.17g의 교반된 용액을 2시간 동안 환류시키고 NCS 0.6g을 더 가한다. 1시간 후, 추가로 NCS 0.6g을 가한다. 최종적으로 NCS를 가한지 1시간 후에 용액을 냉각시키고 습윤성 고체가 되게 농축시킨다. 이 고체를 디클로로메탄 100ml와 중탄산나트륨 포화 용액 100ml에 분배한다. 유기층을 분리하여 물로 2회 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 반고체 3.2g을 수득한다. 이 물질을 에테르 400ml에 용해시키고 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하고, 잘 교반하면서 포화된 에테르성 염화수소 20ml로 적가 처리한다. 초기의 약간의 고무상 침전물을 1시간 동안 교반하면 양호한 무정형 고체 1.7g(수율 55%)이 생성된다. 이 물질을 에테르 400ml를 가한 에탄올 5ml로 부터 재결정하여 정제하여 (1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노-메틸스피로[5,6,7-트리클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 1.10g(총수율 36%)을 수득한다. 융점 : 225 내지 228℃.

원소분석 : C₁₆H₂₀CI₃NO· HCl

계산치 : C, 49.90%; H, 5.50%; N, 3.64%; Cl, 36.82%

실측치 : C, 49.90%; H, 5.64%; N, 3.47%; Cl, 36.55%

[실시예 30]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5,6-디클로로벤조푸란-2(3H), 1 ' -사이클로헥산]하이드로클로라이드

무수 메탄올 150ml중의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[6-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 6.32g, 및 N-클로로숙신이미드 2.94g의 교반된 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 200ml와 중탄산나트륨 포화용액 200ml 사이에 분배시킨다. 수층을 분리하고 디클로로메탄 100ml로 추출한다. 유기층을 합하여 물로 1회, 염수로 1회 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 5.8g(92%)을 수득한다. 이 오일을 무수 에탄올 20ml에 용해하여 0°로 냉각한 후, 잘 교반하면서 포화된 에테르성 염산 20ml를 가하여 염산염으로 전환시킨다. 추가로 에테르 20ml를 가하여 생성물의 결정화를 증가시킨다. 결정을 모아 건조시켜 염 5.3g(총수율 76%)을 수득한다. 융점 : 273 내지 274℃(분해). 에탄올-에테르로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5,6-디클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.9g을 수득한다. 융점 : 275 내지 277℃(분해).

원소분석 : C₁₆H₂₁CI₂NO· HCl

계산치 : C, 54.80%; H, 6.32%; N, 3.99%

실측치 : C, 54.82%; H, 6.34%; N, 3.77%

[실시예 31]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-요오도벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

물 200ml 및 디클로로메탄 100ml중에서 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 10.0g을 격렬하게 교반한 2상 혼합물에 ICl 약 15.0g을 가한다. 3시간 동안 격렬하게 계속 교반한 후 수층을 2.5M 수산화나트륨으로 염기화한다. 분리된 수층을 CH₂Cl₂로 2회 세척한후 유기층을 합하여 포화된 중아황산 나트륨 및 염수로 순서대로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 진공중에 농축시켜 고체 15.4g(수율 100%)을 수득한 다음, 염산염을 형성시킴으로써 이를 더 정제한다. 즉, 상기 고체를 무수에탄올 200ml에 용해한다. 에탄온을 냉각시키면, 고체 4.3g이 결정화 된다. 그다음, 모액을 염화수소로 포화된 에탄올로 산성화한다. 에테르 100ml를 가하고 교반하여 염산염 4.85g(수율 50%)을 수득한다. 에탄올로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-요오도벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.7g(수율 28%)을 수득한다. 융점 : 244 내지 246℃.

원소분석 : C₁₆H₂₂INO· HCl

계산치 : C, 47.13%; H, 5.69%; N, 3.44%

실측치 : C, 46.62%; H, 5.60%; N, 3.21%

[실시예 32]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-브로모-7-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

메탄올 100ml중의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 8.9g의 교반된 용액을 N-클로로숙신이미드(N.C.S.)37.g을 가한다. 용액을 1시간 동안 환류시킨후, 실온으로 냉각시키고 메탄올을 증류시켜 제거하여 오일성 잔류물을 수득한다. 잔류물을 CH₂Cl₂150ml 및 물 150ml에 용해한다. 수층을 2.5M 수산화나트륨 용액으로 염기화한다. 분리된 수층을 추가의 CH₂Cl₂100ml로 세척한다. 유기층을 합하여 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 8.5g(수율 96%)을 수득한다. 염산염을 생성시킴으로써 오일을 정제한다. 즉, 상기 오일을 무수에탄올 30ml에 용해하고 빙욕중에서 냉각시킨다. 이 용액을 염화수소로 포화시킨 에테르 용액으로 산성화한다. 에테르 100ml를 가하고 15분 동안 교반하여 조 염산염 6.8g(수율 70%)을 모든다. 융점 : 233 내지 235℃. 에테르/에탄올(4 : 1)용액으로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-브로모-7-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산] 하이드로클로라이드 4.1g(수율 42%)을 수득한다. 융점 : 239 내지 241℃.

원소분석 : C₁₆H₂₁BrClNO· HCl

계산치 : C, 48.63% ; H, 5.61% ; N, 3.54%

실측치 : C, 48.52% ; H, 5.52% ; N, 3.47%

[실시예 33]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[7-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

-60°에서, THF 50ml중에 용해된 헥산중의 2.2몰 n-부틸 리튬 8.0ml의 교반된 용액에 THF 100ml중의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-브로모-7-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산] 5.0g의 용액을 끝이 둘로 갈라진 니들을 사용하여 천천히 가한다. 황색 용액이 생성되는데 -60°에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 15분 동안 교반한후, 용액을 진공중에서 농축시키고 잔류물은 에테르 300ml에 용해하고 염수 200ml로 세척한다. 분리된 에테르 층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 3.2g(수몰 83%)을 수득한다. 이 오일을 에탄올 15ml 및 무수에테르 25ml의 혼합물에 용해하여 염산염을 생성시킴으로써 정제한다. 이 냉각시킨 용액에 염화수소로 포화된 에테르 용액을 산성이 될때까지 적가한다. 에테르 125ml를 가하고 0.5시간 동안 교반하여 백색 고체 2.6g(수율 59%)을 수득한다. 융점 : 236 내지 239℃. 에틸 아세테이트/메탄올로 부터 재결정하여(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[7-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.1g(수율 48%)을 수득한다. 융점 : 237 내지 239℃.

원소분석 : C₁₆H₂₂ClNO· HCl

계산치 : C, 60.76%; H, 7.33%; N, 4.43%

실측치 : C, 60.71%; H, 7.29%; N, 4.20%

[실시예 34]

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노-메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]

질소기류하에서, 무수 벤젠 75ml중의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노-메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]9.82g, 및 중탄산나트륨 8.40g의 교반된 용액에, 벤젠 25ml중에 용해된 에틸클로로포르메이트 6.57g을 적가한다. 적가가 완결(15분)된 후, 혼합물을 밤새(16시간)환류시킨다. 반응물을 냉각시키고 잘 교반하면서 물 100ml를 가한다. 층을 분리하고 유기층을 묽은 NaOH, 묽은 HCl 및 염수로 순서대로 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시킨후, 용매를 제거하면 오일이 남는다.

이 오일을 헥산 25ml에 용해하고 헥산으로 충진한 실리카겔 500g을 함유하는 큰 크로마토그라피 컬럼상에 흡수시켜 정제한다. 우선 헥산으로 용출한 후, 헥산중 톨루엔의 %를 증가시키면서 (단계당 20%) 용출하고 톨루엔중 클로로포름의 %를 증가시키면서(단계당 20%) 용출한 다음, 최종적으로 100% 클로로포름으로 용출하여 오일로서 (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노-메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산] 4.88g(총수율 42%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₃₅NO₃

계산치 : C, 71.26%; H, 8.30%; N, 4.61%

실측치 : C, 71.15%; H, 8.30%; N, 4.50%

[실시예 35]

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노-메틸스피로[5-니트로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]

빙초산 250ml중의 (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]25.0g의 교반된 용액에 빙초산 150ml중의 70%질산 10.0ml를 적가한다. 반응물을 100℃로 가열하여 이 온도를 10분간 유지시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빙수 1000ml에 부어 디클로로메탄 600ml로 추출한다. 분리된 수층을 디클로로메탄 200ml로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 2.5M NaOH로 염기화한다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 37.8g을 수득한다. 이 오일을 디클로로메탄에 용해하고 알루미나의 짧은 패드를 통과시켜 용출하여 정제한다. 용출물을 농축시켜 오일 15.8g(수율 53%)을 수득하여 이를 석유 에테르로 연마하여 결정화한다. 건조시킨후 고체(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-니트로벤조푸란-2(3H), 1' -사이클로헥산]을 수득한다. 융점 : 105 내지 107℃.

원소분석 : C₁₈H₂₄N₂O₅

계산치 : 62.05% C 6.94% H 8.04% N

실측치 : 62.19% C 6.97% H 8.08% N

[실시예 36]

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노-메틸스피로[5-아미노-벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]옥살레이트

5% 팔라듐/활성탄 1.2g, (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-니트로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]9.5g 및 메탄올 125ml로 충전시킨 파르(parr)플래스크를 수소 52lbs. 하에서 3시간 동안 진탕한다. 촉매를 여과하여 제거하고 모액을 진공중에서 농축시켜 오일 7.8g(수율 90%)을 수득한다. 옥살산 염을 생성시킴으로써 잔류물을 정제한다. 즉, 잔류물 5.2g을 무수 에테르 70ml에 용해하고 빙욕중에 냉각시킨다. 여기에 무수에테르 200ml중의 옥살산 1.5g의 용액을 적가한다. 생성된 고체를 모아 에테르로 잘 세척하고 진공하에 건조시켜 고체 4.3g(수율 66%)을 수득한다. 융점 : 97 내지 101℃. 이 고체를 에테르/에틸 아세테이트(2 : 1)용액으로 부터 재결정하여(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-아미노벤조푸란-2(3H)-, 1'-사이클로헥산]옥살산염 3.6g(수율 55%)을 수득한다. 융점 : 103 내지 105℃.

원소분석 : C₁₈H₂₆N₂O₃·C₂H₂O₄

계산치 : 58.81% C 6.91% H 6.86% N

실측치 : 58.08% C 6.88% H 6.60% N

[실시예 37]

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-디메틸아미노벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

파르 플래스크를 5% 팔라듐/활성탄 3.0g, 메탄올 50ml중의 (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-니트로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산 5.1g, 및 2-에톡시에탄올 50ml로 충전시킨 다음 37% 포름알데하이드 수용액 25ml를 가한다. 이 혼합물을 수소 40lbs.하에 파르 진탕기상에 놓고 4시간 동안 진탕한다.

상기와 동일한 양을 사용하여 이 과정을 한번 더 반복한다. 두 혼합물을 여과한 후 모액을 합하여 진공중에서 농축시켜 오일 10.0g(수율 100%)을 수득한다. 이 오일을 무수에탄올 15ml 및 무수에테르 50ml에 용해한후 계속해서 빙욕중에서 냉각한다. 이 냉각된 용액에 염화수소로 포화한 에테르 용액을 산성이 될때까지(pH 시험지로 시험)가한다. 시딩하고 에테르 250ml를 가하여 염산염을 수득하고, 이를 모아 건조시켜 고체 4.2g을 수득한다. 이 고체를 에탄올/에테르 용액으로부터 재결정하여(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-디메틸아미노벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.3g(수율 21%)을 수득한다. 융점 : 171 내지 173℃.

원소분석 : C₂₀H₃₀N₂O₃·HCl

계산치 : 62.73% C 8.16% H 7.32% N

실측치 : 62.72% C 8.34% H 7.16% N

[실시예 38]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-아미노벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]디하이드로클로라이드

무수 에틸 에테르 250ml중의 수소화 리튬 알루미늄(LAH) 3.8g의 혼합물에 에틸에테르 250ml중의 (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-아미노벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]10.7g의 용액을 적가한다.

카바메이트의 첨가는 1시간 내에 완결한다. 이 혼합물을, 첨가가 완결된 후 2.5시간 더 교반하고 포화 황산나트륨 50ml로 조심스럽게 급냉시킨다. 유기층을 젤라틴성 수층으로 부터 경사시켜 따르고 황산나트륨 상에서 더 건조시킨다. 용액을 진공중에 농축시켜 오일 8.3g(수율 94%)을 수득한다. 이 오일을 무수 에탄올 100ml에 용해하여 빙욕중에 냉각시킨후, 용액이 강산성이 될때까지 염화수소로 포화된 에테르용액을 적가하여 디하이드로클로라이드염으로 전환시킨다. 새로 제조한 에테르 300ml를 가한후 고체 디하이드로클로라이드염 8.65g(수율 76%)을 모은다. 이 조염을 에탄올/에테르 용액 및 에틸 아세테이트/에테르 용액으로 각각 1회씩 2회 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-아미노벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]디하이드로클로라이드 2.6g(수율 23%)을 수득한다. 융점 : 279 내지 281℃.

원소분석 : C₁₆H₂₄N₂O·2HCl

계산치 : 57.66% C 7.86% H 8.40% N

실측치 : 57.54% C 7.93% H 8.19% N

[실시예 39]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-디메틸아미노벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]디하이드로클로라이드

실시예 38과 동일한 방법을 사용하여 (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-디메틸아미노벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드로 부터 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-디메틸아미노벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]디하이드로클로라이드를 제조한다.

[실시예 40]

(1'β, 2'β)-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]

질소기류하에서, 무수벤질 150ml중의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]11.2g 및 무수탄산칼륨 13.8g의 교반된 혼합물에 벤젠 25ml중의 에틸 클로로포르메이트 8.68g의 용액을 적가한다. 0.5시간 동안 첨가한 후, 혼합물을 환류시킨다. 2시간후, 에틸 클로로포르메이트 8.68g 및 탄산칼슘 13.8g을 추가로 가하고 밤새 계속해서 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 강하게 교반하면서 5분간에 걸쳐 빙-수 200ml를 가한다. 에테르 200ml를 가하여 층을 분리시킨다. 유기층을 묽은 염수로 1회, 2N-염산으로 2회 세척하고 다시 묽은 염수로 세척한다. 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨후, 진공중에서 용매를 제거하면 오일 13.9g(수율 100%)이 남는다.

오일 12g을 톨루엔 50ml에 용해하고, 헥산으로 충진한 실리카겔 600g을 함유하는 큰 크로마토그라피 컬럼상에 흡수시켜 정제한다. 우선 헥산으로 용출한후, 헥산중 톨루엔의 %를 증가시키면서(단계당 10%)용출하고 계속해서 톨루엔중 클로로포름의 %를 증가시키면서(단계당 10%)용출한 다음, 최종적으로 100% 클로로포름으로 용출하여 (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]5.7g(수율 48%)을 오일로서 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₄ClNO₃

계산치 : 63.99% C 7.16% H 4.13% N

실측치 : 63.80% C 7.15% H 4.06% N

[실시예 41]

(1'α, 2'β)-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]

질소기류하에서, 무수 톨루엔 450ml중의 (1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]44.8g 및 무수 탄산칼륨 55.3g의 교반된 혼합물에 에틸-클로로포르메이트 26.0g을 적가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 6시간동안 환류하며 추가로 충전물 13.0g을 가한다. 밤새(16시간) 환류한후, 혼합물을 냉각시키고 잘 교반하면서 빙-수 250ml를 5분에 걸쳐 가하여 층을 분리시킨다. 유기층을 묽은 수산화나트륨 용액으로 2회, 묽은 염산 및 최종적으로 묽은 염수로세척한다.

무수 황산나트륨 상에서 건조시킨후, 진공중에서 용매를 제거하여 오일 44.0g(수율 81%)을 수득한다.

오일 12.0g을 톨루엔 50ml에 용해하고 헥산으로 충진한 실리카겔 600g을 함유하는 큰 크로마토그라피 컬럼상에 흡수시켜서 정제한다. 우선 헥산으로 용출한후, 헥산중 톨루엔의 %를 증가시키면서 (단계당 10%) 용출하고 계속해서 톨루엔중 클로로포름의 농도를 증가시키면서(단계당 10%) 용출하고 최종적으로 100% 클로로포름으로 용출하여 (1'α, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]6.1g(총수율 41%)을 오일로서 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₄ClNO₃

계산치 : 63.99% C 7.16% H 4.13% N

실측치 : 64.08% C 7.12% H 3.82% N

[실시예 42]

(1'β, 2'β)-(2'-N-메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]9.1g, 수산화칼륨 5.61g, 물 25ml 및 1-부탄올 100ml의 교반된 혼합물을 질소기류하에서 5일간 환류한후, 시럽상 잔류물이 되게 농축시킨다. 이 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시킨다. 수층을 분리하여 에테르로 1회 더 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 묽은 염수로 2회 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 오일이 되게 한다. 이 오일을 에탄올 25ml에 용해하고 에테르성 염화수소 50ml로 처리한다. 추가로 에테르 50ml를 가하여 최대로 침전시킨다. 고체를 여과하여 에탄올 : 에테르(1 : 4)로 1회, 에테르로 2회 세척하고 건조시켜 생성물 2.5g(총수율 31%)을 수득한다. 융점 : 243 내지 245℃.

에탄올-에테르로부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.2g을 수득한다. 융점 244 내지 246℃.

원소분석 : C₁₅H₂₁NO·HCl

계산치 : 62.28% C 8.28% H 5.23% N

실측치 : 67.30% C 8.13% H 5.22% N

[실시예 43]

(1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]16.9g, 수산화칼륨 14.0g, 물 35ml 및 1-부탄올 450ml의 교반된 혼합물을 질소기류하에서 3일간 환류하고 수산화칼륨 7.0g을 추가로 가한다. 5일간 환류한후, 반응액을 토토백(totovac)상에서 농축시켜 시럽상 잔류물이 되게한다.

이 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배한다. 수층을 분리하고 에테르로 1번 더 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 묽은 염수로 2번 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 오일로 한다. 이 오일을 에탄올 25ml에 용해하고 0℃로 냉각시킨후, 포화된 에테르성 염화수소 50ml로 15분에 걸쳐 적가처리한다. 추가로 에테르 125ml를 조금씩 가하여 최대로 침전시킨다. 염산염을 여과하여 에탄올 : 에테르(1 : 4)로 1회, 에테르로 2회 세척하고 건조시켜 생성물 6.3g(총수율 42%)을 수득한다. 융점 : 237 내지 239℃.

원소분석 : C₁₅H₂₀ClNO·HCl

계산치 : 59.60% C 7.00% H 4.63% N

실측치 : 59.45% C 7.10% H 4.51% N

[실시예 44]

(1'α, 2'β)-2'-메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

(1'α, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]27.0g, 수산화칼륨 22.4g, 물 30ml 및 1-부탄올 700ml의 교반된 혼합물을 질소기류하에서 3시간동안 환류시키고, 추가로 수산화칼륨 11.2g을 가한다. 총 5일동안 환류시킨후, 반응액을 로토백(rotovac)상에서 농축하여 시럽상 잔류물이 되게 한다. 이 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배한다. 수층을 분리하고 에테르로 1회 더 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 묽은 염수로 2회 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 오일로 농축시킨다. 이 오일을 에탄올 25ml에 용해하고 잘 교반하면서 0°로 냉각시키고, 포화 에테르성 염화수소 100ml로 15분에 걸쳐 적가처리한다. 추가로 에테르 100ml를 조금씩 가하여 최대로 침전시킨다. 염산염을 여과하여, 에탄올 : 에테르(1 : 9)로 1회, 소량의 아세톤으로 2회, 에테르로 2회 세척하고 건조시켜 본질적으로 순수한(TLC로 정제함) 염 7.4g(총수율 31%)을 수득한다. 에탄올-에테르(활성탄)로 부터 2회 재결정하여 (1'α, 2'β)-2'-메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 4.85g(총수율 20%)을 수득한다. 융점 : 168 내지 171℃.

원소분석 : C₁₅H₂₀ClNO·HCl

계산치 : 59.60% C 7.00% H 4.63% N

실측치 : 59.79% C 6.94% H 4.49% N

[실시예 45]

(1'α, 2'β)-2'-N-시아노-N-메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1' -사이클로헥산]

질소기류하에서, 무수 벤젠 400ml 중의 BrCN 9.7g의 잘 교반된 용액에 무수 탄산칼륨 40.0g을 한꺼번에 가한다. 이 혼합물을 15분간 교반하고 무수 벤젠 200ml중의 (1'α, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]15.0g을 천천히 가한다. 첨가반응이 완결된후(1.75 시간), 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하여 진공중에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔류물을 메탄올 250ml에 용해하고 15분간 환류하여 잔류하는 BrCN을 분해시킨다. 냉각시킨후, 메탄올 용액을 진공중에 농축하여 조 고체 16.0g을 수득한다.

이 고체를 에테르 600ml에 용해하고 묽은 NaOH 300ml, 묽은 HCl 250ml 및 포화된 염수 250ml로 추출한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 생성물 16.0g을 수득한다. 헥산-에테르로부터 2회 재결정하여 더욱 정제하여 (1'α, 2'β)-2'-N-시아노-N-메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]4.5g(수율 30%)을 수득한다. 융점 : 105.5 내지 107℃.

원소분석 : C₁₈H₂₀N₂O

계산치 : 74.97% C 7.86% H 10.93% N

실측치 : 74.96% C 7.94% H 11.00% N

[실시예 46]

(1'α, 2'β)-2'-N-메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, LiAlH₄5.0g과 무수 THF 200ml의 교반된 혼합물에 무수 THF 150ml중의 (1'α, 2'β)-2'-N-시아노-N-메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H),1'-사이클로헥산]11.16g의 용액을 가한다. 첨가 반응을 완결시킨후 (0.5시간) 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 용액을 5° 빙욕중에서 냉각시키고 포화된 황산나트륨 25ml를 계속해서 가하여 급냉시킨다. 혼합물을 흡인여과하고 여액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨후, 진공중에서 농축시켜 오일 12.4g을 수득한다. 이 오일을 무수 에탄올 75ml에 용해함으로써 염산염을 제조한다.

에탄올 용액을 빙욕중에서 냉각시킨후, 염화수소로 포화된 에테르 20ml를 가한다. 무수에테르 25ml를 가한후 침전된 염산염을 모아 건조시킨다. 에탄올-에테르로부터 2차 재결정한후 순수한 고체 (1'α, 2'β)-2'-메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H),1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 3.0g(수율 26%)을 수득한다. 융점 : 255.5 내지 257℃.

원소분석 : C₁₈H₂₁NO·HCl

계산치 : 67.28% C 8.28% H 5.23% N

실측치 : 67.39% C 8.09% H 5.18% N

[실시예 47]

(a) 시스-1-(2-플루오로벤질)-2-디메틸아미노사이클로헥산-1-올 옥살레이트

질소기류하에서, 마그네슘 터닝 11.7g 및 무수에테르 200ml의 교반된 혼합물에 에테르 200ml중의 2-플루오로벤질클로라이드 69.4g의 용액을 적가한다. 한꺼번에 25ml를 충진시킨후, 그리나드 반응이 시작되며, 자연적으로 에테르가 환류된다. 첨가속도 및 때때로의 냉각 정도를 조절하여 첨가반응 0.45시간 동안 반응온도를 약 30°로 유지시킨다. 에테르 150ml중의 2-디메틸아미노사이클로헥사논 56.5g의 용액을 1.25시간에 걸쳐 가하는 동안 그리나드 시약을 함유하는 혼합물을 냉각시켜 0 내지 10°로 유지시킨다. 그 다음, 물을 가하여 염을 용해한다. 수층을 에테르층으로 부터 분리하고 에테르 250ml로 2회 재추출한다. 에테르층을 합하여 염화암모늄 용액으로 1회, 묽은 염수로 1회 세척한후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 67.7g을 수득한다. 이 물질을 TLC로 분석한 결과, 30%의 반응되지 않은 출발 케톤을 함유하는 것으로 나타났다. 따라서 이 물질을 상기 언급한 바와 같이 다시 그리나드 반응시킨다.

상기 과정을 완결시킨후, 단지 미량의 출발물질을 함유하는 오일 47g(조수율 47%)을 수득한다. 이 오일을 다음과 같이 옥살산 염으로 정제한다. 상기 오일일부(32.0g)를 에테르 200ml에 용해하여, 잘 교반하면서, 에테르 1200ml중의 옥살산 11.4g의 용액으로 5분에 걸쳐 처리한다. 2시간후, 결정을 여과하여, 에테르로 세척하고 건조시켜 생성물 37g(85%)을 수득한다. 에탄올 160ml로 부터 재결정하면 시스-1-(2-플루오로벤질)-2-디메틸아미노-사이클로헥산-1-올 옥살레이트 23.3g(총수율 54%)을 수득한다. 융점 : 154 내지 156℃.

원소분석 : C₁₅H₂₂FNO C₂H₂O₄

계산치 : 59.81% C 7.09% H 4.10% N

실측치 : 59.79% C 7.14% H 4.01% N

(b) 염산염의 제조 : 상기 옥살산 염을 알콜의 순수한 유리염기로 재 전환시킨다. 이 염기를 에탄올에 용해하고 염화수소로 포화된 에테르로 처리한다. 92% 수율로 생성된 염산염의 융점은 216 내지 218°이다. 에탄올-에테르로부터 재결정하여 순수한 알콜 염산염을 총수율 80%로 수득한다. 융점 : 216 내지 218℃.

원소분석 : C₁₅H₂₂FNO·HCl

계산치 : 62.58% C 8.06% H 4.83% N

실측치 : 62.53% C 8.02% H 4.79% N

[실시예 48]

시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-디메틸아미노사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드

5-클로로-2-플루오로벤질 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 47과 동일하게 수행하여 시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-디메틸아미노사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 49]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 시스-1-(2-플루오로벤질)-2-디메틸아미노사이클로헥산-1-올 6.8g 및 벤젠 120ml의 잘 교반된 용액에 오일 분산형의 61% NaH 2.5g을 가한후, 무수 디메틸포름아미드(DMF) 30ml를 가한다. 이 혼합물을 8.5시간 동안 환류시켜 냉각시키고 빙수 400ml에 부은후, 에테르 500ml로 추출한다. 분리된 수층을 에테르 100ml로 2회 세척하고 유기층을 합하여 염수로 세척한후, 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 진공중에서 농축시켜 오일 4.9g(수율 82%)을 수득한다.

그후, 염산염을 형성시킴으로써 더 정제한다. 즉, 이 오일을 무수 에탄올 15ml와 에테르 50ml의 혼합물에 용해한다. 냉각시킨 용액을 염화수소로 포화된 에테르로 산성화한다. 교반하면서 에테르 150ml를 가하여 고체 2.9g(수율 40%)을 수득한다. 이소프로판올로부터 계속 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.0g(수율 28%)을 수득한다. 융점 228 내지 230℃.

원소분석 : C₁₅H₂₁NO·HCl

계산치 : 67.28% C 8.28% H 5.23% N

실측치 : 67.41% C 8.24% H 5.24% N

[실시예 50]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

메탄올 100ml중의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 5.0g의 교반된 용액에 N-브로모-숙신이미드 3.6g을 가한다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한후 진공중에서 농축한다. 생성된 액체를 디클로로메탄 150ml 및 물 200ml에 용해하고 계속해서 2.5M NaOH로 염기화한다. 분리된 수층을 디클로로메탄 50ml로 2회 세척하고 유기층을 합하여 염수로 세척하여 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 유기층을 진공중에서 농축시켜 오일 5.05g(수율 97%)을 수득한다. 염산염을 형성시켜 오일을 더 정제한다.

즉, 이 오일을 무수에탄올 25ml 및 에테르 75ml의 혼합물에 용해하고 빙욕중에서 냉각시킨다. 냉각된 용액을 염화수소로 포화된 에테르로 산성화하고, 새로 제조하 에테르 100ml를 가하여 고체 염산염 3.3g(수율 51%)을 수득한다. 에탄올/에테르로부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.7g(수율 42%)을 수득한다. 융점 : 232 내지 234℃.

원소분석 : C₁₅H₂₀BrNO·HCl

계산치 : 51.97% C 6.11% H 4.04% N

실측치 : 52.08% C 6.06% H 4.00% N

[실시예 51]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-디메틸아미노사이클로헥산-1-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 49와 동일하게 수행하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 52]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노스피로[5-요오도벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

N-브로모숙신이미드 대신 요오도 클로라이드를 사용하여 실시예 50의 방법을 수행하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노스피로[5-요오도벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드를 수득한다.

시스-1-(2-플루오로벤질)-2-(시아노메틸)사이크로헥산-1-올

질소기류하에서, 무수 에테르 100ml중의 마그네슘 터닝 10.3g의 교반된 혼합물에 에테르 150ml중의 2-플루오로벤질 클로라이드 56.8g의 용액을 적가한다. 처음 수 ml를 충진시키면, 반응이 시작되어 발열적으로 에테르가 환류된다. 첨가속도를 조절(0.75시간)하여 이 온도를 유지시킨다. 그리나드-형성 반응이 완결되면, 혼합물을 1.5시간동안 숙성한후 끝이 둘로 갈라진 니들을 사용하여 에테르 300ml중의 2-옥소-사이클로헥산 아세토니트릴 49.0g의 용액에 가한다. 그리나드 시약의 첨가를 0.5시간 내에 완결시킨 후, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다.

혼합물을 냉각시키고 포화 NH₄Cl 120ml로 급냉시킨다. 유기층을 생성된 젤라틴성 물질로부터 경사시켜 진공중에서 농축하여 오일 71.65g(수율 81%)을 수득한다. 컬럼 크로마토그라피로 더 정제한다. 즉 조 알콜을 1% 메탄올을 함유하는 톨루엔으로 실리카겔을 통과시켜 용출한다. 정제된 알콜을 헥산으로 연마하여 결정화하여 시스-1-(2-플루오로벤질)-2-(시아노메틸)사이클로헥산-1-올을 수득한다. 융점 : 61 내지 63℃.

원소분석 : C₁₅H₁₈F NO

계산치 : 72.85% C 7.34% H 5.66% N

실측치 : 73.00% C 7.40% H 5.49% N

[실시예 54]

시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(시아노메틸)사이클로헥산-1-올

5-클로로-2-플루오로벤질 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 53과 동일하게 수행하여 시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(시아노메틸)사이클로헥산-1-올을 수득한다.

[실시예 55]

(1'β, 2'β)-2'-시아노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]

질소기류하에서, 시스-1-(2-플루오로벤질)-2-(시아노메틸)사이클로헥산-1-올 24.2g, 및 벤젠 500ml 및 디메티류포름아미드 750ml중의 오일 분산형의 60% 수소화 나트륨 4.0g의 교반된 혼합물을 21시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 잘 교반하면서 경사시켜 빙, 수에 따른다. 그 다음, 에테르 1000ml를 가하여 생성물을 추출한다. 층을 분리하고 수층을 에테르 500ml로 2회 더 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척한후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일로서 (1'β, 2'β)-2'-시아노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]15.4g(수율 69%)을 수득한다.

[실시예 56]

(1'β, 2'β)-2'-시아노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]

시스-1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-(시아노메틸)사이클헥산-1-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 55와 동일하게 수행하여 (1'β, 2'β)-2'-시아노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]을 수득한다.

[실시예 57]

(1'β, 2'β)-2'-아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질수기류하에서, 오일 분산형의 50% LiAlH₄5.0g과 무수 에틸에테르 150ml의 교반된 혼합물에 에테르 100ml중의 (1'β, 2'β)-2'-시아노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]4.0g의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 얼음중에서 냉각시키고 포화 Na₂SO₄용액 40ml로 조심스럽게 급냉시킨다. 유기층을 젤라틴성 수층으로 부터 경사시키고 염수로 세척하여 Na₂SO₄상에서 건조시킨다.

진공중에서 농축시켜 오일 6.0g을 수득한다. 염산염을 형성시켜 정제한다. 즉 이 오일을 에테르 100ml중에 용해하여 이 용액을 냉각시키고 염화수소로 포화된 에테르로 산성화 한다. 생성된 고체를 여과하여 건조시켜 조 염산염 2.8g을 수득한다. 에틸 아세테이트 : 메탄올로 부터 연속적으로 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로 클로라이드 2.0g을 수득한다, 융점 : 189 내지 191℃.

원소분석 : C₁₅H₂₁NO·HCl

계산치 : 67.28% C 8.28% H 5.23% N

실측치 : 67.02% C 8.15% H 5.03% N

[실시예 58]

(1'β, 2'β)-2'-아미노에틸스피로[5-클로로벤조ㅍ란-2(3H), 1'-사이클로헥산]말리에이트

(1'β, 2'β)-2'-시아노메틸[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 57과 동일하게 수행하여 (1'β, 2'β)-2'-아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란2(3H), 1'-사이클로헥산]말리에이트를 수득한다, 융점 135 내지 138℃.

[실시예 59]

(1'β, 2'β)-2'-아미노에틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]푸마레이트

(1'β, 2'β)-2'-아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 50의 방법과 같이 진행시킨다. 순수한 푸마레이트 염으로서의 생성물은 융점이 192 내지 194℃이다.

[실시예 60]

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]

질소기류하에서, 디클로로메탄 250ml중의 (1'β, 2'β)-2'-아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]19.4g 및 무수 탄산칼륨 35g의 교반된 혼합물에 디클로로메탄 100ml중의 에틸 클로로포르메이트 13.7g의 용액을 적가한다. 첨가반응이 완결되면 혼합물을 실온에서 밤새(약 16시간) 교반한다. 염을 여과한 후, 여액을 물, 묽은 염산, 염수로 세척하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 19.2g을 수득한다. 이를 에테르로 연마하여 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시켜 (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]11.7g(수율 46%)을 수득한다.

[실시예 61]

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]

(1'β, 2'β)-2'-아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 60과 같은 방법으로 (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]을 수득한다.

[실시예 62]

(1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 무수 THF150ml중의 50% LiAlH₄(오일중에 보호됨) 6.0g의 교반된 혼합물에 무수 THF(테트라하이드로푸란) 100ml중의 (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐 아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]11.7g의 용액을 적가한다. 첨가반응이 완결된 후, 혼합물을 1시간 동안 환류하여 냉각시키고 포화 Na₂SO₄40ml로 급냉시킨다. 생성된 젤라틴성 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공중에 농축시켜 오일이 되게 한다. 이 오일을 에테르 200ml로 추출하고 염수로 세척한다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 10.8g(수율 100%)을 수득한다. 염산염을 형성시킴으로써 오일을 더 정제한다. 즉 이 오일을 무수 에탄올 25ml 및 무수 에테르 125ml에 용해하여 염화수소로 포화한 에테르 용액으로 산성화한다. 생성된 염산염을 건조시켜 조염 7.55g(수율 68%)을 수득한다. 무수 에탄올로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.2g(수율 20%)을 수득한다.

융점 : 250 내지 252℃.

원소분석 : C₁₆H₂₃NO·HCl

계산치 : 68.19% C 8.58% H 4.97% N

실측치 : 67.91% C 8.52% H 4.76% N

[실시예 63]

(1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 오일 분산형의 48% LAH 7.5g 및 무수 THF 100ml의 교반된 혼합물에 THF 100ml중의 (1'β, 2'β)-2'-에톡시카보닐아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]16.0g의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 얼음중에 냉각시키고 포화 Na₂SO₄용액 40ml로 조심스럽게 급냉시킨다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공중에서 농축시켜 오일이 되게 한다. 이 오일을 에테르 200ml에 용해하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 유기층을 진공중에서 농축시켜 오일 14.3g(수율100%)을 수득한다. 염산염을 형성시킴으로써 오일을 정제한다. 즉, 오일을 에테르 50ml 및 무수 에탄올 10ml에 용한다. 빙냉한 용액을 염화수소로 포화한 에테르 용액으로 산성화한다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 11.2g(수율 75%)을 수득한다. 이 고체를 무수 에탄올로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 3.2g(수율 22%)을 수득한다. 융점 : 200 내지 201℃.

원소분석C₁₆H₂₂ClNO·HCl

계산치 : 60.76% C 7.33% H 4.43% N

실측치 : 60.48% C 7.19% H 4.29% N

[실시예 64]

(1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

실온에서, 메탄올 250ml중의 (1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 5.0g의 교반된 용액에 NBS 3.2g을 가한다. 이 용액을 0.5시간 동안 교반하고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 CH₂Cl₂250ml 및 물 200ml에 용해하고 2.5M NaOH로 염기화 한다. 분리된 수층을 CH₂Cl₂50ml로 세척한 후, 유기층을 합하여 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 진공중에서 농축시켜 오일 5.9g(수율 100%)을 수득하여 염산염을 형성시킴으로써 정제한다. 즉, 이 오일을 무수에탄올 15ml 및 25ml에 용해한다. 빙냉 용액을 염화수소로 포화한 에테르 용액을 적가하여 산성화한다. 에테르를 더 가하면 고체 염이 생성되는데, 이를 여과하고 건조시켜 조염산염 4.3g(수율 67%)을 수득한다. 에탄올/에테르로 부터 2회 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드 2.0g(수율 71%)을 수득한다. 융점 : 189 내지 191℃.

원소분석 : C₁₆H₂₂BrNO·HCl

계산치 : 53.28% C 6.43% H 3.88% N

실측치 : 53.19% C 6.27% H 3.67% N

[실시예 65]

(1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[5-요오도벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

(1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 31과 같은 방법으로 (1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[5-요오도벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 66]

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]

(1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 60과 같은 방법으로 (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]을 수득한다.

[실시예 67]

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐'-N-메틸아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]

(1'β, 2'β)-2'-N-메틸아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 60과 같은 방법으로 (1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]을 수득한다.

[실시예 68]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H),1'-사이클로헥산]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 62와 같은 방법으로 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 69]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

(1'β, 2'β)-2'-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]을 사용하여 실시예 62의 방법을 수행하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노에틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드를 수득한다. 융점 : 217 내지 219℃.

[실시예 70]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노에틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 50의 방법을 수행하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노에틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 71]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노에틸스피로[5-요오도벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노에틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 31의 방법을 수행하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노에틸스피로[5-요오도벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 72]

(a) 시스-2-(디메틸아미노메틸)-1-(2'-플루오로벤질)사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드

질소기류하에서, 무수 에테르 500ml중의 마그네슘 터닝 40.0g(1.65몰)의 교반된 혼합물에 에테르 250ml중의 2-플루오로벤질 클로라이드 216.9g(1.5몰)의 용액을 적가한다. 초기의 수 ml를 충전시키면, 반응이 시작되고 발열적으로 에테르가 환류된다. 이 혼합물을 냉각시키고 첨가속도를 조절하여(2시간) 약 30℃로 유지시킨다. 그리나드-형성 반응이 완결되면, 혼합물을 1시간 동안 숙성하고 15 내지 30℃로 유지시키면서 에테르 450ml중의 2-디메틸아미노메틸-사이클로펜타논 172.9g(1.22몰)의 용액을 천천히(1시간) 가한다.

실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고 염화암모늄 포화용액 250ml를 조심스럽게 가하여 급냉시킨다.

에테르층을 생성된 젤라틴성을 물질로 부터 경사시켜 따르고 염수로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 진공중에서 용액을 농축시켜 오일 233.7g(수율 76%)을 수득한다. 가스 크로마토그라피 분석한 결과, 이 오일은 시스(主) 및 트랜스(部)알콜의 혼합물인 것으로 나타났다.

이 물질을 에탈아세테이트 : 에테르 : 아세톤(3 : 2 : 1)을 용출제로 사용하여 HPLC에 의해 순수한 주(主) 알콜로 분할한다. 순수한 주 알콜을 함유하는 분획을 진공중에서 농축시켜 오일 126.4g(수율 41%)을 수득한다.

이 오일은 옥살레이트 염을 형성시킴으로써 오일을 1차 정제한다. 즉이오일을 무수 에탄올 150ml에 용해하고 얼음상에서 냉각시킨다. 에탄올 125ml중의 옥살산 36.0g의 용액을 가하여 옥살산 염으로서 주 알콜 48.3g(수율 11.6%)을 수득한다. 이 물질을 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배하여 유리염기로 전환시키고 2.5N NaOH로 염기화 한다. 건조시킨 유기층을 농축시켜 오일 37.2g(수율 12.1%)을 수득한다. 오일 5.0g을 염산염으로 전환시킴으로써 분석적으로 순수한 샘플을 수득한다. 즉 오일을 최소량의 무수 에탄올에 용해하여 냉각시키고, 염화수소로 포화한 에테르 용액으로 산성화 한다.

에테르를 가하고 결정을 시드하여 조 염산염 5.0g(수율 10.6%)을 수득한다. 이 염을 에탄올/에테르로 부터 재결정하여 시스-2-(디메틸아미노에틸)-1-(2'-플루오로벤질)사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 4.5g(수율 9.5%)을 수득한다. 융점 : 136.5 내지 138℃.

원소분석 : C₁₅H₂₂FNO·HCl

계산치 : 62.60% C 8.06% H 4.87% N

실측치 : 62.38% C 7.98% H 4.60% N

(b) (1'β, 2'β)2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로펜탄]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 실시예 72(a)의 시스-2-(디메틸아미노메틸)-1-(2'-플루오로벤질)-사이클로펜탄-1-올 11.0g, 및 벤젠 200ml 및 무수 디메틸 포름아미드(DMF) 50ml중의 오일 분산형의 60% NaH 3.2g(80.0밀리몰)의 교반된 화합물을 24시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응환합물을 잘 교반하면서 빙, 수 400ml에 조심스럽게 붓는다. 이 용액을 에테르 400ml로 추출한다.

분리된 수층을 에테르 200ml로 2회 세척한다. 에테르층을 합하여 염수로 세척한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 10.1g(수율 99%)을 수득한다. 염산염을 형성시킴으로써 더 정제한다. 즉, 이 오일을 무수 에탄올 50ml에 용해하여 냉각시키고, 염화수소로 포화된 에테르 용액으로 산성화 한다. 건조시킨 후, 에테르 150ml를 가하고 결정을 시드하여 고체 염산염 6.25g(수율 53%)을 수득한다. 에탄올로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]염산염 2.0g(수율 17.4%)을 수득한다. 융점 : 255 내지 257℃.

원소분석 : C₁₅H₂₁NO·HCl

계산치 : 67.28% C 8.28% H 5.23% N

실측치 : 67.22% C 8.31% H 4.98% N

[실시예 73]

(a) 시스-2-(디메틸아미노메틸)-1-(2,5-디플루오로벤질)-사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드

질소기류하에서, 무수 에테르 100ml중의 마그네슘터닝 9.4g(0.385몰)의 교반된 혼합물에 에테르 50ml중의 2,5-디플루오로벤질 클로라이드 56.9g(0.35몰)의 용액을 적가한다. 초기의 수 ml를 가하면, 반응이 시작되고, 에테르가 발열적으로 환류된다. 이 혼합물을 약간 냉각시키고 첨가속도를 조절하여 온도를 약 30°로 유지시킨다. 그리나드-형성 반응이 완결되면 혼합물을 1시간 동안 환류하고 냉각시켜 15 내지 30℃로 유지시키면서 에테르 100ml중의 2-디메틸아미노메틸사이클로 펜타논 40.0g(0.28몰)의 용액을 가한다.

실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고 NH₄Cl포화용액 75ml를 조심스럽게 가하여 급냉시키다. 에테르층을 생성된 젤라틴성 물질로 부터 경사시켜 따른 후 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 진공중에서 용액을 농축시켜 오일 64.9g(수율 86%)을 수득한다.

가스크로마토그라피 분석한 결과, 이 오일은 시스(주) 및 트란스(부) 알콜의 혼합물인 것으로 나타났다. 이 물질을 1% 디에틸아민과 함께 헥산 : 디클로로메탄 : 메탄올(6 : 3 : 1)을 용출제로 사용하여 HPLC에 의해 순수한 주 알콜로 분할한다. 순수한 주 알콜을 함유하는 분획을 진공중에서 농축시켜 오일 20.0g(수율 27%)을 수득한다. 염산염을 형성시킴으로써 더 정제한다. 즉, 이 오일을 무수 에탄올 10ml 및 무수 에테르 100ml에 용해한다. 얼음상에서 냉각시키고 염화수소로 포화된 에테르 용액으로 산성화하여, 냉각 및 스크래칭 고화되는 오일을 조 염산염으로서 15.1g 수득한다. 에탄올/에테르 용액으로 부터 재결정하여 시스-2-(디메틸아미노메틸)-1-(2,5-디플루오로벤질)사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드를 수득한다. 융점 : 147 내지 149℃.

원소분석 : C₁₅H₂₁F₂NO·HCl

계산치 : 58.92% C 7.25% H 4.58% N

실측치 : 58.91% C 7.31% H 4.45% N

(b) (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-플루오로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로펜탄]하이드로클로라이드

질소기류하에서, 무수 벤젠 450ml중의 시스-1-(2,5-디플루오로벤질)-2-9디메틸아미노메틸)사이클로펜탄-1-올의 교반된 용액에 70% 벤젠/30% 에테르중의 28% 페닐리튬 2몰 용액을 한꺼번에 가한다. 반응물을 환류하에서 1시간 동안 가열한 후 냉각시키고 묽은 염수 300ml를 가하여 급냉시킨다. 생성된 유액을 여과하여 파괴하고 층을 분리한다. 유기층을 묽은 염수로 1회 추출한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일 10.5g을 수득한다. 이 오일을 에탄올 20ml에 용해하고 에테르성 염화수소 100ml로 처리한다. 새로 제조한 에테르 100ml를 추가로 하여 침전을 완결시켜 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-플루오로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로헥산]염산염 7.6g(총수율 67%)을 수득한다.

[실시예 74]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로펜탄]하이드로클로라이드

실온에서, 메탄올 90ml 및 물 10ml중의 실시예 72(b)의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로펜탄]하이드로클로라이드 5.0g ( 18.7밀리몰)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(N.B.S.) 3.3g(18.7밀리몰)을 가한다. N.B.S를 가하면 온도가 5℃ 상승한다. 용액을 0.5시간 동안 교반하며, 이때 가스 크로마토그라피분석은 반응이 완결됨을 지시해 준다.

용액을 진공중에서 농축시켜 메탄올을 제거한다. 잔류물을 CH₂Cl₂200ml 및 물 200ml에 용해한다. 수층을 2.5N NaOH로 염기화 한다. 추출후, 분리된 수층을 CH₂Cl₂100ml로 2회 세척한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 진공중에서 농축시켜 고체 6.9g을 수득한다. 염산염을 형성시킴으로써 이 물질을 더 정제한다. 즉, 이 고체를 메탄올 25ml에 용해하고 얼음중에 냉각한다. 이 용액을 염화수소로 포화된 에테르 용액으로 산성화 한다. 교반하면서 에테르 150ml를 가하여 염산염 4.5g(수율 69.4%)을 수득한다. 융점 : 231 내지 232℃.

메탄올/에테르로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-브로모벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로펜탄]하이드로클로라이드 4.0g(수율 61.7%)을 수득한다. 융점 234 내지 235℃.

원소분석 : C₁₅H₂₀BrNO·HCl

계산치 : 51.97% C 6.11% H 4.04% N

실측치 : 51.76% C 6.13% H 3.88% N

[실시예 75]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로펜탄]하이드로클로라이드

물 100ml 및 메탄올 40ml중의 실시예 72(b)의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로펜탄]하이드로클로라이드 5.0g(18.7밀리몰)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드(N.C.S.) 1.9g(14.2밀리몰)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가로 N.C.S. 1.9g(14.2밀리몰)을 가한다. 가스 크로마토그라피 분석결과, 최종 N.C.S 첨가 4.5시간 후, 반응이 완결되었음을 알 수 있다. 반응 혼합물을 빙, 수 500ml에 붓고 2.5M NaOH로 염기화 한다. 염기성 수층을 에틸 아세테이트 200ml로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하여 MgSO₄상에서 건조시킨다. 진공중에서 농축시켜 오일 5.2g(수율 100%)을 수득한다. 염산염을 형성시킴으로써 더 정제한다. 즉, 이 오일을 무수 에탄올 75ml에 용해하여 얼음상에서 냉각시킨다. 염화수소로 포화된 에테르 용액으로 산성화하여 시딩하고 에테르를 가하여 조 염산염 4.75g(수율 84%)을 수득한다. 무수 에탄올로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-클로로벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로펜탄]하이드로클로라이드 3.6g (수율 64%)을 수득한다. 융점 : 240 내지 241℃.

원소분석 : C₁₅H₂₀ClNO·HCl

계산치 : 59.61% C 7.00% H 4.63% N

실측치 : 59.45% C 7.02% H 4.51% N

[실시예 76]

트랜스-2-(디메틸아미노메틸)-1-(2'-플루오로벤질)사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드

실시예 72(a)와 같은 방법으로 수행한다. 에틸아세테이트 : 에테르 : 아세톤(3 : 2 : 1)을 용출제로 사용하여 HPLC에 의해 주 시스 알콜이성체를 부이성체로 부터 분리한다. 순수한 부 트랜스 알콜을 함유하는 분획을 진공중에서 농축시켜 오일 5.9g을 수득G한다. 이 부 알콜을 염산염을 형성시킴으로써 더 정제한다. 즉, 이 오일을 최소량의 무수 에탄올에 용해한다. 염화수소로 포화된 에테르 용액으로 산성화하여 시딩하고 에테르 300ml를 가하여 조 염산염 6.3g을 수득한다. 에탄올/에테르(활성탄)로 부터 연속적으로 재결정하여 트랜스-2-(디메틸아미노메틸)-1-(2'-디플루오로벤질)사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 2.25g을 수득한다. 융점 143 내지 145℃.

원소분석 : C₁₅H₂₂FNO·HCl

계산치 : 62.60% C 8.06% H 4.87% N

실측치 : 62.27% C 8.22% H 4.64% N

[실시예 77]

(1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-요오도벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로펜탄]하이드로클로라이드

물 200ml 및 CH₂Cl₂100ml중의 실시예 72(b)의 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로펜탄]하이드로클로라이드 10.7g의 격렬하게 교반된 2-상 혼합물에 ICl 약 16.0g을 가한다. 3시간 동안 강하게 교반한 후, 수층을 2.5M NaOH로 염기화 한다. 분리된 수층을 CH₂Cl₂로 2회 세척하고 유기층을 합하여 포화된 중아황산 나트륨으로 세척한 후 염수로 세척하여 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 진공중에서 농축시켜 고체 13.7g(수율 96%)을 수득한다. 염산염을 형성시킴으로써 더 정제한다. 즉 이 오일을 무수 에탄올 200ml에 용해한다. 에탄올을 냉각시켜 고체 4.0g을 결정화 한다. 모액을 염화수소로 포화된 에탄올로 산성화 한다. 에테르 100ml를 가하고 교반하여 염산염 7.5g(수율 48%)을 수득한다. 에탄올로 부터 재결정하여 (1'β, 2'β)-2'-디메틸아미노메틸스피로[5-요오도벤조푸란-2(3H), 1'-사이클로펜탄]하이드로클로라이드 3.9g(수율 25%)을 수득한다.

Claims (10)

1. 일반식(II)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, X는 수소, 할로겐, 아미노, 저급 알킬-치환된 아미노, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 니트로이고 : m은 1, 2 또는 3의 정수이며, m이 1보다 큰 경우에 X는 동일하거나 상이하며 : n은 0, 1 또는 2의 정수이고 : P는 0, 1 또는 2의 정수이며 : R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고 : Y는 염소, 브롬 또는 불소이다.
2. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물의 폐환반응을 수소화나트륨의 존재하에 수행하는 방법.
3. 다음 일반식(I)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약학적으로 허용되는 산부가염.

   

   상기식에서, X는 수소, 할로겐, 아미노, 저급 알킬-치환된 아미노, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 니트로이고 : m은 1, 2 또는 3의 정수이며, m이 1보다 큰 경우에 X는 동일하거나 상이하며 : n은 0, 1 또는 2의 정수이고 : P는 0, 1 또는 2의 정수이며 : R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
4. 제3항에 있어서, X가 수소이고 m은 1인 화합물.
5. 제3항에 있어서, X가 염소, 브롬 또는 불소이고 m은 1 또는 2인 화합물.
6. 제3항에 있어서, n이 0 또는 1이고 R¹및 R²둘다 메틸인 화합물.
7. 제4항 내지 6항중의 어느 한항에 있어서, n이 1인 화합물.
8. 다음 일반식(IX)의 화합물 및 이의 입체이성체.

   

   상기식에서, X는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 디메틸아미노 또는 할로겐이고, R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며, n은 0, 1 또는 2의 정수이고, P는 0, 1 또는 2의 정수이다.
9. 다음 일반식(II)의 화합물 및 이의 입체이성체.

   

   상기식에서, X는 수소, 할로겐, 아미노, 저급 알킬-치환된 아미노, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 니트로이고 : m은 1, 2 또는 3의 정수이며, m이 1보다 큰 경우에 X는 동일하거나 상이하며 : n은 0, 1 또는 2의 정수이고 : P는 0, 1 또는 2의 정수이며 : R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고 : Y는 염소, 브롬 또는 불소이다.
10. 제3항에서 청구한 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물.