PT85628B

PT85628B - Processo para a preparacao de derivados de piperidina

Info

Publication number: PT85628B
Application number: PT85628A
Authority: PT
Inventors: Vittorio Vecchietti; Massimo Signorini; Antonio Giordani
Original assignee: Zambeletti Spa L
Priority date: 1986-09-02
Filing date: 1987-08-31
Publication date: 1990-05-31
Also published as: DK456987A; US4826819A; GR3001411T3; DE3767816D1; EP0260041A1; NZ221621A; DK456987D0; AU601763B2; EP0260041B1; AU7771187A; PT85628A; ES2039242T3

Description

Esta invenção refere-se a novos derivados de piperidina, processos para a sua preparação, e sua utiliza ção em medicina, particularmente como analgésicos.

Os compostos que são antagonistas do recep tor K actuam como analgésicos através da interação com recej? tores Kappa opióides. A vantagem cteantagonistas do receptor K em relação aos clássicos antagonistas do receptor /1, como a morfina, reside na sua capacidade de produzir analgesia não apresentando os efeitos de comportamento dos similares da morfina e risco de dependencia.

Pedido da Patente Europeia No.86309874.5 apresenta um grupo de derivados azacíclicos que apresenta anta gonismo do receptor K sem os efeitos de comportamento da morfina e de análogos da morfina. Uma pequena classe de deriva_ dos azacíclicos do âmbito do anterior Pedido Europeu,mas não apresentado específicamente aí, foi agora descoberto, tendo os compostos propriedades melhoradas de antagonismo do recepto K o que os torna potencialmente úteis como analgésicos.

De acordo com a presente invenção é fornecido um composto, ou um seu solvato ou sal, de fórmula(I):

em que:

) (I)

RCO é um grupo acilo em que R ê de fórmula (II)

-CH

(II) em que Rg é Br, NOg ou CFg;

e Rj e R₂ são independentemente grupos alquilo C-^θ ou juntamente formam um grupo polimetileno Cg_g ou alcenileno.

Como grupo alquilo, cada um dos R] θ pode ser um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo, tipicamente metilo.

Como grupo polimetileno, R^ e Rg juntamente podem ser propileno, butileno, pentileno, ou hexileno, tipicamente butileno.Como grupo alcenileno,Rj e Rg juntamente podem ser -CHg-CH=CH-CHg-.

Os substituintes Rg estão preferivelmente nas posições meta ou para do anel fenilo.

Os compostos de fórmula I ou seus sais ou solvatos estão preferivelmente em forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceitável quere-se dizer, Inter Alia, com um nível de pureza farmaceuticamente aceitável, excluindo aditivos farmacêuticos normais como diluentes e veículos, e não incluindo material considerado tóxico a níveis de dosagem normais.

Uma forma substancialmente pura conterá geralmente pelo menos 50% (excluindo os aditivos farmacêuticos normais), preferivelmente 75%, mais preferivelmente

90% e ainda mais preferivelmente 95% ou 98% ou mais do composto de fórmula I ou seus sais ou solvatos.

Uma forma farmaceuticamente aceitável preferida é a forma cristalina, incluindo tal forma ruma composição farmacêutica.

Exemplos dum sal farmaceuticamente aceitável dum composto de fórmula I inclui os sais de adição de ácidos com os ácidos farmacêuticos convencionais, por exem pio, maleico, clorídrico, bromidrico, fosfórico, acético, fumá_ rico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, succj nico, benzoico, ascórbico e metanossulfónico.

Exemplos dum solvato farmaceuticamente aceitável dum composto de fórmula I incluem o hidrato.

Os compostos de fórmula I têm pelo menos um centro assimétrico e portanto existem em mais de uma forma estereoisomérica. A invenção extende-se a todas tais formas e a suas misturas, incluindo racematos. A forma estereoisomérica preferida é o enantiómero (S).

Exemplos específicos da invenção são:

Cloridrato de (2R,S)-l-(3-nitrofenilaceti1)-2-(1-pirrolidinilmetil)piperidina;

Hemi-hidrato do cloridrato de (2R,S)-1-(3-trifluorometilfenilacetil)-2-(l-pirrolidinilmeti1)piperidina;

Sesqui-hidrato do cloridrato de (2S)-l-(4-trifluorometilfenilacet i1 )-2-(1-pirrolidinilmeti1)piperidina;

Cloridrato de (2R,S)-1~(4-nitrofeni1aceti1)-2-(1-pirrolidini1metil )piperidina;

Cloridrato de (2R,S)-l-(4-trifluorometilfeni1aceti1)-2-(1-pirrolidinilmetil)-piperidina;

Cloridrato de (2R,S)-1 -(4-bromofenilaceti1)-2-(1-pirrol idini 1 metil)p i per i d i na;

Cloridrato de (2R, S)-l-(3-trifluorometilfeniIaceti1)-2-dimetila minometilpiperidina;

Cloridrato de (2R,S(-1 -(3-nitrofeni1aceti1)-2-dimeti1aminometilpiperidina;

A presente invenção também fornece um processo para a preparação dum composto de fórmula I que compreende a reacção dum composto de fórmula III

III em que Rj¹ e R2 ¹ são R^ e R2 como definidos para a fórmula I ou um grupo ou átomo conversível em Rj e R₂, com um composto de fórmula R¹CO.OH ou um seu derivado activo, em que R¹ é R como definido para a fórmula I ou um grupo conversível em R, para formar um composto de fórmula Ia

e depois facultativamente, se efectuar um ou mais dos passos seguintes:

a) onde R', ' ou R₂ ¹ sejam diferentes de R, e R₂, con- vertendo R', R^' ou R₂' em R, R^ ou R₂ para obter um composto de fórmula I;

b) onde R', ' ou R' ₂ sejam R, e R₂, convertendo um R, R^ ou R₂ noutro R, R^ ou R₂ para obter um composto de fórmula I;

c) formação dum sal e/ou solvato do composto de fórmula I obtido.

Derivados activos convenientes de R'CO.OH são cloretos de ácidos ou anidridos de ácidos. Outro derivado conveniente é um anidrido misto formado entre o ácido e um cloroformato alquílico.

Por exemplo, em métodos padrão bem conhecidos pelos especialistas no assunto, o composto de fórmula III pode ser ligado:

a) com um cloreto de ácido na presença duma base inorgânica ou orgânica;

b) com um ácido na presença de diciclo-hexilcarbodiimida, N-dimetilaminopropil-N-etilcarbodi-imida ou carbonildi-imidazol;

c) com um anidrido misto produzido in situ a partir do ácido e dum cloroformato de alquilo (Por exemplo de etilo).

Considera-se que um composto de fórmula Ia pode ser convertido num composto de fórmula I, ou um composto de fórmula I pode ser convertido noutro composto de fórmula I, por interconversão de substituintes convenientes. Assim, certos compostos de fórmula I e Ia são intermé-8-

dios úteis na formação de outros compostos da presente inveii ção.

Rj¹ e Rg¹ podem ser grupos alquilo ou acilo e convertidos em átomos de hidrogénio Rj'/Rg¹ por desalquilação ou desacilação de amina convencional.Quando Rj¹ ou Rg¹ é benzilo ou benzilo substituído p.ode ser convertido num átomo de hidrogénio R^ ou R,’ por hidrogenação catalítica ou outro método de reduação. Rj' e Rg¹ como átomos de hidrogénio podem ser convertidos em grupos alquilo R^ e Rg por alquilação de amina convencional, ou por acilação seguida por redução.Rj e Rg são preferivelmente Rj e Rg respectivamente .

composto ROO.OH é de fórmula lia

lia em que Rg' é Rg como definido para a fórmula II ou um grupo ou átomo conversível em Rg.

As conversões de substituintes Rg¹no grupo aromático Ar para obter Rg são geralmente conhecidas neste campo da quimica aromática.

Rg¹ é preferivenmente Rg.

Os compostos de fórmula I podem ser convertidos nos seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis por reacção com os ácidos minerais ou orgânicos apropriados.

Solvatos dos compostos de fórmula I podem ser formados por cristalização ou recristalização a partir do solvente apropriado. Por exemplo hidratos podem ser formados por cristalização ou recristalização a partir de soluções aquosas, ou soluções em solventes orgânicos contendo água.

Também os sais ou solvatos dos compostos de fórmula I que não sejam farmaceuticamente aceitáveis podem ser uteis como intermédios na produção de sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Assim, tais sais ou solvatos também fazem parte desta invenção.

Os compostos de fórmula I existem em mais de uma forma estéreoisomérica e os processos da invenção produzem misturas suas. Os isómeros individuais podem ser separados um do outro por resolução usando um ácido opticamente activo como ácido tartárico.Alternativamente, uma síntese assimétrica ofereceria uma via para a forma individual.

composto de fórmula III pode ser preparado a partir do ácido pipecolínico de fórmula IV pelo esquema de reacção mostrado:

XnH^COOH (IV)

N-Protecção

Nr-Desprotecc^p

ÍVII) (III)

Neste esquema, primeiro o composto de fórmula IV é protegido no átomo de azoto com um grupo protector P convencional, como benziloxicarbonilo ou tert-buti loxi carbonilo, formando o composto de fórmula V que é feito reagir com a amina Rj¹ R2'NH(em que Rj¹ e R^¹ são como antes definido) para obter a amida VI N-protegida.Esta é convencionalmente N-desprotegida, por exemplo por desbenzilação catalítica se P for benziloxicarbonilo, e a amida básica VII resultante é reduzida na diamina III por reacção com hidreto de alumínio e 1ítio.

Alternativamente, o acido N-protegido V é reduzido num álcool primário que é esterifiçado, por exemplo com ácido metanossulfónico ou ácido p-toluenossuifónico, e o éster é feito reagir com R^¹ R₂ ¹ NH.A desprotecção do azoto do anel dá a diamina III.

Quando o material de partida de fórmula IV é uma mistura racémica, os compostos resultantes de fórmula III e I são também racémicos.Usando um composto de fórmula IV na configuração R ou S resultam os produtos ópticamente activos correspondentes.

ácido pipecolínico de fórmula IV é um composto conhecido que está disponível comercialmente.

Alguns dos intermédios descritos anterior mente são compostos novos, e juntamente com os processos descritos para a sua preparação, formam um outro aspecto desta invenção.

A actividade dos compostos de fórmula I em testes analgésicos padrão indicam que são de utilidade terapêutica no tratamento da dor.

Assim, a presente invenção também fornece um composto de fórmula I, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização como substancia terapeuticamente activa.

-11A presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também fornece a utilização dum composto de fórmula I, ou dum seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, na produção dum medicamento para o tratamento da dor.

Tal medicamento, e uma composição desta invenção, pode ser preparado por mistura dum composto da invenção com um veiculo apropriado.Pode conter um diluente, ligante, carga, desintegrante, agente aromatizante, agente corante, lubrificante ou conservante de forma convencional.

Estes excipientes convencionais podem ser empregues por exemplo como na preparação de composições de agentes analgésicos conhecidos.

Preferivelmente, uma composição farmacêutica da invenção está em forma de dosagem unitária e numa forma adaptada para utilização nos campos médico ou veterinário.Por exemplo, tais preparações podem estar na forma duma embalagem acompanhada por instruções escritas ou impressas para utilização como agente no tratamento da dor.

A dose conveniente para os compostos da invenção depende do composto a ser empregue e da condição do paciente. Também dependerá inter alia, da relação da potência em relação à absorbabi1 idade e da frequência e via de administração.

composto ou composição da invenção pode ser formulado para administração por qualquer via, e está preferivelmente numa forma de dosagem unitária ou numa forma que um paciente humano possa administrar a si proprio numa dosagem unitária.Vantajosamente, a composição é conveniente para administração oral, rectal, topical, parenteral, intravenosa ou intramuscular.Podem ser concebidas formulações

para dar uma libertação lenta do ingrediente activo.

As composições podem, por exemplo, estar na forma de comprimidos, cápsulas, saquet.as, ampolas, pós, grânulos, grageia, pós reconstituíveis, ou preparações líquidas, por exemplo soluções ou suspensões, ou supositórios.

As composições, por exemplo as convevientes para administração oral, podem conter excipientes convencionais como agentes ligantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta, ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de amido, ou celulose microcristalina; ou agentes de preparação farmaceuticamente aceitáveis como o laurilsulfato de sódio.

As composições sólidas podem ser obtidas por métodos convencionais de mistura, enchimento, composição de comprimidos e simi1 ares.Operações de mistura repetida podem ser usados para distribuir o agente activo naquelas composições que empregam grandes quantidades de cargas.Quando a composição está na forma dum comprimido, pó ou grageia, qualquer veículo para formulação de composições farmacêuticas sólidas pode ser usado, sendo os exemplos o estearato de magnésio, amido, glucose, lactose, sacarose, farinha de arroz e gis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.A composição pode também estar na forma duma cápsula ingerível, por exemplo de gelatina contendo o composto, se desejado com um veiculo ou outros excipientes.

-13As composições para administração oral como líquidos podem estar na forma de, por exemplo, emulsões., xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo conveniente antes de utilização. Tais composições líquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de aluminio, gorduras alimentares hidrogenadas; agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, sorbitano monooleato, ou acácia; veículos aquosos ou não aquosos que incluem óleos alimentares, por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres de óleos, por exemplo ésteres de glicerina, ou propilenoglicol, ou álcool etílico, glicerina, água ou cloreto de sódio normal; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico; e se desejado agentes convencionais de aromatização ou coloração.

Os compostos desta invenção podem também ser administrados por uma via não oral. De acordo com os processos de rotina farmacêutica, as composições podem ser formuladas, por exemplo para administração rectal como um supositório.Podem também ser formuladas para apresentação numa forma injectâvel numa solução aquosa ou não aquosa, suspensão ou emulsão num líquido farmaceuticamente aceitável, e.g. água estéril sem pirogénio ou um óleo parenteralmente aceitável ou uma mistura de líquidos.0 líquido pode conter agentes bacteriostáticos, anti-oxidantes ou outros conservantes, tampões ou solutos para tornar a solução isotónica com o sangue, agentes espessantes, agentes de suspensão ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis.Tais formas estarão apresentadas em formas de dose unitárias como ampolas ou sistemas de injecçao discartáveis ou em formas multidose como um frasco a partir do qual a dose apropriada pode ser retirada ou uma forma sólida ou concentrada que possa ser usada para preparar uma formulação injectável.

14Como referido anteriormente, a dose eficaz do composto do.composto particular empregue, da condição do paciente e da frequência e via de administração. Uma dose unitária conterá geralmente de 20 a 1000 mg e preferivelmente conterá de 30 a 500 mg, em particular 50,100, 150, 200, 250, 300,350,400,450, ou 500 mg.A composição pode ser administrada uma ou mais vezes por dia, por exemplo 2,3 ou 4 vezes diárias, e a dose total diária para um acLi_l to de 70 kg será normalmente da ordem das 100 a 3000 mg. Alternativamente a dose unitária conterá de 2 a 20 mg de ingrediente activo e será administrada em múltiplos, se desejado, para dar a dose diária anterior.

A presente invenção também fornece um método para tratar a dor em mamíferos, particularmente seres humanos, que compreende a administração duma quantidade eficaz dum composto, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou composição da invenção a um ser em sofrimento.

Os seguintes Exemplos ilustram a preparação de compostos da invenção.

Exemplo 1

Cloridrato de (2R,S)-1-(3-nitrofenilaceti1)-2-(1-pirrolidin ilmeti1)piperidina.

g de (2R,S)-2-(l-pirrolidinilmeti1)piperidina (6 mmoles) e 1,05g de ácido 3-nitrofenila cético (6 mmoles) foram dissolvidos em 50 ml de dicloreto de metileno, a solução arrefecida a 0°C e 1,46 g de diciclo-hexilcarbodiimida (0,7 mmoles), dissolvida em 10 ml de dicloreto de metileno foram lentamente adicionados gota a gota.Após 24 horas à temperatura ambiente, a diciclo-hexilureia precipitada foi retirada por filtração e a solução evaporada até à secura i.v. 0 resíduo oleoso foi tomado em 50 ml de cloreto de hidrogénio etanólico a 5%, e a solução sujeita a t

refluxo durante uma hora. Depois de retirar por filtração mais diciclo-hexilureia, a solução foi evaporada até â secura i.v., e o resíduo partido entre éter e hidróxido de sódio aquoso a 15%.A solução de éter foi evaporada até à secura i.v., e o resíduo oleoso (2,6 g) cromatografado em 15 g de gel de sílica 60, eluindo com dicloreto de metileno contendo quantidades crescentes de metanol (0 a 1,5%).A substância oleosa obtida por evaporação até à secura das frac ções positivas misturadas, foi dissolvido em éter, uma pequena quantidade de material insolúvel retirado por filtração, e a solução novamente evaporada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em acetona e a solução cuidadosamente levada a pH ácido por adição de cloreto de hidrogénio etanólico. 0 precipitado foi isolado por filtração e cristalização a partir de etanol.

Produção de 0,5 gramas

P.F. 223-5°C ^C18^H25^N3°3^{HC1 0,5 H}2°

P.M. 376.87

Análise elementar:Calc. C, 57,36;H,7,22;N, 11,15;C1 9,64; Enc., C, 57,65;H,7,13;N, 11,17;C1 9,24.

I.V.(KBr) cm^-1:	1630;1525;1345;1245.
R.M.N.(CDC1₃)	ç	1,2-2,45 m (10 H) 2,45-3,10 m (3 H)
		3,3-4,2 m (5 H)
	f ύ	4,lSistema AB (2 H)
		5,2Sistema AB (1 H)
	í	7,30-8,20 m (3 H)

-16Exemplo 2

Hemi-hidrato do cloridrato de (2R,S)-l-(3-trifluorometilfenilacetí1 )-2-(l-pirrolidinilmetil)píperidina g de (2-R,S )-2-(1-pirrolidinilmeti 1 )piperidina (6 mmoles) e 1,35 g de ácido 3-trifluorometi lfeni lacético (6,6 mmoles) foram dissolvidos em 30 ml de dicloreto de metileno, a solução arrefecida a 0°C e 1,45g de diciclo-hexilcarbodiimida, dissolvida em 20 ml de dicloreto de metileno adicionados gota a gota. Após 48 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada até â secura i.v., e o resíduo dividido entre ácido cítrico a 10% e acetato de etilo.

A diciclo-hexilureia insolúvel foi removida por filtração, a fase orgânica separada e a fase aquosa extraída novamente com acetato de etilo.

A fase aquosa ácida foi tornada alcalina com hidróxido de sódio aquoso a 10%, o óleo precipitado foi extraído com acetato de etilo e a fase orgânica evaporada até a secura i.v.. 0 produto oleoso bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica 60 eluindo com dicloreto de metileno.

A base purificada foi dissolvida em acetona. Ao acidificar cuidadosamente a solução com cloreto de hidrogénio etanólico, o cloreto precipitou e foi isolado por filtração com sucção.

Produção de 1 g

P.F. 186-8°C ^C19^H25^F3^N20-^HC1-°’^{5 H}2°

P.M. 399,877

-17Anàlise elementar:Cale. C,57,06; H,6,81; N,7,00;Cl 8,87

Enc., C,57,55; H,6,95; N,6,99;C1 8,76

I.V.(KBr)cm^-1:1655;1450;1335;1245.

R.M.N.(CDC1₃) í : 1,2-2,5 m (10 H)

X :2,5-3,1 m (3 H) :3,2-4,2 m (5 H) ^:4,1 Sistema AB (2 H)

V 5,2 m (1 H) .^:7,3-7,8 m (3 H)

Exemplo 3

Sesqui-Hidrato do Cloridrato de (2S)-l-(4-Trifluorometilfenila ceti1)-2-(1-Pirrolidinílmeti1)Piperidina,Sesqui-hidrato

400 mg de (2S)-2-(1-Pirrolidinílmeti1) Piperidina (2,38 mmoles) e 500 mg de ácido 4-trifluorometi1fenilacético (2,5 mmoles) foram dissolvidos em 30 ml de dicloreto de metileno. A esta solução, levada a 0°C, 0,54 mg de diciclo-hexilcarbodiimida, dissolvida em 10 ml de dicloreto de metileno, foram lentamente adicionados gota a gota.

Após 24 horas de permanência a 0°C, a mistura de reacção foi trabalhada como descrito no Exemplo 2, dando um produto oleoso, que foi transformado em cloreto por dissolução em acetona e cautelosa acidificação até pH 2 através de cloreto de hidrogénio etanólico.

Produção 0,53 g

P.F. 87-8°C __39_j6 (_{C = lj Me0H}) ^C19^H25^F3^N2°-^HC1*1’^{5 H}2°

P.M. 417,895

-18Anâlise elementar:Calc. C,58,38;H,6,71;N,7,17;Cl,9,07;F,14,58; Enc., C, 58,30;H,6,74;N,7,11;C1,9,11;F,14,58.

I.V.(KBr) cm^-1:1630;1335;1120 R.M.N.(CDC1₃) £ :1,2-2,4- m (10 H) j :2,4-3,1 m (3 H) j:3,3-4,2 m (5 H) ^:4,1 Sistema AB (2 H)

J AB = 15,8Hz :5,22 dd (1 H)

J'= 12,3Hz,J=3,22 Hz ^:7,5 Sistema AB (4 H)

Intermédio (i)

Acido (S)-N-Benziloxicarbonilpipecolínico

Este foi preparado por um método padrão a partir de ácido (S)-pipecolínico (I5g, 0,116 moles) e benzij_ cloroformato (19,25 ml, 0,135 moles) em hidróxido de sódio 2N aquoso.

Produção 19,1 g

P.F. 119-20°C (A partir de diisopropiléter)

Intermédio (ii) (2S)-N-Benziloxicarboni1-2-(1-pírrolidinilcarboni1)Piperidina

Este foi preparado a partir de 8,6 g (0,0326 moles) do Intermédio (i), através da mistura de anidrido com isobutilcloroformato e subsequente reacção com um ligeiro excesso de pirrolidina.

Produção 9,8 g

Oleo

-19Intermédio (iií) (2S)-2-(l-Pirrolidinilcarbonil)Piperidina

Intermédio (ii) foi hidrogenado num aparelho de Parr, em 120 ml de ácido acético a 90%, na presença de 1 g de 10% de Pd em carbono.

Produção de 5,5 g

Oleo 0 Cloridrato funde a 249-50°C.

Intermédio (iv) (2S)-2-(1-Pirrolidinilmetil)Piperidina

5,3 g do Intermédio (iii) (0,029 mo les), dissolvidos em 30 ml de THF, foram adicionados gota a gota a uma suspensão de 2 g de LiAlH^ (0,052 moles) em 20ml de THF, levados â temperaura ambiente.Apôs 12 horas de permanência â temperatura ambiente e 3 horas a 40-45°C, a mistura de reacção foi processada pelo processo padrão.

Produção 4,1 g

P.Ε.110-12°C/12 mm Hg

Exemplo 4

Cloridrato de (2R,S)-l-(4-nitrofenilacetil)-2-(1-pirrolidin ilmeti1)piperidina g de (2R,S)-2-(1 -Pirro 1idini1meti 1 )piperidina (18 mmoles) e 4 g de ácido 4-nitrofenilacético (22 mmoles) foram dissolvidos em 70 ml de dicloreto de metileno, a solução arrefecida a -10°C e 7,4 g de diciclo-hexi1-

-20dicarbodiimida dissolvidos em 70 ml de dicloreto de metileno adicionados gota a gota. Apôs 24 horas à temperatura ambien: te a diciclo-hexilureia precipitada foi removida por filtração e a solução evaporada atê â secura i.v.,.0 resíduo oleoso foi tomado em 50 ml de cloreto de hidrogénio etanólico a 5%, e a solução aquecida a 40°C durante 30 minutos. Após remoção por filtração de mais qualquer diciclo-hexilureia, a solução foi evaporada até à secura i.v., e o resíduo dividido entre éter e hidróxido de sódio aquoso a 15%.A solução de éter foi evaporada até à secura i.v., e o residuo oleoso (4,8g) cromatografado sobre 30 g de gel de sílica 60, eluindo com dicloreto de metileno contendo quantidades crescentes de metanol (0 a 1,5%).A substância oleosa obtida por evapora, ção até a secura das fracçoes positivas misturadas, foi dissolvida em éter, levada ao refluxo com carvão durante 5 minutos, filtrada, e a solução novamente evaporada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em acetona e a solução cuidadosamente levada até pH ácido pela adição de cloreto de hidrogénio metanôlico.O precipitado foi isolado por filtração e cristalizado a partir de etanol.

Produção 1,2 gramas

P.F. 195-97°C

P.M. 376.869

Anal.Calculada para C

Encontrado

18^H26^N3°3^{C1 :C}’⁵⁸’^76;H’⁷’^12;N’ⁿ ’^42;C1 ’⁹’®

C, 58,65; H, 7,09 ; N, 11,36 ; Cl, 9,63

IV(KBr) :1640 cm

H¹R.Μ.N.(CDClg) :1,2-3,1 L m (14 H);

3,3-4,2 J , m (4 H);

4,2í , Sistema AB, J=15 Hz (2H); 5,25 â , m (1H);

7,9 J, Sistema AB,J=9 Hz (4 H).

Exemplo 5

Cloridrato de (2R,S)-l-(4-trifluorometilfenilacetí1)-2-(1-pirrolidinilmetί1)Pi perídina

0,8g de (2R,S)-2-(1-pirrolidinilme ti 1)piperidina (5 mmoles) e 1,6 g de ácido 4-trifluorometi1fenilacético (7,8 mmoles) foram dissolvidos em 20 ml de dicloreto de metileno, a solução arrefecida a 0°C e 3 g de diciclo-hexilcarbodiimida, dissolvidos em 20 ml de dicloreto de metileno adicionados gota a gota. Após 48 horas de permanência à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada até à secura i.v., e o resíduo dividido entre ácido cítrico aquoso a 10% e acetato de etilo. A diciclo-hexilureia insolúvel foi retirada por filtração, a fase orgânica separada e a fase aquosa extraída novamente com acetato de etilo. A fase aquosa ácida foi tornada alcalina com hidróxido de sódio aquoso a 10%, o óleo precipitado foi extraído com acetato de etilo e a fase orgânica evaporada até à secura i.v. 0 produto oleoso bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica 60, eluindo com dicloreto de metileno contendo quantidades crescentes de metanol (0 a 1,5%).A Base purificada foi dissolvida em acetona. Por acidificação cautelosa da solução com cloreto de hidrogénio etanólico, o cloreto precipitado foi isolado por filtração com sucção.

Produção 1,3 gramas

P.F. 180-84°C

P.M. 390.871

I.V. (KBr) : 1635 cm^-1

H¹ R.M.N.(CDClg):1,2-2,35 j ,

2,6-3,2 , m

3,2 - 4,2 £ ,

4,1

7,55 J. , SISTEMA AB (4 H).

(12 H) (2 H) (4 H)

AB (2 H) m

SISTEMA

Exemplo 6

Cloridrato de (2R,S)-1 -(4-Bromofenilaceti1)-2-(1-pirrolidini1 metil) piperidina

1,2 g de (2R,S)- (1-pirrolidinilmeti1) piperidina (7 mmoles) e 1,6 g de acido 4-bromofeni1 acético (10 mmoles) foram dissolvidos em 30 ml de dicloreto de metileno, a solução arrefecida a 0°C e 3,7 g de diciclo-hexilcarbodiimida (18 mmoles), dissolvidos em 30 ml de dicloreto de metileno foram lentamente adicionadas gota a gota. Apôs 28 horas à temperatura ambiente a diciclo-hexi lireia foi retirada por filtração e a solução evaporada até à secura i.v.,. 0 resíduo oleoso foi tomado em 80 ml de ácido clorídrico etanólico a 5%, e a solução foi aquecida a 40°C durante uma hora. Apôs remoção por filtração de qualquer diciclo-hexilureia adicional, a solução foi evaporada até à secura i.v., e o residuo dividido entre éter e hidróxido de sódio aquoso a 15%.A solução de éter foi evaporada até â secura i.v., e o resíduo oleoso (2,8 g) cromatografado em 30 g de gel de sílica 60, eluindo com dicloreto de metileno contendo doses crescentes de metanol (0 a 1,2%).AS fracções positivas misturadas foram evaporadas até à secura i.v., e o residuo oleoso foi dissolvido em éter, e levado a pH ácido por adição de ácido clorídrico etanólico.O precipitado foi isolado por filtração e cristalizado a partir de etanol.

Produção 1,3 gramas

P.F. 197-9°C ^C18^H26^N2^0BrC1

P.M. 401.777

-23Ana 1. Ca 1 cu 1. para CgF^g^OBrC1: C, 53,80; H, 6,52; N, 6,97; C1; 8,83 Br:19,89

Encontrado: C,53,69;H,6,55;N:6,94;C1:8,87

Br:19,79

IV (KBr)	: 1645 cm'	-1
H¹ RMN (CDC1₃)	: 1,3-1,8	ê 5	m	(6h	D;
	1,8-2,5	f tf S	m	(4	H)
	2,5-3,0	f tf »	m	(4	H)
	3,2-4,2		m	(4	H)
	3,9 £,	Si	ste	;ma	AB
	5,25 i ,	m	(1	H);

7,3 &, Sistema AB (4H).

Exemplo 7

Cloridrato de (2R,S)-1 -(3-nitrofeni1aceti1)-2-dimeti1aminomet i1piperidina

1,5 g de (2R,S)-(1-dimeti1aminometi 1) piperidina (10 mmoles) e 3,2 g de ácido 3-nitrofenilacético (18 mmoles) foram dissolvidos em 35 ml de dicloreto de metileno seco, a solução arrefecida a -10°C e 4 g de diciclo-hexilcarbodiimida dissolvida em 35 ml de dicloreto de metileno adicionados gota a gota.

Apôs 12 horas à temperatura ambiente a diciclo-hexilureia precipitada foi removida por filtração e a solução evaporada até à secura i.v.

resíduo foi dividido entre ácido cítrico aquoso a 10% e acetato de etilo.

A diciclo-hexilureia insolúvel foi retirada por filtração, a fase orgânica separada e a fase aquosa extraída novamente com acetato de etilo.

-24A fase aquosa ácida foi tornada alcalina com hidróxido de sódio aquoso a 10%, o óleo precipitado foi extraído com acetato de etilo e evaporado atê à secura i.v.

produto oleoso foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica 60, eluindo com dicloreto de metileno contendo quantidades crescentes de metanol (0 a 1,5%). A base purificada foi dissolvida em acetona; o cloreto foi precipitado por acidificação com ácido clorídrico etanólico, e isolado por filtração com sucção.

Produção 0,6 gramas

P.F. 200-202°C ^C16^H24^N3°3 ^C1

P.M, 341.833

I.V. (KBr) : 1650 cm^-1

Exemplo 8

Cloridrato de (2R,S)-l-(3-Trifluorometilfenilaceti1 )-2-Dimet ilaminometi1-piperidina

1,5 g de (2R,S)-2-dimeti1aminometilpiperidina (10 mmoles) e 2,2g de ácido 3-trifluorometi lfenilacético (10 mmoles) foram dissolvidos em 40 ml de dicloreto de metileno seco, a solução arrefecida a -10°C e 4g de diciclo-hexilcarbodiimida dissolvida em 40 ml de dicloreto de metileno adicionados gota a gota.

Após 12 horas â temperatura ambiente a diciclo-hexilureia precipitada foi retirada por filtração e a solução evaporada até à secura i.v.

resíduo foi dividido entre ácido cítrico aquoso a 10% e acetato de etilo.

A fase aquosa ácida foi tornada alcalina com hidróxido de sódio aquoso a 10%, o óleo precipitado foi extraído com acetato de etilo e evaporado até à secura i. v.

produto oleoso foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica 60, eluindo com dicloreto de metileno contendo quantidades crescentes de metanol (0 a 1,5%).A base purificada foi dissolvida em acetona;o cio reto foi precipitado por acidificação com ácido clorídrico etanólico, e isolado por filtração com sucção.

Produção 0,5 gramas

P.F. 168-170°C ^C17^H24^N3^0F3^C1

P.M. 364.835

I.V. (KBr) : 1640 cm^-1

Os exemplos 1 a 8 foram resumidos no

Quadro seguinte:

Μ «J

Π3 ς_

Φ CD <13 --------1 =3 ε

ΙΌ ΟΟ Οί Q <

οΌ ΦΟ Ό Ο ο ο +-> iro cz ιη

Ο Χ3 Ο- 4-

	S<13
ο	r—·
ω
φ
□_	Φ Ο

m ΓΊ

I cn (Ν CS

38!

έS

Ηι—<

Φ r· cn

σ* ω	ιη 8 -	σ>	rH ω	Γ*
	·.
σ>	Γ*	Γ*	φ
cn cn		φ cn	σ' cn	9

%

co

A actividade farmacológica dos compostos desta invenção é ilustrada por métodos in vivo e in vitro, usando os seguintes processos.Os resultados dos testes estão resumidos no Quadro II.

Métodos dos testes Farmacológicos

Teste do abanar da cauda do rato (Modificado a partir do processo publicado por D'Amour et al, J.Pharm.Exptl.Ther 72, 74/1941)

São usadbs ratinhos machos Charles River, de peso médio de 26 g.A selecção é feita antes de começar os ensaios: só ratinhos cujo tempo de reacção é inferior a 8 segundos são usados. São distribuídos ao acaso em grupos de 10 e doseados com compostos sob teste, sendo incluídos controlos positivos e negativos.

Os compostos sob teste são administrados subcutâneamente em solução isotónica de cloreto de sódio num volume de 20 ml.Kg^ .30 minutos mais tarde, os ratinhos são colocados novamente sob uma fonte de calor (Aparelho Soerei) e o tempo de reacção é registado.

A actividade analgésica do composto teste é expressa como o número percentual de ratinhos que duplicam o tempo inicial num grupo % de Analgesia= N⁹. de ratinhos que duplicam o tempo de reacção x 100

Total do No. de ratinhos por grupo

Estudo de Afinidade para o Receptor

Preparação de tecidos

A ligação ao receptor nos locais u e K com râdio-isôtopos é feita num homogenato fresco de cérebro de porquinho da índia preparado de acordo com Kosterlitz (1981).

cérebro inteiro sem cerebelo é homogenizado em Tampão Tris 50mM (pH 7,4 a 0°C) e centrifugado 49.000 x g x 10 mi. 0 sedimento é depois ressuspenso no mesmo tampão, incubado a 37°C durante 45 min. e centrifugado noemente.

1,9 ml do homogenato final (1:100 em Tris pH 7,4, 0°C) é usado para o ensaio de ligação.

Ligação nos locais /j(Magnan J., 1982 ) ³H/D-Ala^{2 3}, MeFe⁴, G1 i-ol⁵7EncefaIina ( H-DAGO), um analogo da encefalina que se liga selectivamen. te a receptores /j, é adicionada ao substracto biológico e incubada a 25°C durante 40 min., filtrada através de Whatman GF-C e lavada com tampão Tris arrefecido com gelo. Os filtros são então secos, solubi1izados em Filtercount e a radioactividade acompanhada. A ligação não especifica é determinada

- fi na presença de Naloxone 10 M.

-29Ligação nos locais K (Magnan J., 1982)

A ligação de Etilcetociclazocina tritiada ao homogenato de cérebro é medida na presença de D-Ala-D-LeuEncefalina (DADLE) 100 Nanomolar e DAGO 100 nanomolar, adicionados a receptores opióides saturados J e /j respectivamente.

homogenato final com soluções do ligante frio e do ligante marcado é incubado durante 40 min. a 25°C, filtrado através de discos filtrantes de vidro Whatman GF/C e lavado.

A radioactividade ligada aos filtros é contada por espectrofotometria de cintilação líquida.

MR2266 500 nM utilizado para determinar a ligação saturâvel. Marcados e não marcados, a constante de dissociação de equilíbrio (Κθ), e a constante de inibição (Ki) e o número máximo de locais de ligação (B max) são determinados a partir de curvas de saturação e ensaios de competição (Hill 1910; Scatchard 1949; Cheng e Prusoff 1973; Gi 1 lan et al 1980).

Uma concentração de.radio-1igante perto do é usada nos ensaios de ligação de avaliação dos nossos compostos.

- Hill, A.V. (1910) ; J.Physiol.40. IV-VIII (1910)

- Scatchard G. (1949) : Ann.N.Y.Acad.Sei.,51,660-674

- Cheng and Prusoff W.H.: Biochem.Pharmac.22,3099-3102, (1973)

- Gillan M.G.C.,Kosterlitz:Br.J.Pharmac. 70, 481-490, H.W. and Paterson S.Y.

- Kosterlitz H.W., · Br.J.pharmac. 73,

Paterson S.Y. and Robson

L.E.

- Magnan J., Paterson : Arch. Pharmacol.

S.Y., Tavani A., and 197-205, (1982)

Kosterlitz H.W.

Claims

l^â. - Processo para a preparação dum composto de fórmula (I):

ou de um seu sal ou solvato em que

R.CO é um grupo acilo em que R ê de fórmula (II)

-CH em que R₃ é Br, N0₂ ou CF₃;

e, Rj e R₂são independentemente alquilo C^_g ou conjuntamente formam um grupo polimetileno 0₃_θ ou alquenileno C₃_g, caracterizado por compreender a reacção dum composto de fórmula (III) (III) em que R^ ' e R^' ^s^° ^{e R} ₂ ^como definidos para a fórmula (I) ou um grupo ou átomo convertível 0 to de formula r'_c-OH ^{ou um seu}é R como definido para a fórmula em R, para formar um composto de em Rj_ e R%, com um composderivado activo, em que R' (I) ou um grupo convertível fórmula (Ia)

O-co.H· (Ia) e por depois facultativamente, se efectuar um ou mais dos seguintes passos:

a) quando R', R^' ou R₂' forem diferentes de R, R^ e/R₂, conversão de R', R^ ou R₂' em R, R₁ ou R₂ para obter um composto de fórmula (I); b) quando R', R^' e R₂ ¹ forem R, R^ e R₂, conversão de um R, R^ ou R₂ em outro R, R·^ ou R₂ para obter um composto de fórmula (I), c) formação dum sal e/ou solvato de composto de fórmula (I) obtido.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada um de R^ e R₂ ser metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R^ e R₂ conjuntamente formarem um grupo propileno, butileno, pentileno ou hexileno, ou um grupo -CH₂-CH=CH-CH₂-.

-3345.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R^ estar na posi. ção meta ou para no anel fenilo.
5§.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto de for mula (I) estar na forma dum enantiómero (S).

65.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o derivado activo de R'-8-0Hser um cloreto de acido ou um anidrido de ácido.

75.- Processo para a preparação de um medicamento para o tratamento de dores, caracterizado por se incluir no referido medicamento um composto de fórmula (I), obtido de acordo com a reivindicação 1, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

85.- Método para o tratamento da dor em mamíferos, particularmente em seres humanos, caracterizado por se administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um composto obtido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, ou de um seu sal ou solvato ou de uma composição obtida de acordo com a reivindicação 7.

95,- Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se administrar ao referido paci34ente uma quantidade eficaz de composto activo compreendido entre 100 e 3000mg por dia relativamente a um adulto de 70 kg de peso.