CN1850804A

CN1850804A - 光学纯美普他酚或其盐类及其制备方法

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Publication number: CN1850804A
Application number: CN 200610025390
Authority: CN
Inventors: 仇缀百; 章承继; 陈燕; 卢美艳; 谢琼
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2006-03-31
Publication date: 2006-10-25
Anticipated expiration: 2026-03-31
Also published as: CN1850804B

Abstract

本发明属制药领域，涉及光学纯美普他酚及其制备方法和用途，外消旋美普他酚经光学纯酒石酸衍生物拆分后可获得光学纯单体，用毛细管电泳方法进行对映体过量的测定，它们的e.e.值均超过99％；通过单晶X－衍射的方法决定左旋和右旋美普他酚的绝对构型分别为S和R。镇痛活性测试中R(+)美普他酚具有较强的活性，而在乙酰胆碱酯酶抑制活性测试中，S(－)美普他酚活性更好，可进一步制备镇痛药物或制备治疗老年痴呆症药物。

Description

光学纯美普他酚或其盐类及其制备方法

技术领域

本发明属制药领域，涉及光学纯R-(+)-美普他酚和S-(-)-美普他酚或它们的盐类，及其制备方法。

背景技术

美普他酚(Meptazinol)，分子式C₁₅H₂₃NO，化学名为3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-3-基)苯酚，是1986年上市的镇痛药物，其镇痛活性与喷他佐辛、度冷丁及右丙氧酚相当，但比吗啡稍弱，与其他阿片类镇痛药相比，其呼吸抑制和成瘾性等副作用极低，故不属“麻药”管理范畴。已知美普他酚可适用于急慢性疼痛，如创伤、术后、产科和癌痛等，特别用于分娩镇痛安全有效，不影响新生儿的健康。上市后临床疗效可靠，于1998年为英国药典收载。

美普他酚分子中有一个手性碳原子，可形成一对光学对映体，临床上使用的是盐酸美普他酚的外消旋体，目前国内外尚未进行光学纯美普他酚的开发研究。

发明内容

本发明的目的是提供光学纯美普他酚，即(+)-美普他酚和(-)-美普他酚，及其药学上可接受的盐。结构式如下所示：

S-(-)-美普他酚 R-(+)-美普他酚

所述盐的酸根可以是无机酸，也可以是有机酸。

本发明的另一目的是提供所述光学纯美普他酚的制备方法，具体是提供一种从美普他酚外消旋体利用酒石酸衍生物作为化学拆分剂制备(+)-美普他酚和(-)-美普他酚的方法。该方法具有拆分效率高、产品光学纯度好、适合规模生产等优点。

本发明所涉及的光学纯的酒石酸或其衍生物作为化学拆分剂，指一系列D-或L-酒石酸或其2，3位羟基酰化衍生物或者其混合物，包括二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸及其水合物或者二乙酰化酒石酸及其水合物，其结构式如下所示：

其中R＝C_1-4的烷基、H、CH₃O、Cl、NO₂或CN，n＝0～3，如可以是D-二乙酰化酒石酸、L-二乙酰化酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、L-二对甲氧基苯甲酰酒石酸或者有氯、硝基或氰基等其他取代基的相应衍生物，或者上述酒石酸衍生物的水合物。

本发明实验证实以上的化学拆分剂是否含结晶水几乎对拆分无影响。

本发明的制备方法是：将美普他酚外消旋体先与L-酒石酸或其衍生物，或D-酒石酸或其衍生物，优选二苯甲酰酒石酸，在拆分溶剂中反应成盐，析出溶解度小的美普他酚-酒石酸衍生物的非对映体盐，分离母液和析出的非对映体盐，必要时可纯化该盐，然后碱化游离出一种构型的光学纯美普他酚。通过成盐反应可转化成药学上可接受的盐。

本发明的制备方法对初次拆分母液碱化提取后的水层，酸化后可回收光学纯酒石酸或其衍生物。而提取液浓缩后可获得一次拆分剩余的美普他酚，和另一构型的酒石酸衍生物于拆分溶剂中成盐，析出美普他酚-酒石酸衍生物的非对映体盐，分离母液和析出的非对映体盐，必要时可纯化该盐，然后游离出另一构型的光学纯美普他酚。

本发明的制备方法中，将美普他酚外消旋体和光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比1∶0.1～5的比例，优选1∶0.9～1.5，在0～100℃下溶于拆分溶剂中，优选40～80℃，然后在-20～100℃下，优选-10～20℃，析出非对映体盐固体，分离母液和非对映体盐固体，必要时通过重结晶进行纯化，然后碱水解游离出光学纯的美普他酚，即R-美普他酚或S-美普他酚。

上述母液经碱化，提取出拆分后剩余的美普他酚，和相应的光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比1∶0.1～5的比例，优选1∶0.9～1.5，在0～100℃下溶于拆分溶剂中，优选40～80℃，然后在-20～100℃下，优选-10～20℃，析出非对映体盐固体，分离母液和非对映体盐固体，必要时通过重结晶进行纯化，然后碱化游离出光学纯的美普他酚，即(-)-美普他酚或(+)-美普他酚。母液经碱化和提取后，可酸化回收拆分剂。

本发明中所述的拆分溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯、甲苯、四氢呋喃或者是其中二种或以上的溶剂的混合物，优选乙醇或乙酸乙酯。

本发明通过美普他酚二苯甲酰酒石酸盐的单晶X衍射确定了左旋和右旋美普他酚的绝对构型分别为S和R。

本发明所获得左旋和右旋的光学纯美普他酚可以制备成无机酸盐，如盐酸、硫酸或磷酸；或者制备成有机酸盐，如酒石酸或马来酸，以符合制药上的要求。转变成相应的盐酸盐的收率分别为88.99％和82.81％，毛细管区带电泳法测定单体e.e.均大于99％。经元素分析、IR、UV、¹HNMR、¹³CNMR、MS和DSC等分析测试确定盐酸美普他酚两个单体的结构，恒定的旋光值分别为-10.72°(c＝0.167，H₂O)和+10.06°(c＝0.168，H₂O)。

实验证实，本发明所获得的R(+)和S(-)美普他酚盐酸盐具备药理活性，经抗小鼠乙酰胆碱扭体法的镇痛活性测试，结果显示：ED₅₀值分别为14.583μmol/kg和33.333μmol/kg，表明右旋体或其盐类可进一步制备镇痛药物；经小鼠乙酰胆碱酯酶抑制活性测定，结果显示：9μmol·L^-1的S(-)美普他酚盐酸盐具有75％的抑制强度，抑制活性约为R(+)美普他酚盐酸盐的十倍，表明左旋体或其盐类值得进行乙酰胆碱酯酶抑制剂的开发研究，制成为老年痴呆的治疗药。

附图说明

图1是本发明美普他酚的拆分工艺流程图。

图2是分子模型图。

具体实施方式

实施例1 用光学纯二苯甲酰酒石酸拆分美普他酚

美普他酚外消旋体(可通过美国专利US 4197239公开的方法制备)10克、无水乙醇300ml，回流溶解。滴加L-二苯甲酰酒石酸15.36克/50ml无水乙醇溶液，回流1小时后加入乙酸乙酯600ml，析出白色固体11.35克，经过甲醇重结晶后得白色结晶，即(-)-美普他酚-L-二苯甲酰酒石酸盐，熔点171～173℃，[α]_D-96.29°(c＝0.105，MeOH)，该白色结晶经过碳酸钠溶液碱化、乙醚提取后浓缩获得(-)-美普他酚2.80g，再于乙醇溶液中和氯化氢成盐获得(-)-美普他酚盐酸盐2.97g，熔点214～5℃，[α]_D-10.72°(c＝0.167，H₂O)，e.e.＝99.06％，以美普他酚计，总收率为25.7％。

拆分母液浓缩至干，经过碳酸钠溶液碱化、乙醚提取后浓缩获得右旋为主的美普他酚5.52克，加入无水乙醇150ml，回流溶解，然后滴加D-二苯甲酰酒石酸8.48克/25ml无水乙醇溶液，回流1小时后加入乙酸乙酯300ml，析出白色固体11.04克，经过甲醇重结晶后得白色结晶，即(+)-美普他酚-D-二苯甲酰酒石酸盐，熔点173～175℃，[α]_D+80.00°(c＝0.104，MeOH)，然后经过碳酸钠溶液碱化、乙醚提取浓缩获得(+)-美普他酚，再于乙醇溶液中和氯化氢成盐获得(+)-美普他酚盐酸盐2.46g，熔点214～5℃，[α]_D+10.06°(c＝0.168，H₂O)，e.e.＝99.72％，以美普他酚计，总收率为21.34％。

乙醚提取后的水层经酸化后可回收相应L-二苯甲酰酒石酸或D-二苯甲酰酒石酸，回收率均超过60％。

实施例2 (-)-美普他酚-L-二苯甲酰酒石酸盐的单晶X衍射测试

(1)仪器型号：DIFFACTIS 586型X射线四圆衍射仪

(2)计算机和软件包：SHELXS97及SHELXL97/2程序

(3)单晶制备：

实施例中获得的(-)-美普他酚-L-二苯甲酰酒石酸盐于甲醇中重结晶制得。

(4)实验测试：

选取一粒0.15mm×0.15mm×0.10mm的单晶，在室温下用Enraf-Nonius生产的DIFFACTIS 586型X射线四圆衍射仪测定晶胞参数，并收集衍射数据，用MoKα辐射线(λ＝0.071073nm)，在1.72°＜θ＜25.19°的范围，以ω-2θ扫描方式，共收集3384衍射点，其中独立可观察点437[I＞2σ(I)]。全部强度数据经LP因子校正，结构由直接法解出，并由差值Fourier合成法得到全部非氢原子坐标.，理论计算得出全部氢原子坐标，用最小二乘法对结构参数进行校正，最终偏离因子R＝0.0673，R_W2＝0.1511，S＝0.732，绝对结构参数(Flack值)为--7.0211(8.5748)，(Δ/σ)_max为0.000，剩余的差值电子密度的最大正负值为0.295×10^-4nm^-3和-0.290×10^-4nm^-3，全部计算均用SHELXS97及SHELXL97/2程序完成。晶体属正交晶系，P2₁2₁2₁空间群，a＝7.937(8)，b＝12.904(6)，c＝29.834(14)；V＝3056(4)³，Mr＝591.64，Z＝4，Dc＝1.286g·cm^-3，F(000)＝1256，μ＝0.093mm^-1。由于同样的晶体质量的原因，这里所有的C原子所采用的也都是各项同性修正，所得结晶体的键长、键角、非氢原子坐标及热参数均在合理的范围内。

(5)测试结果和解析

二苯甲酰酒石酸美普他酚的堆积图表明晶胞内存在二苯甲酰酒石酸和美普他酚。

根据单晶X衍射测定数据，经计算解析15个碳，23个氢，1个氧和1个氮所得的分子模型图(见图2)与美普他酚一致，C₃为S构型，与左旋旋光活性相符。

实施例3 光学纯度的测定

仪器使用Agilent毛细管电泳系统。采用72cm×50μm未涂层石英毛细管，30mmol/L磷酸缓冲液(pH8.05，内含0.5％TM-β-CD，乙腈12％)，运行电压20kV，毛细管柱温20℃，压力进样3kPa×3s，检测波长200nm。在选定的实验条件下美普他酚对映体达到基线分离。两对映体在0.01～0.50mg/mL的浓度范围内，浓度与峰面积的响应均呈良好的线性关系。迁移时间的RSD在3％以内，峰面积的RSD在10％以内，最低检测浓度为0.01mg/mL。用上述方法测定二苯甲酰酒石酸美普他酚右旋体、二对甲苯甲酰酒石酸美普他酚右旋体、盐酸美普他酚右旋体和左旋体的光学纯度分别为99.63％、99.45％、99.72％和99.06％。对映体过量均在99％以上。

Claims

1、光学纯美普他酚或其盐类：S-(-)-美普他酚和R-(+)-美普他酚，具有如下结构式：

S-(-)-美普他酚 R-(+)-美普他酚

所述盐的酸根是无机酸或有机酸。

2、如权利要求1所述光学纯美普他酚或其盐类的制备方法，其特征是以光学纯的酒石酸或其衍生物为拆分剂，对外消旋美普他酚进行化学拆分获得光学纯美普他酚或其盐类。

3、如权利要求2所述的制备方法，其特征是包括以下步骤：

(1)外消旋美普他酚先与L-酒石酸或其衍生物或D-酒石酸或其衍生物在拆分溶剂中生成非对映体盐，通过结晶的方式获得一种非对映体盐；

(2)步骤(1)所述的母液经碱化、萃取及浓缩后再与构型相反的光学活性的酒石酸或其衍生物在拆分溶剂中生成另一种非对映体盐，萃取后的母液酸化后回收拆分剂；

(3)步骤(1)和(2)获得的两种光学纯美普他酚与酒石酸衍生物所成盐，通过重结晶的方式提高纯度后，直接经碱化、提取和浓缩获得R-(+)-美普他酚和S-(-)-美普他酚游离碱。

4、如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的光学纯的酒石酸或其衍生物拆分剂包括其水合物，具有如下结构式：

或

其中R＝C_1-4的烷基、H、CH₃O、Cl、NO₂或CN，n＝0～3。

5、如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的光学纯的酒石酸衍生物拆分剂选自D-型或者L-型二乙酰基酒石酸、D-型或者L-型二苯甲酰酒石酸、D-型或者L-型二对甲基苯甲酰酒石酸、D-型或者L-型二对甲氧基苯甲酰酒石酸或其混合物。

6、如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述的光学纯的酒石酸衍生物拆分剂是二苯甲酰酒石酸。

7、如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的拆分溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯、甲苯或四氢呋喃或二种以上溶剂的混合物。

8、如权利要求1所述光学纯美普他酚或其盐类，其特征是所述盐的酸根，其中无机酸选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或氢碘酸；有机酸选自酒石酸类、扁桃酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸或富马酸。

9、如权利要求1或2所述的R(+)美普他酚或其盐在制备镇痛药物中的应用。

10、如权利要求1或2所述的S(-)美普他酚或其盐作为乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗老年痴呆症药物中的应用。