JPH05506650A

JPH05506650A - アザ環式誘導体

Info

Publication number: JPH05506650A
Application number: JP91506892A
Authority: JP
Inventors: ベチエッチ，ビットリーオ; コル，ロベルト; ジャーディナ，ジュセッペ
Original assignee: スミスクライン　ビーチャム　ファルマシューティッチ　エッセ　ピ　ア
Priority date: 1990-04-28
Filing date: 1991-04-12
Publication date: 1993-09-30
Also published as: EP0594611A1; IE911418A1; WO1991017116A1; PT97447A; AU7681491A; CA2081351A1; US5428042A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アザ環式誘導体本発明は、新規なアザ環式誘導体、それらの製造方法およびそれらの医薬としての使用に関する。

カッパリセブター（ｋａｐｐａ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）拮抗剤である化合物は、カッパ・類アヘンリセブターとの相互反応により鎮痛剤としての作用を示す。モルヒネのような古典的μｍリセビター拮抗剤と比べて、カッパリセプター拮抗剤の利点は、モルヒネ様の行動および常習性をもたらすことなく無痛状態を引き出すことかできるという点にある。

欧州特許公開公報第３３３３１５号および３６１７９１号は、モルヒネおよびモルヒネ類似物質のもたらす行動様式のいくつかを欠きながら、力↓パリセブター拮抗作用を有し、従って鎮痛剤として治療に用いることが可能なアザ環式誘導体類を開示する。

上記欧州特許請求の範囲に入るが、その中で特定して開示されていないある種のアザ環式誘導体が、強力なカッパリセブター拮抗作用を示し、炎症による痛みの治療のための末梢性鎮痛剤を含む鎮痛剤として利用できることが、今や発見されるに至った。

これら誘導体の脳カッパリセブターに対する親和性は低（、一方、有効な沈痛活性は維持されている。該誘導体は、また脳虚血の治療にも利用可能性を育する。

本発明により以下の式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物またはその塩が提供される：Ｒ３およびＲ１は各々直鎖または分枝Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−。

シクロアルキル、Ｃａ−＊シクロアルキルアルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３ −、シクロアルケニルまたはＣ１−４アルキニルで、Ｒ８およびＲ４は同一で、各々水素またはＣ＋−４アルキルで、Ｒ５は水素またはＣｌ−３アルキルである。

好ましくは、Ｒ１およびＲ４がＣ１−４アルキルである場合は、それらはピペリジン環の同一炭素原子に結合して、それによりｇｅｍ−ジアルキルグルービングを形成する。Ｒ６がＣｌ−１アルキルである場合、Ｒ３およびＲ４は好ましくは水素である。

Ｒ１およびＲ１の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ− ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シフＲ３およびＲ４の例は、水素、３．３ｇｅｍ−ジメチル、４．４ｇｅｍ−ジメチルおよび５．５ｇｅｎ＋−ジメチルである。Ｒ３の例は水素またはメチルである。

式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物は、好ましくは、医薬的に許容できる、または実質的に不純物のない形態にある。

医薬的に許容できるとは、希釈剤や担体のような通常の医薬的添加物は除外して、特に通常の投与量で特性を示すと思われる物質について医薬的に許容できる純度であることを意味する。

実質的に不純物のない形態とは、一般に少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％の式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物を含むものである。

医薬的に許容できる好ましい形態の一つは、医薬組成物としての形状を含めた結晶形である。塩および溶媒和物の場合は、付加イオンおよび溶媒部分もまた無毒でなければならない。

式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩の例には、医薬的に慣用される酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸との酸付加塩が含まれる。

式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる溶媒和物の例には水和物が含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、非対称性中心を有し、従って一つ以上の立体異性形が存在する。本発明は、ラセミ化合物も含めて、これらすべてのものおよびそれらの混合物も含む。

また本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供し、これは、下記式（ＩＦ）の化合物（ここでＲ＋　、Ｒｔ　、Ｒ２、Ｒ４およびＲ，は式（Ｉ）で規定した通りである）を：Ｒ３Ｒ４ｓ下記式（Ｉ［［）の化合物またはその活性誘導体と反応させ。

その後場合によって、得られた式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物を生成させるものである。

式（ＩＩＩ）の化合物の適切な活性誘導体は、酸塩化物または酸無水物である。

他の適切な誘導体は、酸とアルキルクロロホルメートとの間で生成された混合無水物である。

例えば、当業者よとって既知の標準的な方法では、式（［）の化合物は：ａ）無機または有機塩基の存在下で酸塩化物と、ｂ）ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾルの存在下で酸と、Ｃ）酸とアルキル（例えばエチル）クロロホルメートとからその場で（ｉｎ　５ｉｔｕ）生成された混合無水物とカップルさせることができる。

式（Ｉ）の化合物は、適切な有機または鉱物酸との反応によって医薬的に許容できるその酸付加塩に変換できる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、適切な溶媒から結晶化または再結晶化させて生成することができる。例えば、水和物は、水溶液または水を含む有機溶媒中の溶液から結晶化または再結晶化させて生成することができる。

医薬的に許容できない式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和物もまた、医薬的に許容できる塩または溶媒和物の製造における中間物として利用することができる。

従ってそのような塩または溶媒和物も、本発明の一部を構成する。

先に述べたように、式（Ｉ）の化合物には、一つ以上の立体異性形が存在し、本発明の方法によりそれらの混合物が生成される。個々の異性体は、酒石酸のような光学的に活性な酸を用いて溶解することによって互いに分離できる。また別に不整合成によっても、個々の異性形を生成することができよう。

式（ＩＩ）の化合物は、下記の反応式Ｉに従って調製することができる。

反応式Ｉこの反応式では、式（ＶＩ）の酸は、まず最初にエトキシカルボニル保護基で窒素原子が保護され、式（Ｖ）の化合物が生成され、これを、その後アミンＮ）ＩＲ，Ｒ２（ここでＲ１およびＲ１は、先に規定した通りである）と反応させて、式（ＩＶ）の化合物の窒素原子脱保護化アミドを得る。このアミドを、その後慣用的な手法で式（Ｉ［）の化合物のジアミンに還元する。

また別に、式（ＩＦ）の化合物は、以下の反応式■に従って調製することもできる：反応式■ （■）　（■）（Ｄ）この反応式では、式（■）の化合物を、還元水素化物、例えばＮａＣＮＢＨｚの存在下で、第ニアミンＮＨＲ，Ｒ１（ここでＲ１およびＲ１は先に規定した通りである）と反応させて、式（■）の化合物を生成する。これをその後、水素／Ｐｔ０ｚを用いて触媒的に還元して、式（ＩＩ）のジアミンを生成する。

式（■）、（ＶＩ）、（Ｖ）および（ＩＶ）の化合物は、上記の欧州特許公開公報第３６１７９１号に一般的にまたは特定して開示されている。

式（■）の化合物は既知の化合物であるか、または既知の方法、例えばＣｈｅｍ、　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（３４，４２５３）　、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、（２６（１９６１）４４１５）　、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ＋ｎ、Ｓｏｃ、（７８（１９５６）　、　５８４２）に記載されたようなもので既知の化合物から調製できる。

先に規定されたような式（Ｔｌ）の化合物およびその活性誘導体もまた既知の化合物であり、欧州特許公開公報第３３３３１５号（ＥＰ−Ａ−３３３３１５）に開示されている。

式（Ｉ）の化合物の標準テストにおける活性により、それらは痛みおよび脳虚血の治療に利用し得ることが示された。

本発明によれば、また、治療用活性物質として使用する式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容できるその塩または溶媒和物が提供される。

さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物および医薬的に許容できる担体から成る医薬組成物を提供する。

本発明はまた、痛みの治療のための医薬の製造、または脳虚血の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本発明のそのような医薬および組成物は、本発明の化合物を適切な担体と混合することによって調製することができる。それには希釈剤、結合剤、充填剤、崩解剤、香料、着色剤、潤滑剤または保存剤を、慣用的な方で含ませることができる。

これらの慣用的な賦形剤は、例えば既知の鎮痛剤または脳虚血治療薬を調製する場合のように用いることができる。

本発明の組成物は、単位用量形で、さらに医薬獣医薬領域での使用に適した形態とされているのが好ましい。例えば、そのような調製物は、ＭｆＭ用または脳虚血治療用薬剤として使用するだめの手書きまたは印刷された指示書を添付した分包形態でも良い。

本発明の化合物の適切な用量範囲は、用いられる化合物および患者の状態により異なる。さらに、適切な用量範囲は、特に吸収力、投与頻度および投与経路に依存する。

本発明の化合物または組成物の製剤化はいずれの投与経路についても可能である。好ましくは、それは、単位用量形または患者自身が服用するときには単位服用量形にあるのが好ましい。

有利には、該組成物は、経口用、座薬用、局所用、注射用、静注または筋注用として適切なものとすることができる。活性成分が徐々に遊離されるように、調製物をデザインしても良い。

組成物は、例えば、錠剤、カプセル、サシエ、バイアル、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元用粉末、液体調製物（例えば溶液もしくは懸濁剤）または座薬としても良い。

例えば経口投与に適した組成物は、慣用的な賦形薬、例えば結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）；充填剤（例えばラクトース、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）；打錠潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）：崩解剤（例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、ソディウムスターチグリコレートまたは微品質セルロース）：または医薬的に許容できる固定化剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含んでも良い。

固形組成物は、混合、充填、打錠などのための慣用的な方法で得ることができる。大量の充填剤を用いる組成物の場合、活性成分を組成物中に行き渡らせるために、反復混合工程を用いることができる。組成物が錠剤、粉末またはロゼンジの場合は、固形医薬組成物の製剤化に適した一切の担体が使用可能である。

例えば、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の製剤工程で既知の方法により被覆しても良く。特に腸溶皮で被覆できる。また組成物は、吸収性カプセル、例えば該化合物と、所望の場合は担体その他の賦形剤を含むゼラチンカプセルとすることもできる。

経口投与用液体組成物は、例えば乳濁液、シロップまたはエリキシルであっても良い。また使用前に水もしくは他の適切な賦形薬で復元できる乾燥生成物でも良い。そのような液体組成物は、慣用的な添加物、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、水素添加食用脂肪）：乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノ＋レートまたはアラビアゴム）；水性または非水性賦形薬（食用油（例えばアーモンド油、分溜ココナツツ油、油状エステル（例えばグリセリンのエステル））、プロピレングリコール、エチルアルコール、グリセリン、水または通常の食塩水が含まれる）：保存剤（例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）：所望の場合には香料または着色剤を含んでも良い。

また本発明の化合物は、非経口経路で投与することもできる。

通常の製剤方法によって、該組成物は、例えば座薬として直腸投与用に製剤化できる。該組成物はまた、水性もしくは非水性溶液、または医薬的に許容できる液体、例えば滅菌された発熱原罪混入水または非経口的に許容できる油もしくは液体混合物中の注射薬として提供するために製剤化できる。該液体製剤は、制菌剤、抗酸化剤、もしくは他の保存剤、緩衝液もしくは溶液を血液と等張にさせる溶質、膨張剤、懸濁剤または池の医薬的に許容できる添加物を含むことができる。

そのような薬剤は、単位用量形（例えばアンプルもしくは使い捨て注射セット）またはマルチドース形（例えば適切な服用量を取り出せる薬瓶、または注射用製剤の調製に用いることができる固形物もしくは濃縮物）で提供できる。

先に述べたように、化合物の有効量は用いられる化合物、患者の状態、投与頻度および投与経路により異なる。単位投与用量は、一般に、２０から１０００■を含み、好ましくは３０から５００■、特に５０．　Ｉ　００．１５０．２００．２５０．３００．３５０．４００．４５０または５００■を含む。

組成物は１日１回または２回以上、例えば２．３または４回投与することができ、７０ｋｇの成人の１日の総投与量は、通常は、１００から３０００■の範囲にある。また別に単位投与用量は２から２０■の活性成分を含み、所望の場合には上記の一日量を投与するために頻回投与しても良い。

上記の投与量の範囲内では、本発明の化合物で毒性副作用は認められなかった。

また本発明は、哺乳類、特にヒトの痛みおよび／または脳虚血の治療および／または予防法を提供し、該方法は、そのような治療および／または予防を必要とする哺乳類に式（Ｉ）の化金物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することから成る。

本発明の化合物およびそれらの製造を下記実施例において詳述し、実施例の化合物を表Ｉに要約した。薬理学的データは表■にまとめた。

実施例１（２Ｓ）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−ジメチル−アミノメチルピペリジン塩酸塩２、０ｇ（１４，０８ミリモル）の（２Ｓ）−２−ジメチルアミノメチルピペリジンを、５０−の乾燥クロロホルムに溶解した。１．９４ｇ（１４，０６ミリモル）の無水炭酸カリウムを加え、混合物を一１０°Ｃに冷却した。２０−の乾燥クロロホルム中に溶解した３、　６ｇ（１６，１７ミリモル）の粗塩化１−才キソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチル〔欧州特許公開公報第０３３３３１５　、号に記載されたように、３．３ｇの１−オキソ−３，４ −ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル酢酸から得られる〕を−滴づつ加え、反応混合物を室温まで冷ました。３時間後、３０−の水を加え、生じた二層溶液をさらに３０分攪拌した。分離した有機層を水で洗浄し、ＮａｔＳＯｎ上で乾燥させ、さらに真空中で濃縮した。残留物を２３０−４００メツシユのシリカゲル上で、ＣＨｔＣＩｔ／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ，ＯＨ（それぞれ９４：４．５＋０．４）で溶出させてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．６ｇの遊離塩基を得ることができた。これを５０ｒＲ１のアセトンに溶かし、この溶液をＨＣＩ／ＥｈＯで酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物２．３ｇを得た。

Ｃ２６Ｈ，、Ｎ！０！、　ＨＣＩ融点＝　２０８−２１０℃ 分子量＝　３６４．９０５［（Ｚ］　ｒ＝　”＝　６４．０　（Ｃ＝　１．　Ｍｅａｔ（）元素分析：計算値、Ｃ，６５，８３；　Ｈ，８，０１，Ｎ、７．６８；　Ｃ１，９，７２；実験値、Ｃ，６５，３２；　Ｈ，７，９８；　Ｎ、７．５３．　Ｃ１，９，５４゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４５０；　２９５０；　１６８０；　１６２５；　１６０５ｃｎ＋−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）：δ　１１．８０（ｓブロード、　ＩＨ）　；８．００（ｄ、　ＩＨ）　；７．０５−８０　ＭＨｚ　７．４０（ｒｎ、　２Ｈ）　；５．１０−５．４５（Ｉｎ、　ＩＨ）　；３．１０−、４．３０（ｍ、　５）１）　：２．４０−３．１０（ｍ、　ＩＩＨ）　；１．９０−２．３０（ｍ、　２Ｈ）１、１０−１．８５（ｍ、　６Ｈ）。

実施例２（２Ｓ）−１−（１−才キソー３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル）アミノメチルピペリジン塩酸塩実施例１に記載したように、１、Ｉｇ（７，０４ミリモル）の（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル）アミノメチルピペリジン、１．Ｏｇ　（７，２４ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび４０−の乾燥クロロホルム中の１．８ｇ　（８，０９ミリモル）の粗塩化１−才キソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト− ６−イルアセチルから調製した。粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、ＣＨ，Ｃ１，／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ（それぞれ９４：６：０．４）の混合物で溶出させて精製し、１．２ｇの遊離塩基を得ることができた。これを３０ｍ１のアセトンに溶かし、この溶液をＨＣＩ／Ｅｔ、０で酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物０．９ｇを得た。

ＣＩ＋Ｈ−０ＮｔＯｔ、　１（Ｃ１融点＝　１６３−１６５℃ 分子量＝　３７８．９３１［（Ｚ］　、　”＝−６２，５（Ｃ＝　１　、　ＭｅＯ）１）元素分析・計算値、Ｃ，６６，５６；　Ｈ，８，２５；　Ｎ、７．３９．　ＣＩ、９．３６゜実験値、Ｃ，６６，３４；　Ｈ，８，２９；　Ｎ、７．２８；　Ｃ１，９，２３゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４０；　２９５０；　１６８０；　１６３０；　１６１０ｃｍ−’Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１，）　：δ　１１．７５（ｓブロード、　ＩＨ）　；８．００（ｄ、　ＩＨ）　；７．１０−８０　ＭＨｚ　７．３０（ｍ、　２８）　；５．　ｔｏ−５，４０（ｍ、　ＩＨ）　；２．５０−４．２５（Ｉｎ、　１５Ｈ）　；　１．９０−２．２０（ｍ、　２１（）　；　１．２０ −１．８０（ｍ、　９Ｈ）。

実施例３（２Ｓ）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−ジエチルアミノ−メチルピペリジン塩酸塩１、０ｇ（５，８７ミリモル）の（２Ｓ）−２−ジエチルアミノメチルピペリジン、０．８３ｇ（６，０１ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび３５−乾燥クロロホルム中の１．５ｇ　（６，７５ミリモル）の粗塩化ｌ−オキソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから、実施例１で述べたように調製した。粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、ＣＨｔＣ１ｚ／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ，ＯＨ（それぞれ９４：５：０．５）の混合物で溶出させて精製し、８００ｇの遊離塩基を得ることができた。これヲ３０ｒＲ１の５％アセトン含有酢酸エチルに溶かし、この溶液をＨＣＩ／Ｅｔ、０で酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物６００ｇを得た。

ＣＩ、Ｈ，、Ｎ、０．、　ＨＣＩ融点＝　１３６−＋３７°Ｃ分子量＝　３９２．９５７［（Ｚ）。２°＝−６＋、６　（Ｃ＝　ｌ　、　ＭｅＯＨ）元素分析：計算値、Ｃ，６７，２４；　Ｈ，８，４７，Ｎ、７．１３．　ＣＩ、９．０２；実験値、Ｃ，６６，６５，Ｈ，８，３０，Ｎ、７．００．　ＣＩ、８．９８゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）＋３４４０；　２９５５；　１６８５；　１６２０；　１６１０ｃｍ− ’実施例４（±’）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチルピペリジン塩酸塩１．５３ｇ　（９，０ミリモル）の（±）−２−ジメチルアミノメチル−３，３ −ジメチルピペリジン、１．２ｇ（９，２ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび４０艷の乾燥クロロホルム中の２．０ｇ（９，２ミリモル）の粗塩化１−才キソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから、実施例１で述べたように調製した。

粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、ＣＨ，Ｃ１ｔ／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ，ＯＨ（それぞれ９４：６：０．５）の混合物で溶出させて精製し、１．２ｇの遊離塩基を得ることができた。

これを３０−の酢酸エチルに溶かし、この溶液をＨＣＩ／ＥｔｔＯで酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物０．４ｇを得た。

Ｃ□Ｈ！ｔＮ、０！、　ＨＣＩ融点＝　２５３−２５５°Ｃ分子量＝　３９２．９５７元素分析二計算値、Ｃ，６７，２３，Ｈ，８，４６，Ｎ、７．１３；　Ｃ１，９，０２＋実験値、Ｃ，６５，９５；　Ｈ，８，１９；　Ｎ、７．００．　ＣＩ、８．９８゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４０；　２９５０；　１６８０；　１６２０；　１６０５ｃｍ−’Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１，）　：６１２．１−１１．１（Ｓブロード、　ＩＨ）　；８．１−７．９（ｍ、　ＩＨ）　；８０　ＭＨｚ　７．４−７．１（ｍ、　２Ｈ）　；４．９−４．６（ｍ、　ＩＨ）　；４．２−３．１（ｍ。

５Ｈ）　；３．１−２．８（ｍ、　９Ｈ）　；２．８−１．９（ｍ、　４Ｈ）　：　１．６−１．１（ｍ、　４Ｈ）　；１．　ｌ−０，７（ｍ、　６８）。

実施例５（±）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル）アセチル−２−ジメチルアミノメチル−４，４−ジメチルピペリジン塩酸塩０．７ｇ　（４，１１ミリモル）の（±）−２−ジメチルアミノメチル−４，４ −ジメチルピペリジン、０．５７ｇ　（４，２ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび３０ｍｔ’の乾燥クロロホルム中の１．０ｇ（４，２ミリモル）の粗塩化ｌ −オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから、実施例１で述べたように調製した。

粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、ＣＨ，Ｃ１，／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ，ＯＨ（それぞれ９４：５：０．５）の混合物で溶出させて精製し、０．９ｇの遊離塩基を得ることができた。

これを２０−の酢酸エチルに溶かし、この溶液をＨＣＩ／ＥｔｔＯで酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物０．３ｇを得た。

Ｃ１！Ｈ，、Ｎ、０．、　ＨＣＩ融点＝２１４−２＋６°Ｃ分子量＝　３９２．９５７元素分析二計算値、Ｃ，６７，２３；　）１，８．４６；　Ｎ、７．１３．　ＣＩ、９．０２：実験値、Ｃ，６４，００；　Ｈ，８，１４；　Ｎ、６．６８；　Ｃ１，８，６５゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４０；　２９５５；　１６８５；　１６２５；　１６０５ｃｌ’Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１，）　：６１２．１− １１．５（ｓブロード、　ＩＨ）　；８．　Ｏ−７，８（ｍ、　ＩＨ）　；８０　ＭＨｚ　７．３−７．０（ｍ、　２Ｈ）　；５．２−４．８（ｍ、　Ｉｔ（）　；４．２−３．２（ｍ。

５Ｈ）　；３．０−２．７（ｍ、　９Ｈ）　；２．７−１．８（ｍ、　４Ｈ）　；　１．６−１．１（ｍ、　４Ｈ）　：０．９（ｄｓ、　６Ｈ）。

実施例６（±）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−ジメチルアミノメチル−５，５−ジメチルピペリジン塩酸塩１．０ｇ　（５，９ミリモル）の（±）−２−ジメチルアミノメチル−５，５− ジメチルピペリジン、１．Ｏｇ　（６，５ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび４０−の乾燥クロロホルム中の１．６ｇ（６，５ミリモル）の粗塩化ｌ−オキソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから、実施例１で述べたように調製した。

粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、ＣＨ，Ｃ１，／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ，ＯＨ（それぞれ９４：５：０．５）の混合物で溶出させて精製し、１．１ｇの遊離塩基を得ることができた。

これを３０ｒｄ！の酢酸エチルに溶かし、この溶液をＨＣＩ／ＥｔｚＯで酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物０．４ｇを得た。

ＣｚｚＨｓＪｚＯ□　ＨＣＩ融点＝　１８８−１９０℃ 分子量＝　３９２．９５７元素分析・計算値、Ｃ，６７，２３，Ｈ，８，４６；　Ｎ、７．１３．　Ｃ１，９，０２；実験値、Ｃ，６６，３９；　Ｈ，８，４３；　Ｎ、７．ＯＯ；　Ｃ１，８，８＋。

［、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４０；　２９５０；　１６９０；　１６２０；　１６０５ｃｍ−’Ｎ、　Ｍ、　Ｒｏ（ＣＤＣＩｓ）　：δ　１２．０−１１．２（ｓブロード、　ＩＨ）　；８．１−７．９（ｍ、　ＩＨ）　；８０　ＭＨｚ　７．３−７．１（ｍ、　２Ｈ）　；５．４−５．０（ｍ、　ＩＨ）　；４．４−３．１（ｍ。

６１（）　；３．１−２．８（ｍ、　８Ｈ）　；２．８−２．５（ｍ、　２Ｈ）　；２．４−１．８（ｍ、　２Ｈ）　；　１．７−１．２（ｍ、　４１（）　；０．９（ｄｓ、　６Ｈ）。

実施例７（±）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（ｌ−ジメチルアミノ）エチルピペリジン塩酸塩ジアステレオマーＡ１、９５ｇ（１２，５０ミリモル）の（±）−２−（１−ジメチルアミノ）エチルピペリジン〔１／１ジアステレオマ一混合物〕、１．８ｇ　（１３，０ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび６０艷の乾燥クロロホルム中の３．３ｇ（１４，８３ミリモル）の粗塩化１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６ −イルアセチルから実施例１で述べたように調製した。粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、Ａｃ０Ｅｔ／２８％ＮＨ４０Ｈ（それぞれ５０：０．３）の混合物で溶出させて精製し、より小さい極性の０．８ｇの遊離塩基をえることができた。これを２５ｍ１のアセトンに溶かし、この溶液をＨＣＩ／Ｅｔ！Ｏで酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物０，６ｇを得た。

Ｃ２，Ｈ，。Ｎｉ０ｚ、　ＨＣＩ融点＝　１９９−２００°Ｃ分子量＝　３７８．９３１元素分析　計算値、Ｃ，６６，５６，Ｈ，８，２５，Ｎ、７．３９．　ＣＩ、９．３６；実験値、Ｃ，６５，３５；　）１，８．２３；　Ｎ、７゜２０：　Ｃ１，９，４＋。

［、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４５０；　２９４０；　１６８０；　１６２５；　１６０５；　１４３５ｃｍ　−’実施例８（±）−１−（１−才キソー３．４−ジヒドロ＝（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（１−ジメチルアミノ）エチルピペリジン塩酸塩ジアステレオマーＢ前の実施例のクロマトグラフィーカラムをＡｃ０Ｅ　ｔ／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ，ＯＨ（ソれぞれ５０：１．５：０．４）　（７）混合物で溶出を続け、０．８ｇノ第二の遊離塩基を得た。この生成物を３０−のアセトンに溶かし、ＨＣＩ／Ｅｔ、Ｏで酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物０．８ｇを得た。

Ｃ，、Ｈ，。Ｎ−０２，ＨＣ１融点＝２１５−２１６　”Ｃ分子量＝　３７８．９３１元素分析：計算値、Ｃ，６６，５６；　Ｈ，８，２５，Ｎ、７．３９．　Ｃ１，９，３６：実験値、Ｃ，６５，６８；　Ｈ，８，２９，Ｎ、７．２５．　ＣＩ、９．８３゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４６０；　２９４０；　１６７５：　１６３５．１６＋５：　１４４０；　１２８５；（２Ｓ）−１−Ｃ１−オキソ−３，４ −ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ− プロピル）アミノメチルピペリジン塩酸塩エミハイドレート１、１４ｇ（６，６９ミリモル）の（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノメチルピペリジン、１．００ｇ（７，２４ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび４５ｒｎＩ！の乾燥クロロホルム中の１．５３ｇ（６，８７ミリモル）の粗塩化１−オキソ −３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから実施例１で述べたように調製した。粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、Ｅ　ｔ　Ｏ＊　／ＭｅＯＨ／　２８％ＮＨ，ＯＨ（それぞれ＋００：１．５：０．６）の混合物で溶出させて精製し、１．　Ｏｇの遊離塩基を得ることかできた。これを３０−の酢酸エチルに溶かし、この溶液をＨＣＩ／Ｅｔ２０で酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物０．８ｇを得た。

ＣｔＪｚＪｔＯｔ、　ＨＣＩ融点＝　１５５−１５８°Ｃ分子量＝　３９２．９５７［α］　ｏ　”＝−５６，６（Ｃ＝　１　、　ＭｅＯＨ）元素分析：計算値、Ｃ，６７，２４；　）１．８．４６．　Ｎ、７．１３．　Ｃ１，９，０２゜実験値、Ｃ，６６，６９；　Ｈ，８，４１；　Ｎ、７．０２；　Ｃ１，９，１０゜！、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４０；　２９４０；　１６８５；　１６３５；　１６０５ｃｍ−’実施例１０（２３）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）アミノメチルピペリジン塩酸塩エミハイドレート１、１ｇ　（６，４６ミリモル）の（２Ｓ）−２−（Ｎ− メチル−Ｎ−イソプロピル）アミノメチルピペリジン、１．Ｏｇ　（７，２４ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび４０ｍ１の乾燥クロロホルム中の１．９ｇ　（８，５４ミリモル）の粗塩化ｌ−オキソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから実施例１で述べたように調製した。粗生成物を２３０ −４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ，ＯＨ（それぞれ９４：６：０．５）の混合物で溶出させて精製し、１．４ｇの遊離塩基を得ることができた。これを３０ｒＲ１の２０％ジエチルエーテル含有含酸酢酸ルに溶かし、この溶液をＨＣＩ／Ｅｔ２０で酸性にした。

沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物１．２ｇを得た。

Ｃ２ｔＨｓｔＮｔＯｔ、　ＨＣＩ、ｌ／２８．０融点＝　１５９−＋６０°Ｃ分子量＝　４０１．９６５（ａｌ　ｏ　”＝−６２，１（Ｃ＝　Ｉ、　ＭｅＯＨ）元素分析：計算値、Ｃ，６５，７３；　Ｈ，８，５３；　Ｎ、６．９７；　Ｃ１，８，８２；実験値、Ｃ，６５，７０；　Ｈ，８，４１；　Ｎ、６．８７；　Ｃ１，９，１３゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３５５０；　３４８０；　２９４０；　１６８０；　１６３５；　１６０５ｃｍ　−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）：６１１．３０（ｓブロード、　ＩＨ）　；８．００（ｄ、　ＩＨ）　；７．１Ｏ−（８０ＭＨｚ）　７．３０（ｍ、　２Ｈ）　；５．１０−５．４０（ｍ、　ＩＨ）　：３，２０−４．５０（ｍ。

６Ｈ）　；２．４０−３．１０（ｍ、　８Ｈ）　；１．１０−２．３０（ｍ、　１４Ｈ）。

実施例１１（２Ｓ）−１−（１−才キソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン塩酸塩１、１５ｇ（６，８０ミリモル）の（２Ｓ）−２−（Ｎ−了りルーＮ−メチル）アミノメチルピペリジン、１．　ＯＯｇ（７，２５ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび３５ｍ１の乾燥クロロホルム中の１．６７ｇ（７，５０ミリモル）の粗塩化ｌ−オキソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから実施例１で述へたように調製した。粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、２８％ＮＨ４ＯＨを０．２％含有するＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（それぞれ６・４）混合物で溶出させて精製し、０．５ｇの遊離塩基を得ることができた。これを１５−の酢酸エチルに溶かし、この溶液をＩ（ＣＩ／ＥｔｉＯで酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物０．３５　ｇを得た。

Ｃ２□Ｈ７゜Ｎ２０□　ＨＣＩ。

融点＝　１８３−１８４°Ｃ分子量＝　３９０．９４１［α］　ｏ　”＝　６０．３　（Ｃ＝　Ｉ、　ＭｅＯＨ）元素分析：計算値、Ｃ，６７，５９；　Ｈ，７，７４，Ｎ、７．１６；　Ｃ１，９，０７゜実験値、Ｃ，６７，３１，Ｈ，７，８３，Ｎ、７．０６．　Ｃ１，９，０２゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４３０；　２９４０；　１６８５；　１６２５；　１６０５ｃｍ　− ’実施例１２（２Ｓ）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル）アセチル−２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン塩酸塩１、４ｇ（８，３２ミリモル）の（２Ｓ）−２−（Ｎ−シクロプロピル− Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン、１．２ｇ（８，６９ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび４０イの乾燥塩化メチレン中の２、Ｏｇ　（８，９８ミリモル）の粗塩化１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから実施例１で述べたように調製した。粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフランツユカラムクロマトグラフィーで、２８％ＮＨ４ＯＨを０．２％含有するＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（それぞれ６．４）混合物で溶出させて精製し、０．８５　ｇの遊離塩基を得ることかできた。これを２０ｍ１の酢酸エチルに溶かし、この溶液を１（ＣＩ／Ｅｔ２０で酸性にした。

沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物０．６５　ｇを得た。

Ｃ２２Ｈ，。Ｎｚ０ｔ、　）ＩＣＩ。

融点＝　１７２−１７４℃ 分子量＝　３９０．９４１［α］　ｏ　”＝　−５５，６（Ｃ＝　Ｉ　、　ＭｅＯＨ）元素分析・計算値、Ｃ，６７，５９，Ｈ，７，９９；　Ｎ、７．１７；　Ｃ１，９，０７；実験値、Ｃ，６７，６５，Ｈ，７，９８，Ｎ、７．１８；　Ｃ１，９，０４゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４０；　２９３０；　１６７５；　１６２５；　１６０５ｃｍ　 −’実施例１３（２Ｓ）−１−（１−才キソー３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル）アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔブチル）アミノメチルピペリジン塩酸塩０、４１ｇ（２，２３ミリモル）の（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔブチル）アミノメチルピペリジン、０．４ｇ（２，９０ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび２０ｄの乾燥クロロホルム中の０．６ｇ（２，７０ミリモル）の粗塩化１ −才キソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから、実施例１で述べたように調製した。粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、２８％ＮＨ，ＯＨを０．３％含有するＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（それぞれ６・４）混合物で溶出させて精製し、０．３５　ｇの遊離塩基を得ることができた。これを１５−の酢酸エチルに溶かし、この溶液をＨＣＩ／Ｅｔ２０で酸性にした。

非常に吸湿性の物質を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題ｒと金物０、２５　ｇを得た。

Ｃ２３Ｈ＝４Ｎ２０□　ＨＣｌ、。

融点＝　１１０−１１４°Ｃ分子量＝　４０６．９８３［α］　ｏ　”＝　１９．７　（Ｃ＝　ｌ、　ＭｅＯＨ）１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４５０；　２９４０；　１６７５；　１６３０＋　１６０５ｃｍ　−’実施例１４（＋）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−ジメチルアミノメチル−４，４−ジメチルピペリジンしく＋）酒石酸塩実施例５の化合物の２．２ｇ（６，２ミリモル）（遊離塩基として）を、３０イの無水エタノールに溶かした。３０ｍ１の無水エタノールに溶かした０、９５ｇ　（６，４ミリモル）のＬ（＋）酒石酸を、遊離塩基の熱溶液に加えた。

穏やかに加温した後、溶液を濾過し、静値してより溶解度の低いジアステレオマーの塩を結晶化させた。一定の旋光能に達するまで塩をエタノールで再結晶化して、表題化合物０．７ｇを得た。

Ｃｚ２Ｈ２ＪｔＯｔ、　Ｌ（＋）Ｃ４Ｈ，ＯＩ融点＝　１７４−１７５℃ 分子量＝　５０６．５８０［α］　ｏ　””　４４．５　（Ｃ＝　１．　ＭｅＯＨ）Ｌ（＋）酒石酸塩のサンプルを、ＮＨｓ水溶液に溶解して遊離塩基に変換し、ジエチルエーテルで抽出し、真空中で溶媒を蒸発させた。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶かし、ＨＣＩ／Ｅｔｚ。

で処理して塩酸塩に変換した。この塩は、［Ｃ１゜”＝−４７，０（Ｃ＝　Ｉ、　ＭｅＯＨ）となり、この１．　Ｒ，およびＮ、　Ｍ、　Ｒスペクトルはラセミ化合物のそれと同一であった。

実施例１５（−）−１−（オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−ジメチルアミノメチル−４，４−ジメチルピペリジンＤ　（−）酒石酸塩実施例１４の第一回目の結晶化の母液を、真空中で蒸発脱水して乾燥させた。残留物をＮＨｓ水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出して、遊離塩基の濃縮物１．１２ｇ（３，１４ミリモル）を得ることができた。これを３０−の無水エタノールに溶かした。暖めたこの溶液に、無水エタノールに溶かした０、　４７ｇ（３，１４ミリモル）のＤ　（−）酒石酸を加え、静値によりジアステレオマーの塩を結晶化させた。この塩を、一定の旋光能に達するまでエタノールで再結晶化させて、０．５ｇの表題化合物を得た。

Ｃｌ２Ｈ，ｔＮｔＯｌ、　Ｄ（−）Ｃ４Ｈ，０゜融点＝　１７３−１７４℃ 分子量＝　５０６．５８０［Ｃｌ　ｂ　”＝−４３，５（Ｃ＝　１．　ＭｅＯＨ）実施例１４と同一の操作を経て、Ｄ（−）酒石酸塩のサンプルを対応する塩酸塩に変換した。この塩は、　［Ｃ１゜”＝−４６，２（Ｃ＝　１．　ＭｅＯＨ）であり、このＬ　Ｒ，およびＮ、　Ｍ、　Ｒスペクトルはラセミ化合物のそれと同一であった。

（２Ｓ）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル）アミノメチルピペリジン塩酸塩７００■（４，２１ミリモル）の粗（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル）アミノメチルピペリジン、６００■（４，３４ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび３０−の乾燥クロロホルム中の１、０８ｇ（４，８３ミリモル）の粗塩化１−才キソー３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから、実施例１で述べたように調製した。粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、２８％ＮＨ，ＯＨを０．５％含有する酢酸エチル／ｎ−へキサン（それぞれ８：２）混合物で溶出させて精製し、２５０■の遊離塩基を得ることができた。これをエチルエーテルを２０％含む１５−の酢酸エチルに溶かし、この溶液をＨＣＩ／ＥｔｔＯで酸性にした。

沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物１００■を得た。

Ｃｚ、Ｈ□Ｎ、Ｏ，、ＨＣＩ。

融点＝　１６９−１７０℃ 分子量＝　３８０．９２５１Ｒ，（ＫＢｒ）：３４３０；　２９４０；　１６８０；　１６３０；　１６０８ｃＱｌ　−’Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１，）　：δ　１１．８０（ｓブロード、　ＩＨ）　；８．００（ｄ、　ＩＨ）　；７．１５−８０　ＭＨｚ　７．３０（ｍ、　２Ｈ）　；４．２０−５．４０（ｍ、　２Ｈ）　；３．１０−４．１５（ｍ。

６１（）；２゜８０−３．０５（ｍ、　５Ｈ）　；２．５０−２．７０（ｍ、　３Ｈ）　；１、９０−２．３０（ｍ、　３Ｈ）　；　１．３０−１．８０（ｍ、　６Ｈ）。

実施例１７（２Ｓ）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン塩酸塩１．７ｇ（９，３２ミリモル）の（２Ｓ）−２−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ− メチル）アミノメチルピペリジン、１．５ｇ（ｔｏ、　８６ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび５０−の乾燥クロロホルム中の２．０８ｇ（９，３５ミリモル）の粗塩化ｌ−オキソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから、実施例１て述べたように調製した。粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、２８％ＮＨ４ＯＨを０．６％含有する酢酸エチルで溶出させて精製し、１．７ｇの遊離塩基を得ることができた。これをＣＨｔＣ１ｘ／ＭｅＯ）１／２８％ＮＨ４０１（（それぞれ９４・１５：０．３）の混合物で溶出させ、シリカゲル上で再クロマトグラフィーを行い、１．４ｇの不純物を含まない遊離塩基を得ることができた。この化合物を３（７の酢酸エチルに溶かし、この溶液をＨＣＩ／Ｅｔ、０で酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物１．３ｇを得た。

ＣｚｓＨ２ｔＮＪｔ、　ＨＣＩ。

融点＝　１８４−１８６℃ 分子量＝　４０４．９６７［α］　ｏ　”＝　５８．８　（Ｃ＝　１．　ＭｅＯＨ）元素分析：計算値、Ｃ，６８，２１，Ｈ，８，２１，Ｎ、６．９２．　Ｃ１，８，７６゜実験値、Ｃ，６ｇ、４６；　Ｈ，８，１８；　Ｎ、６．５９；　Ｃ１，８，３０゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４０；　２９４０：　１６８５；　１６２５；　１６０５ｃｍ　 −’実施例１８（２Ｓ）−１−（１−才キソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン塩酸塩１／４　Ｈ，０１、７ｇ（８，６６ミリモル）の（２Ｓ）−２−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン、１．３７ｇ（９，９２ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび５０ｒｎｌの乾燥クロロホルム中の２、１９ｇ（９，８０ミリモル）の粗塩化１−才キソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから、実施例１で述べたように調製した。粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、２８％ＮＨ，ＯＨを０．６％含有する酢酸エチルで溶出させて精製し、１．９０　ｇの不純物を含まない遊離塩基を得ることができた。これを４０−の酢酸エチルに溶かし、この溶液を）ＩＣＩ／Ｅｔ、Ｏで酸性にした。沈澱物を濾過し、洗浄し乾燥させ、表題化合物１．５５ｇを得た。

Ｃｚ４Ｈｚ４ＮｔＯｔ、　ＨＣｌ、１／４　ＨｔＯ融点＝　１２６−１２９℃ 分子量＝　４２３．４９７［Ｃｌ　ｏ　”＝−６２，１（Ｃ＝　１．　ＭｅＯＨ）元素分析：計算値、Ｃ，６８，０６：　Ｈ，８，４５；　Ｎ、６，６１．　Ｃ１，８，３７；実験値、Ｃ，６８，１１；　Ｈ，８，４２，Ｎ、６．５４．　ＣＩ、８．３３゜［、Ｒ，（ＫＢｒ）＋３４５０；　２９４０；　１６８０；　１６３０；　１６０５ｃｍ　 −’実施例１９（２Ｓ）−１−（１−才キソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン塩酸塩１、３５ｇ（７，４０ミリモル）の（２Ｓ）−２−（Ｎ−シクロプロビルメチルーＮ−メチル）アミノメチルピペリジン、１．２２ｇ（８，８４ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび４０ｍ１の乾燥クロロホルム中の１．９７ｇ（８，８１ミリモル）の粗塩化ｌ−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルから、実施例１で述べたように調製した。粗生成物を２３０−４００メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃ１ｚ／ＭｅＯＨ／２８％Ｎ１（、ＯＨを（それぞれ９４：２．５：（１，４）混合物で溶出させて精製し、表題化合物１．４ｇを得ることができた。

ＣｚＪｆｆｔＮ２ｏｚ、　ＭＣＩ。

融点＝１４８−１５０　’Ｃ分子量＝　４０４．９６７［α］　ｏ　”＝　５４．８　（Ｃ＝　１　、　ＭｅＯＨ）１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４０；　２９４０；　１６８５；　１６２５；　１６０５；　１４２５　ｃｍ　−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）：δ　１１．８０（Ｓブロード、　ＩＨ）　；８．００（ｄ、　１８）　；７．　ＩＱ−８０ＭＨｚ　７．３０（ｍ、　２Ｈ）　；５．１０−５．４５（ｍ、　ＩＨ）　；２．８０−４．２５（ｍ。

１３Ｈ）　；２．６Ｏ−（ｔ、　２ｔ（）　；１．９０−２．３０（ｍ、　２Ｈ）　；１．０５−１、８５（ｍ、　７Ｈ）　；０．６０−０．９０（ｍ、　２Ｈ）　；０．３０−０．５５（ｍ。

２Ｈ）。

本発明の化合物の薬理学的活性を、下記のマウスの痛みテスト（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ　ｔｅｓｔ）により詳述する。

ｐ−フェニルキノリン誘発マウス腹腔痛みテスト用いた方法は、Ｓｉｇｍｕｎｄら（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐｔｌ、Ｂｉｏｌ、９５．７２９／１９５７）が報告し、Ｍｉ　ＩｎｅおよびＴｗｏｍｅｙ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、１０゜３１／１９８０）が修飾したものである。

雄のチャールズリバーマウス（スイス（ｓｗｉｓｓ）種）、（体重２５−３６ｇ）を用いた。餌および水は任意量を与え、実験の前に任意抽出により１０匹づつのグループに分けた。被験化合物を蒸留水または蒸留水プラス０．１ＭのＡＭＳのいずれかに溶かし、最終容量１０ｒＲＩ！／ｋｇで皮下に投与した。コントロールマウスには１０ｒｓｌ　／　ｋｇの適切な賦形薬のみを与えた。２０分の前処置時間経過後、マウスに３７°Ｃのｐ−フェニルキノンの２■／　ｋｇ　（最終容量１０■／　ｋｇ　）を腹腔内に注射した。次にマウスを３匹のグループとし、区画分けされた透明アクリル樹脂の箱に入れ、室温で維持した。

８分間観察した。この間の各マウスの腹腔痛み反応の回数を記録した。この場合、痛みは、後ろ脚の伸展を伴う腹腔の間欠的収縮から成る。

被験化合物によって与えられる抗痛み反射防御の程度を、処置群（Ｔ）で認められた痛み反応の平均値（以下の式に従ってコントロール群の痛み反応の平均回数に対する百分率として表される）としてめた：（１−（Ｔ／Ｃ）＝％防御等級Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ（１９８１）に従って調製した新鮮なモルモット脳ホモジネートを用いて、カッパサイトへの放射性リセプター結合試験を実施した。

小脳を除いた層全体を５０ｍＭ）リス緩衝液（ｐＨ７，４，０℃）中ですりつぶし、４９０００　Ｘ　ｇで１０分間遠心した。その後ペレットを同一緩衝液に再浮遊させ、３７°Ｃで４５分間インキュベートしてから再び遠心した。１．９ｒｄの最終ホモジネート（１：１００）リス緩衝液ｐＨ７，４，０°Ｃ）を結合アッセーに用いた。

カッパサイトへの結合トリチウム標識カッパ選択性化合物を用いて、カッパサイトへの結合試験を実施した。非標識リガンドおよび標識リガンドの溶液と共に最終ホモジネートを、２５°Ｃで４０分間インキユベートシ、ワットマン（Ｗｈｓｔｍａ口）ＧＦ／Ｃグラスフィルターディスクで濾過し洗浄した。フィルターに結合した放射活性を液体シンチレーション計測器で測定した。非特異的結合は、５００ｎＭのベンゾモルフアン非選択性化合物Ｍｒ２２６６の存在下でめた。

ミューサイトへの結合エンケファリンの類似体で選択的にミューリセプターに結合する、”ＨＩＤ−Ａｌａ”、ＭｅＰｈｅ’、Ｇｌｙ−ｏ１’］　ｓ−ンケファリンＣＨ−ＤＡＧＯ）を、この生物学的基質に加え２５°Ｃで４０分間インキュベー１−　［、、ワットマンＧＦ−Ｃで濾過し、氷冷トリス緩衝液で洗浄した。

その後フィルターを乾燥し、フィルターカウント（Ｆｉｌ　ｔｅｒｃｏ−ｕｎｔ）で溶解して放射活性を調べた。非特異的結合は１０−”Ｍのナロキソンの存在下でめた。

結合実験には、ミューおよびデルタサイトに結合する’Ｈ−ＤＡＤＬＥを、ミューへの結合を防ぐために３０ｎＭの非標識ＤＡＧＯと共に用いた。本発明の化合物の効果を調べる結合アッセーでは、ＫＤ近くの放射性リガンドの濃度を用いた。非特異的結合は、Ｍｒ２２６６（２，５μＭ）を加えてめた。

試験官を２５°Ｃで４０分インキュベートし、ワットマンＧＦ／Ｃフィルターで濾過して結合リガンドを遊離のものから分離した。フィルターカウントで溶解後、フィルターに結合した放射活性のレベルを液体シンチレーションで測定した。

飽和曲線の分析から平衡分離定数（ＫＤ）および最大結合能（Ｂｍａｘ）をめ、一方競合試験（Ｈｉｌｌ　１９１０；５ｃａｔｃｈａｒｄ　＋９４９；ＣｈｅｎｇとよびＰｒｕｓｏｆｆ　１９７３；Ｇ１１ｌａｎら１９８０）の分析から抑制定数（Ｋｉ）をめた。

参考文献は以下の通りであるニー　Ａ、　Ｖ、　Ｈｉｌｌ（１９１０）：Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　４０．　Ｗ −■−Ｇ、　５ｃａｔｃｈａｒｄ（１９４９）　：Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　５１．６６０−６７４−　ＣｈｅｎｇおよびＷ、　Ｈ，Ｐｒｕｓｏｆ　ｆ　（１９７３）　：Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　２２．３０９９−−　Ｍ、　Ｃ，Ｇ、　Ｇｉ　１ｌａｎ、　Ｈ，Ｗ、　ＫｏｓｔｅｒｌｉｔｚおよびＳ、Ｙ、Ｐａｔｅｒｓｏｎ（１９８０）：Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　７０．４８１−４９０−　Ｈ，Ｗ、　Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ、　Ｓ、　Ｙ、　Ｐａｔｅｒｓｏｎおよびり、　Ｅ、　Ｒｏｂｓｏｎ　：　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａ−ｒｍａｃ、　７３．９３９−９４９ −Ｊ、　Ｍａｇｎａｎ、　Ｓ、　Ｙ、　ＰａｔｅｒｓｏｎＡ、　Ｔａｖａｎ　ｉおよびＨ，Ｗ、Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ（１９８２）　：Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３１９．１９７−２０５表■ 薬理学的データ上記実施例化合物のミューおよびデルタ結合親和性は１１０００ｎより大きいことがわかった。

要　約、新規なアザ環式誘導体、それらの製造方法およびそれらの医薬における使用が記載される。

国際調査報告１１１＋碓ｎｕｗｓａｌバーーｅＵＩ＋静内”−ＰＣＴ／ＥＰ９１１００７１７暴？１１ｆｉ＄１ｍ＋＋Ｉｌ＾−＄ｃ暑＋＋曙１−１−−・ＰＣＴ／ＥＰ９１１００７１７国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物もしくは塩▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中：Ｒ１およびＲ２は各々直鎖または分枝Ｃ３−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ４−■シクロアルキルアルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルケニルまたはＣ３−４アルキニルで、Ｒ３およびＲ４は同一で、各々は水素またはＣ１−４アルキルで、Ｒ５は水素またはＣ１−３アルキルである。２．Ｒ３およびＲ４がともにＣ１−４アルキルで、さらにピペリジン環の同一炭素原子に結合している、請求項１記載の化合物。３．Ｒ１およびＲ２の各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、アリルまたはプロビニルである。請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ３およびＲ４がともに３，３ｇｅｍ−ジメチル、４，４ｇｅｍ−ジメチルまたは５，５ｇｅｍ−ジメチルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。５．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６− イル〕アセチル−２−ジメチル−アミノメチルピペリジン。６．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６− イル〕アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル）アミノメチルピペリジン。７．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６− イル〕アセチル−２−ジエチルアミノ−メチルピペリジン。８．（±）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−ジメチルアミノ−メチル−３，３−ジメチルピペリジン。９．（±）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−ジメチルアミノ−メチル−４，４−ジメチルピペリジン。１０．（±）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６− イル〕アセチル−２−ジメチルアミノ−メチル−５，５−ジメチルピペリジン。１１．（±）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６− イル〕アセチル−２−（１−ジメチルアミノ）エチルピペリジンジアステレオマ −Ａ。１２．（±）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６− イル〕アセチル−２−（１−ジメチルアミノ）エチルピペリジンジアステレオマ −Ｂ。１３．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６ −イル〕アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロビル）アミノメチルピペリジン。１４．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６ −イル〕アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）アミノメチルピペリジン。１５．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６ −イル〕アセチル−２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン。１６．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６ −イル〕アセチル−２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン。１７．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６ −イル〕アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔブチル）アミノメチルピペリジン。１８．（＋）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６− イル〕アセチル−２−ジメチルアミノメチル−４，４−ジメチルピペリジンＬ（＋）酒石酸１９．（−）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−ジメチルアミノメチル−４，４−ジメチルピペリジンＤ（−）酒石酸２０．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ− （２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル）アミノメチルピペリジン。２１．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６ −イル〕アセチル−２−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン。２２．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６ −イル〕アセチル−２−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン。２３．（２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６ −イル〕アセチル−２−（Ｎ−シクロ−プロビルメチル−Ｎ−メチル）アミノメチルピペリジン。２４．実質的に前述の実施例のいずれかに記載された、請求項１の化合物。２５．請求項１から２４のいずれかの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該方法が、以下の式（ＩＩ）の化合物を、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は請求項Ｉの式（Ｉ）で規定された通りである）下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその活性な誘導体と反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）その後場合によって、得られた式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和物を生成することから成る、当該化合物の製造方法。２６．下記式（ＩＩ）の化合物（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は請求項１で規定した通りである）。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２７．実質的に前述の実施例のいずれかに記載された、請求項２６の化合物。２８．請求項１から２４のいずれかに記載の化合物および薬理的に許容できる担体から成る医薬組成物。２９．有効な治療物質として使用する、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物３０．痛みまたは脳虚血の治療に使用する、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。３１．痛みまたは脳虚血の治療薬の製造における、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の使用。３２．哺乳類、特にヒトの痛みおよび／または脳虚血の治療および／または予防の方法であって、該方法が、そのような治療および／または予防を必要としている哺乳類に、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することから成る、当該治療および／または予防方法。