JPS63107953A

JPS63107953A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPS63107953A
Application number: JP23196687A
Authority: JP
Inventors: ビットリオ・ベッチエッチ; ジュセペ・ジャージナ
Original assignee: Dr L Zambeletti SpA
Current assignee: Dr L Zambeletti SpA
Priority date: 1986-09-17
Filing date: 1987-09-16
Publication date: 1988-05-12
Also published as: ZA876913B; GB8622352D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は２−アミノエチルアミン誘導体、このような化
合物の製法、それらを含む組成物そして医薬品における
このような化合物及び組成物の用途に関する。〔従来の技術〕Ｋ−受容体作用薬である化合物はカッパオピオイド受容
体との相互反応を経て鎮痛薬として働く。古典的なμ−受受容体作用例えばモルヒネに比べてに一
受容体作用薬の利点はモルヒネ様の行動上の作用及び習
慣になシ勝なことがなく鎮痛を生じしめるそれらの能力
にある。〔発明の概要〕我々は新しい群の２−アミノエチルアミン誘導体を見い
出しそれらはモルヒネ及びモルヒネ類似体の行動上の作
用なしにに一受容体作用を示しさらに鎮痛薬としての治
療上の有用性の可能性がある。従って本発明は式（Ｉ）（式中Ｒは置換又は未置換の炭素環芳香族又は複素環芳
香族基を含むアシル基を表わし；Ｒ１及びＲ２はそれぞ
れ独立してアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表
わすか又はＢｌ　はＲ２と−緒になって０３〜６ポリメ
チレン又はアルケニレン基を表わし；Ｒ１は水素又はアルキルを表わし；Ｒ’　ＦＪ：、水素、ハｐゲン、アルキル、ヒドロ牛シ
ル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ又ハモノ又
はジ置換アミンを表わし；そしてｎは０又は整数１ｔ−
表わす）の化合物又はその壇及び／又は溶媒和物を提供する。基Ｒは好ましくは式（Ｉｌ） −ＣＯ−（ＣＨｘ）ａ　−Ｘ　−Ａｒ　　　　（ＩＩ）
〔式中ａは０又は整数１．２又は３であり、Ｘは直接結
合又はＯｌＳ又はＮＲ６（式中Ｒ６は水素又はＣ１〜６
アルキルである）でありセしてＡｒは置換又は未置換の
炭素環芳香族又は複素環芳香族基である〕を有する。炭素環又は複素環の基の好適な置換基はアルキル、アリ
ール、アルアルキル、ヒドキキシル、アルコキシ又は電
子引き抜き基から選ばれる５個以内好ましくは３個以内
の基を含みさらに置換基の少くとも一つの組は一緒にな
って炭素環を形成しうる。好適な電子引き抜き基はハロ
ゲン、トリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ基又は−
８ＯｓＨ＝−ＳＯｓ双’Ｒ”　ｅ　−Ｃ０ＩＲγｔ　−
ＣＯＲ’又は−〇〇ＮＲ？Ｒ・　（式中Ｒ１及びＨａ　
はそれぞれ独立して水素、アルキル又はアリールを表わ
す）を含む。好ましくはＡｒは置換又は未置換のフェニル又は置換又
は未置換のチェニルである。Ｘは代表的には酸素又は直接結合であシそしてａは代表
的には０又は１である。本明細書で用いられるとき用語「炭素環芳香族基」は任
意に前述の如く置換されていてもよい好ましくは５〜１
２個の炭素原子を有する炭素原子の単−又は融合した環
を含みそして炭素環芳香族環は任意に置換されていても
よいフェニル及びす７チル環であシうる。本明細書において用いられるとき用語「複素環芳香族基
」は酸素、窒素及び硫黄から選ばれた環中又は各環中の
４個以内のへテロ原子を含む単−又は融合した環を含み
環は任意に前述の如く置換されていてもよい。本明細書において用いられるとき用語「アルキル」又は
「アル中ＣＡＪｋ　）　Ｊ　（例えばアルコキシ中）は
例えば１２個以内の炭素原子好適には１〜６個の炭素原
子を含む直鎖又は枝分れ鎖の鎖に関する。本明細書において用いられるとき用語「アリール」ハハ
ロゲン、０１〜Ｉｌｌアルキル、フェニル、Ｃ１〜６ア
ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロギシル、
アミン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカ
ルボニル、Ｃ３〜６アルコキシカルボニルー（Ｃｓ〜６
）−アルキル、Ｃ五〜−フルキルカルボニルオキシ又は
０１〜＠アルキルカルボニル基から選ばれた５個以内好
ましくは３個以内の基によシ任意に置換されていてもよ
いフェニル及びナフチルを含む。用語「ハロゲン」は弗素、塩素、臭素及び沃素に関する
。一つの好適な様相においてＲは式（ＩＩＩ）（ＩＩＩ）

【式中Ａ？は７エエル基又は２−又は３−チェニル基で
あり、Ｘｌ　及びＹはそれぞれ独立して水素、アルキル
、アリール、アルアルキル、ヒト党キシル、アルコキシ
、ハロゲン、）！Ｊフルオロメチル、ニトロ、シアノ基
であるか又は−８ＯｓＨ＝　８０！ＮＲ’Ｒ＠。 −Ｃ０５Ｒ’　、−〇〇Ｒ丁又は−〇〇ＮＲ？ＲＩ　（
式中Ｒテ及びＲ１は前記同様である）であるか又はＸｌ
　はＹと一緒になってシフ臣アルキレン環を形成し；そ
してａは整数１．２又は３を表わす〕の部分を表わす。好適にはＸｉ　及びＹは独立して水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル又はニトロを表わす。Ｒの好適１例は次の通シである。Ｃ／アルキル基を表わすときＲ１及びＲｓ　はそれぞれ独立
してメチル、エチル、フロピル、ブチル、ペンチル又は
へキシル基そして好ましくはメチル基であシうる。ポリメチレン基を宍わすときＢ！　はＨｍ　　と−緒に
なってプロピレン、ブチレン、ベンチレン又はへキシレ
ンそして好ましくはブチレンを表わしうる。アル中しン
基を表わすときＨｔ　はＲ１と−緒になって−ＣＨｚ　
−ＣＨ±α−ＣＲ２−を表わしうる。好ましくはＲ１はアルキル基例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、又ハヘキシルを表わす。好適にはＲ４は水素、ハ筒ゲン例えば塩素又は臭素又は
アルキル例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、又はへキシルを表わす。特に好ましい様相において本発明は（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリ
ジニル）−２−フェニル〕−エチル〕　−３，４−ジク
ロロベンゼンアセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアｔ／
−２−フェニル）−エチル）　−Ｃ４−ジクロロベンゼ
ンアセドアきド；（Ｓ）　−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミ
ノ−２−フェニル）−エチル）　−３，４−ジクロロベ
ンゼンアセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミノ
−３−７エ二ル）−フロピルー３．４−ジクロロベンゼ
ンアセトアミド、Ｃ１３’）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピ
ロリジニル）−３−フェニルゴープロピル）　−３，４
−ジクロロベンゼンアセトアミド、（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリ
ジニル）−２−フェニル〕−エチル〕−０−二トロベン
ゼンアセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミノ
−２−フェニル〕−エチルー〇−二トロベンゼンアセト
アミド、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリジ
ニル）−２−フェニル】−エチル）−ｍ−二トロベンゼ
ンアセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミノ
−２−フェニル）−エチルツーｍ−ニトロベンゼンアセ
トアミド、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリジ
ニル）−２−フェニル〕−エチル〕−ｐ−二トロペンー
ビンアセトアミド、（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミ
ノ−２−フェニル）−エチル−ｐ−ニトロベンゼンアセ
トアミド、（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリ
ジニル）−２−フェニル】−エチル）−ｐ−）リフルオ
ロメチルベンゼンアセトアミド、（Ｓ）　−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミノ−２−ｙエニル）−
エチル）−ｐ−）りフルオロメチルベンゼンアセドア２
ド、（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリ
ジニル）−２−７二二ル〕−エテル−ｍ−）リフルオロ
メチルベンゼンアセトアミド、（Ｓ）　−Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−（１−ジメチルアミノ−２−フェニル）−エ
チル］−ｍ−）リフルオロメチルベンゼンアセドア２ド
塩酸塩、（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１
−ピロリジニ＆　）　−２−フェニルツーエチル〕−２
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）ア
セトアミド、（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミ
ノ−２−フェニル）−エチル）　−２−（５，６，７゜
８−テトラヒドロ−２−す７チル）アセトアミド、又は
その塩好ましくは塩酸塩及び／又はその溶媒和物好まし
くは水和物よシなる群から選ばれる化合物を提供する。式（１）の化合物又はそれらの塩及び／又は溶媒和物は
好ましくは製薬上許容しうる形又は実質的に純粋な形で
ある。製薬上許容しうる形とは特に通常の製薬添加物例
えば希釈剤及び担体を除きそして通常の投与量のレベル
で有毒であると考えられない物質を含む製薬上許容しう
るレベルの純度を有する形を意味する。実質的に純粋な形は一般に少くとも５０Ｌｓ（通常の製
薬添加物を除く）好ましくは７５％さらに好ましくは９
０ｔｓそしてなおさらに好ましくは９５％の式（１）の
化合物又はその塩又は溶媒和物を含むだろう。一つの好ましい製薬上許容しうる形は製薬組成物中のそ
のような形を含む結晶の形である。塩及び溶媒和物の場
合追加のイオン性及び溶媒部分は又無毒でなければなら
ない。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩の例は従来の製
薬用の酸例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、シん酸
、酢酸、７マール酸、サリチル酸、くえん酸、乳酸、マ
ンデル酸、酒石酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン
酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩を含む。好ましい塩は塩酸塩である。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物の例は式
（１）の化合物の水和物を含む。式（１）の化合物は少くとも１個の不斉中心を有しそれ
故１種よシ多い立体異性体の形で存在する。本発明はすべてのこのような形及びラセミ体を含むそれ
らの混合物を包含する。好ましい立体異性体の形は式（１）において星印をつけ
た炭素原子が（Ｓ）−立体配置にあるものである。本発明は文武（１）の化合物又はその塩及び／又は溶媒
和物を製造する方法を提供しその方法は式（式中Ｒ４は
式（１）　Ｋ関して規定した通りであるか又はその保護
された形であり、ｎは式（１）に関して規定した通夛で
あυ　ＢｌｊＬはＲｘ　又はＲ１へ転換しうる部分で６
１７、ＲｌａはＲ２又はＲ３へ転換しうる部分でありそ
してＲｌａはＲ１又はＲ３ヘ転換しうる部分である）の化合物と式（Ｖ）Ｒ＆　−ｏＨ（Ｖ）（式中Ｈ＆は式（１）に関して規定し九Ｒ又はＲへ転換
しうる部分を表わす）の化合物又はその活性誘導体とを反応させ次にもし必要
ならば１種以上の下記の任意の工程；Ｉ）任意の保護基
を除く工程；＋ｉ）　　Ｒｌａ　ｄ：Ｒ１以外のときＲ”＆　ｔ−Ｒ
１ヘ転換ｆル及び／又はＲｌｇがＲｚ　以外のときＨｇ
ａをＲ２へ転換する及び／又はＨａａがＲ３以外のとき
ＨｓａをＲ８へ転換する工程；１ｉｉ）　　Ｒ”がＲ以外のときＢＩＬ　をＲへ転換す
る工程；ＩＶ）　式（１）の化合物を式（１）の他の化
合物へ転換する工程； ■）形成された式ＣＩ）の化合物の塩及び／又は溶媒和
物を製造する工程を行なうことよシなる。式（Ｖ）の化合物の好適な活性誘導体は酸塩化物又は酸
無水物である。他の好適な誘導体は酸とアル中ルクロロ
ホルメートとの間で形成された混合無水物である。例えば当業者に周知の標準的な方法では式（ＩＶ）の化
合物は式（Ｖ）の化合物と反応しその際式（Ｖ）の化合
物は次の通夛である。 ω　酸塩化物であって反応は無機又は有機の塩基の存在
下行われる。伽）　酸であって反応はジシクロへキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボ
シイミド又はカルボニルジイミダゾールの存在下で行わ
れる。又は（ｅ）　　酸及びアルキル（例えばエチル）クロロホル
メートからその場で発生した混合無水物。好適には１１１がＲ１以外のときＲｓａは保護基又は基
Ｒ１へ還元されうる部分を表わす。代表的な保護基Ｒａ＆はベンジル基又は置換ベンジル基
である。アルキル基Ｒ３へ還元しうる代表的な部分は式−ＣＯ−
Ｒ”（式中Ｒ−は水素又はアルキル基を表わして−ＣＨ
ｆｆ１Ｒ９がアルキル基Ｒ″　を表わすが又は−”がメ
チルである化合物については脱離基例えばベンジルオ中
シ基を表わす）の部分である。成る保護基例えばベンジル基は又還元条件下で除去され
従ってこのような保護基は好適な置換基Ｒ３の何れかの
カテゴリーに入ることは理解されるだろう。Ｒ”　又はＲ”　がＲ”　　又ｕＲ”　以外ノドきＲ１
＆及びＲ１２Ｌの好適な基はＢＳｊＬがＲ）以外のとき
Ｒ１について上述したものである。式（１）の化合物は好適な置換基の相互転換によシ式（
Ｉ）の他の化合物へ転換されうる。従って式（１）の成
る化合物は本発明の他の化合物を形成するのに有用な中
間体である。例えば（１）　Ｒ３がアルキル基を表わすときそれは従来のア
ミン脱アルキル化によシ例えばＲ８２１＞ｊベンジル又
は置換ベンジルのとき従来の接触水素化（ｆ、↓た水素
を表わすＲ３へ転換されうる。（ＩＩ）Ｒ１が水素を表わすときそれは従来のアミンア
ル中ル化によジアルキル基を表わすＢｓ　へ転転されう
る。そして（ｔｅｌ）　Ｒ１又はＲ２又はＲ３がアルキル基を表わ
すときそれらは従来の脱アルキル化、保護及びアルキル
化工程により異るアルキル基へ転換されうる。式（ＩＶ）の化合物は式（■）ｇｌ＆（Ｗ）Ｃ式中Ｒ１＆、Ｒ”−Ｒ”、Ｒ’及ヒｎ　ハ式（■）　
Ｋ関して規定した通シである）の化合物を還元しそして次にもし必要ならばｌｆｉ以上
の下記の任意の工程；ｌ）任意の保護基を除く工程；１）　　Ｒ１”：６ｆＲ１以外ノトキＲ１ａｔ−Ｒ１へ
転換スル及び／又はＢａａがＨｚ　以外のときＢａａを
Ｒ２ヘ転換する及び／又はＲμがＢｓ　以外のときＲ１
＆をＲ３へ転換する工程；１１１）式（Ｆ／）の化合物を式（■）の他の化合物へ
転換する工程を行なうことにより製造されうる。好適には式（Ｖｔ）のＨＩＪｌ、Ｈ藷又はＢｓａがそれ
ぞれＲ１，Ｒ１又はＲ８へ還元しうる部分を表わす前述
の反応において任意の工程（ｎ）は式（Ｖｌ）の部分−
（ＣＨ！　）ｎ　−ＯＨ−Ｃｏ−における−〇〇−基の
還元と同時に行われうる。ＲＩＪＬ　カラＲ１ヘ、Ｒ１ａカラＲ雪へ、Ｒ８１カＣ
，Ｒ１へそして式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＶ）の他
の化合物へ転換は式（Ｉ）の化合物について用いられた
のと同様な方法を用いることくよシ行われうる。式（Ｖｌ）の化合物の還元は従来の還元条件下例えば低
温〜高温好都合に線周囲温度で非プロトン性溶媒例えば
ジエチルエーテル又はテトラヒドロフ２ン中で複合金属
水素化物還元剤特にリチウムアルミニウムヒドリドを用
いることにょシ行われうる。式（Ｍ）の化合物は式（■）ｘ（式中Ｒ４及びｎは式（ＩＶ）に関して規定した通りで
１）そしてＨＫは保護基又は式（Ｆ’／）に関して規定
した基１８＆を表わす）の化合物から式（■）Ｒ臘Ｒ”−Ｘ（式中Ｂｉｎ及びＲｎは式（ＩＶ）に関して規定した通
夛であシセしてＸは水素又は脱離基を表わす）の化合物
との反応により製造され次にもし必要ならば１種以上の
下記の任意の工程；１）任意の保護基を除く工程；ＩＩ）　　Ｒ１”がＲ１以外のときＲＩＪＬをＲ１へ転
換する及び換する工程；ＩＩＩ）　　ＲＸが保護基を表わすときＢＸを基Ｒ１へ
転換する工程を行なう。弐〇）と（Ｍｌ）との化合物間の反応は従来のペプチド
結合形成条件下例えば低温〜高温好都合には周囲温度で
任意の好適な非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムア
ミド又は二塩化メチレン中のジシクロへキシルカルボジ
イミドの存在下で行われうる。式（■）及び（■）の化合物は周知の化合物であるか又
は周知の化合物を製造するのに用いられるのと同様な方
法を用いて製造されうる。式（■）の化合物は文武（ＩＫ）凡１（式中ＨＩＪＬ、Ｒ１ＪＬ、　Ｒ４及びｎは式（Ｆ／）
に関して規定した通シである）の化合物から式（Ｘ）Ｒ−ＮＨｓ　　　　　　（Ｘ）（式中Ｒｍ＆は式（Ｆ／）に関して規定した通りである
）のアミンの存在下式（Ｋ）　ｏ化合物を還元すること
によシ製造されそして次にもし必要ならば１種以上の下
記の任意の工程；（１）任意の保護基を除去する工程；（１）　Ｒ”が８１　以外のときＲ１１ｔ−Ｒ１へ転換
する及び／又はＨＩＪＬがＲ１以外のときＲ１＆をＲ雪
　へ・転換する工程を行なう。前述の反応は従来の還元性アミノ化条件下で行われうる
。式（Ｘ）及び（Ｘ）の化合物は周知の化合物であるか又
はそれらは周知の化合物を製造するのに用いられるのと
同様な方法を用いて製造されうる。ＢＳ＆がメチルを表わす式（１）の化合物について好適
な反応系路は下記（１）Ｋ″示されるものである。（Ｃ）（Ｂ）（式中Ｒ”　＊　Ｒ寓＃　Ｒ４＃　Ｒ４及びｎは式（１
）に関して規定した通シである）。従ってＲ４＝　Ｈで
６＃）ｎ＝１のときアミノ酸（Ａ）はフェニルグリシン
であシ又はＲ’＝　Ｈであシｎｘ＝ｌのときア２ノ酸（
Ａ）はフェニルアラニンである。ＲＡＩＬがメチル以外のアルキル基を表わす式（１）の
化合物について好適な反応系路は下記（ＩＩ）に示され
るものである。（ｆｆ）（Ｅ）（Ｇ）（Ｆ）（式中式（Ｃ）は（１）において規定された通９であシ
そしてＲ”　ｅ　Ｒ”　ｓ　Ｒ’　ｔ　Ｒ’及びｎは式
（１）Ｋ、関して規定した通シである）。式（１）の化合物は適当な有機酸又は鉱酸との反応によ
シそれらの製薬上許容しうる酸付加塩へ転換されうる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は適当な溶媒によシ結晶化
又は再結晶化によプ形成されうる。例えば水和物は水溶
液又は水を含む有機溶媒中の溶液によシ結晶化又は再結
晶化によシ形成されうる。又製薬上許容されない式（１）の化合物の塩又は溶媒和
物は製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の製造の中間体と
して有用でアシうる。従ってこのような塩又は溶媒和物
は又本発明の一部を形成する。式（１）の化合物は１２１［よシ多い立体異性体の形で
存在しそして本発明の方法はその混合物を生成する。個
々の異性体は光学的に活性な酸例えば酒石酸を周込る分
割によシ互に分離されうる。又不斉合成は個々の形への
糸路を提供しよう。例えば上述の（１）又は（Ｉｔ）へ
類似の糸路は原料アミノ酸の星印のついた炭素の立体配
置の転化を含まない。従って星印のついた炭素上にＳ−立体配置を有するアミ
ノ酸が星印のついた炭素がＳ−立体配置を有する式（１
）の化合物を提供する。標準の鎮痛テストにおいて式（１）の化合物又はその製
薬上許容しうる塩及び／又は溶媒和物はそれらが痛みの
治療に治療上の有用性があることを示す。従って本発明は又活性の治療物質として式（１）の化合
物又はその製薬上許容しうる塩及び／又は溶媒和物を提
供する。本発明はさらに式（１）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩及び／又は溶媒和物及びそれに対する製薬上許容
しうる担体を含む製薬組成物を提供する。本発明は又庸みの治療用の薬剤の製造のための式（１）
の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の用
途を提供する。このような薬剤及び本発明の組成物は適当な担体との本
発明の化合物の混合によ＃）製造されりる。それは希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香味料、着色
剤、滑沢剤又は保存料を従来のヤシ方で含みうる。これらの従来の添加物は例えば周知の鎮痛剤の組成物の
製造に用いられうる。好ましくは本発明の製薬組成物は単位投与の形で１そし
て医学上又は獣医学上の領域で用いられるのに適合した
形である。例えばこのような製品は痛みの治療の薬剤と
して用いられるための手書き又は印刷された能書の入っ
たパックの形であられる化合物及び患者の症状に依存す
る。それは又％に吸収能力に対する効力の関係及び投与
の頻度及び糸路に依存するだろう。本発明の化合物又は組成物は任意の糸路によシ投与され
るように処方されそして好ましくは単位投与の形又はヒ
トの患者が単一の投与で自分自身に投与されうる形であ
る。有利には組成物は経口、直腸内、局所、非経口、静
脈内又は筋肉内投与に適している。製品は活性成分の徐
放を行なうようにデザインされうる。又は液剤例えば溶液又は懸濁液又は廃剤の形でありうる
。組成物例えば経口投与に好適なものは従来の添加物例え
ば結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；
充填剤例えばラクトース、砂糖、とうもろこしでん粉、
シん酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠用
滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤例えば
でん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリ
コラート又は微結晶セルロース；又は製薬上許容しうる
硬化剤例えばナトリウムラウリルサルフェートを含みう
る。固体の組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法に
よシ得られうる。混合操作の繰返しが用いられて多量の
充填剤を用いるこれらの組成物全体に活性剤を分布する
のに用いられうる。組成物が錠剤、粉末又はトローチの
形のとき固体の製薬組成物を処方するのに適した任意の
担体が用いられその例はステアリン酸マグネシウム、で
ん粉、グルコース、２クトース、砂糖、米粉及びチョー
クである０錠剤は通常の製薬の実地で周知の方法特に腸
溶性コーティングに従ってコーティングされうる０組成
物は又消化しうるカプセル例えば化合物を含むゼラチン
の形で所望ならば担体又は他の添加物とともに存在しう
る。液体としての経口投与用組成物は例えばエマルジョン、
シロップ又はエリキシルの形であるか又は使用前に水又
は他の好適な媒体によシ再溶解される乾燥生成物として
提供されうる。このような液体組成物は従来の添加物例
えば懸濁剤例えばソルビトール、シロップ、メチルセル
ロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、水素化食用脂肪；乳化剤例えばレシチン、ソルビタ
ンモノオレエート又はアラビアゴム；水性又は非水性媒
体（食用油を含む）例えばアーモンド油、分留ココナツ
ツ油、油状エステル例えばグリセリンのエステル又はグ
ロビレングリコール又はエチルアルコール、グリセリン
、水又は通常の塩水；保存料例えばメチル又はプロピル
ｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；及びもし
所望ならば従来の香味料又は着色料を含みうる。本発明の化合物は又経口以外の糸路によシ投与されうる
。従来の製薬法によシ組成物は例えば座薬として直腸内
投与用に処方されうる。それらは又製薬上許容しうる液
体例えば滅菌した発熱性物質のない水又は非経口的に許
容しうる油又は液体の混合物中の水性又は非水性の溶液
、懸濁液又はエマルジョン中の注射可能な形で提供され
るように処方されうる。液体は静菌剤、抗酸化剤又は他
の保存料、溶液を血液と等張にするバッファー又は溶質
、濃化剤、懸濁剤又は他の製薬上許容しうる添加物を含
みうる。このような形は単位投与の形例えばアンプル又
は使い捨て注射装置で又は多数の投与の形例えば瓶（そ
れから適当な投与物が引き出されうる）又は固体の形又
は濃縮物（注射しうる処方を製造するのに用いられうる
）で提供されるだろう。前述した如く化合物の有効な投与量は用いられる特定の
化合物、患者の症状及び投与の頻度及び糸路に依存する
。単位投与は一般に２０〜１０００■を含みそして好ま
しくは３０〜５００Ｔｎ９特に５０　、ＩＯＱ。１５０．２００，２５０，３００，３５０，４００，４
５０又はＳＯＯダを含むだろう。組成物は１日１回以上
例えば１日２．３又は４回投与されそして７０　ｋｇの
成人に対する１日当シ全投与量は通常１００〜３０００
ｒｎ９の範囲にあるだろう、又単位投与は２〜２０ｒｎ
９の活性成分を含みそしてもし所望ならば複数で投与さ
れて前述の１日当りの投与量を与える。本発明は又は乳動物特にヒトの痛みを治療する方法を提
供しそれは有効且無毒の量の製薬上許容しうる式（１）
の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び／又は溶媒和
物又はその組成物を患者に投与することよシなる。有毒な作用は前述の投与量の範囲で本発明の前記の製薬
上許容しうる化合物について示されない。【実施例〕本発明の化合物及びその製法は下記の実施例で説明され
る。実施例１（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリ
ジニル）−２−フェニルツーエチル：ｌ　−３，４−ジ
クロロベンゼンアセトアミド塩酸塩３．２１の（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（
１−ピロリジニル）−二タンアミン（１５，６ｍモル）
及び４．５１ｉの３．４−　ジクロロフェニル酢酸（２
２ｍモル）を８０−の塩化メチレンに溶解する。最低量の塩化メチレンに溶解した６、４　ｇのジシクロ
へキシルカルボジイミド（３１ｒｎモル）ｔ−０〜５℃
に保つ九この溶液に滴下する。反応混合物を放置して室
温とし６時間攪拌する。沈でんしたジクロロへ中シル尿
素を戸去しそして溶液を真空下蒸発して乾固させる。残った油を１０１１７　ＯＨＣ７１０％及び１０．ｄの
エタノールによ多処理する。少量の沈でんした固体を戸
去し溶液を真空下蒸発させそして残渣を３８　％　Ｎａ
ＯＨ溶液と酢酸エチルとの間に分配する。有機溶液を硫
酸ナトリウムによシ乾燥させそして蒸発乾固する。油状
の残渣を５０−のアセトンに溶解しそして溶液をＨＣＩ
　／ジエチルエーテルによりやや酸性の−にする。沈で
んを濾過しアセトン及びエーテルによシ洗いそして乾燥
する。収量２．８ｇＣ５ｘＨｕＣ１ｓＮ＊ＯＭ、Ｐ、−２４０℃ Ｍ、Ｗ、−４２７，７９８（ｇ）１）−＋２３　、６４　（Ｃ−１９ＭｅＯＨ）元
素分析及びＮＭＲスペクトルは化合物の構造Ｋ　一致し
た。実施例２（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミ
ノ−ｚ−フェニル）エチル）　−３，４−ジクロロベン
ゼンアセトアミド塩酸塩２．６ｇの（Ｓ）　−Ｎｔ　ｓ　Ｎｓ　ｔ　Ｎｔ−）サ
メチル−１−フェニルエタンジアミン（１４，７０ｍ％
ル）及ヒ３．７ｇの３．４−ジクロロフェニル酢酸（１
８，０ｍモル）を８０−の乾燥塩化メチレンに溶解する
。２０１１１１の塩化メチレンに溶解した５、０９のジ
シクロへキシルカルボジイミド（２４，３０ｍモル）を
θ℃ニ保ったこの溶液に滴下する。反応混合物を放置し
て室温とし６時間攪拌する。沈でんしたジシクロヘキシル尿ネを戸去しそして溶液を
真空下蒸発乾固する。残った油を１０−〇Ｈ（Ｊ　１０　％及び１０１１Ｌｌ
のエタノールによシ処理する。少量の沈でんした固体を
戸去し溶液を真空下蒸発させ残渣を３６　ｆｂ　ＮａＯ
Ｈ溶液及び酢酸エチルとの間に分配する。有機溶液を硫
酸ナトリウムによシ乾燥し蒸発乾固する。油状の残渣を
５０ｊｌｊのアセトンに溶解し溶液をＨ（Ｊ　／ジエチ
ルエーテルによシ酸性の−とする。沈でんを濾過し洗す
そして乾燥する。収量１．０９ＣｎＨｎＣｌ　ｓＮｔＯＭ、Ｐ、　＝２２５℃ Ｍ、Ｗ、−４０１，７６１〔α：１５−＋　１０４　、７７　（Ｃ−１ｅ　ＭｅＯ
Ｈ）元素分析：計算値；　Ｃ，５６，８０；Ｈ，５５，７７；Ｎ、　６
．９７　；Ｃノ、　２　ｅ、４７　；実測値；　Ｃ，５
６，６３；Ｈ，５，７６；Ｎ、　６．９４　；０７　、
２６．３５゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：１６５０ａｗ−”　
（Ｓ）ＩＨＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ）３）δ１２．Ｏｓｌ
Ｈδ７．０−７．５　　ｍ８Ｈ δ６．４　　ｄｄｌＨ δ２．８−４．４　　ｍ１３Ｈ実施例３（Ｓ）　−Ｎ−エテル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミ
ノ−ｚ−フェニル）エチル）−３，４−ジクロロベンゼ
ンアセトアミド塩酸塩７００１ｍ９の（Ｓ）　−Ｎｔ−：１−チｘ−Ｎ＠ｓＮ
＊−ジメチルー１−７！ニルｘ４ンジアミン（３，６４
ｍモル）及び１．５ｇの３．４−ジクロロフェニル酢酸
（７，３１ｍモル）を５０−の乾燥した塩化メチレンに
溶解する。２．５　ｇのジシクロへキシルカルボジイミド（１２，
１０ｍモル）（１０−の塩化メチレンに溶解）を０℃に
保ったとの溶液に滴下する。反応混合物を放置して室温
とし６時間攪拌しそして１晩放置する。沈でんしたジシ
クロヘキシル尿素を戸去しそして溶液を真空下蒸発乾固
する。残渣を１０−〇ＨＩＪ　１０　％及び１０ゴの工膚ノー
ルによシ処理する。少量の沈でんした固体を戸去し溶液
を真空下蒸発させ残渣を３６　％　ＮａＯＨ溶液及び酢
酸エチルの間に分配する。有機溶液を硫酸ナトリウムによシ乾燥し蒸発乾固する。油状の残渣を２５−のアセトンに溶解しそして溶液をＨ
（Ｊ　／ジエチルエーテルによりやや酸性の声とする。沈でんを濾過しアセトンによシ洗いそして乾燥する。収量４００■ Ｃｍｌ玩Ｃ１５Ｎ鵞ＯＭ、Ｐ、＝１９５−２＠０℃ Ｍ、Ｗ、＝４１５，７８７（（１）Ｅ　−＋　７０−８　（Ｃ＝１−　ＭｅＯＨ）
元素分析：計算値；　Ｃ，５７，７７；Ｈ，６，０６；Ｎ、６．７
４；Ｃ１，２５，５６；実測値；　Ｃ，５７，３８；Ｈ
，６，０１；Ｎ、　６．６９　；（δ２５．２２１．Ｒ
，（ＫＢｒ）：１６６０５１１−”　　（Ｓ）’ＨＮ、
Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　　δ　　　１２．Ｏｓ　　Ｉ
Ｈδ７．０−７．５　　　　ｍ　　８Ｈ δ６．０−６．２　　　ｄｄ　　ＩＨ δ２．８−４．１　　　　ｍ１２Ｈ δ０．７−０．９　　　　ｔ　　３Ｈ実施例４（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアｔ
／−３−フェニル）フロビル）−Ｌ４−　ジク。ロベンゼンアセトアミド塩酸塩２．４９のＮ−メチル−（１−ジメテルア２ノー３−フ
ェニル）プロピＡ−−２−アミン（１２，５ｍモル）及
ｒｊＺ、８ｇのジクロロフェニル酢酸（１３，６６ｍモ
ル）を７０′ｌＬｔの乾燥塩化メチレンに溶解する。３０−の塩化メチレンに溶解した５、８１１のジシクロ
へ中ジルカルボジイミド（２８，１５ｍモル）を０℃に
保ったこの溶液に滴下し６時間攪拌しそして１晩放置す
る。沈でんしたジシクロヘキシル尿素を戸去しそして溶
液を真空下蒸発乾固する。残った油を１０１（のＨＣｊ　１０チ及び１０−の工虞
ノールによυ処理する。少量の沈でんした固体を戸去し
溶液を真空下蒸発させ残渣を３６　％　ＮａＯＨ溶液と
酢酸エチルとの間に分配する。有機溶液を硫酸ナトリウムによシ乾燥しそして蒸発乾固
する。残つ九油を５０１Ｌｔの７七トンに溶解しそして溶液を
ＨＯ２／ジエチルエーテルによシ酸性の田とする。沈でんを濾過し洗い乾燥する。収量１．２ｇＣｓｏＨｓｓＣｌｓＮｍＯＭ、Ｐ、　−１７５℃ Ｍ、Ｗ、　＝４１５，７８７（”　）”ｎ　＝−４−６５（Ｃ；１　ｐ　ＭｅＯＨ）
元素分析；計算値：　Ｃ，５７，７７；Ｈ，６，０６；Ｎ、　６．
７４　；Ｃ１２５，５８；実測値；　Ｃ，５７，５１；
Ｈ，６，０３；Ｎ、　６．６８　；ｃ１２５．７６　。Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）：１６４０ｍ−’　　（Ｓ）’ＨＮ
、Ｍ、Ｒ，（ＣＩＸＪｓ）　：δ１１．９　　　ｓ　Ｉ
Ｈδ６．８−７．３　　　ｍ　８Ｈ δ５．１−５．６　　　ｍ　　ＩＨ δ３．３−４．０　　　ｍ　　２Ｈ８２，４−３，０ｍ１３Ｈ実施例５（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリ
ジニル）−３−フェニル〕フロビル）　−３，４−ジク
Ｏａベンゼンアセトアミド塩酸塩２．２ｇ　　の（Ｓ）　−Ｎ−メチル−（１−（１−ピ
ロリジニル）−３−フェニル〕フロピルー２−アミｙ　
（１０，１０ｍモル）及び２．６１ｉ　　の３，４−ジ
クロロフェニル酢酸（１２，７０ｍモル）を５０−の塩
化メチレンに溶解する。２０−の乾燥塩化メチレンに溶
解した４、０ｇ　のジシクロへ中ジルカルボジイミド（
１９，４０ｍ　％ル）を０℃に保ったこの溶液に滴下し
６時間攪拌しそして１晩放置する。沈でんしたジシクロ
ヘキシル尿素を戸去し溶液を真空下蒸発乾固する。残った油を１０１１７０ＨＣｊｌＯ％及びＩＱＩ！ｊ（
Ｄ−４／−ルによ多処理する。少量の沈でんし九固体を
戸去し溶液を真空下蒸発し残渣を３６　％　ＮａＯＨ溶
液と酢酸エチルとの間に分配する。有機溶液を硫酸ナトリウムにより乾燥し蒸発乾固する。残った油をシリカゲルのクロマトグラフィＫかけＣＨｓ
Ｃｊ＊／　１−６　％　Ｍｅｎｕによシ溶離して１．５
１の純粋生成物が得られそれを５０コの酢酸エチルに溶
解しそして溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルによシ酸
性の声とする。沈でんを濾過し洗い乾燥する。収量１．３ｇＣＨＨｆＦＣｌ　ｓＮ雪ＯＭ、Ｐ、−１８７−１９０℃ Ｍ、Ｗ、　−４４１，８２３ ’ＨＮ、Ｍ、Ｒ，ＣＣＤＣｌ　ｓ　）δ　１２．０ｓａ
ｌＨδ６．９−７．４　　ｍ　　８Ｈ δ５．２−５．４　　ｍ　　ｌＨ８３，３−４，１ｍ　　４Ｈ。 δ２．４−３．２　　ｍ　　９Ｈ δ１．８−２．４　　ｍ　　４Ｈ実施例６（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリ
ジニル）−２−フェニル〕エチル〕−〇−ニトロベンゼ
ンアセドア２ド塩酸塩半水和物ＳＯＯダのＣ８）　−Ｎ
−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）工
４ンア２ン（３，９ｇｍモル）及びｓｏｏ　Ｍ９の２−
二トロフェニル酢酸（４，４２ｍモル）を３０−の乾燥
塩化メチレンに溶解する。最低量の塩化メチレンに溶解した１、５ｇのジシクロへ
キシルカルボジイミド（７，３０ｍモル）を０〜５℃に
保ったこの溶液に滴下する。反応混合物を放置して室温
とし６時間攪拌しそして１晩放置する。沈でんし九ジシ
クロヘキシル尿素を炉去し溶液を真空下蒸発乾固する。残った油を５ｏｍの１０％くえん酸及び５０ｄの酢酸エ
チルによシ処理する。少量の沈でんした固体をｐ去し二
相を分ける。有機溶液を捨て一方くえん酸相を３６　Ｔ
ｏ　ＮａＯＨ溶液によシ処理して塩基性の声とする。塩
基性溶液を酢酸エテルによシ充分に抽出しそれを硫酸ナ
トリウムによシ乾燥し蒸発乾固する。油状の残渣を３０−のアセトンに溶解しそして溶液をＨ
ｃ！／ジエデルエーテルによシやや酸性の声とする。沈でんを濾過しアセトンによシ洗い乾燥する。収量＝５５０η Ｃｔｓ　Ｈｉｔ　ＣｌＮ５　Ｏｓ、ｓＭ、Ｐ、−２７２−２７５℃ Ｍ、Ｗ、　−４１２，８９９（”　）ｇ　＝＋　９８．３３　（Ｃ−１−ＭｅＯＨ）
元素分析：計算値：　Ｃ，６１，０８；Ｈ，６，５９；Ｎ、　１０
．１８　；（Ｊ　、　８．５９　；実測値：　Ｃ，６１
，２０；Ｈ，６，４３；Ｎ、　　９．８７；ＣＡ’、８
．３８゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：１６５０ｍ−１（Ｓ）；
　１５２５３−”　（Ｓ）。実施例７（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミ
ノ−２−フェニル）エテル〕＋０−ニド四ベンゼンアセ
トアミド塩酸塩半水和物８００■の（Ｓ）　−Ｎｌ　、　Ｎ雪ｅＮｓ　−）リメ
テルー１−フェニルエ々ンジアミン（４，５０ｍモル）
　及ヒ９００ダの２−ニトロフェニル酢酸（５，０ｍモ
ル）を３Ｑｉｕの乾燥塩化メチレンに溶解する。ｌＱｍの塩化メチレンに溶解した１、７１のジ・シクロ
ヘキシルカルボジイミド（８，２５ｍモル）を０℃に保
ったこの溶液に滴下する。反応混合物を放置して室温と
し６時間攪拌し１晩放置する。沈でんしたジシクロヘキシル尿素をＦ去し溶液を真空下
蒸発乾固する。残った油を５９１１の１０％＜えん酸及び５ｏ−の酢酸
エチルによシ処理する。少量の沈でんした固体をデ去し
二相を分離する。有機溶液を捨て一方くえん酸相を３６
９６　ＮａＯＨ溶液により処理して塩基性−とする。塩
基性溶液を酢酸エチルによシ充分に抽出しそれを硫酸ナ
トリウムによシ乾燥し蒸発乾固する。油状の残渣を３０
−のアセトンに溶解し溶液をに！／ジエチルエーテルに
よりやや酸性の…とする。沈でんを濾過しアセトンによ
シ洗い乾燥する。収量：３００１ｎ９Ｃ１＊ＨｔｓＣＩＮｓＯｓ、ｓＭ、Ｐ、−２８２−２８３℃ Ｍ、Ｗ、＝３８６，８７１（”　）ｇ＝＋　２７．２３　（Ｃ＝１−　ＭｅＯＨ）
Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）：　１６４５ｃｆＩ＃−”　　（Ｓ
）　；　１５２５ｃＭ−”　　（Ｓ）実施例８（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ビ目す
ジニル）−２−７二二ル〕エチル）−ｍ−ニトロベンゼ
ンアセトアミド塩酸塩１．５ｇの（Ｓ）　−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−
（１−ピロリジニル）二（ンアミン（７，３４ｍモル）
及び１，５ｇの３−二トロフェニル酢酸（８，３０ｍモ
ル）を５９１Ｌｌの乾燥塩化メチレンに溶解する。１０＋１７の塩化メチレンに溶解した２、６．！ｉ＋の
ジシクロへキシルカルボジイミド（１２，６０ｍモル）
を０℃に保ったこの溶液に滴下する。反応混合物を放置
して室温とし６時間攪拌しそして１晩放置する。沈でんしたジシクロヘキシル尿素を戸去しそして溶液を
真空下蒸発乾固する。残った油を７０ｊｄの１０％＜えん酸及び７０−の酢酸
エチルによシ処理する。少量の沈でんした固体をｐ去し
すして二相を分離する。有機溶液を捨て一方くえん酸相
を３６９６　ＮａＯＨ溶液によシ処理して塩基性−とす
る。塩基性溶液を酢酸エチルによシ充分に抽出してそれを硫
酸ナトリウムによシ乾燥し蒸発乾固する。油状の残渣を５０−のアセトンに溶解しそして溶液をＨ
ＣＩ　／ジエチルエーテルによシやや酸性の…とする。沈でんを濾過しアセトンによシ洗い乾燥する。収量ニア００■ Ｃｌ１［１＠　ＣｌＮ５　ＯｓＭ、Ｐ、＝２８１−２８４℃ Ｍ、Ｗ、纏４０３，８９９（”　）Ｂ　−＋　１０４−１６　（Ｃ＝１−　ＭｅＯ
Ｈ）元素分析：計算値：　Ｃ，６２，４４；Ｈ，６，４９；Ｎ、１０．
４０；Ｃｌ、８．７８；実測値：　Ｃ，６２，１９；Ｈ
，６，５３；Ｎ、１０．１８；（Ｊ、８．８３゜１、Ｒ
，（ＫＢｒ）　：１６５０３−宜　（Ｓ）　　；　　１
５２５ｃｍ−”　　（Ｓ）ＩＨＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ貞
）：δ　１２．２　　　ｓ　ＩＨδ７．１−８．２　　
　ｍ　９Ｈａ　　　６．４　　ｄｄｌＨ δ　　　　４．Ｉ　　　ＡＢシステム、Ｊ＝δ　　　　
２．９！１３Ｈ δ　２．６−３．３　　　ｍ　　３）（δ　１．７−２
．５　　　ｍ　　４Ｈ実施例９（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミ
／−２−フェニル）エチルツーｍ−ニトロベンゼンアセ
トアミド塩酸塩１．５１の（Ｓ）　−Ｎｓ　ｍ　Ｎｓ　ｅ　Ｎｓ　−）
ジメチル−１−フエニルエ卓ンジアミン（８，４０ｍモ
ル）及ヒ１．６ｇノ３−ニトロフェニル酢酸（８，８０
ｍモル）を５０−の乾燥塩化メチレンに溶解する。１０−の塩化メチレンに溶解した３、１ｙのジシクロへ
キシルカルボジイミド（１５，０ｍモル）を０℃に保っ
たこの溶液に滴下する。反応混合物を放置して室温とし６時間攪拌し１晩放置す
る。沈でんしたジシクロヘキシル尿素を戸去しそして溶液を
真空下蒸発乾固する。残った油を５０−の１０％（えん酸及び沁−の酢酸エチ
ルによ）処理する。少量の沈でんした固体を戸去し二相
が分れる。有機溶液を捨て一方くえん酸相を３６　％　
ＮａＯＨ溶液によシ処理して塩基性声とする。塩基性溶
液を酢酸エチルにより充分に抽出しそれを硫酸ナトリウ
ムによシ乾燥し蒸発乾固する。油状の残渣を３０コのア
セトンに溶解しそして溶ｆｌ！、ヲＨｃｌ／ジエチルエ
ーテルによシやや酸性の−にする。沈でんを濾過しアセトンによシ洗い乾燥する。収量＝６００■ ＣＩＩＨｕＣＩＮｓＯｓＭ、Ｐ、＝２６４−２６６℃ Ｍ、Ｗ、　−３７７，８６３（”　３Ｂ　＝＋　６６−１３　（Ｃ＝１−　ＭｓＯＨ
）元素分析：計算値：　Ｃ，６０，３９；Ｈ，６，４０；Ｎ、１１．
１２；（Ｊ、９．３８；実測値：　Ｃ，６０，２４；Ｈ
，６，４２；Ｎ、１０．９９；（Ｊ、９．２４゜Ｉ、Ｒ
，（ＫＢｒ　）　：　１６５５ｃ！Ｒ−’　（Ｓ）　；
　１５３０ｃ！！−”　（Ｓ）実施例１０（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリ
ジニル）−２−フェニル〕エチル〕−ｐ−ニトロベンゼ
ンアセトアミド塩酸塩１．５ｇの（Ｓ）　−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−
（１−ヒロＷ”）ニル）工膚ンアミン（７，３４ｎｘモ
ル）及び１．６ｇの４−二トロフェニル酢酸（８，８４
ｍモル）を５０−の乾燥塩化メチレンに溶解する。最低量の塩化メチレンに溶解した２、７ｇのジシクロへ
キシルカルボジイミド（１３，１０ｍモル）ｔ−０℃に
保った／この溶液に滴下する。反応混合物を放置して室温とし６時間攪拌し１晩放置す
る。沈でんしたジシクロへ中シル尿素を戸去し溶液を真空下
蒸発乾固する。残った油を５９ｍの１０％＜えん酸及び５０−の酢酸エ
チルによシ処理する。少量の沈でんした固体をｐ去し二
相を分ける。有機溶液を捨て一方くえん酸相を３６　’
４　ＮａＯＨ溶液により処理して塩基性…とする。塩基
性溶液を酢酸エチルにより充分に一抽出しそれを硫酸ナ
トリウムによシ乾燥し蒸発乾固する。油状の残渣を３０１７のアセトンに溶解し溶液をＨＣｊ
　／ジエチルエーテルによシやや酸性の声とする。沈でんを濾過しアセトンによシ洗い乾燥する。収量ニア００Ｔｎ９ＣａＨｓｓＣｊＮｓＯｓＭ、Ｐ、　２６８−２７２℃ Ｍ、Ｗ、富４０３，８９９（”　）Ｂ　−＋　１００−３８　（Ｃも１　＊　Ｍｅ
ＯＨ）元、素分析：計算値：　Ｃ，６２，４４；Ｈ，６，４９；Ｎ、　１０
．４０　；ＣＪ　、　８．７８　；実測値：　Ｃ，６２
，５８；Ｈ，６，５４；Ｎ、　１０．４２　；ＣＪ　、
　８．５８゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：１６５５３−”　　
（Ｓ）、　１５２０３−’　　（Ｓ）”ＨＮ、Ｍ、Ｒ，
（ＣＤＣｊｇ）　：δ７．　１２．１　　ｓ　　ＩＨＪ
７．０−８．２　　ｍ　９Ｈ δ　　６．４ｄｄｌＨ６２，９５ｓ３Ｈ δ２．７−３．３　　　ｍ　　３Ｈ６１，９−２，５ｍ　　４Ｈ実施例Ｕ（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミ
ノ−２−フェニル）エチルコール−ニトロベンゼンアセ
トアミド塩酸塩−水和物１．５ｇの（Ｓ）　−Ｎ１ｔＮＩＮ冨−トリメチル−１
−フェニルエ（ンジアミン（８，４０ｒｎモル）　及ヒ
１．６９（Ｄ４−ニトロフェニル酢酸（８，８０ｍモル
）を５０−の乾燥塩化メチレンに溶解する。１０−の塩化メチレンに溶解した３、１ｇのジシクロへ
キシルカルボジイミド（１５，０ｍモル）を０℃に保っ
たこの溶液に滴下する。反応混合物を放置して室温とし
６時間攪拌して１晩放置する。沈でんしたジシクロヘキシル尿素をｐ去し溶液を真空下
蒸発乾固する。残った油を５０−の１０チくえん酸及び５０−の酢酸エ
チルによシ処理する。少量の沈でんした固体をテ去し二
相を分ける。有機溶液を捨て一方くえん酸相を３６　％
　ＮａＯＨ溶液により処理して塩基性−とする。塩基性
溶液を酢酸エチルにより抽出しそれを硫酸ナトリウムに
より乾燥し蒸発乾固する。油状の残渣を３０−のアセト
ンに溶解し溶液をＨＣｊ　／ジエチルエーテルによシ酸
性の−とする。沈でんを濾過し洗いそして乾燥する。収１に：ｅｏｏダＣｎＨｕＣＩＮｓＯｎＭ、Ｐ、＝２６３−２６５℃ Ｍ、Ｗ、　＝３９５，８７９（”　）Ｂ　＝＋　２４−２０　（Ｃ−１−ＭｅＯＨ）
元素分析：計算値：　Ｃ，５７，６４；Ｉ（，６，６２；Ｎ、１０
．６１；（Ｊ、８．９５；実測値：　Ｃ，５Ｂ、４５　
；’ｆ（、６，４１；Ｎ、　１０．５４　；ＣＡ！　、
　８．９６゜Ｉ、Ｒｏ（ＫＢ　ｒ　）　：　１６６０ｍ
−’　（Ｓ）　；１５２５５１−”　（Ｓ）実施例ｎ（８）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリジ
ニル）−２−フェニル〕エチル）　−ｐ　−）　リフル
オロメチルベンゼンアセトアミド塩酸塩１．５９の（Ｓ
）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（ｉ−ピロリジニ
ル）工４ンアミン（７，３４ｍモル）２１Ｆ１．７＃の
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（８，３４ｍモル
）を５Ｑｉｕの乾燥塩化メチレンに溶解する。１０１１
７の塩化メチレンに溶解した２、６．！ｉ＋のジシクロ
へキシルカルボジイミド（１２，６０ｍモル）ヲ０℃に
保ったこの溶液に滴下する。反応混合物を放置して室温
とし６時間攪拌しそして１晩放置する。沈でんしたジシ
クロヘキシル尿素を戸去しそして溶液を真空下蒸発乾固
する。残った油をシリカゲルの夕日マドグラフィにかけＣＨＩ
ＣＩ！、／　０．５〜２　Ｔｏ　ＯＭｅＯＨによ、６溶
離すルト１．０　Ｉｉの純粋な生成物が得られそれを３
０コの酢酸エチルに溶解しそして溶液をＨ（Ｊ　／ジエ
チルエーテルによシ酸性の−とする。沈でんを濾過し洗い乾燥する。収量＝８００■ ＣｎＨｕＣＩＦｓＮｚＯＭ、Ｐ、　−２２２−２２４℃ Ｍ、Ｗ、　−４２６，９０１〔（１）Ｂ　＝＋　１６．６０　（Ｃ−１ｔ　ＭｅＯＨ
）元素分析：計算値：　Ｃ，６ｉ、８９；Ｈ，６，１４；Ｎ、６．５
６；（Ｊ、８．３１；Ｆ、１３．３５；実測値：　Ｃ，６１，６２；Ｈ，６，２４；Ｎ、　６．
４３　；ＣＡＩ　、　８．３２　；Ｆ、１３．３６゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６５０ｍ−’　　（Ｓ）
　；　１３２０ｍ−１（Ｓ）実施例１３（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミ
ノ−２−フェニル）エチル）−ｐ−）す７Ａ−オロメテ
ルベンゼンアセトアミド塩酸塩１．５ｇの（Ｓ）　−Ｎｓ　＊　Ｎｓ　＊　Ｎ！　−ト
リメチル−１−７二二ルエ潅ンジアミン（８，４０ｍモ
ル’）　及ヒ１．９．！ｉ＋（７）４−トリフルオロメ
チルフェニル酢酸（９，３１ｍモル）を５０−の乾燥塩
化メチレンに溶解する。ｌＱｙの塩化メチレンに溶解した３、２ｇのジシクロへ
キシルカルボジイミド（１５，５３ｍモル）を０℃に保
つたこの溶液に滴下する。反応混合物を放置して室温と
し６時間攪拌しそして１晩放置する。沈でんしたジシクロヘキシル尿素を戸去しそして溶液を
真空下蒸発乾固する。残った油をシリカゲルのクロマトグラフィにかけｃＨＩ
Ｃノ＊／　０．５〜ＯｆｋのＭｅＯＨＫより溶離して９
００■の純粋な生成物が得られそれを３９１１１の酢酸
エチルに溶解し溶液をＨＣＪ？　／ジエチルエーテルに
より酸性の…とする。沈でんを濾過し洗い乾燥する。収量ニア００ｊｌｊＣ＊ＨｕＣＩＦｓＮｓＯＭ、Ｐ、＝２２１−２２３℃ 元素分析：計算値：　Ｃ，５９，９２；１（、６，０３；Ｎ、　６
．９９　；（Ｊ　、　８Ｊ５　；Ｆ　、　１４．２２　
；実測値：　Ｃ，５９，１８；Ｈ，６，１０；Ｎ、６．８
８；Ｃ１，８，７４；Ｆ、１４．４７゜Ｉ　、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６５５ａｇ−”　（Ｓ
）；　１３２５ｃＩＩ４−凰（Ｓ）実施例１４（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ピロリジ
ニル）−２−フェニル〕エテル）−ｍ−）リフルオロメ
チルベンゼンアセトアミド塩酸塩１．２１ｉの（Ｓ）　
−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（１−ビｏリジニル
）工膚ンアミン（５，８８ｍモル）及び１．４１ｉの３
−トリフルオロメチルフェニル酢酸（６，８６ｍモル）
を４０−の乾燥塩化メチレンに溶解する。１０１７の塩化メチレンに溶解した２、６ｇのジシクロ
へ中ジルカルボジイミド（１２，６０ｍモル）を−５℃
に保ったこの溶液に滴下する。反応混合物を放置して室
温とし６時間攪拌しそして１晩放置する。沈でんしたジシクロヘキシル尿素を戸去し溶液を真空下
蒸発乾固する。残った油をシリカゲルのクロマドグ５ＰフイにかけＣＨ
ｚＣｊｆｓ／　０．５〜２　％のＭｅＯＨによす′Ｂ離
して１．３ｇの純粋な生成物が得られそれを３０コの酢
酸エチルに溶解しそして溶液をＨＣＩ　／ジエチルエー
テルによシ酸性の−とする。沈でんを濾過し洗いそして乾燥する。収量：　１．２ＪＣｎＩ（！ｌＩｌｃｌＦｓＮｔＯＭ、Ｐ、＝２３８”−２４０℃ ｇ、ｗ、コ４２６．９０１（（１）Ｂ　÷＋　４７−５　（Ｃ＝１−　ＭｅＯＨ）
元素分析：計算値：　Ｃ，６１，８９；Ｈ，６，１４；Ｎ、　６．
５６　；Ｃ１、８，３１；Ｆ　、　１３．３５実測値：　Ｃ，６１，７３；）（、６，２４；Ｎ、　６
．４６　；（Ｊ　、　８．２０　；Ｆ、１３．２３゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：１６６０ｍ−”　（Ｓ）；　１３
４０３−’　（Ｓ）実施例１５（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミノ
−２−フェニル）エチル）−ｍ−）リフルオロメチルベ
ンゼンアセトアミド塩酸塩１．０ｇの（Ｓ）−Ｎ＞−Ｎ雪、Ｎ！−）リフチル−１
−フエニルエオンジアミン（５，６２ｍモル）　及ヒ１
．４ＮＯ３−）　リフルオロメデルフェニル酢酸（６，
８６ｍ　％ル）を４０−の乾燥塩化メチレンに溶解する
。１０ｊｌｊの塩化メチレンに溶解した２、４ｇのジシク
ロへキシルカルボジイミド（１１，６５ｍモル）を−５
℃に保ったこの溶液に滴下する。反応混合物を放置して
室温とし６時間攪拌し次に１晩放置する。沈でんしたジシクロへ中シル尿素をＰ去し溶液を真空下
蒸発乾固する。残った油をシリカゲルのクロマトグラフィにかけＣＨ２
Ｃ１＊／　０．５〜２　’１６のＭｅ　ＯＨによシ溶離
して１１ｉの純粋な生成物が得られそれを３０ｄの酢酸
エチルに溶解し溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルによ
シ酸性の声とする。沈でんを濾過し洗いそして乾燥する。収量：　１．ＯｇＣｍＨｓａＣＩＦｓＮ雪ＯＭ、Ｐ、〜２２ざ一２２５℃ Ｍ、Ｗ、〜４００．８６５（”　）ｒｙ　＝＋　２３−５　（Ｃ−１−ＭｅＯＨ）
元素分析：計算値：　Ｃ，５９，９２；）Ｉ、　６．０３　；Ｎ、
　６．９９　；ｃ、ｇ　、　８．８５　；Ｆ　、　１４
．２２実測値二Ｃ，５９，９９；Ｈ，６，０７；Ｎ、　６．９
７　；Ｃ１、８，８８；Ｆ、１４．３０゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）：１６６５ｃｍ−’　（Ｓ）；１３
４０ｃｍ−”　（Ｓ）実施例１６（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（１−ビセリ
ジ二ル）−２−フェニル〕エチル）−２−（５゜６．７
．８−テトラヒドロ−２−ナフチル）アセトアミド塩酸
塩１．２ｇの（Ｓ）　−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−
（１−？”口驕シニル）工４ンアミン（５，８８ｍモル
）及び１．４１ｉの５．６，７．８−テトラヒドロ−２
−す７チＡ、　酢酸（７，３６ｍモル）を４Ｑｌｊの乾
燥塩化メチレンに溶解する。１０ｊＬＪＯ塩化メチレン
に溶解した２、５１のジシクロへキシルカルボジイミド
（１２，５０ｍモル）を−５℃に保ったこの溶液に滴下
する。反応混合物を放置して室温とし６時間攪拌しそして１晩
放置する。沈でんしたジシクロヘキシル尿素を戸去し溶液を真空下
蒸発乾固する。残った油をシリカゲルのクロマトグラフィにかけＣＨｓ
　Ｃ１＊／α５〜２９ｋ　ＯＭｅＯＨによシ溶離して１
．１！ｉｒ゛の純粋な生成物が得られそれを３０１４の
アセトンに溶解し溶液をＨＣｊ　／ジエチルエーテルに
より酸性の田とする。沈でんを濾過し洗い乾燥する。収量＝７００■ ＣｎＨｘｓＣＩＮｚＯＭ、Ｐ、〜２１７’−２１９℃ Ｍ、Ｗ、−４１２，９８７（ｆｆ）”−＋９．４　（Ｃｍ　１　、　ＭｅＯＨ）元
素分析：計算値：　Ｃ，７２，７０；Ｈ，８，０５；Ｎ、　６．
７８　；ＣＪ　、　８．５９　；実測値：　Ｃ，７２，
２６；Ｌ　８．１６　；Ｎ、　６．６２　；Ｃ４、８，
４４１、Ｒ，（ＫＢｒ）：１６５５ｍ−’　（Ｓ）実施
例１７（Ｓ）　−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ジメチルアミ
ノ−２−フェニル）エチル）　−２−（５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフチル）アセトアミド塩酸塩１、ＩＪの（Ｓ）　−Ｎｔ　ｔ　ｌ’ｈ　ｅ　Ｎｔ　−
）ジメチル−１−フエニルエ膚ンジアミン（６，１８ｒ
ｎモル）　及ヒ１．４．ｌｉｌ。５．６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル酢酸（７
，３６ｍモル）を４０ｍの乾燥塩化メチレンに溶解する
。１０ＩＩｔｌの塩化メチレンに溶解した２、６Ｉｌの
ジシクロへ中ジルカルボジイミド（１２，６０ｍモル）
ヲ一５℃に保ったこの溶液に滴下する。反応混合物を放置して室温とし６時間攪拌しそして１晩
放置する。沈でんしたジシクロヘキシル尿素を戸去し溶液を真空下
蒸発乾固する。残った油をシリカゲルのクロマトグラフィＫかけＣＨｓ
　Ｃ４ｔ／　０．５〜２　％のＭｅＯＨにより溶離して
１．１ｇの純粋な生成物が得られそれを３９ｍのアセト
ンに溶解し溶液をＨｅノ／ジエチルエーテルによシ酸性
の田とする。沈でんを濾過し洗いそして乾燥する。収量：９００■ Ｃ冨ｓＨｓ重ＣＩＮ鵞ＯＭ、Ｐ、〜２２９”−２３０℃ Ｍ、Ｗ、〜３８６，９５１匍（ａ）Ｄ＝＋５．６　（Ｃｍ１　、ＭｅＯＨ）元素分析
：計算値：　Ｃ，７１３９；Ｈ＃　８．０８　；Ｎ、　７
．２４　；Ｃ／９．１６実測値：　Ｃ，７１，３５；Ｈ
，８，０３；Ｎ、　７．２３　；Ｃ７！、　９．１６１
、Ｒ，（ＫＢｒ）：１６３５ａａ−’　　（Ｓ）第　　
　　　１　　　　　表ＲＩ実施例　ｎ　　　　　　　ＲＲ＋　　　＆　　　　ＲＩ
　　Ｒ４Ｎ０９Ｈ）ＣｎＨ＊５Ｃ１ｓＮ１０　４０１．７６１　　２２５　
　℃　＋１０４．７７　　　ＳＣ２ｏＨｔｓＣ１ｍＮ＊
０　４１５，７８７１９５−２０ｆｆ’Ｃ＋７０．８　
　　　ＳＣｗＨｎＣ１ｓＮ＊０　４１５．７８７　　１
７５　　℃　　−４，６５５ＣｕＨｒｔＣ１ｓＮ鵞０　
　４４１，８２３　１８７−１９０’Ｃ＋４シ２２　　
　　　　Ｓ−”ＨｔＯ、ＣｎＨｔｔＣＩＮｓＯｓ、　ｓ
　４１２，８９９２７２−２７庇＋９８．３３　　８ζ
香Ｈ＊ＯＣ＋９Ｈ認ＣＪＮｓＯ１，＠３８６．８７１２
８２−２８３’Ｃ＋２７．２３　８第　　　■　　　表
　　（絖）Ｒ１実施例　ｎ　　　　　　ＲＲｉＲｔ　　　　Ｒ婁ＲｓＨ
Ｘ８　０−ＣＯＣＨｔ−（Ｉｒ”　　Ｒ＋、Ｒｚ−］　
　ＣＨｓ　ＨＨＣＩｏｔ９　０−ＣＯＣＨｔ４　　　Ｒ＋”＆−ＣＨ５ＣＨｓ　
ＨＨＣｌ１０　　Ｑ　−Ｃ０ＣＨ＊　＋ＮＯｓ　　Ｒ＋
　＋　Ｒｍ　”口　ＣＨｓ　ＨＭＣ１１１Ｇ　　　−Ｃ
ＯＣＨ雪−く：：〉−ＮＯｔ　　　　Ｒ＋”Ｒｖ−ＣＨ
Ｉ　　　ＣＨｓ　　ＨＨＣｊ、Ｈ宜０１２　０−ＣＯＯ
Ｉｔ÷ＣＦｓ　　Ｒ＋　＋　Ｒｓ−口　ＣＨｓ　ＨＨＣ
ｌ１３　０　−ＣＯＣＨｒ（トＣＦ＊　　Ｒ＋−Ｒｓ＝
ＣＨｓ　　ＣＨｓ　ＨＨＣｌ１５　０−ＣＯＣＨｔ＜　
　　　Ｒ＋−Ｒｔ”ＣＨｓ　　ＣＨｓ　ＨＨＣｊＦｓ１６０−Ｃ烏イｂ　　Ｒ＋　、　Ｒ−口　廂Ｈに！１７
　０−ＣＯＣｌ（茸−＄Ｒ１−Ｒ１−ＣＨＩ　　ＣＨＩ
　ＨＨＣＩＣｎＨｎＣＩＮｓＯｓ　　４０３．８９９　
２８１−２８４℃　＋１０４１６　　　　ＳＣＩｅＨｍ
ＣＩＮｓＯｓ　　３７７．８６３　’２６４−２６６℃
　＋６６１３ＳＣｔＩＨｍＣｎＪ３０ｓ　　４０３．８
９９　２６８−２７２℃　＋１００３８　　　　ＳＣＩ
ｅＨｍＣＩＮｓＯｓ　　３９５．８７９　２６３−２６
５℃　＋２４２０　　　　ＳＣｔｘＨｖｓＣＩＦｍＮｘ
Ｏ４２６，９０１２２２−２２４℃　＋１６６０　　　
　ＳＣｗｓＨｘ４ＣＩＦｓＮ＊０４００．８６５　２２
１−２２３℃　＋４１．００　　　　ＳＣ諺ＨｘｓＣＩ
ＦｓＮ＊０４２６．９０１　２３８−２４０℃　＋４７
５ＳＣｔｏＨｕＣｊＦｓＮ＊０４００．８６５　２２３
−２２５℃　＋２３５ＳＣｎＨｓＣＩＮ＊０　　４１２
．９８７　２１７−２１９℃　＋９Ａ　　　　　５Ｃｎ
Ｈｕ　ＣｌＮ５Ｏ３８６，９５１２２９−２３０’Ｃ＋
　５５　　　　８〔効果〕本発明の化合物の薬理学上の活性はマウスの尾の７リツ
クテストが鎮痛活性を立証する下記のテスト方法を用い
て種々の生体内モデルによシ説明される。（Ａ）尾７リツクテスト（ダムール（Ｄ’Ａｍｏｕｒ　
）ら「Ｊ、ファーム・エキスブチイル・チル（ｐｈａｒ
！１１＋Ｅｘｐｔｌ、Ｔｈｅｒ、　）　Ｊ　７２，７４
／１９４１　によシ発表された方法の変法〕平均体重２６！ｌのオスのチャールス・リバ一種マウス
を用いる。選択は実験の開始前に行われその反応時間が
８秒よシ短いマウスのみを用いる。それらはランダムに
１０匹の群に分布されそしてテストされる化合物を投与
され正及び負のコントロールも含む。テ・トヘ化合物は２０１１１７ｋｅの量で等張性堪水で
皮下に投与される。３０分後マウスを再び熱源【ンクレ
ル（５ｏｃｒｅｌ　）装置〕の下に置き反応時間杢測る
。テスト化合物の鎮痛効果は群内の最初の時間を２倍にす
るマウスのパーセント数によシ示される。餅組織の調製 μ及びに部位への放射性受容体結合はコスよ一リッツ（
Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ　）　（１９８１）によシ調製さ
れた新しいモルモット脳ホモジネートについて行われる
。小脳のない小脳を５０ｍＭ　）リス・バッファー（０℃
で…７．４）中でホモジネートしそして４９．０００Ｘ
ｇＸ１０分で遠心分離をする。ベレットを次に同じバッファーに再懸濁し４５分間３７
℃でインキュ〆ベー卜し再び遠心分離を行なう。１．９ｄの最後のホモジネート（トリス−声７．４　、
０℃で１　：　１００　）を結合アッセイに用いる。 μ部位への結合〔マグナン（Ｍａｇｎｉｎ　）　Ｊ　、
　、　１９８２３μ受容体へ選択的に結合するエンケフ
ァリン類似体である”Ｈ（Ｄ　−ＡＡ！ａ”　＃　Ｍｅ
ｐｈｅ’　ｅ　Ｇｌ’！　−ｏ）謬〕エンケファリン（
”Ｈ−ＤＡＧＯ）を生物学的基質に加えそして切分間５
℃でインギュベートしワットマンＧＦ−Ｃによシル過し
そして氷冷トリス−バッファーによシ洗う。Ｐ液を次に乾燥しフィルよ一カウント（Ｆｉｌｔ−・ｒ
ｅｏｕｎｔ　）で溶解し放射能をモニ虞−する。非特異
的結合が１０−６Ｍナロキソンの存在下で求められる。Ｋ部位への結合【マグナノＪ、、１９８２　）脳ホモジ
ネートへのトリチクム化エチルケトシクルアゾシンの結
合をそれぞれδ及びμオビオイナノ　　ｌド受容体を飽和するのに加えられる１００ｆ２モルのＤ
−ＡＪａ　−Ｄ　−Ｌｅｕエンケファリン（ＤＡＤＬＥ
　’）及び１００ナノモル０ＤＡＧＯの存在下で測定す
る。冷リガンド及びラベルされたリガンドの溶液との最終の
ホモジネートは２５℃で初公開インキュベートされワッ
トマンＧＦ／Ｃガラスファイバーのディスクを通って濾
過されそして洗滌される。フィル本−に結合した放射能を液体シンチレーション分
光測光によりカウントする。ＭＲ２２６６，５００ｎＭを利用して飽和可能な結合を
求める。ラベルされた及びラベルされていないリガンドの結合の
動力学的バラメーよ−の計算のために平衡屏離常数（Ｋ
Ｄ）　、阻止常数（Ｋ１）及び結合部位の最大数（Ｂｍ
ａ：ｃ　）を飽和曲線及び競合実験（ヒル（Ｈｉｌｌ　
”）　１９１０　；ス中ヤテヤー）　（５ｃａｔｅｈ−
ａｒｄ　）　１９４９　；チェノ（Ｃｈｔｎｇ　）及び
プルン７（Ｐｒｕｓｏｆｆ　）　１９７３　’、ギラン
（Ｇ１１ｌａｎ　）ら。１９８０　）から求める。ＫＤに近い放射性リガンドの濃度を本発明の化合物を評
価する結合アラ七イに用いる。 ○　ヒル＃　Ａ、Ｖ（１９１Ｇ）；ｒ　Ｊ　、　フィシ
オル（ｐｈｙ−ａｉｏｌ、　）　Ｊ　４０．■〜■（１
９１０）○　スキャチャードＧ（１９４９）：ｒアン（
Ａｎｎ）　Ｎ、Ｙ。アカデ、サイ（Ａｃａｄ、Ｓｃｉ　）　Ｊ５１　、６６
０〜６７４Ｑ　チェノ及びプルソ７ｗ、Ｈ０（１９７３
）：「ハイオケム・ファーマク（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈ
ａｒｍａｅ、）Ｊ　２２゜３０９９−？−３１０２ ○　ギラン（Ｇ１１ｌａｎ）　Ｍ、Ｇ、Ｃ，＊コス麿−
リッッＨ，Ｗ、及びバ卓−ノ：’　（Ｐａｔ＠Ｌｓｏｎ
　）Ｓ、Ｙ、（１９８０）：ｒ　Ｂ　ｒ　ｙ　Ｊ　−フ
ァーマク（Ｐｈａｒｍａｃ　）　Ｊ　７Ｌ４８１〜０　
コス潅−リソツＨ，Ｗ、　、パターソンＳ、Ｙ、及びロ
ブソン（Ｒｏｂｓｏｎ　）　Ｌ、Ｅ、　（１９８１）：
ｒＢｒ、Ｊ、ファマクＪ　７３，９３９〜９４９０　マグナンＪ、、ハターソンＳ、Ｙ、　、タヂニ（Ｔ
ａｖａｎｉ　）　Ａ　、及びコスタ−リッツＨ６Ｗ、　
（１９８２）　：「アーク・ファーマコロ（Ａｒｃｈ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　Ｊ３１９．１９７〜２０５テス゛ト方法の結果を第■表に示す。第　　　１　　　！！！代理人　弁理士　　秋　沢　政　光他１名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒは置換又は未置換の炭素環芳香族又は複素環芳
香族基を含むアシル基を表わし；Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立してアルキル、アルケ
ニル又はアルキニル基を表わすか又はＲ＾１はＲ＾２と
一緒になつてＣ＿３＿〜＿６ポリメチレン又はアルケケ
ニレン基を表わし；Ｒ＾３は水素又はアルキルを表わし；Ｒ＾４は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ア
ルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ又はモノ又はジ置
換アミノを表わし；そしてｎは０又は整数１を表わす）の化合物又はその塩及び／又は溶媒和物。
（２）Ｒ＾１及びＲ＾２のそれぞれがメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである特許請
求の範囲第（１）項記載の化合物。
（３）Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になつてプロピレン、ブ
チレン、ペンチレン又はへキシレン基又は −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−基を形成する特許
請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（４）Ｒが式（II） −ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ａ−Ｘ−Ａｒ（II）〔式中ａは
０又は整数１、２又は３であり、Ｘは直接結合又はＯ、
Ｓ又はＮＲ＾５（式中Ｒ＾６は水素又はＣ＿１＿〜＿６
アルキルである）であり、そしてＡｒは置換又は未置換
の炭素環芳香族又は複素環芳香族基である〕を有する特許請求の範囲第（１）〜（３）項の何れか一
つの項記載の化合物。
（５）Ｒが式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中Ａｒ′はフェニル基又は２−又は３−チエニル基
であり、Ｘ＾１及びＹはそれぞれ独立して水素、アルキ
ル、アリール、アルアルキル、ヒドロキシル、アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ基
であるか又は−ＳＯ＿３Ｈ、ＳＯ＿２ＮＲ＾７Ｒ＾８、
−ＣＯ＿２Ｒ＾７、−ＣＯＲ＾７又は−ＣＯＮＲ＾７Ｒ
＾８（式中Ｒ＾７及びＲ＾８は前記同様である）である
か又はＸ＾１はＹと一緒になつてシクロアルキレン環を
形成し；そしてａは整数１、２又は３を表わす〕を有する特許請求の範囲第（１）〜（３）項の何れか一
つの項記載の化合物。
（６）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１−
（１−ピロリジニル）−２−フェニル〕−エチル〕−３
，４−ジクロロベンゼンアセトアミドである特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物。
（７）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−
ジメチルアミノ−２−フェニル）−エチル〕−３，４−
ジクロロベンゼンアセトアミドである特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。
（８）化合物が（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−〔２−（１−
ジメチルアミノ−２−フェニル）−エチル〕−３，４−
ジクロロベンゼンアセトアミドである特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。
（９）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−
ジメチルアミノ−３−フェニル）−プロピル−３，４−
ジクロロベンゼンアセトアミドである特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。
（１０）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１
−（１−ピロリジニル）−３−フェニル〕−プロピル〕
−３，４−ジクロロベンゼンアセトアミドである特許請
求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１１）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１
−（１−ピロリジニル）−２−フェニル〕−エチル〕−
ｏ−ニトロベンゼンアセトアミドである特許請求の範囲
第（１）項記載の化合物。
（１２）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１
−ジメチルアミノ−２−フェニル〕−エチル−ｏ−ニト
ロベンゼンアセトアミドである特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物。
（１３）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１
−（１−ピロリジニル）−２−フェニル〕−エチル〕−
ｍ−ニトロベンゼンアセトアミドである特許請求の範囲
第（１）項記載の化合物。
（１４）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１
−ジメチルアミノ−２−フェニル）−エチル〕−ｍ−ニ
トロベンゼンアセトアミドである特許請求の範囲第（１
）項記載の化合物。
（１５）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１
−（１−ピロリジニル）−２−フェニル〕−エチル〕−
ｐ−ニトロベンゼンアセトアミドである特許請求の範囲
第（１）項記載の化合物。
（１６）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１
−ジメチルアミノ−２−フェニル）−エチル−ｐ−ニト
ロベンゼンアセトアミドである特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物。
（１７）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１
−（１−ピロリジニル）−２−フェニル〕−エチル〕−
ｐ−トリフルオロメチルベンゼンアセトアミドである特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１８）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１
−ジメチルアミノ−２−フェニル）−エチル）−ｐ−ト
リフルオロメチルベンゼンアセトアミドである特許請求
の範囲第（１）項記載の化合物。
（１９）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１
−（１−ピロリジニル）−２−フェニル〕−エチル〕−
ｍ−トリフルオロメチルベンゼンアセトアミドである特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（２０）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１
−ジメチルアミノ−２−フェニル）−エチル〕−ｍ−ト
リフルオロメチルベンゼンアセトアミド塩酸塩である特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（２１）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１
−（１−ピロリジニル）−２−フェニル〕−エチル〕−
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）
アセトアミドである特許請求の範囲第（１）項記載。化合物。
（２２）化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１
ジメチルアミノ−２−フェニル）−エチル〕−２−（５
，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）アセトア
ミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（２３）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｒ＾４は式（ I ）に関して規定した通りである
か又はその保護された形であり、ｎは式（ I ）に関し
て規定した通りであり、Ｒ＾１＾ａはＲ＾１又はＲ＾１
へ転換しうる部分であり、Ｒ＾２＾ａはＲ＾２又はＲ＾
２へ転換しうる部分でありそしてＲ＾３＾ａはＲ＾３又
はＲ＾３へ転換しうる部分である）の化合物と式（Ｖ）Ｒ＾ａ−ＯＨ（Ｖ）（式中Ｒ＾ａは式（ I ）に関して規定したＲ又はＲへ
転換しうる部分を表わす）の化合物又はその活性誘導体とを反応させ、次にもし必
要ならば１種以上の下記の任意の工程；ｉ）任意の保護
基を除く工程；ｉｉ）Ｒ＾１＾ａがＲ＾１以外のときＲ＾１＾ａをＲ＾
１へ転換する及び／又はＲ＾２＾ａがＲ＾２以外のとき
Ｒ＾２＾ａをＲ＾２へ転換する及び／又はＲ＾３＾ａが
Ｒ＾３以外のときＲ＾３＾ａをＲ＾３ヘ転換する工程；ｉｉｉ）Ｒ＾ａがＲ以外のときＲ＾ａをＲへ転換する工
程；ｉｖ）式（ I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物
へ転換する工程；ｖ）形成された式（ I ）の化合物の塩及び／又は溶媒
和物を製造する工程を行なうことよりなる特許請求の範囲第（１）〜（２２
）項の何れか一つの項記載の化合物を製造する方法。
（２４）特許請求の範囲第（１）〜（２２）項の何れか
一つの項記載の化合物及び製薬上許容しうる担体を含む
製薬組成物。
（２５）単位投与の形の特許請求の範囲第（２４）項記
載の組成物。
（２６）活性治療物質として用いられる特許請求の範囲
第（１）〜（２２）項の何れか一つの項記載の化合物。
（２７）痛みの治療に用いられる特許請求の範囲第（１
）〜（２２）項の何れか一つの項記載の化合物。
（２８）痛みの治療用の薬剤の製造における特許請求の
範囲第（１）〜（２２）項の何れか一つの項記載の化合
物の用途。