JPS63146860A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPS63146860A
JPS63146860A JP21901487A JP21901487A JPS63146860A JP S63146860 A JPS63146860 A JP S63146860A JP 21901487 A JP21901487 A JP 21901487A JP 21901487 A JP21901487 A JP 21901487A JP S63146860 A JPS63146860 A JP S63146860A
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JP
Japan
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formula
pyrrolidinylmethyl
compound according
compound
piperidine hydrochloride
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Application number
JP21901487A
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English (en)
Inventor
ヴィットリオ・ベッチエッチ
マッシモ・シグノリーニ
アントニオ・ジオールダーニ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr L Zambeletti SpA
Original Assignee
Dr L Zambeletti SpA
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は新規なピペリジン誘導体、それらの製造方法及
び医学におけるそれ匂の使用、特に鎮痛剤としてのそれ
らの使用に関する。
従来の技術 に受容器拮抗体である化合物はカッパオピオイド受容器
との相互作用によシ鎮痛剤として作用する。古典的なμ
受容器拮抗体１例えばモルヒネ、に勝るに受容器拮抗体
の利点はモルヒネ様行動作用や中毒性がなく鎮痛を起こ
すことができる点にある。
欧州特許出願第８６３０９８７４．５９細書はモルヒネ
及びそルヒネ同族体の行動作用なくに受容器拮抗作用を
示す一群のアザシクロ系誘導体を開示している。上記欧
州特許の範囲内に包含されるがその中で特別には開示さ
れていない小さな一群のアザシクロ系誘導体が本発明に
おいて見出され。
これら化合物は改善され九に受容器拮抗作用性質を有し
ておりそのため鎮痛剤として潜在的に有用なものとなっ
ている。
〔発明の構成〕
本発明によれば、式（１） 〔式中％Ｒ，ＣＯはＲが式（Ｉｆ） （式中、Ｒ，はＢｒ、ＮＯ，またはＣＦ、である）で表
わされる７フル基で１ＬそしてＲ１及びＲ２は各々独立
してＣ１−、アル中ルであるか一緒にＣ，＋＠ポリメチ
レンまたはアル中しン基を形成する〕で表わされる化合
物またはその溶媒和物もしくは塩が提供される。
アル中ル基として、Ｒ８及びＲｏの各々はメチル、エチ
ル、フロビル、メチル、ベンテルマタハヘキシル基、典
型的にはメチル基であってよい。
ポリメチレン基として％　Ｒ１及びＲ２は一緒にプロピ
レン、プテレ／、ベンテレ／またはヘキシレン、典型的
にはブチレンであってよい。アルキレン基としてｂＲｌ
　及びＲ１は一緒に−ＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨヨーで
らってもよい〇 置換基Ｒ３は好ましくはフェニル頂上のメタまたはパラ
位にある。
式（１）で表わされる化合物またはその塩もしくは溶媒
和物紘好ましくは医薬として適当なまたは実質的に純粋
な形態をしている。「医薬として適当な形態」というの
は特に希釈剤や担体のような通常の医薬用添加剤を除き
、かつ通常の投与量水準で毒性と考えられる物質は何ら
含有しないで医薬として適当な水準の純度を有すること
を意味する。
実質的に純粋な形態は一般に（通常の医薬用添加剤を除
き）少なくとも５０チ、好ましくは７５チ、よシ好まし
くは９０チ、そして更によシ好ましくは９５チまたは９
８％以上の式（１）で表わされる化合物またはその塩も
しくは溶媒和物を含有するであろう。
一つの好ましい医薬として適当な形態は結晶形、例えば
医薬組成物中のそのような形態である。
式（Ｉ）で表わされる化合物の医薬として適当な塩の例
には通常の医薬用酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水
素酸、燐酸、酢酸、フマール酸、サリチル酸、クエン酸
、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、ア
スコルビン酸及びメタンスルホ／酸との酸付加塩が含ま
れる。
式（りで表わされる化合物の医薬として適当な溶媒和物
の例には水和物が含まれる。
式（１）で表わされる化合物は少なくとも１個の非対称
中心を有しておシ、従って２個以上の立体異性体形態で
存在する。本発明はラセミ体も含めて。
全てのこのような形態及びその混合物に及ぶ。好ましい
立体異性体形態は（団−エナンチオマーでろるＯ 本発明の特定な例は以下の通シである。
（２Ｒ，５）−１−（３−ニトロフエニルアセチル）−
２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩。
（２Ｒ，５）−１−（３−）リフルオロメチルフェニル
アセチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジ
ン塩酸塩半水和物、 （２８）−１−（４−）’Ｊフルオロメチルフェニルア
セチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン
塩酸塩１１水和物、 （２Ｒ，５）−１−（４−ニトロフエニルアセチル）−
２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩、 （２Ｒ，８）−１−（４−）リフルオロメチルフェニル
アセチル・）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリ
ジン塩酸塩、 （２Ｒ，５）−１−（４−ブロモフェニルアセチル）−
２−（１−？”ロリシニルメチル）ピペリジン塩酸塩。
（２Ｒ，５）−１−（３−ニトロフエニルアセチル）−
２−ジメチルアミノメチルピペリジン塩酸塩。
（２Ｒ，５）−１−（３−トリフルオロメチルフエニル
アセチル）−２−ジメチルアミノメチルビペリジ／塩酸
塩。
本発明はまた式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ３′及びＲ，Ｉ　　は式（１）におけると同
一の意義を有するＲ３及びＲ３であるかＲ３及びＲ２に
転換されうる基または原子でらる）で表わされる化合物
を式Ｒ’　Ｃｏ、　ＯＨ（式中、Ｒ′は式（１）におけ
ると同一の意義を有するＲであるかＲに転換されうる基
である）で表わされる化合物またはその活性誘導体と反
応させることによ）式（■＆）で表わされる化合物を形
成し１次いで下記の工程ａ）　　Ｒ’、　ｌまたはＲＩ
がＲ，Ｒ，またはＲ１以外であると＊　ｓ　”ｔ　Ｒｓ
またはＲ６をＲ，Ｒ，″または電に転換することによシ
式（１）で表わされる化合物を得ること。
ｂ）　　Ｒ’、　Ｒ１’及ヒＲＱ　カＲ，ＲＦ及びＲｓ
で６６と１一つのＲ，Ｒ，またはＲ８を他のＲ，Ｒ，ま
たはＲ８に転換することによシ式（１）で表わされる化
合物を得ること、 Ｃ）得られた式（１）で表わされる化合物の塩及び／ま
たは溶媒和物を形成すること の一つ以上を行なうことからなる式（１）で表わされる
化合物の製造方法も提供するＯ Ｒ’　Ｃｏ、　ＯＨの好適な活性誘導体は酸クロリド類
及び酸無水物である。他の好適な誘導体は酸及びり一〇
蟻酸アル中ルの間で形成される混合無水物である。
例えば、当業者によく知られた標単的力法において、式
（ＩＩＩ）で表わされる化合物はａ）無機または有機塩
基の存在下で酸クロリドと、ｂ）　　ジシクロへキシル
カルボジイミド、Ｎ−ジメチルアミノプロビル−Ｎ′−
エテルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾ二ル
の存在下で酸と、Ｃ）酸及びクロロ蟻酸アルキル（例え
ばエチル）から現場生成させ丸板無水物と カラプリノブさせることができる。
式（Ｉ＆）で表わされる化合物は式（１）で表わされる
化合物に転換させることができ、あるいは式（１）で表
わされる化合物は好適な置換基の相互転換によシ他の式
（１）で表わされる化合物に転換させることができるこ
とが理解されよう。式（１）及び（Ｉｍ）で表わされる
特定の化合物は本発明の他の化合物を形成する有用な中
間体である。
Ｒ１Ｉ及Ｕ　Ｒｔ’はアルキルｌたはアシル基テあって
もよく通常のアミン脱アルキル化または脱アシル化によ
Ｊ）　Ｒ’＠　／　Ｊ　　水素原子にされうる。ＲＳま
たはＨ，Ｈがベンジルまたは置換ベンジルであるとき、
それは接触水添または他の還元方法によシＲＩ、または
Ｒ４水素原子に転換されうる。水素原子としての８１及
びＢＳは通常のアミンアルキル化によシ、ｉたはアシル
化次いで還元によりＲｔ　及び鳥アル中ル基に転換され
うる。ＲＳ及びＲ５１ｚ好ましくは各々Ｒ１及びＲ８で
ある。
化合物Ｒ’ＣＯ，ＯＨは式（Ｈａ） （式中、ＲＳは式■におけると同一の意義を有するＲ８
であるかＲ１に転換されうる基または原子である）で表
わされる。
Ｒ１を得るため芳香族基Ａｒ上の置換基Ｒ１を転換する
ことは一般に芳香族化学の分野で知られている。Ｒ；は
好ましくはＲ１である。
式（１）で表わされる化合物は適当な有機酸または鉱酸
との反応によシそれらの医薬として適当な酸付加塩に転
換されうる。
式（りで表わされる化合物の溶媒和物は適当な溶媒から
の結晶化または再結晶によシ形成できる。
例えば、水和物は水溶液、唖たは含水有機溶媒中溶液か
らの結晶化または再結晶により形成できる。
医薬として適当ではない式（１）で表わされる化合物の
塩または溶媒和物も医薬として適当な塩または溶媒和物
の製造における中間体として有用とな〉うる。従って、
このような塩または溶媒和物もまた本発明の一部をなす
。
式（ｒ）で表わされる化合物は２個以上の立体異性体形
態で存在するので本発明方法はその混合物を生成する。
個々の異性体は酒石酸のような光学的に活性な酸を用い
る分割によシ互いに分離されうる◎ｂるいは、不育合成
を行なうと個々の形態への経路が提供されよう。
式（Ｉｌｌ）で表わされる化合物は式（ＩＶ）で表わさ
れるピペコリン酸から下記のような反応式に従って製造
されうる。
ＣＷ”）　　　　　　　　　　　（Ｖ）（■）　　　　
　　　　　　　　　　（■）この反応式において、先ず
式（■）で表わされる化合物は通常の保護基Ｐ１例えば
ベンジルオキ７カルボニルまたはｔ＠ｒｔ−ブチルオキ
シカルボニルによ多窒素保護されることによシ、式（Ｖ
）で表わされる化合物を形成し、これはアミンｎＨＲ，
’ＮＨ（式中、Ｒ８′及びＨ，ｔは上記と同一の意義を
有する）と反応させることによシＮ保護されたアミド■
が得られる。これは常法によシ、例えばもしＰがべ／ゾ
イルオキ７カルボニルでおるときは接触脱ベンジル化に
よシ、あるいはもしＰがｔ＠ｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルであるときは酸処理によシＮ脱保護され、そして得
られた塩基性アミド■は水素化アルミニウムリチウムと
の反応によシジアミン■へと還元される。
あるいは、Ｎ保護された叡■は第一アルコールへ還元さ
れ、これは例えばメタンスルホン酸またハｐ　−）ルエ
ンスルホン酸によりエステル化すレ、そしてエステルは
ＲＳＩＮＨと反応される。環上窒素の脱保護はジアミン
■を与える。
式（ｍＶ）で表わされる出発物質がラセミ混合物である
ときは得られた式（ＩＩＩ）及び（１）で表わされる化
合物もまたラセミ体である。Ｒ及びＳ立体配置をした式
（ＩＶ）で表わされる化合物を用いると、対応する光学
的に活性な生成物が得られる。
式（ｆＶ）で表わされるピペコリン酸は市販もされてい
る公知化合物である。
上記した中間体のおるものは新規化合物であり、記載し
たそれらの製造方法と共に、それらは本発明の別の一観
点を形成する。
標準鎮痛試験における式（１）で表わされる化合物の活
性はそれらが疼痛の治療における治療的有用性があるこ
とを示す。
従って、本発明は活性な治療物質として使用するための
式（りで表わされる化合物、またはその医薬として適当
な塩もしくは溶媒和物も提供する。
本発明は更に式（１）で表わされる化合物、またはその
医薬として適当な塩もしくは溶媒和物及び医薬として適
当な担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた疼痛の治療用医薬の製造における式（１）
で表わされる化合物、またはその医薬として適当な塩も
しくは溶媒和物の使用も提供する。
このような医薬、及び本発明の組成物は本発明化合物を
適当な担体と混合することによシ製造できる。それは希
釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、風味剤、着色剤、滑剤
または保存剤を通常の方法で含有できる。
これらの通常の賦形剤は例えば公知の鎮痛剤の組成物の
製造におけるように使用できる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は単位投与量剤型をし
ており、かつ医学または獣医学分野にて使用するのに適
した剤型をしている。例えば％このような製剤は疼痛治
療剤として使用するための手書または印刷の指示書が添
付され九パック剤型であってもよい。
本発明化合物の好適な投与量範囲は使用すべき化合物及
び患者の状態によシ異なる。それはまた特に吸収性の強
さ及び投与の経路と頻度の関係によっても異なる。
本発明の化合物ま九は組成物は任意の経路によシ投与す
るのに処方でき、かつ好ましくは単位投与量剤型あるい
は患者が自分自身で単一投与量を投与できる剤型をして
いる。有利には、組成物は経口、直腸、゛局所、非経口
、静脈内または筋肉内投与に適している。製剤は活性成
分の遅延放出を与えるよう設計することができる。
組成物は例えば錠剤、カプセル剤、薬包剤、バイアル剤
、粉末剤、ａ粒剤、ロゼンジ剤、液剤詞製用粉末剤、ま
たは液体製剤１例えば溶液もしくは懸濁液、または座薬
の剤型をとる仁とができる。
組成物１例えば経口投与に適したものは通常の賦形剤１
例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ンルビトー
ル、トラガカントまたはポリビニルピロリドンのような
結合剤、乳糖、砂糖、トクモロコ７デンプン、燐酸カル
シウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤、
ステアｕｙｆｌｌマグネシウムのような打錠滑剤、デン
プン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナ
トリウムまたはマイクロクリスタリンセルロースのよう
な崩壊剤、あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような医
薬として適当な凝結剤を含有できる。
固体組成物はブレンド、充填、打錠等の常法により得る
ことができる。反復ブレンド操作は多量の充填剤を用い
るこれら組成物中に活性成分を分布させるのに使用でき
る。組成物が錠剤、粉末剤。
またはロゼンジ剤の剤型をしているとき、固体医薬組成
物を処方するのに適した任意の担体が使用でき、例とし
てはステアリン酸マグネシウム、デンプン、ブドウ糖、
乳糖、！糖、米粉及び白墨がある。錠剤は通常の製剤実
施においてよく知られた方法によシ１％に腸溶コーチン
グ剤によシ、コーテングできる。組成物はまた摂取可能
なカプセル剤、例えば化合物を、所望ならば担体または
他の賦形剤と共に、含有するゼラチンからなる剤型であ
ってもよい。
液剤としての経口投与用組成物は例えばエマルジョン、
シロップ剤またはエリキシル剤の剤型であってもよく％
あるいは使用前に水または他の好適な媒体で液剤′Ａ製
するための乾燥製品として提供されてもよい。このよう
な液体組成物は通常の添加剤、例えば、ソルビトール、
シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸アルミニウムゲル、水添可食性脂肪のような沈ｊ
ｌ［Ｉｈ剤、レシチン、ソルビタンモノオレエートまた
はアラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、精留ヤ
シ油、油状エステル（例えばグリセリンのエステル類）
、またはプロピレングリコール、またはエチルアルコー
ル、グリセリン、水または標準食塩水のような町食性油
も包含する水性または非水性媒体、ｐ−ヒドロキ７安息
香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のような
保存剤、そしてもし所望ならば通常の風味剤または着色
剤を含有してもよい。
本発明の化合物はまた非経口経路によっても投与されう
る。通常の製剤法によれば、組成物は例えば座薬として
直腸投与のため処方できる。それらはまた医薬として適
当な液体１例えば滅菌発熱源不含水または非経口的に適
当な油または液体混合物中の水性または非水性溶液、懸
濁液またはエマルジョンにした注射剤型として提供する
ため処方することもできる。液体は制菌剤％酸化防止剤
もしくは他の保存剤、浴液を血液と等張にするための緩
衝液もしくは＃質、増粘剤、沈殿防止剤または他の医薬
として適当な添加剤を含有できる。
このような剤型はアンプルか使い捨て注射器のような単
位投与量剤型としてまたは適当な投与量が抜出せるビン
おるいは注射剤処方を製造するのに使用できる固体剤型
もしくは濃縮物のような複数投与量剤型として提供され
よう。
前述したように、化合物の効果的な投与量は使用した特
定の化合物、患者の状態及び投与の頻度と経路によシ異
なる。単位投与量は一般に２０〜１０００１９を含有し
、そして好ましくは３０〜５００■、特に５０，１００
，１５０，２００，２５０，３００゜３５０．４００，
４５０．または５００ｑを含有するであろう。組成物は
毎日１回以上、例えば２．３または４回投与されるであ
ろう。そして、７０に＃の成人に対する８宛の全投与量
は通常１０，０〜３０００１９の範囲であろう。あるい
は、単位投与量は２〜２０１１ｉの活性成分を含有し、
所望ならば上記の８宛の投与量を与えるよう複数個投与
されよう。
本発明はまた患者に効果的な量の本発明の化合物、医薬
として適当な塩もしくは溶媒和物または組成物を投与す
ることからなる哺乳動物、特に人間における疼痛の治療
方法も提供する。
以下、実施例によυ本発明の化合物の製造を例示する。
実施例１ （２Ｒ，５）−１−（３−ニトロフエニルアセチル）−
２−（］−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩 １ｔの（２Ｒ，５）−２−（１−ピロリジニルメチル）
ピペリジン（６ｍｍｏｌｅ）及び１．０５Ｆの３−二ト
ロフェニル酢酸（６ｍｍｏｌｅ）を５０−の塩化メチレ
ンＶＣ溶解し、溶液を０℃に冷却し％　１ＯＮｔの塩化
メチレンに溶解させた１、４６Ｆのジンクロヘキフルカ
ルボジイミド（０，７ｍｍｏｌｅ）をゆつくり滴下した
。呈温で２４時間後、沈殿したシフクロへ中タル尿素を
濾過によシ除去し、溶液を真空下で蒸発乾固させた。油
状残渣を５０Ｔ１１ｔの５％エタノール性塩化水素中に
取シ、溶液を１時間還流させた。更に生じたジシクロヘ
キシル尿素を濾過によシ除去した後、溶液を真空下で蒸
発乾固させ、残渣ｔ−エーテル及び１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液間で分配した。エーテル性溶液を真空下で蒸
発乾固させ、油状残渣（２，６Ｆ）を′１５２のシリカ
ゲル６０のクロマトグラフィーにかけメタノール濃度勾
配（０→１．５％）を有する塩化メチレンで溶離した。
陽性画分を合せて蒸発乾固させることにより得られた油
状物質をエーテルに溶解し、少量の不溶性物質ｔ濾過に
より除去し、溶液を再び蒸発゛乾固させたＵ残渣をアセ
トンに溶解し、溶液をエタノール性塩化水素を添加する
ことによシ慎重に酸性ｐＨにした。沈殿をＰ週によ）集
め、エタノールから結晶化した。
収ｔ　　ｏ、ｓｒ 融点　２２３−５℃ Ｃ１，Ｈ□Ｎ、Ｏ，ＨＣＩ　Ｏ，５Ｈ，０分子量　３７
６．８７ 元素分析：　　　理論値：　Ｃ，５７，３６：Ｈ，７，
２２：Ｎ、　１１．１５；Ｃ１，９，６４； 実験値：Ｃ，５７，６５：Ｈ，７，１３：Ｎ、　１１．
１７；Ｃ１，９，２４゜ １、Ｒ，（ＫＢｒ）ｃＭ−’：　　１６３０：１５２５
：１３４５：１２４５゜Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣｔ、
）　　δ：１．２−２．４５　　ｍ（ＩＯＨ）δ：２．
４５−３．１０ｍ（３Ｈ） δ：　３．３−４．２ｍ（５Ｈ） δ：　４．’ｌ　Ａ　Ｂ系（２Ｈ） δ：５．２ＡＢ系（ＩＨ） δ：　７．３０−８．２０ｍ（３Ｈ） 実施例２ （２Ｒ，５）−１−（３−トリフルオロメチルフエニル
アセチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジ
ン塩酸塩半水和物 １、Ｏ２の（２Ｒ，５）−２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ピペリジ７　（６ｍｍｏｌｅ）及び１−３５Ｆの３
−トリフルオロメチルフェニル酢酸（６，６ｍｍｏｌｅ
）を３０−の塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却
し、２０ｄの塩化メチレンに溶解した１、４５Ｆノシン
クロヘキシルカルボジイミドを滴下シタ。
型温で４８時間靜静置、反応混合物を真空下で蒸発乾固
させ、残液を１０％クエン酸水浴液及び酢酸エチル間で
分配させた。
不溶性のジシクロヘキシル尿素を濾過によシ除去し、有
機層を分離し、水性層を再び酢酸エチルで抽出した。
酸性水性層を１０チ水酸化す）　ＩＪウム水溶液でアル
カリ性にし、沈殿した油状物質を酢酸エチルで抽出し、
有機層を真空下で蒸発乾固させた。粗製油状生成物をシ
リカゲル６０カラムクロマトグラフイーでｌｎＩ製し、
塩化メチレンで溶離した。
ｆｌｖ製した塩基をアセト／に溶解した。浴液をエタノ
ール性塩化水素で慎重に酸性化することによシ、塩酸塩
を沈殿させ、吸引濾過により集めた。
収量　１？。
融点　１８６−８℃ Ｃ１，Ｈ□Ｆ、　Ｎ、　ＯＬＭＣｌ、　Ｑ、５Ｈ，０分
子量　３９９．８７７ 元素分析：　　　　理論値：Ｃ，５７，０６：Ｈ，６，
８１；Ｎ、　７．００　：　Ｃ１，８，８７；１−−４
験イｆｌｆ：Ｃ，５７，５５：）ｉ、　　６．９５；Ｎ
、　６．９９：Ｃ１，８，７６、） １、Ｒ，（ＫＢｒ、）ｙ＋＋−’：　１６５５；１４５
０；１３３５：１２４５゜Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣＩ、）
　　δ：１．２−２．５　　ｍ　　（ＩＯＨ）Ｊ：２．
５−３．１　　ｍ　　（３Ｈ）δ：３．２−４．２　　
ｍ　　（５Ｈ）δ：４．ＩＡＢ系　（２Ｈ） δ：５．２　　　　　ｍ　　（ＩＨ） δニア、３−７．８　　ｍ　　（３Ｈ）実施例３ （２８）−１−（４−）ＩＪフルオロメチルフェニルア
セチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン
塩酸塩１ｉ水和物 ４００岬の（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル ？）ピペリジン（２，３８ｍｍｏｌｅ）及び５００ｑの
４−）！Ｊフルオロメチルフェニル酢酸（２，５画ｏ１
＊）を３０−の塩化メチレンに溶解した。この溶液をＯ
Ｃに保ちここにｌＯ−の塩化メチレンに溶解した０、５
４１１Ｆのシンクロヘキシルカルボジイミドをゆつ〈シ
滴下した。
０℃で２４時間靜直置後反応混合物を実施例２中で記載
したように仕上げることによシ油状生成物を得、これを
ア七トンに溶解しエタノール性塩化水素によシｐＨ２ま
で慎重に酸性化することにより塩酸塩に転換した。
収量　０−５３１゜ 融点　８７−８℃ 〔α）Ｄ２Ｇ＝−３９，６（Ｃ＝１．　ＭｅＯＨ）Ｃ３
゜Ｈ，、ｌ’、Ｎ、０．ＨＣｌ　　１．５Ｈ，０分子量
　４１７．８９５ 元素分析：　　　　理論値：Ｃ，５８，３８：Ｈ，６−
７１：Ｎ、　７．１７：Ｃ１，９，０７；ｌｉ’、１４
５８；実験値：Ｃ，５ｇ−３０：Ｈ，６，７４：Ｎ、　
７．１１　；　Ｃ１，９，１１；　Ｆ’、　１４．５８
゜１、Ｌ（Ｋｌｌｒ）ｍ−１：　　１６３０：１３３５
；１１２０；Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｍ）　　δ：１−
２−２．４　　ｍ　　（ＩＯＨ）δ：２．４−３．１　
　ｍ　　（３Ｈ）δ：３．３−４．２　　ｍ　　（５Ｈ
）δ：４．ＩＡＢ系　　（２Ｉ（） ＪＡＢ＝１５．８七 δ：５．２２　　　ｄｄ　　（ＩＨ） Ｊ　’＝　１２．３　Ｈｚ、　Ｊ’＝　３．２２　Ｈｚ
δニア、５ＡＢ系　　（４Ｈ） 中間体（ｉ） （ト））−Ｎ−ペンジルオ中ジカルボニルピペコリン酸
このものは標準的方法によシ２Ｎ水酸化ナトリツム水浴
液中で（８）−ピペコリン酸（１５Ｆ、　０．１１６ｍ
ｏ　ｌ　ｅ　）及びりａａ蟻酸ベンジル（１９，２５ｍ
／、　０−１３５ｍｏｌ・）から製造した。
収量　１９．ＩＰ 分子量　１１９〜１２０Ｃ＜ジインプロピルエーテルか
ら） 中間体（１１） （２Ｓ）−Ｎ−ぺ／ジルオキ７カルボニルー２−（１−
ビロリジニルカルボニル）ピペリジンこのものは８．６
　ｆ　（０，０３２６ｍｏｌｅ）の中間体（１）からク
ロロ蟻酸インブチルとの混合無水物を経て、次いでや＼
過剰のピロリジンと反応させることによシ製造した。
収量　９．８を 油状物質 中間体（Ｉｌｌ　） （２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ヒベリ
ジン 中間体（１１）をパール（Ｐａａｒ［量的で、　１２０
ｍｇ（Ｄ９０チ酢酸中で１２の１＝Ｏ％Ｐｄ　担持炭素
の存在下で水添した。
収ｔ　　ｓ、ｓｔ 油状物質 塩酸塩は２４９〜２５０℃で融解するみ中間体（１ｖ） （２８）−２−（１−ピロリジニルメチル）ヒベリジ／ ３０−のＴＨＦに溶解した５、３ｔの中間体（ｌＪｉ）
（０，０２９ｍｏｌｅ）を、　２　ｆ　ＯＬｉＡＩＭ、
（０，０５２ｍｏｌｅ）の２０　ｓｇ　ＴＨＦＨＦ中波
濁液温に保持しながら滴下し九。電源で１２時間次いで
４０〜４５Ｃで３時間静置させた後、反応混合物をｍ準
的方法にょシ仕上げた。
収量　４．１？ 沸点　１１０−％−１１２Ｃ／２０■ＨＰ実施例４ （２Ｒ，５）−１−（４−ニトロフエニルアセチル）−
２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩 ３ｔの（２Ｒ，５）−２−（１−ビロリジニルメレンに
溶解し、＃！液を一１０℃に冷却し、７０ｄの塩化メチ
レンに溶解した７、４２のジシクロへ中フルジカルボジ
イミドを滴下した。
室温で２４時間後、沈殿したシフクロへ牟シル尿素を濾
過によシ除去し、溶液を真空下で蒸発乾固させ丸。油状
残渣を５０ｊのＳＳエタノール塩化水素中に取シ、溶液
を３０分間４０℃に加温した。
更に生じ九ジシクロヘキシル尿素を濾過によシ除去した
後、溶液を真空下で蒸発乾固させ、残渣をエーテル及び
１５％水酸化ナトリウム水溶液間で分配した。エーテル
性溶液を真空下で蒸発乾固させ、油状残渣（４，８？）
を３０１のシリカゲル６０のククマトグラフイーにかけ
、メタノール濃度勾配（Ｏ→１．５チ）を有する塩化メ
チレンで溶離した。
陽性画分を分せて蒸発乾固させることによシ得られた油
状物質をエーテルに溶解し、木炭を添加して５分間還流
し％−過し、溶液を再び蒸発乾固させた。残渣を７七ト
ンに溶解し、浴液をメタノール性塩化水素を添加するこ
とにより慎重に酸性ｐＨにした。沈殿ｔ−ｐ過により集
め、エタノールから結晶化した。
収量　１．２２ 融点　１９５−９７Ｃ Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ＣＩ 分子量　３７６．８６９ 実験値　　　　　：Ｃ：５８．６５；Ｈニア、０９；Ｎ
　：　１１．３６　；Ｃ１：　９．６３ＩＲ（ＫＢｒ）
　　　　　　　　：１６４０ｍ−’）ｉ”　Ｎ、Ｍ、Ｒ
，（ＣＤＣＬｓ　）　　　　　：　１．２−３．１６．
ｍ（１４Ｍ）；３．３−４．２　Ｊ、ｍ　（４Ｈ） ４．２δ、　　ＡＢ系、Ｊ＝１５Ｈｚ （２Ｈ）；５．２５δ、ｒｎ（１１）；７．９δ、ＡＢ
ＣＪ＝９Ｈｚ （４Ｈ）。
実施例５ （２Ｒ，５）−１−（４−）リフルオロメチルフェニル
アセチル）−２−（１−？”ロリシニルメチル）ピペリ
ジン塩酸塩 ０．８ｔの（２Ｒ，５）−２−（１−ピロリジニル）ピ
ペリジン（５ｍｍｏｌｅ）及び１．６ｆの４−トリフル
オロメチルフェニル酢酸（７−８ｍｍｏｌｅ）を塩化メ
チレンに浴解し、溶液を０℃に冷却し、２０ａｊの塩化
メチレンに溶解し九３ｔのジシクロへ中フルカルボジイ
ミドを滴下した。
電源で４８時間靜置きせた後１反応混合物を真空下で蒸
発乾固させ、残渣を１０チクエン酸水溶液と酢酸エチル
間で分配した。
不溶性ジシクロへ中シル尿素を濾過により除去し、有機
層を分離し、水性層を再び酢酸エチルで抽出した。
酸性水性層をｌＯチ水酸化ナトリウム水＃Ｉ液でアルカ
リ性にし、沈殿した油状物質を酢酸エチルで抽出し、有
機層を真空下で蒸発乾固させた。
粗製油状生成物をシリカゲル６０カラムクロマトグラフ
イーによシ精製・し、メタノール濃度勾配（０→１．５
％）を有する塩化メチレンで溶離した。精製した塩基を
ア七トンに溶解した。溶液をエタノール性塩化水素で慎
重に酸性化することによシ沈殿した塩酸塩を吸引濾過に
よシ集めた。
収量　１．３２ 融点　１８０−８４℃ Ｃ，、Ｈ，、Ｎ！ＯＦ、ＣＩ 分子量　３９０．８７１ １Ｒ（ＫＢｒ）　　　　　　　　：１６３５ｃＩｔ１−
凰ＨＩＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）　　　　：１．２−
２．３５６．ｍ（１２Ｈ）：λ６−３．２６．ｍ（２Ｈ
）： ３．２−４２６．ｍ（４Ｈ）： ４、ＩＪ、ＡＢ系（２Ｈ）ニ ア、５５δ、ＡＢ系（４Ｈ）。
実施例６ （２Ｒ，５）−１−（４−ブロモフェニルアセチル）−
２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジ／塩酸塩 １．２ｔの（２Ｒ，５）−（１−ピロリジニルメチル）
ピペリジン（７ｍｍｏｌｅ）及び１．６２の４−ブロモ
フェニル酢ａｔ　（ｌ　Ｏｍｍｏｌｅ）を３０−の塩化
メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却し、３０−の塩化
メチレンに溶解した３、７２のシンクロヘキシルカルボ
ジイミド（１８ｍｍｏｌｅ）をゆつ〈シ添加した。
室温で２８時間靜直置後ジシクロへ中シル原票を濾過に
よシ除去し、溶液を真空下で蒸発乾固させた。
油状残渣を８０＋ｄの５チエタノール性塩化水素中に取
シ、溶液を１時間４０℃に加温した。
更に生じたジククロヘキシル原票を濾過にｊ９除去した
後、溶液を真空下で蒸発乾固させ、残渣をエーテル及び
１５１に水酸化ナトリウム間で分配させた。
エーテル性溶液を真空下で蒸発乾固させ、油状残渣（λ
８ｔ）を３０ｔのシリカゲル６０のクロマトグラフィー
にかけ、メタノール濃度勾配（０→１、２　％　”）を
有する塩化メチレンで溶離した。陽性画分を合せて真空
下で蒸発乾固させ、油状残渣をエーテルに溶解し、エー
テル性塩化水素を添加することによ＃）酸性ｐＨに′し
た。
沈殿を濾過により集め、エタノールから結晶化した。
収量　１．３２ 融点　１９７−９０ Ｃ，、ＨＨＮ、　０ＢｒＣ１ 分子ｔ　　４０１．７７７ 元素分析：　ＣＢＨｌｌｌＮｌｏＢｒＣｌ　　：　Ｃ：
　５３．８０　：Ｈ：　６．５２　：としての理論値”
　　　　Ｎ：６．９７：Ｃ１：８．８３：Ｂｒ：１９．
８９ 実験値　　　　　：Ｃ：５３．６９；Ｈ：６．５５；Ｎ
：６．９４：Ｃ１：８．８７ Ｂｒ：１９．７９ ＩＲ（ＫＢｒ　）　　　　　　　　　：　１６４５５１
−１ＨＩＮ、　Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｍ）　　　　　：　
１．３−１．８４．　ｍ（６Ｈ）　：１．８−２．５Ｊ
、　ｍ（４Ｈ）： ２．５−３．０δｓ　ｍ　（４Ｈ）　；３．２−４．２
６．ｍ（４Ｈ）： ３．９δ、ＡＢ系（２Ｈ） ５．２５δｅ　ｍ　（Ｉ　Ｈ）　ニ ア、３δ、　ＡＢ系　（４Ｈ）。
実施例７ （２Ｒ，８）−１−（３−ニトロフエニルアセチル）−
２−ジメチルアミノメチルピペリジン塩酸塩１．５　ｔ
ｏ（２Ｒ，Ｓ　）　−（１−ジメチルアミノメチル）ピ
ペリジン（１０ｍｍｏｌｅ）及び３．２ｆの３−ニトロ
フェニル酢ｍ（１８ｍｍｏｌｅ）を３５ｍの乾燥塩化メ
テレ／に溶解し％溶液を−１００に冷却し、３５−の塩
化メチレンに溶解した４？のジシクロへ中ジルカルボジ
イミドを滴下した。
室温で１２時間後、沈殿したジシクロヘキフル尿素を濾
過によ）除去し、溶液を真空下で蒸発乾固させた。
残渣を１０チクエン酸水溶液と酢酸エチル間で分配した
。
不溶性ジシクロヘキシル尿素をＦ：Ａによシ除去し、有
機層を分陥し、水性層を再び酢酸エチルで抽出した。
酸性水性層を１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ
性にし、沈殿した油状物質を酢酸エチルで抽出し、真空
下で蒸発乾固させた。
油状物質をシリカゲル６０カラムクロマトグラフイーに
よシ精製し、メタノール濃度勾配（０→ｉ、　ｓ　ｓ　
）を有する塩化メチレンで溶離した。精製した塩基をア
七トンに溶解した。エタノール性塩化水素で酸性化する
ことによプ塩酸塩を沈殿させ、吸引−過によシ集めた。
収量　０．６ｆ ｍ点２００−２０２Ｃ Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、　０．　ＣＩ 分子量　３４１．８３３ ＩＲ（ＫＢｒ　）　　：　１６５０ｃｍ−”実施例８ （２Ｒ，５）−１−（３−トリフルオロメチルフエニル
アセチル）−２−ジメチルアミノメチルピペリジン塩酸
塩 １．５Ｆの（２Ｒ，５）−２−ジメチルアミノメチルビ
ベリジン（１０ｍｍｏｌｅ）及び２．２２の３−トリフ
ルオロメチルフェニル酢酸（１０ｍｍｏｌｅ）　ヲ４０
−の乾燥塩化メチレンに溶解し、溶液を一１０℃に冷却
し、４０艷の塩化メチレンに溶解した４ｆノシシクロへ
中フルカルボジイミドを滴下した。
室温で１２時間後、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾
過によシ除去し、溶液を真空下で蒸発乾固させた。
残渣を１０％クエン酸水溶液及び酢酸エチル間で分配し
た。
不溶性ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し、有機
層を分離し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。
酸性水性層を１０％水酸化ナトリウム水浴液によジアル
カリ性にし、沈殿し九油状物質を酢酸エチルで抽出し、
真空下で蒸発乾固させ九。
油状生成物をシリカゲル６０カラムクロマトグラフイー
によシ精製し、メタノール濃度勾配（０→１．５　％　
）を有する塩化メチレンで溶離した。精製した塩基をア
七トンに浴解し、塩酸塩をエタノール性塩化水素で酸性
化することによシ沈殿させ、吸引濾過により集めた。
収量　０．５を 融点　１６８−１７０℃ Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、ＯＦ、　ＣＩ 分子量　３６４．８３５ ＩＲ（ＫＢｒ　）　　　　　：　１６４０ｅｓ−”実施
例１〜Ｂを下記の表にまとめた。
本発明化合物の薬理学的活性を以下の試験方法を用いた
試験管内及び生体内方法によ）例示する。
試験結果は第２表にまとめた。
薬理学的試験方法 二！ヨｘ、Ｉ＠歪Ｅ　　（Ｄ’Ａｍｏｕｒ＠ｔａＬ、Ｊ
、Ｐｈａｒｍ。
Ｅｘｐｔｌ、　Ｔｈｅｒ、　７４７４／１９４１によシ
発表された方法を修正） 雄性テヤールズ・リバー（Ｃｈａｒｌ＠ｓ　Ｒｉｖｅｒ
）系マウス、平均体重２６ｔ、を使用する。選択を実験
の開示前に行なう。反応時間が８秒未満のマウスよ のめ使用する。それらを無差別に１０匹ずつの群に分け
、試験化合物を投与するが、陽性及び陰性対照も含める
。
試験化合物を等侵食塩水に溶解し、２０ｄ／Ｋｆの容積
で皮下投与する。３０分後、マウスを熱源（Ｓｏｅｒ＠
ｌ装置）下に再度置き反応時間を記録する。
試験化合物の鎮痛活性を群内で初期時間を倍増させたマ
ウスのパーセント数で表ワす。
受容器親和性試験 繊織標本 μ及びに部位への放射性受容器結合をコステルリツツ（
ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ）（１９８１）に従って調製した
新鮮モルモット脳均質化物に対して行なう。
小脳以外の小脳を５０ｍＭ）！Ｊス緩衝液（ＯＣにてｐ
Ｈ７，４）中で均質化し４９，０ＯＯＸＰＸＩＯ分で遠
心分離する。次いで、ベレットを同じ緩衝液に再懸濁し
、３７℃で４５分間温雪量、再遠心分離する。
１．９−の最終均質化物（トリス緩衝液−ｐＨ７，４゜
０℃中１：１００）を結合分析に使用する。
μ部位への結合（Ｍａｇｎａｎ　Ｊ、　１９８２）Ｐ受
容器に選択的に結合するエンケファリン同族体である”
　Ｈ（Ｄ−Ａｌｍ”、　ＭｅＰｈ’、　Ｇｌｙ−ｏＬ’
）エンケファリン（”Ｈ−ＤＡＧＯ）を生物学的基質に
添加し、２５℃で４０分間温雪量、ワットマン（Ｗｈａ
ｔｍｉｎ）　ＧＦ−Ｃ中を濾過し、氷冷トリス緩衝液で
洗浄する。
濾過器を次いで乾燥させ％フィルターカウント（Ｆｉｌ
ｔｅｒｅｏｕｎｔ）中で口」俗化し、放射能を１視した
。
１０−６Ｍナロ中ソン（ＮａｌｏｚＯｎ＊）の存在下で
非特異性結合を決定する。
Ｋ部位への結合（Ｍａｇｎａｎ　Ｊ、　１９８２　）粉
末化したエテルケトククラゾシンの脳均質化物への結合
を、δ及びｐオピオイド受容器を飽和させるため各々添
加した１００ナノモルのＩ）−Ａｌａ−Ｄ−Ｌ＊ｕエン
ケファリン（ＤＡＯＬＥ　）及び１００ナノモル０ＤＡ
ＧＯの存在下で測定する。
無標識すガ／ド及び標識リガンドの溶液と共に最終均質
化物を２５℃で４０分間温雪量、ワットマン（Ｗｈａ　
ｔｍａｎ　）　Ｇ　Ｆ　／Ｃグラスフィル、ターディス
ク中を濾過し、洗浄する。
ｐ過器に結合した放射能を液体シンテレ−７ヨン吸光分
光分析によシ測定する。
ＭＲ２２６６、５００ｎＭを用いて飽和可能結合を決定
する。
′Ｉａａま九は無標識すガ／ドの結合の力学的パラメタ
ーを計算するため、平衝解離定数（Ｋｎ）、及び抑制定
数（Ｋｉ　）及び結合部位の最大数（Ｂｍａｘ）を飽和
曲線及び競合実験から決定する（Ｈｉｌｌ１９１０：５
ｃａｔｃｈａｒｄ　　１９４９：　Ｃｈｅｎｇ　ａｎｄ
　　Ｐｒｕｓｏｆｆ　　１９７３：Ｇ１１ｌａｎ　ａｔ
　ａｌ、　１９８０）。
ＫＤ　　近くの放射性リガンドの濃度を本発明化合物を
評価する結合分析にて使用する。
−ＨＬＩＩ、　Ａ、Ｖ、（１９１０）　　：Ｊ、Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、４０．　Ｖ−Ｖｎ［−８ｃａｔｃｈａｒｄ　
Ｇ、　　　　・：Ａｎｎ、　Ｎ、１：　Ａｅａｄ、　Ｓ
ｅｔ、、　５８゜−Ｃｈｓｎｇ　ａｎｄＰｒｕｓｏｆｆ
　　：Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｅ、　２２゜Ｗ、
Ｈ，３０９９−３１０２，（１９７３）−Ｇｉｌｌａｎ
　Ｍ、　Ｇ、　Ｃ，、：Ｂｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅ−
，７０，４８１Ｋｏｓｔ＠ｒｌｉｊｚＨ，％Ｖ、　　　
　　　　−４９０，（１９８０）ａｎｄ　Ｉ’ａｔｅｒ
ａｏｎＳ、Ｙ。
−Ｋｏｓｔ＠ｒｌｌｔｚ　ＨｏＷ、、　　：Ｂｒ、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｅ　７３．９３９Ｐａｔ＠ｒｓｏｎＳ
、Ｙ、ａｎｄ　　−９４９，（１９８１）Ｒｏｂｍｏｎ
　　Ｌ、Ｅ。
−Ｍａｇｎａｎ　　Ｊ、、Ｐａｔ＠ｒｓｏｎ　　：Ａｒ
ｃｈ、Ｐｈｍｒｍａｅｏｌ、　　３１９゜Ｓ、Ｙ、、　
Ｔａｖａｎｉ　Ａ、、　　　１９７＝２０５．　（１９
８２）ａｎｄ　Ｋｏｓｔ＠ｒｌｉｔｚ　Ｈ，Ｗ。
自発手わｒ５州を正１： 昭和６２年１０月２３日

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ、ＣＯはＲが式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿３はＢｒ、ＮＯ＿２またはＣＦ＿３である
    ）で表わされるアシル基であり、そしてＲ＿１及びＲ＿
    ２は各々独立してＣ＿１＿−＿６アルキルであるか一緒
    になつてＣ＿２＿−＿６ポリメチレンまたはアルキレン
    基を形成する〕で表わされる化合物またはその塩もしく
    は溶媒和物。
  2. （２）Ｒ＿１′及びＲ＿２の各々はメチル、エチル、プ
    ロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである特許請
    求の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿１及びＲ＿２は一緒になつてプロピレン、ブ
    チレン、ペンチレンもしくはヘキシレン基または−ＣＨ
    ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−基を形成する特許請求の
    範囲第（１）項記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿３はフエニル環上のメタまたはパラ位にある
    特許請求の範囲第（１）〜（３）項のいずれか一つの項
    記載の化合物。
  5. （５）（Ｓ）−エナンチオマーの形態をした特許請求の
    範囲第（１）〜（４）項のいずれか一つの項記載の化合
    物。
  6. （６）（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−ニトロフエニルアセチ
    ル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸
    塩。
  7. （７）（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフ
    エニルアセチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピ
    ペリジン塩酸塩半水和物。
  8. （８）（２Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフエニ
    ルアセチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリ
    ジン塩酸塩１（１／２）水和物。
  9. （９）（２Ｒ，Ｓ）−１−（４−ニトロフエニルアセチ
    ル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸
    塩。
  10. （１０）（２Ｒ，Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル
    フエニルアセチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）
    ピペリジン塩酸塩。
  11. （１１）（２Ｒ，Ｓ）−１−（４−ブロモフエニルアセ
    チル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩
    酸塩。
  12. （１２）（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−ニトロフエニルアセ
    チル）−２−ジメチルアミノメチルピペリジン塩酸塩。
  13. （１３）（２Ｒ，Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル
    フエニルアセチル）−２−ジメチルアミノメチルピペリ
    ジン塩酸塩。
  14. （１４）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１′及びＲ＿２′は式（ I ）におけると
    同一の意義を有するＲ＿１及びＲ＿２であるかＲ＿１及
    びＲ＿２に転換されうる基または原子である）で表わさ
    れる化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ′は式（
    I ）にお けると同一の意義を有するＲであるかＲに転換されうる
    基である）で表わされる化合物またはその活性誘導体と
    反応させることにより式（ I ａ）▲数式、化学式、表
    等があります▼（ I ａ） で表わされる化合物を形成し、次いで下記の工程ａ）Ｒ
    ′、Ｒ＿１′またはＲ＿２′がＲ、Ｒ＿１またはＲ＿２
    以外であるとき、Ｒ′、Ｒ＿１′またはＲ＿２′をＲ、
    Ｒ＿１またはＲ＿２に転換することにより式（ I ）で
    表わされる化合物を得ること、 ｂ）Ｒ′、Ｒ＿１′及びＲ＿２′がＲ、Ｒ＿１及びＲ＿
    ２であるとき、一つのＲ、Ｒ＿１またはＲ＿２を他のＲ
    、Ｒ＿１またはＲ＿２に転換することにより式（ I ）
    で表わされる化合物を得ること、 ｃ）得られた式（ I ）で表わされる化合物の塩及び／
    または溶媒和物を形成すること の一つ以上を行なうことを特徴とする特許請求の範囲第
    （１）〜（１３）項のいずれか一つの項に記載の化合物
    を製造する方法。
  15. （１５）▲数式、化学式、表等があります▼で表わされ
    る活性誘導体は酸クロリドまたは酸無水物である特許請
    求の範囲第（１４）項記載の方法。
  16. （１６）特許請求の範囲第（１）〜（１３）項のいずれ
    か一つの項に記載の化合物及び医薬として適当な担体を
    含むことを特徴とする医薬組成物。
  17. （１７）単位投与量剤型をした特許請求の範囲第（１６
    ）項記載の化合物。
  18. （１８）活性治療物質として使用するための特許請求の
    範囲第（１）〜（１３）項のいずれか一つの項記載の化
    合物。
  19. （１９）疼痛の治療において使用するための特許請求の
    範囲第（１）〜（１３）項のいずれか一つの項記載の化
    合物。
  20. （２０）疼痛治療用医薬の製造における特許請求の範囲
    第（１）〜（１３）項のいずれか一つの項記載の化合物
    の用途。
JP21901487A 1986-09-02 1987-09-01 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 Pending JPS63146860A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016587A1 (ja) * 2002-08-19 2004-02-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素化合物

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