JPH0780855B2 - 新規化合物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は新規なイソキノリン誘導体、それらの製造方法
及びそれらの医薬における、特に鎮痛剤としての使用に
関する。

従来の技術 Ｋ受容器桔抗体である化合物はカツパオピオイド受容器
との相互作用により鎮痛剤として作用する。モルヒネの
ような古典的なμ受容器桔抗体に勝るＫ受容器桔抗体の
利点はモルヒネ様の行動作用及び習慣性がなく無痛状態
を生じる能力があることである。

発明が解決しようとする問題点 本発明者はモルヒネ及びモルヒネ類以体の行動作用の一
部を有さずにＫ受容器桔抗を示し従つて鎮痛剤として潜
在的治療有用性を有する新規な一群の化合物を見出し
た。

〔発明の構成〕

問題を解決するための手段 本発明によれば、式（Ｉ） 〔式中、Ｒは式（II） −（CH₂）ｎ−Ｘ−−Ar−−（R₃）ｍ （II） （式中、ｎは０、１または２であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｘは直接結合、またはＯ、ＳもくしはNR₄であり、ここ
でR₄は水素またはC_1-6アルキルであり、 Arはフェニルであり、 R₃はヒドロキシ、ハロゲン、−CF₃、−NO₂、−CN、−SO
₃H、−SO₂NR₅R₆、−CO₂R₇、−COR₈または−CONR₉R₁₀で
あり、ここでR₅〜R₁₀の各々は水素である）であり、そ
して R₁及びR₂は独立してC_1-6アルキル基であるかまたは一緒
になってC_3-6ポリメチレンまたはアルケニレン基を形成
する〕で表わされる化合物、またはその溶媒和物もしく
は塩が提供される。

作用効果 アルキル基としては、R₁及びR₂の各々はメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであつ
てもよく、好ましくはメチルである。

ポリメチレン基としては、R₁及びR₂の各々はプロピレ
ン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンであつても
よく、好ましくはブチレンである。アルケニレン基とし
ては、R₁−R₂は典型的には−CH₂−CH＝CH−CH₂−であつ
てもよい。

基Ｒは好ましくは式（II） −（CH₂）_n−Ｘ−−Ar−−（R₃）_m （II） （式中、ｎは０、１または２であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｘは直接結合、またはＯ、ＳもくしはNR₄であり、ここ
でR₄は水素またはC_1-6アルキルであり、 Arは置換または非置換炭素環またはヘテロ環であり、 R₃は電子吸引性置換基またはアルキル、アリール、アル
アルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基であるかま
たは他のR₃基と一緒に炭素環を形成する）で表わされ
る。

電子吸引性置換基の例にはハロゲン、好ましくはクロロ
またはブロモ、−CF₃、−NO₂、−CN、−SO₃H、−SO₂NR₅
R₆、−CO₂R₇、−COR₈または−CONR₉R₁₀が含まれ、ここ
でR₅からR₁₀の各々は独立して水素、アルキルまたはア
リールを示す。

典型的には、Arはフエニルまたは２−または３−チエニ
ルであり、かつ好ましくは１個以上のハロゲン、典型的
には塩素もしくは臭素または１個以上の−NO₂、−CNま
たは−CF₃基により置換されている。好ましくは、置換
基はフエニル環上にメタ及び／またはパラ位にある。

Ｘは典型的には酸素または直接結合であり、そしてｎは
典型的には０または１である。

Ｒの好適な例は以下の通りである。

式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩もしくは溶媒
和物は好ましくは医薬として適当なまたは実質的に純粋
な形態をしている。「医薬として適当な形態」とは特
に、希釈剤や担体のような通常の医薬用添加剤を除いて
医薬として適当な水準の純度を有し、かつ通常の投与量
水準で毒性とみなされる物質を含有していないことを意
味する。

実質的に純粋な形態は一般に（通常の医薬用添加剤を除
き）少なくとも50％、好ましくは少なくとも75％、より
好ましくは少なくとも90％、そして更に好ましくは少な
くとも95％の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩
もしくは溶媒和物を含有するであろう。

一つの好ましい医薬として適当な形態は医薬組成物中の
結晶形態も含めて、結晶形態である。塩及び溶媒和物の
場合、添加のイオン性及び溶媒部分もまた非毒性でなけ
ればならない。

式（Ｉ）で表わされる化合物の医薬として適当な塩の例
には通常の医薬用酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水
素酸、燐酸、酢酸、フマール酸、サリチル酸、クエン
酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、
アスコルビン酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩が含
まれる。

式（Ｉ）で表わされる化合物の医薬として適当な溶媒和
物の例は水和物である。

式（Ｉ）で表わされる化合物は少なくとも１個の非対称
中心を有し、従つて２個以上の立体異性形態で存在す
る。本発明は全てのそのような形態に及びラセミ体も含
めてその混合物に及ぶ。

本発明はまた （式中、R₁′及びR₂′は式（Ｉ）における同一の意義を
有するR₁及びR₂またはR₁及びR₂に転換されうる基もしく
は原子である）で表わされる化合物を式Ｒ′−CO.OH
（式中、Ｒ′は式（Ｉ）におけると同一の意義を有する
ＲまたはＲに転換されうる基である）で表わされる化合
物またはその活性誘導体と反応させることにより式（I
a） で表わされる化合物を形成し、次いで下記の工程 ａ）Ｒ′、R₁′またはR₂′がＲ、R₁及びR₂ではない場
合、Ｒ′、R₁′またはR₂′をＲ、R₁またはR₂に転換する
ことにより式（Ｉ）で表わされる化合物を得ること、 ｂ）Ｒ′、R₁′およびR₂′がＲ、R₁及びR₂であるとき、
一つのＲ、R₁またはR₂を他のＲ、R₁またはR₂に転換する
ことにより式（Ｉ）で表わされる化合物を得ること、 ｃ）得られた式（Ｉ）で表わされる化合物の塩及び／ま
たは溶媒和物を形成すること の一つ以上を行なうことを含む式（Ｉ）で表わされる化
合物の製造方法も提供する。

Ｒ′CO.OHの好適な活性誘導体は酸クロリド類または酸
無水物である。他の好適な誘導体は酸及びクロロ蟻酸ア
ルキル間に形成された酸無水物である。

例えば、この分野の当業者によく知られた標準的方法に
おいて、式（III）で表わされる化合物は ａ）無機または有機塩基の存在下で酸クロリドと、 ｂ）ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチルア
ミノプロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミドまたはカル
ボニルイミダゾールの存在下で酸と、 ｃ）酸及びクロロ蟻酸アルキル（例えばエチル） から現場生成された混合無水物と カツプリングされうる。

式（Ia）で表わされる化合物が適当な置換基の相互転換
により、式（Ｉ）で表わされる化合物、または式（Ｉ）
で表わされる一つの化合物が式（Ｉ）で表わされる他の
化合物に転換されうることが理解されよう。かくして、
式（Ｉ）及び（Ia）で表わされる特定の化合物は本発明
の他の化合物を形成するのに有用な中間体である。

R₁′及びR₂′はアルキル基であつてよく通常のアミン脱
アルキル化によりR₁′／R₂′水素原子に転換されうる。
R₁′またはR₂′がベンジルまたは置換ベンジルであると
き、これは接触水添によりまたは他の還元方法により
R₁′またはR₂′水素原子に転換されうる。水素原子とし
てのR₁′及びR₂′は通常のアミンアルキル化によりR₁及
びR₂アルキル基に転換されうる。R₁′及びR₂′は好まし
くは各々R₁及びR₂である。

化合物Ｒ′CO.OHは典型的には式（IIa） HO−CO−（CH₂)_n−Ｘ−−Ar−−（R₃′）_m （IIa） （式中、R₃′は式（II）におけると同一の意義を有する
R₃またはR₃に転換されうる基または原子であり、他の可
変基は式（II）におけると同一の意義を有する）で表わ
される。好ましい試薬は式（IIb） Hal−CO−（CH₂)_n−Ｘ−−Ar−−（R₃′）_m （IIb） （式中、Halはハロゲン、典型的には塩素または臭素で
ある）で表わされる同等の酸ハライドである。

芳香族基Ar上の置換基R₃′を転換してR₃を得ることは芳
香族化学の分野で一般に知られている。

R₃′は好ましくはR₃である。

式（Ｉ）で表わされる化合物は適当な有機酸または鉱酸
と反応させることによりその医薬として適当な酸付加酸
されうる。

式（Ｉ）で表わされる化合物の溶媒和物は適当な溶媒か
らの結晶化または再結晶により形成されうる。例えば、
水和物は水溶液または水を含有する有機溶媒中溶液から
の結晶化または再結晶により形成されうる。

また医薬として適当ではない式（Ｉ）で表わされる化合
物の塩または溶媒和物は医薬として適当な塩または溶媒
和物の製造における中間体として有用である。従つて、
このような塩または溶媒和物もまた本発明の一部をな
す。

式（Ｉ）で表わされる化合物は２個以上の立体異性形態
で存在し、本発明方法はその混合物を製造する。個々の
異性体は酒石酸のような光学的に活性な酸を用いて分割
により互いに分割できる。あるいは、非対称合成は個々
の形態への経路を提供する。

式（III）で表わされる化合物は式（IV）で表わされる
化合物の接触水添により、例えば炭素に担持させたパラ
ジウム触媒の存在下、エタノール中の水添により得られ
る。

あるいは、式（III）で表わされる化合物は公知の化合
物１−クロロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリンか
ら、以下の反応図式に従つて、式NHR₁′R₂′（式中、
R₁′及びR₂′は上記と同一の意義を有する）で表わされ
るアミンで処理し、次いで形成された式（Ｖ）で表わさ
れる化合物をNaBH₄とまたは水素と５％パラジウム担持
木炭触媒の存在下で反応させることにより得られる。

式（IV）で表わされ式中R₁′及びR₂′が水素以外である
化合物は式（IV）で表わされ式中R₁′及びR₂′がいずれ
も水素である化合物から誘導できる。例えば、R₁′及び
R₂′がメチルであるかまたは一緒にピロリジン環を形成
する化合物は下記のように得られる。

式（IV）で表わされる他の化合物は同様の方法により得
られる。

式（IV）で表わされ式中R₁′及びR₂′が水素である化合
物は、以下の、常法を用いる模式的反応図式によりフエ
ニルエチルアミンから製造できる。

上記した特定の中間体は新規な化合物であり、記載した
それらの製造方法とともに、それらは本発明の一観点を
なす。

式（Ｉ）で表わされる化合物の標準的鎮痛試験における
活性はそれらが疼痛の治療における治療有用性を有して
いることを示す。

従つて、本発明はまた活性治療物質として使用するため
の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として適
当な塩もしくは溶媒和物を提供する。

本発明は更に式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医
薬として適当な塩もしくは溶媒和物及び医薬として適当
な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた疼痛治療用医薬の製造における式（Ｉ）で
表わされる化合物またはその医薬として適当な塩もしく
は溶媒和物の使用を提供する。

このような医薬及び本発明の組成物は本発明の化合物を
適当な担体と混合することにより製造できる。それは希
釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、風味剤、着色剤、滑
剤、または保存剤を通常の方法で含有できる。

これらの通常の賦形薬は例えば公知の鎮痛剤組成物の製
造におけるように使用できる。

好ましくは、本発明の医薬組成物は単位投与量剤型をし
たりまたは医学または獣医学の分野にて使用するのに適
した剤型をしている。例えば、このような製剤は疼痛の
治療剤として使用するための手書きまたは印刷の指示書
が添付されたパツク剤型をしていてもよい。

本発明の化合物の好適な投薬範囲は使用すべき化合物及
び患者の状態により異なる。それはまた特に薬効と吸収
能との関係及び投与の頻度及び経路により異なる。

本発明の化合物または組成物は任意の経路による投与量
に処方でき、好ましくは単位投与剤型をしているかまた
は患者が自分自身に１回分の投薬量を投与できる剤型を
している。有利には、組成物は経口、直腸、局所、非経
口、静脈内または筋肉内投与に適している。製剤は活性
成分の遅延放出を与えるよう設計されうる。

組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、薬包剤、バイア
ル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、液剤調製用粉末
剤、または液体製剤、例えば溶液もしくは懸濁液、また
は座薬の剤型をとることができる。

組成物、例えば経口投与に適したものは通常の賦形薬、
例えば、シロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンのよう
な結合剤、乳糖、シヨ糖、トウモロコシデンプン、燐酸
カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填
剤、ステアリン酸マグネシウムのような打錠滑剤、デン
プン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナ
トリウムまたはマイクロクリスタリンセルロースのよう
な崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬
として適当な凝結剤を含有できる。

固体組成物は通常の配合、充填、打錠等の方法により得
られる。多量の充填剤を使用するこれら組成物中に活性
剤を分布するため反復配合操作が使用できる。組成物が
錠剤、粉末剤、またはロゼンジ剤の剤型をしていると
き、固体医薬組成物を処方するため好適な任意の担体が
使用でき、その例はステアリン酸マグネシウム、デンプ
ン、ブドウ糖、乳糖、シヨ糖、米粉及び白墨である。錠
剤は通常の製薬慣習においてよく知られた方法に従つ
て、特に腸溶コーチングでコーチングできる。組成物は
また、所望ならば担体または他の賦形薬と共に、摂取可
能なカプセル剤、例えば化合物を含有するゼラチンのも
のの剤型をしていてもよい。

液体として経口投与するための組成物は例えばエマルジ
ヨン、シロツプ剤またはエリキシル剤の剤型をとること
ができ、あるいは使用前に水または他の適当な媒体で液
剤調製するための乾燥製品として提供されてもよい。こ
のような液体組成物は通常の添加剤、例えばソルビトー
ル、シロツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、
水添可食性油のような沈殿防止剤、レシチン、ソルビタ
ンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳化剤、
アーモンド油、精留ヤシ油、油状エステル（例えばグリ
セリンのエステル）またはプロピレングリコールまたは
エチルアルコール、グリセリン、水または通常の食塩水
のような可食性油を包含する水性または非水性媒体、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソ
ルビン酸のような保存剤、そして所望ならば通常の風味
剤または着色剤を含有していてもよい。

本発明の化合物はまた非経口経路によつても投与でき
る。常奮的製薬慣習に従つて、組成物は例えば座薬とし
て直腸投与するため処方できる。それらはまた医薬とし
て適当な液体、例えば滅菌発熱原不含水または非経口的
に適当な油もしくは液体の混合物中の水性または非水性
溶液、懸濁液またはエマルジヨンとした注射可能剤型で
提供するため処方できる。液体は制菌剤、酸化防止剤ま
たは他の保存剤、溶液を血液と同等とするための緩衝液
または溶質、増粘剤、沈殿防止剤、または他の医薬とし
て適当な添加剤を含有できる。このような剤型はアンプ
ルや使い捨て注射装置のような単位投与量剤型でまたは
適当な投与量を抜き出せるビンのような複数投与量剤型
または注射処方を製造するため使用できる固体剤型また
は濃縮物として提供されうる。

前述したように、化合物の効果的投与量は使用した特定
の化合物、患者の状態及び投与の頻度及び経路により異
なる。単位投与量は一般に20〜1000mgを含有し、そして
好ましくは30〜500mg、特に50、100、150、200、250、3
00、350、400、450、または500mgを含有するであろう。
組成物は１日１回以上、例えば１日当り、２、３または
４回投与でき、20kgの成人の日宛の全投与量は通常100
〜3000mgの範囲であろう。あるいは、単位投与量は２〜
20mgの活性成分を含有し、所望ならば前記の日宛の投与
量を与えるように複数個で投与されよう。

上記の投与量範囲内で、何ら悪影響のある毒性作用は本
発明の化合物に関して観察されなかつた。

本発明はまた効果的な量の式（Ｉ）で表わされる化合物
またはその医薬として適当な塩もしくは溶媒和物を患者
に投与することを含む哺乳動物における。特にヒトにお
ける疼痛を治療する方法を提供する。

本発明の化合物及びそれらの製造を以下の実施例に例示
する。

実施例１ ａ）２−ベンジル−１−ジメチルアミノメチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン 11gの１−アミノメチル−２−ベンジル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン（公知化合物、例えばJ.Med.Che
m.26、507/1983）を70mlの70％蟻酸に溶解し、30mlの40
％ホルムアルデヒド及び2.5gの蟻酸ナトリウムを溶液に
添加した。８時間還流させた後、2.5gの蟻酸ナトリウ
ム、20mlの85％蟻酸及び10mlの10％ホルムアルデヒドを
添加し、還流を更に８時間続けた。真空乾燥後、残渣を
蒸留することにより0.4mmHgで134〜145℃の沸点を有す
る画分を集めた。

10.8gを得たが、これは次の工程にとつて実質的純度を
有していた。

ｂ）１−ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン 10.5gの２−ベンジル−１−ジメチルアミノメチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを250mlの95％エタノ
ールに溶解し、1.8gの５％Pb担持木炭を添加し、混合物
を室温室圧にて４時間加熱した。過及び真空乾燥後、
7.0gの生成物が得られ、これは次の工程にとつて実質的
純度を有した。

ｃ）１−ジメチルアミノメチル−２−（3,4−ジクロロ
フエニル）アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン塩酸塩 2.3g（12.1mmole）の１−ジメチルアミノメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン及び2.8g（13.31mmol
e）の3.4−ジクロロフエニル酢酸を45mlの乾燥クロロホ
ルムに溶解し、−10℃に冷却した。4gのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの15mlの乾燥クロロホルム中溶液を攪
拌溶液に滴下し、混合物を室温に戻し５時間攪拌した。
（TLCにより確認して）反応の完結後、沈殿ジシクロヘ
キシル尿素を吸収過することにより除去し、溶液を真
空乾固させた。残渣を水に懸濁し、37％塩酸で酸性pHに
した。形成された白色固体を過し、エタノールで数回
洗浄した。合せた母液及び洗浄液を真空下で蒸発乾固さ
せ、固体残渣を無水エタノール／メタノール（1/1）か
ら結晶させた。

収量 3.75g 融点 280℃ 分子量 413.774 分子式 C₂₀H₂₂N₂OCl₂HCl 塩の試料を水に溶解し、溶液をNa₂CO₃水溶液を添加する
ことによりアルカリ性にし、沈殿をエーテルで抽出し
た。エーテルの蒸発により得られた塩基は実施例３（圧
施性エナンチオマー）のものと同一のNMRスペクトルを
示した。塩基の融点は107〜108℃であつた（酢酸エチル
から結晶化した）。

実施例２ （＋）−１−ジメチルアミノメチル−２−（3,4−ジク
ロロフエニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−（＋）−酒石酸塩エタノレート半水和物 5.5g（0.0145mole）の１−ジメチルアミノメチル−２−
（3,4−ジクロロフエニルアセチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン塩基を60mlの熱無水エタノールに溶
解し、2.4g（0.016mole）のＬ−（＋）酒石酸を添加し
た。徐冷すると、2.84gの酒石酸塩が沈殿し、これを集
め60mlのエタノールから結晶化した。

収量 2.5g C₂₀H₂₂Cl₂N₂O、C₄H₅O₅、C₂H₅OH、Ｏ、5H₂O 分子量 582.47 融点 157〜159℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋50.13（ｃ＝１、MeOH） 塩基の試料を酒石酸塩から、これを水に溶解し、アルカ
リ性とし、エーテル中に抽出することにより製造した。
これは▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋60.13（Ｃ＝１、CHCl₃）を有
した。この塩基のNMRスペクトルは圧施性エナンチオマ
ー（実施例３）のものと同一であつた。

実施例３ （−）−１−ジメチルアミノメチル−２−（3,4−ジク
ロロフエニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−（−）−酒石酸塩エタノレート半水和物 6.1g（0.016mole）の１−ジメチルアミノメチル−２−
（3,4−ジクロロフエニルアセチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン塩基及び2.7g（0.018mole）のＤ−
（−）−酒石酸を180mlの熱無水エタノールに溶解し
た。酒石酸塩は徐冷すると沈殿し、これを集め110mlの
エタノールから結晶化した。

収量 3.6g C₂₀H₂₂Cl₂N₂O．C₄H₆O₆．C₂H₅OH.O.5H₂O 分子量 582.47 融点 157〜159℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−49.75（Ｃ＝１、MeOH） 塩基の試料を塩から水に溶解し、アルカリ性とし、エー
テル中に抽出することにより製造した。

これは▲〔α〕²⁰ _D▼＝−59.86であつた。

塩基のNMRは以下の通りである。

NMR δ＝2.37 ｓ 3H 2.40 ｓ 3H 2.45−3.10m 4H 3.35−4.15m 3H 4.65−5.10m 1H 5.80 dd 1H 7.00−7.50m 7H 実施例４ ２−（４−ブロモフエニルアセチル）−１−ジメチルア
ミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸
塩 実施例１のように、800mgの１−ジメチルアミノメチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン及び1.05gの４−
ブロモフエニルアセチル酢酸を、35mlのCH₂Cl₂に溶解し
て1.3gのジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でカ
ツプリングさせることにより製造した。

収量 1.1g C₂₀H₂₄BrClN₂O 分子量 423.781 融点 283〜286℃（95％エタノールから） 実施例５ １−ジメチルアミノメチル−２−（ニトロフエニルアセ
チル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩半
水和物 実施例１のように800mgの１−ジメチルアミノメチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、900mgの４−ニト
ロフエニル酢酸及び1.4gのジシクロヘキシルカルボジイ
ミドから35mlのCH₂Cl₂中で製造した。

収量 1.2g C₂₀H₂₅ClN₃O_3.5 分子量 398.881 融点 236〜238℃（無水エタノール／エーテルか
ら） 実施例６ １−ジメチルアミノメチル−２−（２−ニトロフエニル
アセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸
塩半水和物 実施例１のように900mgの１−ジメチルアミノメチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、900mgの４−ニト
ロフエニル酢酸及び1.4gのジシクロヘキシルカルボジイ
ミドから40mlのCH₂Cl₂中で製造した。

収量 1.4g C₂₀H₂₅ClN₃O_3.5 分子量 398.881 融点 263−265℃（無水エタノールから） 実施例７ ａ）２−ベンジル−１−〔１−（2,5−ジオキソピロリ
ジニルメチル）〕−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン 5gの１−アミノメチル−２−ベンジル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン（J.Med.Chem.26、507/1983）及
び2gの無水コハク酸を20mlのテトラリン中に懸濁し、混
合物を140℃に１時間保持した。反応混合物を冷却し、
液相をガラス状沈殿からデカント法により除去し、45℃
/0.5mmHgで蒸留することによりテトラリンを除去した。
残渣をヘキサン／酢酸エチル中で粉末化し、過した。
収量4g。

ｂ）２−ベンジル−１−（１−ピロリジニルメチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 上記工程（3.5g）の生成物を60mlの乾燥トルエンに溶解
し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウム（Vitride）の70％トルエン溶液を溶液へ室
温攪拌下で滴下した。溶液を室温で0.5時間次いで80℃
で３時間保持した。冷却後、これを15mlの10N NaOHで慎
重に反応停止させ、有機相を分離し、水洗し、Na₂SO₄で
乾燥させ、真空下で蒸発させることにより、3.4gの充分
に純粋な油状物質を得た。試料を酢酸エチルに溶解し、
二塩酸塩をHCl/エーテルの添加により沈殿させた。融点
200℃。

ｃ）１−（１−ピロリジニルメチル）−1,2,3,4テトラ
ヒドロイソキノリン 8gの２−ベンジル−１−（１−ピロリジニルメチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを200mlの95％エタ
ノールに溶解し、1.5gの５％Pd担持木炭で40℃で室温で
水添した。７時間後、触媒を過により除去し、溶媒を
真空下で除去することにより5.5gの粗生成物を得たが、
これは次の工程にとつて充分な純度であつた。

ｄ）１−（１−ピロリジニルメチル）−２−（3,4−ジ
クロロフエニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン塩酸塩 実施例１のように1.9gの１−（１−ピロリジニルメチ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、2.0gの2,2
−ジクロロフエニル酢酸及び3gのジシクロヘキシルカル
ボジイミドから55mlのCH₂Cl₂中で製造した。

収量 1.7g C₂₂H₂₅Cl₃N₂O 分子量 439.807 融点 53−257℃ 遊離塩基の試料は圧施性エナンチオマー（実施例９）の
ものと同一のNMRスペクトルを示した。

実施例８ （＋）−１−（１−ピロリジニルメチル）−２−（3,4
−ジクロロフエニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン（＋）−酒石酸塩 6gの実施例７（ｄ）の化合物を、水に溶解し、Na₂CO₃で
処理し、エーテルで抽出し、そのエーテルを蒸発させる
ことにより遊離塩基に転換した。5.4gの得られた遊離塩
基を無水エタノール中に2.28gのＬ（＋）−酒石酸と共
に溶解した。溶液を蒸発乾固させ、残渣を160mlの熱ア
セトン中に取つた。少量の不溶物を過により除去し、
３日間静置すると、2.9gの沈殿が得られた。これを650m
lのアセトンから結晶化した。

収量 1.5g C₂₂H₂₄Cl₂N₂O．C₄H₆O₆ 分子量 555.43 融点 185〜187℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋55.01（Ｃ＝１、MeOH） 酒石酸塩の試料を水に溶解し、Na₂CO₃で処理し、エーテ
ルで抽出し、エーテルを蒸発させることにより遊離塩基
に転換した。この塩基は▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋58.01（Ｃ＝
１、CHCl₃）を示した。塩基は圧施性エナンチオマーの
ものと同一のNMRスペクトルを示した。

実施例９ （−）−１−（１−ピロリジニルメチル）−２−（3,4
−ジクロロフエニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン（−）−酒石酸塩 上記実施例の他の液中（アセトン）のものを蒸発乾固さ
せた。固体残渣を水に溶解し、NaOHでアルカリ性化し、
沈殿をエーテルで抽出し、そのエーテルを蒸発乾固させ
ることにより4.1gの遊離塩基を得たが、これは圧施性エ
ナンチオマーに富んでいた。この塩基を100mlの無水エ
タノールに溶解し、最少量のエタノールに溶解した1.68
gのＤ（−）−酒石酸を添加した。沈殿を２回各々300ml
及び750mlのアセトンから結晶化した。

収量 1.4g C₂₂H₂₄Cl₂N₂O．C₄H₄O₆ 分子量 553.43 融点 185〜187℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−54.25（Ｃ＝１、MeOH） 酒石酸塩の試料を常法により塩基に転換した。遊離塩基
は▲〔α〕²⁰ _D▼＝−60.25（Ｃ＝１、CHCl₃）を有し
た。

塩基のNMR（CDCl₃−90MHz） δ＝1.65−1.85 m 4H 2.30−3.10 m 8H 3.40−4.10 m 3H 4.60−5.15 m 1H 5.90 dd 1H 7.00−7.50 m 7H 実施例１におけると同一の方法により、800mg（0.0037m
ole）の１−（１−ピロリジニルメチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン及び0.004moleの適当な置換フ
エニル酢酸を50mlのCH₂Cl₂中で0.93g（0.0045mole）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でカツプリン
グすることにより、以下の実施例の化合物を製造した。

実施例10 １−（１−ピロリジニルメチル）−２−（４−ブロモフ
エニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン塩酸塩 ４−ブロモフエニル酢酸から。

実施例11 １−（１−ピロリジニルメチル）−２−（４−ニトロフ
エニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン塩酸塩半水和物 ４−ニトロフエニル酢酸から。

実施例12 １−（１−ピロリジニルメチル）−２−（３−ニトロフ
エニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン塩酸塩水和物 ３−ニトロフエニル酢酸から。

実施例13 １−（１−ピロリジニルメチル）−２−（２−ニトロフ
エニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン塩酸塩半水和物 ２−ニトロフエニル酢酸から。

実施例14 １−（１−ピロリジニルメチル）−２−（４−トリフル
オロメチルフエニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩 ４−トリフルオロメチルフエニル酢酸から。

NMR（CDCl₃−80MHZ） δ＝1.65−2.30 ｍ 4H 2.30−3.30 ｍ 5H 3.30−3.30 m5H 4.10 AB系、Ｊ＝15 2H 6.10 dd Ｊ＝12及び５ 1H 6.75−7.70 ｍ 8H 11.7 広いｓ 1H 実施例15 １−（１−ピロリジニルメチル）−２−（４−シアノフ
エニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン塩酸塩1,5水和物 ４−シアノフエニル酢酸から。

NMR（CDCl₃−80MHZ） δ＝1.80−2.40 ｍ 4H 2.40−3.30 ｍ 5H 3.40−4.45 ｍ 5H 4.15 AB系、Ｊ＝15 2H 6.10 dd Ｊ＝11.37及び4.5 1H 6.9−7.65 ｍ 8H 11.7 広いｓ 1H 実施例の化合物に関する構造及び物理的／化学的データ
を第１表にまとめた。

本発明の化合物の薬理学的活性を以下の試験方法を用い
て各種の生体外及び生体内モデルにより例示する。尚、
これら試験中マウス尾振り試験は鎮痛活性を示す。

試験結果は第２表に示した通りである。

マウス尾振り試験（Ｄ′Amour et al,J.Pharm.Exptl.Th
er.72、74/1941により発表された方法を一部変更した） 雄性チヤールズリバーマウス、平均体重26gを用いる。
選別は実験の前に行なつた。すなわち、その反応時間で
８秒未満のマウスのみを使用する。それらを無差別に10
個ずつの群に分け、試験化合物を投与する。尚、陽性及
び陰性対照も含めた。

試験化合物を20ml/kgの容積の等張食塩水中溶液にして
皮下注射する。30分後、マウスを熱源（Socrel装置）下
に再び置き、反応時間を記録する。

試験化合物の鎮痛活性は群内の初期時間を２倍にする百
分率数として表わす。

受容器親和性研究 組織標本 μ及びＫ部位への放射受容器結合をKosterlitz（1981）
に従つて製造した新しいモルモツト脳均等質に対して行
なう。

小脳を除いた全ての脳を50mMトリス緩衝液（０℃でpH7.
4）中で均質化し、49,000×ｇ×10分間遠心分離する。

次いで、ペレツトを同じ緩衝液に再懸濁し、37℃で45分
間温置し、再び遠心分離する。

1.9mlの最終均等質（トリス−pH7.4、０℃中1:100）を
結合分析に使用する。

μ部位への結合（Magnar J.,1982）₃ H〔Ｄ−Ala²、MePhe⁴、Gly−ol⁵〕エンケフアリン（₃H
−DAGO）、μ受容器に選択的に結合するエンケフアリン
類似体を生物学的基質に添加し、25℃で40分間温置し、
ワツトマン（Whatman）GF−Ｃで過し、氷冷トリス緩
衝液で洗浄する。

過器を次いで乾燥させ、フイルターカフント（Filter
count）中に可溶化し、放射能を監視する。非特異性結
合を10^-6Ｍナロキソン（Naloxone）の存在下で決定す
る。

Ｋ部位への結合（Magnan J.,1982） 脳均等質への三重子化エチルケトシクラゾシンの結合を
100nanomoleのＤ−Ala−Ｄ−Leuエンケフアリン（DADL
E）及び100nanomole DAGO,各々δ及びμオピオイド受容
器を飽和するため添加したもの、の存在下で測定する。

非標識リガンド及び標識リガンドの溶液との最終均等質
を25℃で40分間温置し、ワツトマン（Whatman）GF/Cガ
ラスフイルターデイスクで過し、洗浄する。

過器に結合した放射能を液体シンチレーシヨン吸光分
光分析によりカウントする。

MR2266.500nMを飽和可能結合を決定するため使用する。

標識及び非標識リガンドの結合の運動力学的パラメータ
を計算するため、平衡解離定数（Ko）、抑制定数（K₁）
及び結合部位の最大数（Bmax）を飽和曲線及び競合実験
から決定する（Hill 1910,Scatchard 1947,Cheng and P
rusoff 1973,Gillan etal.1980）。

Ko付近の放射性リガンドの濃度が本発明化合物を評価す
る結合分析において使用される。

−Hill,A.v.（1910）:J.Physiol.40,IV−VIII （1910） −Scatchard G.（1949）:Ann.N.Y.Acad.Sci.,51,660−6
74 −Cheng and Prusoff W.H.:Biochem.Pharmac.（1973）2
2,3099−3102 −Gillan M.G.C.,:Br.J.Pharmac.70, Kotsterlitz H.W.and481−490 Paterson S.Y.（1980） −Kotserliz H.W.,:Br.J.Pharmac. Paterson S.Y.and73,939−949 Robson L.E.（1981） −Magnan J.,Paterson:Arch.Pharmacol. S.Y.,Tavani A.,and319,197−205 Kosterlits H.W.（1982）

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、Ｒは式（II） −（CH₂）ｎ−Ｘ−−Ar−−（R₃）ｍ （II） （式中、ｎは０、１または２であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｘは直接結合、またはＯ、ＳもしくはNR₄であり、ここ
   でR₄は水素またはC_1-6アルキルであり、 Arはフェニルであり、 R₃はヒドロキシ、ハロゲン、−CF₃、−NO₂、−CN、−SO
   ₃H、−SO₂NR₅R₆、−CO₂R₇、−COR₈または−CONR₉R₁₀で
   あり、ここでR₅〜R₁₀の各々は水素である）であり、そ
   して R₁及びR₂は独立してC_1-6アルキル基であるかまたは一緒
   になってC_3-6ポリメチレンまたはアルケニレン基を形成
   する〕で表わされる化合物、またはその溶媒和物もしく
   は塩。
2. 【請求項２】R₁及びR₂の各々はメチル、エチル、プロピ
   ル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物。
3. 【請求項３】R₁及びR₂は一緒になってプロピレン、ブチ
   レン、ペンチレンまたはヘキシレン基、または−CH₂−C
   H＝CH−CH₂−基を形成する特許請求の範囲第（１）項記
   載の化合物。
4. 【請求項４】１−ジメチルアミノメチル−２−（３、４
   −ジクロロフェニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒド
   ロイソキノリン塩酸塩である特許請求の範囲第（１）項
   記載の塩。
5. 【請求項５】（＋）−１−ジメチルアミノメチル−２−
   （3,4−ジクロロフェニルアセチル）−1,2,3,4−テトラ
   ヒドロイソキノリン（＋）−酒石酸塩エタノレート半水
   和物である特許請求の範囲第（１）項記載の溶媒和物。
6. 【請求項６】（−）−１−ジメチルアミノメチル−２−
   （3,4−ジクロロフェニルアセチル）−1,2,3,4−テトラ
   ヒドロイソキノリン（−）−酒石酸塩エタノレート半水
   和物である特許請求の範囲第（１）項記載の溶媒和物。
7. 【請求項７】２−（４−ブロモフェニルアセチル）−１
   −ジメチルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
   キノリン塩酸塩である特許請求の範囲第（１）項記載の
   塩。
8. 【請求項８】１−ジメチルアミノメチル−２−（ニトロ
   フェニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
   リン塩酸塩半水和物である特許請求の範囲第（１）項記
   載の溶媒和物。
9. 【請求項９】１−ジメチルアミノメチル−２−（２−ニ
   トロフェニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
   キノリン塩酸塩半水和物である特許請求の範囲第（１）
   項記載の溶媒和物。
10. 【請求項１０】１−（１−ピロリジニルメチル）−２−
    （3,4−ジクロロフェニルアセチル）−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロイソキノリン塩酸塩である特許請求の範囲第
    （１）項記載の塩。
11. 【請求項１１】（＋）−１−（１−ピロリジニルメチ
    ル）−２−（3,4−ジクロロフェニルアセチル）−1,2,
    3,4−テトラヒドロイソキノリン（＋）−酒石酸塩であ
    る特許請求の範囲第（１）項記載の塩。
12. 【請求項１２】（−）−１−（１−ピロリジニルメチ
    ル）−２−（3,4−ジクロロフェニルアセチル）−1,2,
    3,4−テトラヒドロイソキノリン（−）−酒石酸塩であ
    る特許請求の範囲第（１）項記載の塩。
13. 【請求項１３】１−（１−ピロリジニルメチル）−２−
    （４−ブロモフェニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリン塩酸塩である特許請求の範囲第（１）
    項記載の塩。
14. 【請求項１４】１−（１−ピロリジニルメチル）−２−
    （４−ニトロフェニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリン塩酸塩半水和物である特許請求の範囲
    第（１）項記載の溶媒和物。
15. 【請求項１５】１−（１−ピロリジニルメチル）−２−
    （３−ニトロフェニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリン塩酸塩水和物である特許請求の範囲第
    （１）項記載の溶媒和物。
16. 【請求項１６】１−（１−ピロリジニルメチル）−２−
    （２−ニトロフェニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリン塩酸塩半水和物である特許請求の範囲
    第（１）項記載の溶媒和物。
17. 【請求項１７】１−（１−ピロリジニルメチル）−２−
    （４−トリフルオロメチルフェニルアセチル）−1,2,3,
    4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩である特許請求の
    範囲第（１）項記載の塩。
18. 【請求項１８】１−（１−ピロリジニルメチル）−２−
    （４−シアノフェニルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリン塩酸塩1.5水和物である特許請求の範
    囲第（１）項記載の溶媒和物。
19. 【請求項１９】式（III） （式中、R₁′及びR₂′は式（Ｉ）におけると同一の意義
    を有するR₁及びR₂またはR₁及びR₂に転換されうる基もし
    くは原子である）で表わされる化合物を式Ｒ′CO.OH
    （式中、Ｒ′は式（Ｉ）におけると同一の意義を有する
    ＲまたはＲに転換されうる基である）で表わされる化合
    物またはその活性誘導体と反応させることにより式（I
    a） で表わされる化合物を形成し、次いで下記の工程 ａ）Ｒ′、R₁′またはR₂′がＲ、R₁及びR₂ではない場
    合、Ｒ′、R₁′またはR₂′をＲ、R₁またはR₂に転換する
    ことにより式（Ｉ）で表わされる化合物を得ること、 ｂ）Ｒ′、R₁′及びR₂′がＲ、R₁及びR₂であるとき、一
    つのＲ、R₁またはR₂を他のＲ、R₁またはR₂に転換するこ
    とにより式（Ｉ）で表わされる化合物を得ること、 ｃ）得られた式（Ｉ）で表わされる化合物の塩及び／ま
    たは溶媒和物を形成すること の一つ以上を行うことを特徴とする特許請求の範囲第
    （１）〜（18）項のいずれか一つの項に記載の化合物の
    製造方法。
20. 【請求項２０】特許請求の範囲第（１）〜（18）項のい
    ずれか一つの項に記載の化合物及び医薬として適当な担
    体を含む、鎮痛剤として用いられる医薬組成物。
21. 【請求項２１】単位投与剤型をした特許請求の範囲第
    （20）項記載の組成物。