PT97447A - Processo para a preparacao de derivados de piridina - Google Patents

Description

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OS DERIVADOS AZACÍCLÍCOS

Este invento diz respeito aos novos derivados azacíclicos, aos processos para a sua preparação, e ao seu emprego na medicina.

Os compostos, que são agonistas kappa receptores, actuam como analgésicos, pela acção recíproca com os receptores opioides kappa. A vantagem dos agonistas kappa receptores, sobre os agonistas μ-receptores clássicos, como a morfina, situa-se na sua capacidade de dar origem à analgesia, ao mesmo tempo que estão desprovidos dos efeitos de comportamento idênticos aos da morfina e da sua responsabilidade.

Os Pedidos de Patente Europeia Publicados P 333.315 e 361.791 divulgam os grupos de derivados azacíclicos, que exisbem o agonismo kappa receptor, sem alguns dos efeitos de comportamento da morfina e dos análogos da morfina, e que são, deste modo, de utilidade terapêutica potencial, como analgésicos.

Determinados derivados azacíclicos, incluídos no campo de acção dos Pedidos de Patente Europeia citados, mas não especificamente neles divulgados, têm sido descobertos recentemente, e exibem, também, um agonismo kappa receptor anérgico, e são proveitosos potencialmente, como analgésicos, incluindo os analgésicos periféricos, para o tratamento da dor inflamatória.

Estes derivados revelam uma afinidade reduzida aos kappa receptores do cérebro, ao mesmo tempo que retêm uma actividade analgésica eficiente. Os derivados são, também, de emprego enérgico, no tratamento da isquemia cerebral .

De acordo com o invento em consideração, proporciona-se um composto, ou um solvato, ou um seu sal, de fórmula (I):

(I) na qual: e R3 são cada um alquilo C3-C4 linear ou ramificado, cicloal-quilo C3-C6 linear ou ramificado, cicloalquilalquilo C4-Cg linear ou ramificado, alquenilo C3-C4 linear ou ramificado, ci-cloalquenilo C3-Cg linear ou ramificado, ou alquinilo C3-C4 linear ou ramificado, R3 e R4 são idênticos, e cada um é hidrogénio ou alquilo C.|-C4; 0

Rb é hidrogénio ou alquilo C^-C3.

De preferência, quando R3 e R4 são alquilo C^-C4, eles estão ambos ligados ao mesmo átomo de carbono do anel de piperidina, formando, por esse meio, um agrupamento de gem-dialquilo.

Quando R5 ê alquilo C,|-C3, R3 e R4 são, de preferência, hidrogénio. -5-

Exemplos de e R2 são metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobu-tilo, ciclopentilo, ciclopropilo, alilo e propionilo.

Exemplos de R3 e R4 são hidrogénio, 3,3 gem-dimetilo, 4,4 gem-dimetilo e 5,5 gem-dimetilo.

Exemplos de R^ são hidrogénio e metilo.

Os compostos de fórmula I, ou os seus sais, ou os seus solvatos, apresentam-se, de preferência, na modalidade esseneialmente pura, ou na modalidade farmacêuticamente aceitável. Por modalidade aceitável farmacêuticamente designa-se, entre outros, a de um grau de pureza farmacêuticamente aceitável, excuindo os aditivos farmacêuticos normais, tais como os diluentes e os veículos, e não incluindo qualquer material considerado como tóxico, nas quantidades de dosagem normal.

Uma modalidade essecialmente pura deve, de um modo geral, conter, pelo menos, 50% (excuindo os aditivos farmacêuticos normais), de preferência 75%, com mais preferência 90%, e ainda com mais preferência 95%, do composto de fórmula I, ou do seu sal, ou do seu solvato.

Uma modalidade,:farmacêuticamente aceitável preferida, ê a modalidade cristalina, incluindo-se uma tal modalidade numa composição farmacêutica. No caso de sais e dos solvatos, 0 iónico adicional e as porções de solventes adicionais devem, também, ser não tóxicos. farmacêuticamente de um de adição de ácidos com como por exemplo, ácido drico, ácido fosfórico,

Os exemplos de um sal aceitável composto de fórmula I incluem os sais os ácidos farmacêuticos convencionais, malêico, ácido clorídrico, ácido bromí-ácido acético, ácido fumárico, ácido sa- -6- licílico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido mandêlico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido ascórbico e ácido metanossulfónico.

Os exemplos de solvatos aceitáveis farmacêuticamente, de um compostode fórmula I, incluem os hi-dratos.

Os compostos de fórmula I têm um centro assimétrico, e, por isso, apresentam-se em mais do que uma modalidade estereoisomêrica. 0 invento abrange todas as tais modalidades e as suas misturas, incluindo os racematos. 0 invento em consideração proporciona, também, um processo para a preparação de um composto de fórmula I, o qual compreende a reacção de um composto de fórmula (II):

(II) - na qual , R2, R3, R4 e R5 são 0 que ficou estabelecido para a fórmula (I), com um composto de fórmula (III): -7-

(III)

COOH

ou de um seu derivado activo, e, em seguida, formando, facultativamente, um sal e/ou um solva-to do composto obtido de fórmula (I).

Os derivados activos adequados do composto de fórmula (III) são o cloreto de ácido, ou o anidrido de ácido. Um outro derivado adequado ê um anidrido misto, constituído por um ácido e um cloroformato de alquilo.

Por exemplo, nos processos normalizados, bem conhecidos pelos peritos na técnica, o composto de fórmula (II) pode ser associado: a) com um cloreto de ácido, na presença de uma base inorgânica, ou orgânica. b) com um ácido, na presença de uma diciclohexil cardiimida, de uma N-dimetilaminopropi1-N1-eti1 carbodiimida, ou de um dii- midazol carbonilo, c) com um anidrido misto, gerado, no próprio local, por um ácido e um cloroformato de alquilo (por exemplo, o etilo).

Os compostos de fórmula I podem ser transformados nos seus sais de adição de ácidos, aceitáveis farmacêuticamente, por reacção com os ácidos orgânicos, ou minerais, adequados. -8-

Os solvatos dos compostos de fórmula I podem ser formados pela cristalização, ou pela recrista-lização, do solvente adequado. Por exemplo, os hidratos podem ser formados pela cristalização, ou pela recristalização, de soluções adequadas, ou de soluções em solventes orgânicos contendo água.

Também os sais, ou solvatos, dos compostos de fórmula I, que não sejam aceitáveis farmacêuticamente, podem ser úteis, como intermediários, na produção de sais, ou solvatos, aceitáveis farmacêuticamente. Em conformidade, tais sais, ou solvatos, também formam parte deste invento.

Como foi mencionado no precedente os compostos de fórmula I apresentam-se em mais do que uma modalidade estereoisómera, e os processo do invento produzem misturas suas. Os isómeros individuais podem ser separados um do outro pela decomposição, empregando-se um ácido activo optica-mente, tal como o ácido tartárico. Alternativamente, uma síntese assimétrica pode proporcionar uma via para a modalidade individual .

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o Esquema I de reacções, que se segue:

-9- ESQUEMA I

EtOCOCl

R I COOEt (V)

COOH (VI)

'R' H (II)

Neste esquema, um ácido de fórmula (VI) ê, primeiramente, protegido de azoto com um grupo de pro-tecção etoxicarbonilo, para se formar um composto de fórmula (V), o qual é, em seguida, feito reagir com uma amina NHR^g (em que R^ e R2 são o que ficou estabelecido no precedente), para se obter uma amida N-desprotegida de fórmula (IV). Esta amida ê, em seguida, reduzida a uma diamina de fórmula (II), pelos meios convencionais.

Alternativamente, os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o Esquema de reacções II, que se segue: -10-

R3 R4

(VIII)

Ri Ν'

Neste esquema, um composto de fórmula (VIII) ô tratado com uma amina secundária NHRjRg (na qual R,j e R2 são o que ficou estabelecido no precedente), na presença de um hidreto de redução, tal como NaCNBHg, para se formar um composto de fórmula (V11). Este é, em seguida, reduzido ca-taliticamente, empregando-se o hidrogénio/Pt02, para se formar uma diamina de fórmula (II).

Os compostos de fórmulas (VII), (VI), (V) e (IV) são divulgados, de um modo geral ou específicamente, no Pedido de patente Europeu N* 361.791.

Os compostos de fórmula (VIII) são compostos conhecidos, ou podem ser preparados a partir de compostos, por processos conhecidos, tais como os divulgados em Chem. Berichte 34.4253; J. Org. Chem. 26(1961), 4415; J. Am. Chem. Soc. 78 (1956), 5842. 0 composto de fórmula (III) e os seus derivados activos, tal como foram definidos no precedente desta memória Descritiva, são, também, compostos conhecidos, e são divulgados em EP-A-333315. «

A actividade dos compostos de fórmula (I), nas experiências normalizadas, indica que eles são de utilidade terapêutica potencial, no tratamento da dor e da is-quemia cerebral.

Em conformidade o invento em consideração proporciona, também,* um composto de fórmula (I), ou um seu sal aceitável farmacêuticamente, ou um seu solvato, para o emprego como uma substância terapêutica activa.

0 invento em consideração proporciona, além disso, uma composição farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal aceitável farmacêuticamente, ou um seu salvato, e um veículo aceitável farmacêuticamente. 0 invento em consideração também proporciona o emprego de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal aceitável farmacêuticamente, ou de um seu solvato, na produção de um medicamento para o tratamento da isquemia cerebral.

Um tal medicamento e uma composição deste invento podem ser preparados pela misturação de um composto do invento com um veículo adequado. Eles podem conter um diluente, um agente de ligação, um agente de recheio, um agente de desintegração, um agente de aromatização, um agente de coloração, um agente de lubrificação, ou um preservativo, de uma maneira convencional.

Estes excipientes convencionais podem ser empregados, por exemplo, como na preparação de composições de agentes analgésicos conhecidos, ou de agentes para o tratamento da isquemia cerebral.

De preferência, uma composição far macêutica do invento apresenta-se na modalidade de uma dosagem unitária e numa modalidade adaptada para o emprego nos campos da medicina e da veterinária. Por exemplo, tais composições podem apresentar-se na modalidade de emplastros, acompanhados de instruções escritas ou impressas, para o emprego como um agente no tratamento da dor, ou para o tratamento da isquemia cerebral. A quantidade adequada da dosagem para os compostos do invento, depende do composto a ser empregado e da dosagem do paciente. Depende, também, entre outras, da proporção da potência para a absorbabi1 idade e da frequência e da via da administração. 0 composto, ou a composição, do invento pode ser formulado para a administração por qualquer via, e é, de preferência, na modalidade de umadosagem unitária ou numa modalidade que um paciente Irmano possa administrar a si próprio numa única dose. Com vantagem, a composição é adequada à administração oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa ou intramuscular. As composições podem ser concebidas para proporcionar um desprendimento lento do ingrediente activo.

As composições podem, por exemplo apresentar-se na modalidade comprimidos, de cápsulas, de frascos pequeno, de pós, de grânulos, de rebuçados, de pôs reconsti-tuíveis, ou de composições líquidas, por exemplo de soluções ou de suspensões, ou de supositórios.

As composições, por exemplo as adequadas para a administração por via oral, podem conter exci-pientes convencionais, tais como os agentes de ligação, por exemplo o xarope, a acácia, a gelatina, o sorbitol, a alcatira, ou s* polivinilpirrolidona; os agentes de enchimento, por exemplo a lactose, o açúcar, a fécula de milho, o fosfato de cálcio, o sorbitol ou a glicina; os lubrificantes para a compressão, por exemplo o estearato de magnésio; os agentes de desintegração, por exemplo o amido, a polivini1-pirrolidona, o glicolato do amido de sódio ou a celulose microcristalina; ou os agentes de consolidação aceitáveis farmacêuticamente, tais como o sul- fato de laurilo de sódio.

As composições sólidas podem ser obtidas pelos processos convencionais de misturação, de recheio de compressão,ou outros convencionais. As operações repetidas de combinação podem ser empregadas para se distribuir o agente activo, por todas as composições que empregam quantidades largas de agentes de recheio. Quando a composição se apresenta na modalidade de um comprimido, de um pó, ou de um rebuçado, qualquer veículo adequado, para se formularem as composições sólidas farmacêuticas, pode ser empregado, sendo os seus exemplos o estearato de magnésio, o amido, a glucose, a lactose, a sacarose, a farinha de arroz e a cal. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com os processos bem conhecidos na técnica normal farmacêutica, de um modo específico com um revestimento entérico. A composição pode, também, apresentar-se na modalidade de uma cápsula ingestível, por exemplo de gelatina contendo o composto, e, se for desejado, com um veículo ou com outros excipientes.

As composições, para a administração por via oral, como líquidos, podem apresentar-se na modalidade de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem apresentar-se como um produto seco para reconstituição com água ou com um outro veículo adequado, antes do seu emprego. Tais composições líquidas podem conter os aditivos convencionais, tais como os agentes de suspensão, por exemplo o sorbitol, o xarope, a celulose metil a gelatina, a hidroxietilcelulose, a carboximetilcelulose, o gel de estearato de alumínio, as gorduras hidrogenadas comestíveis; os agentes de emulsificação, por exemplo a lecitina, o monooleato de sorbitano, ou a acácia; os veículos aquosos, ou não aquosos, que incluem os óleos comestíveis por exemplo o óleo de amêndoa, o óleo de coco fraccionado, os ésteres oleosos, por exemplo os ésteres de glicerina, ou o glicol de propileno, ou o álcool de etilo, a gelatina, a glicerina, a água, ou a salina normal; os preservativos, por exemplo o p-hidroxibenzoato de metilo ou o p-hidroxibenzoato de propilo -14- ou o ácido sôrbico; e, se for desejado, os agentes de aromati zação ou de coloração.

Os compostos deste invento podem, também, ser administrados por uma via não oral. Em conformidade com o processo farmacêutico de rotina, as composições podem ser formuladas, por exemplo para a administração rectal, como um supositório. Eles podem, também, ser formulados para apresentação como uma modalidade injectâvel, numa solução aquosa ou não aquosa, numa suspensão ou numa emulsão num líquido aceitável farmacêuticamente, por exemplo a água livre de pirogênio, ou num óleo aceitável parenteralmente, ou numa mistura de líquidos 0 líquido pode conter os agentes bacteriostâticos, os agente antioxidantes, ou outros preservativos, os agentes de tampão, ou os solutos, para tornar a solução isotónica com o sangue, os agentes de espessamento, os agentes de suspensão, ou outros aditivos aceitáveis farmacêuticamente. Tais modalidades são apre-5; : sentadas numa modalidade de dose unitária, tais como as ampolas ou como os dispositivos disponíveis para a injecção, ou em modalidades de doses múltiplas, tais como um frasco, do qual a dose adequada pode ser retirada, ou na modalidade de um sólido ou de um concentrado, que possa ser empregado para se preparar uma composição injectâvel.

Como foi mencionado no precedente, a dose eficiente do composto depende do composto específico empregado, do estado de saúde do paciente, e da via da administração. Uma dose unitária deve conter, de um modo geral, de 20 a 1.000 mg, e, de preferência, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ou 500 mg. A composição pode ser administrada uma, ou mais, vezes por dia, por exemplo 2, 3 ou 4 vezes por dia, e a dose total diária, para um adulto de /0 Kg, estará, de um modo geral, compreendida entre 100 e 3.000 mg. Alternativamente, a dose unitária deve conter de 2 a 20 mg do ingrediente activo, e deve ser administrada várias vezes se for desejado, para se atingir a dose diária precedente. -15-

Dentro dos limites das quantidades de dosagem indicados no precedente, não se observaram quaisquer efeitos toxicolõgicos, com os compostos do invento.

J 0 invento em consideração proporciona, também, um processo, para o tratamento e/ou para a profilaxia da dor e/ou da isquêmia cerebral, nos mamíferos, especialmente no homen, o qual compreende a administração ao mamífero, em necessidade de um tal tratamento e/ou de tal profilaxia, de uma quantidade eficiente de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal áceitãvel farmacêuticamente, ou de um seu sol-va.to.

Os compostos deste invento e a sua preparação são esclarecidos, nos Exemplos que se seguem, e os compostos dos Exemplos estão resumidos na Tabela I. Os dados farmacológicos estão resumidos na Tabela II. EXEMPLO 1

Hidrocloreto de (2S)-1 -[\ - oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-i 1,/aceti 1--2-dimetilaminometi1 piperidina

Dissolvem-se 2,0 g amas (14,08 mmoles) de tilaminometi1 piperidina de (2S)-2-dimetilaminometi1 em 50 ml de clorofórmio seco. Adicionam-se 1,94 gramas (14,06 mmoles) de carbonato de potássio anidro, e a mistura § arreTe-cida até -10sC. 3,6 gramas (16,17 mmoles) de cloreto de 1-oxo--3,4-dihidro-(2H)-naft-6-ilacetilo bruto /obtido de 3,3 gramas de ácido 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-ilacêtico, como se encontra descrito na EP-0333315_7, dissolvidos em 20 ml de clorofórmio 16- seco, adicionam-se, gota a gota e lentamente, e a mistura da reacção é deixada a atingir a temperatura ambiente. Depois de três horas, adicionam-se 30 ml de água, e a solução bifâsica resultante ê agitada durante mais 30 minutos. 0 estearato orgânico separado é lavado com água, é seco sobre Na2S04, e é concentrado no vácuo. 0 resíduo é purificado pela cromatografia flash de clarão de coluna, num gel de sílica de malha de 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de (JH2Cl2/Me0H/28% de NH^OH, na proporção de 94:4,5:0,4 respectivamente, para dar origem a 2,6 gramas da base livre, que ê dissolvida em 50 ml de acetona, e a solução ê levada a um ph acídico, com HCl/Et20. 0 precipitado é filtrado, é lavado e é seco, dando origem a 2,3 gramas do com posto em epígrafe. ^20^28^2^2 *

M.P. = 208-2109 C M.W. = 364.905 £<7p°= -64,0 (C = 1, MeOH)

Análise: Calculada C, 65,83; H, 8,01 ; N, 7,68; Cl, 9,72; Verificada C, 65,32; H, 7,98; N, 7,53; Cl, 9,54. I.R. (KBr): 3450; 2950; 1680; 1625 ; 1605 cm -1

N.M.R. (CDC13)11,80 (s, largo, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,05-7,40 80 MHz (m, 2H); 5,10-5,45 (m, 1H); 3,10-4,30 (m, 5H); 2,40-3,10 (m, 11H); 1,90-2,30 (m, 2H) 1,10-1,85 (m, 6H). EXEMPLO 2

Hidrocloreto de (2S)-1-/'1-oxo-3s4-dihidro-(2H)-naft-6-il,7acetil -2-(N-meti1-N-eti 1)aminometi1 piperidina E preparado, como foi descrito no Exemplo N9 1, a partir de 1,1 gramas (7,04 mmoles) de (2S)-2--(N-metil-N-etil)aminometil piperidina, 1,0 grama (7,24 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 1,8 gramas (8,09 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il-acetilo, em 40 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto é purificado pela cromato-grafia de coluna flash de gel de sílica de malha 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/28% de NH^OH, na proporção de 94:6:0,5 respectivamente, dando origem à base livre, que é dissolvida em 30 ml de acetona, e a solução é lavada a um pH acídico, com HCl/Et20. 0 precipitado é filtrado, ê lavado e ê seco, dando origem a 0,9 grama do composto em epígrafe.

C21H30N2°2*HC1 M.P. = 163-165 s C

MeOH) M.W. = 378.931 /x]l° = -62,5 (C = 1,

Análise elementar: Calculada: C, 66,56; H, 8,25; N, 7,39; Cl, 9,36;

Verificada: C, 66,34; H, 8,29; N, 7,28; Cl, 9,23. I.R. (KBr): 3440; 2950; 1680; 1630; 1610 cm"1 N.M.R. (C DC13) 11,75 (s largo, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,10-7,30 80 MHz (m, 2H); 5,10-5,40 (m, 1H); 2,50-4,25 (m, 15H) 1,90-2,20 (m, 2H); 1,20-1,80 (m, 9H). -18- tXEMPLO 3

Hidrocloreto de (2S-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il.7acetil--2-dietilaminometi1 piperidina

E preparado, como foi descrito no Exemplo NM, a partir de 1,0 grama (5,87 mmoles) de (2S)-2-die-tilaminometilo piperidina, 0,83 grama (6,01 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 1,5 gramas (6,75 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-i1-acetilo bruto, em 35 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto é purificado pela cromatogra-fia de coluna flash egel de sílica de malha 230 a 400, eluindo--se com uma mistura de ΟΙ^Ο^/ΜθΟΗ^δΧ de NH^OH, na proporção de 94:5:0,5 respectivamente, para dar origem a 800 mg da base livre, que ê dissolvido em 30 ml de acetato de etilo, contendo 5% de acetona, e a solução ê levada a um pH acídico cor·· HC1 /Et^O. 0 precipitado é filtrado, é lavado e é seco, para dar origem a 600 mg do composto em epígrafe. ^22^32^*2^2 *

M.P. = 136-1379 C

M.W. = 392.957 £*7d° = -61,6 (C=1, MeOH)

Análise Elementar: Calculada C, 67,24; H, 8,47; N. 7,13; Cl 9,02;

Verificada C, 66,65; H, 8,30; N, 7,00; Cl, 8,98. I.R. (KBr): 3440; 3955; 1685; 1620; 1610 cm"1 EXEMPLO 4

Hidrocloreto de (-)-1-/"1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-iljaceti 1--í -dimetilaminometi1-3,3-dimeti1 piperidina E preparado, como foi descrito no Exemplo 1, a partir de 1,53 gramas (9,0 mmoles) de (-)-2-dime-tilaminometi1-3,3-dimetil piperidina 1,2 gramas (9,2 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 2,0 gramas (9,2 mrnules) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il-acetilo bruto, em 40 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto é purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de malha 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de (^(^/ΜεΟΗ/Σδ^ de NH^OH, na proporção de 94:6:0,5 respectivamente, para dar origem a 1,2 gramas da base livre, que ê dissolvida em 30 ml de acetato de etilo, e a solução ê levada a um pH acídica, com CH1/Et20. 0 precipitado ê filtrado, ê lavado e ê seco, para dar origem a 0,4 grama do composto em epígrafe.

C 22^32^2^*2 ‘ ^ ^ M.P. = 253-2552C M.W. = 392.957

Análise Elementar: Calculada C, 67,23; H, 8,46; N, 7,13; Cl, 9,02; Verificada C, 65,95; H, 8,19; N, 7,00; Cl, 8,98. I.R. (KBr): 3440, 2950, 1685, 1620, 1605 cm"1 N.M.R. (CDC13) :J 12,1-11,1 (s largo, 1H); 8,1-7,9 (m, 1H); 7,4-7,1 (m, 2H); 4,9-4,6 (m, 1H); 4,2-3,1 (m, 5H); 3,1-2,8 (m, 9H); 2,8-1,9 (m, 4H); 1,6-1,1 (m, 4H); 1,1-0,7 (m, 6H). EXEMPLO 5

Hidrocloreto de (-)-1-£Ί-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-i l7aceti1 --2-dimetilaminometi1-4,4-dimeti 1 piperidina E preparado, como foi descrito no Exemplo Ns1, a partir de 0,7 grama (4,11 mmoles) de (-)-2-di-metilaminometil-4,4-dimetil piperidina, 0,57 grama (4,2 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 1,0 grama (4,2 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-i1-acetilo bruto, em 30 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de malha 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/28% de NH^OH, na proporção de 94:5:0,5 respectivamente, para dar origem a 0,9 grama da base livre, que ê dissolvida em 20 ml de acetato de etilo, e a solução é lavada a um pH acídico, com HCl/Et20. 0 precipitado ê filtrado, ê lavado e é seco, para dar origem a 0,3 grama do composto em epígrafe. ^22^32^2^2"^^ M.P. = 214-216SC M.W. = 392.957

Análise Elementar: Calculado C, 67,23; H, 8,46; N, 7,13; Cl, 9,02;

Verificado C, 64,00; H, 8,14; N, 6,68; Cl, 8,65. I.R. (KBr): 3440; 2955; 1685; 1625; 1605 cm"1 N.M.R. (CDC13) 12,1-11,5 (s largo, 1H); 8,0-7,8 (m, 1H); 80 MHz 7,3-7,0 (m, 2H); 5,2-4,8 (m, 1H); 4,2-3,2 (m, 5H); 3,0-2,7 (m, 9H); 2,7-1,8 (m, 4H); 1,6-1,1 (m, 4H); 0,9 (ds, 6H). -21-

EXEMPLO 6

Hidrocloreto de (-)-1-£l-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il7acetil--2-dimetilaminometi1-5,5-dimeti1 piperidina E preparado, como foi descrito no Exemplo Ns 1, a partir de 1,0 grama (5,9 mmoles) de (-)-2-dime-tilaminometi1-5,5-dimeti1 piperidina 1,0 grama (6,5 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 1,6 gramas (6,5 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il-acetilo bruto, em 40 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de malha 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de CH2Cl2/Me0H/28% de NH^OH, na proporção de 94:5:0,5 respectivamente, para dar origem a 1,1 gramas da base livre, que ê dissolvida em 30 ml de acetato de etilo, e a solução é levada a um pH acídico, com HCl/Et20. 0 precipitado ê filtrado, ê lavado e é seco, para dar origem a 0,4 gramas do composto em epígrafe. ^22^32^2^2’^^

M.P. = 188-190 SC M.W. = 392.957

Análise elementar: Calculada C, 67,23; H, 8,46; N, 7,13; Cl, 9,02

Verificada C, 66,39; H, 8,43; N, 7,00; Cl, 8,81. I.R. (KBr): 3440, 2950, 1690, 1620, 1605 cm-1 N.M.R. (CDC13):J 12,0-11,2 (s largo, 1H); 8,1-7,9 (m, 1H); 80 MHz 7,3-7,1 (m, 2H); 5,4-5,0 (m, 1H); 4,4-3,1 (m, 6H); 3,1-2,8 (m, 8H); 2,8-2,5 (m, 2H); 2,4-1,8 (m, 2H); 1,7-1,2 (m, 4H); 0,9 (ds, 6H). EXEMPLO 7

Diaestereoisómero hidrocloreto de (-)-1-/Ί-oxo-3,4-dihidro--(2H)-naft-6-i ljaceti1-2-(1-dimetilamino)eti1 piperidina E preparado, como foi descrito no Exemplo Ns1, a partir de 1,95 gramas (12,50 mmoles) de {-)--2-(1-dimetilamino)eti 1 piperidina [M\ mistura diastereoisomé-rica7 1,8 gramas (13,0 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 3,3 gramas (14,83 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro--(2H)-naft-6-i1-acetilo bruto em 60 ml de clorofórmio seco. A mistura bruta foi purificada pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de malha de 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de AcOEt/28% de NH^OH, na proporção de 50:0,3 respectiva-mente, para dar origem a 0,8 grama da base livre menos polar, que é dissolvida em 25 ml de acetona, e a solução é lavada a um pH acídico, com HCl/Et20. 0 precipitado é filtrado, ê lavado e é seco, para dar origem a 600 mg do composto em epígrafe.

C21N30N2°2*HC1 M.P. = 199-2002C M.W. = 378.931

Análise elementar: Calculada C, 66,56; H, 8,25; N, 7,39; Cl, 9,36;

Verificada 9,41. C, 65,35; H, 8,23; N, 7,20; Cl, I.R. (KBr): 3450, 2940, 1680, 1625, 1605, 1435 cm'1

EXEMPLO 8

Diaestereoisômero B de hidrocloreto de (-)-1 -/”1 -oxo-3,4-dihi-dro-(2H)-naft-6~i l_7aceti 1-2-(1-dimeti lamino)eti1 piperidina

Continuando a eluição da coluna cromatográfica do exemplo precedente, com uma mistura de AcOEt/ MeOH/28% de NH40H, na proporção de 50:1,5:0,4 respectivamente, obtiveram-se 1,1 gramas de uma segunda base livre. Este produto foi dissolvido em 30 ml de acetona e foi levado a um pH ací-dico, com HCl/Et20. 0 precipitado foi filtrado, foi lavado e foi seco, dando origem a 800 mg do composto em epígrafe. C21H30N2°2'HC1 M.P. = 215-216 sc M.W. = 378.931

Análise Elementar: Calculada C, 66,56; H, 8,25; N, 7,39; Cl, 9,36;

Verificada C, 65,68; H, 8,29; N, 7,25; Cl, 9,83. I.R. (KBr): 3460; 2940; 1675; 1635; 1615; 1440; 1285; 1235 cm"1 EXEMPLO 9

Hidrocloreto de (2S)-1-/*1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-ilJacetil -2-(N-meti1-N-propi1)aminometi 1 piperidina 24- 24-

E preparado, como foi descrito no Exemplo Ns1, a partir de 1,14 gramas (6,69 mmoles) de (2S)-2--(N-metil-N-propil)aminometil piperidina 1,00 gramas (7,24 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 1,53 gramas (6,87 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il-acetilo bruto em 45 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto é purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de malha 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de Et20/Me0H/28% de NH^OH, na porção de 100:1,5:0,6 respectivamente, para dar origem a 1,0 grama da base livre, que foi dissolvido em 30 ml de acetato de etilo, e a solução foi levada a um pH acídico, com HCl/EtgO. 0 precipitado é filtrado, é lavado e é seco, dando origem a 0,8 grama do composto em epígrafe. ^22^32^2^2 *

M.P. = 155-1582C M.W. = 392.957 = -56,6 (C=1, MeOH)

Análise Elementar: Calculada C, 67,24; H, 8,46; N, 7,13; Cl,9,02 Verificada C, 66,69; H, 8,41; N, 7,02; Cl ,9,10 I.R. (KBr): 3440; 2940; 1685; 1635; 1605 cm“1 EXEMPLO 10

Hemihidrato de hidrocloreto de (2S)-1-/"1-oxo-3,4-dihidro-(2H)--naft-6-i1/aceti1-2-(N-meti1-N-isopropi1)aminometi1 piperidina E preparado, como foi descrito no Exemplo N31, a partir de 1,1 grama (6,46 mmoles) de (2S)-2-(N- -25

-meti1-N-isopropi1)aminometi1 piperidina 1,0 grama (7,24 mmo-les) de carbonato de potássio anidro e 1,9 grama (8,54 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il-acetilo bruto, em 40 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto é purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de malha 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/28% <je NH^OH, na proporção de 94:6:0,5 respectivamente, dando origem a 1,4 gramas da base livre, que é dissolvida em 30 ml de acetato de etilo, contendo 20% de éter de dietilo, e a solução é levada a um pH acídico, com HC1/Et20. 0 precipitado é filtrado, é lavado e ê seco, dando origem a 1,2 gramas do composto em epígrafe. 1/2 H20 C22H32N2°2‘HC1

I.P. = 159-1 60eC M.W. = 401.965 &jl° = -62,1 (C=1, MeOH)

Análise elementar: Calculada C, 65,73; H, 8,53; N, 6,97;

Cl, 8,82

Verificada C, 65,70; H, 8,41; N, 6,87; Cl, 9,13. I.R. (KBr): 3550, 3480; 2940; 1680; 1635; 1605 cm"1 N.M.R. (CDC13): 11,30 (s, largo, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,10-7,30 (80 MHz) (m, 2H); 5,10-5,40 (m, 1H); 3,20-4,50 (m, 6H); 2,40-3,10 (m, 8H); 1,10-2,30 (m, 14H).

EXEMPLO 11

Hidrocloreto de (2S)-1~[\ -oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-i ljaceti1--2-(N-ali1-N-meti1)aminometil piperidina E preparado, como foi descrito no Exemplo Ns1, a partir de 1,15 gramas (6,80 mmoles) de (2S)-2--(N-alil-N-meti1)aminometi1 piperidina, 1,00 gramas (7,24 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 1,67 gramas (7,50 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il-acetilo bruto, em 35 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto é purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de melha 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de EtOAc/n-hexano, na proporção de 6:4, contendo 0,2% de 28% de NH^OH, dando origem a 0,5 grama da base livre, que é dissolvida em 15 ml de acetato de etilo, e a solução é levada a um pH acídico com HCl/Et20. 0 precipitado é filtrado, é lavado e ê seco, para dar origem a 0,35 grama do composto em epígrafe. ^22^30^*2^2 *

M.P. = 183-184 s C M.W. = 390.941 £c7d° =-60,3 (C=1, MeOH)

Análise Elementar: Calculada 7,16; Cl, 9,07; 7,06; Cl, 9,02. -1 C, 67,59; H, 7,74;

Verificada C, 67,31; H, 7,83; I.R. (KBr): 3430, 2940; 1685; 1625; 1605 cm ,27- EXEMPLO 12

Hidrocioreto de (2S)-1~[\ -oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-ilTacetil--2-(N-ciclopropi1-N-meti1)aminometi1 piperidina E preparado, como foi descrito no Exemplo NQ1, a partir de 1,4 gramas (8,32 mmoles) de (2S)-2--(N-ciclopropil-N-metil)aminometil piperidina, 1,2 gramas (8,69 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 2,0 gramas (8,98 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft--6-il-aceti-lo bruto, em 40 ml de cloreto de metileno seco. 0 produto bruto ê purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de malha 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de EtOAc/n--hexano, na proporção de 6:4, contendo 0,2% de 28% de NH^OH, para dar origem a 0,86 grama da base livre, que é dissolvida em 20 ml de acetato de etilo, e a solução ê levada a um pH acídico, com um HClJEtgO. 0 precipitado é filtrado, ê lavado e e seco, para dar origem a 0,65 grama do composto em epígrafe.

^22^30^2^2'^ ^ M.P. = 172-1749C M.W. = 390.941 ^7p° = -55,6 (C=1, MeOH)

Análise elementar: Calculada C, 67,59; H, 7,99; N, 7,17; Cl, 9,07;

Verificada C, 67,65; H, 7,98; N, 7,18; Cl, 9,04. I.R. (KBr): 3440; 2930; 1675; 1652; 1605 cm -1 EXEMPLO 13

Hidrocloreto de (2S)-1-Z.1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il7acetil -2-(N-meti1-N-tbuti1)aminometi1 piperidino E preparado, como foi descrito no Exemplo N91, a partir de 0,41 grama (2,23 mmoles) de (2S)-2--(N-metil-N-tbutil)aminometil piperidina 0,4 grama (2,90 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 0,6 grama (2,70 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il-acetil bruto, em 20 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto é purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de malha 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de EtOAc/n-hexano, na proporção de 6:4, contendo 0,3% de 28% de NH^OH, para dar origem a 0,35 grama da base livre, que ê dissolvida em 15 ml de acetato de etilo, e a solução ê levada a um pH acídico, com HCl/EtgO. 0 material, muito higroscópico, ê filtrado, ê lavado e ê seco, para dar origem a 0,25 grama do composto em epígrafe.

^23^34^2^2 * ^1 M.P. = 110-114s C M.W. = 406.983 Z^7d°= -19,7 (C=1, MeOH) I.R. (KBr): 3450; 2940; 1675; 1630; 1605 cm"1 -29- EXEMPLO 14 L (+) Tartarato de (+)-1-β-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-i\J aceti1-2-dimetilamino-4,4-dimetilpiperidina 2,2 gramas (6,2 mmoles) do composto do Exemplo (como uma base livre) são dissolvidos em 30 ml de etanol absoluto. 0,95 grama (6,4 mmoles) de L(j) ácido tartárico, dissolvido em 30 ml de etanol absoluto, é adicionado â solução quente da base livre. Depois de um aquecimento suave, a solução ê filtrada, e o sal diaestereoisomêrico menos solúvel é cristalizado em deixando a assentar-se. 0 sal é cristalizado, novamente, em etanol, até se obter uma capacidade giratória constante, dando origem a 0,7 grama do composto em epígrafe.

^22^32^2^2'^ + ^ C4H606 M.P. = 174-1755C M.W. = 506.580 = +44,5 (C=1, MeOH)

Um protótipo do sal de L(+) tartarato ê transformado na base livre, dissolvendo-se numa solução de NH3 acq., extraindo-se com o éter de dietilo e evaporando-se o solvente no vácuo. A base livre obtida é dissolvida em acetato de etilo, e é transformada no sal hidrocloreto por tratamento com HCl/EtgO. 0 sal deu origem a g7p°= +47,0 (C=1, MeOH)

Os espectros de infravermelho e da ressonância magnética nuclear são idênticos aos obtidos para o racemato. EXEMPLO 15 D(-) Tartarato de (-)-1-£1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il7ace-ti1-2-dimetilaminometi1-4,4-dimetiIpiperidina

Os licores mães da primeira cristalização do Exemplo Ns14 foram evaporados no vácuo, até a secura. 0 resíduo foi tratado com uma solução de NH3 acq e foi extraído com o éter de dietilo, dando origem a 1,12 gramas (3,14 mmoles) da base livre enriquecida, que foi dissolvida em 30 ml de etanol abs. 0,47 grama (3,14 mmoles) de ácido D(-) tartárico, dissolvido em etanol abs. foi adicionado à solução um tanto quente, e o sal diaestereoisomêrico cristalizou-se em deixando a assentar-se. 0 sal foi cristalizado novamente em etanol, até se obter uma capacidade giratória constante, dando origem a 0,5 grama do composto em epígrafe.

C22H32N2°2‘D(") C4H6°6 M.P. = 173-1742C M.W. = 506.580 Γ*]\°= -43,5 (C = 1 , MeOH)

Um protótipo do D(-) tartarato foi transformado no sal hidrocloreto correspondendo, seguindo--se o mesmo processo descrito no Exemplo N214. 0 sal deu origem a £<x720 = -46,2 (C = 1 , MeOH)

D

Um protótipo do D(-) tartarato foi transformado no sal hidrocloreto correspondente, seguindo--se o mesmo processo descrito no Exemplo Ns14. Os espectros de infravermalho e da ressonância magnética nuclear eram idênticos aos obtidos para o racemato. -31-

EXEMPLO 16

Hidrocloreto de (2S)-1-/1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-ilJacetij. -2-(N-propargil)aminometil piperidina E preparado, como foi descriton no Exemplo N21, a partir de 700 mg (4,21 mmoles) de (2S)-2-(N--meti1-N-propargi1)aminometi1 piperidina bruta, 600 mg (4,34 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 1,08 gramas (4,83 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il-acetilo bruto, em 30 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica da malha 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de acetato de eti-lo/n-hexano, na proporção de 8:2, contendo 0,5% de 28% de NH^OH dando origem a 250 mg da base livre, que é dissolvida em 15 ml de acetato de etilo contendo 20% de éter de etilo, e a solução ê levada a um pH acíidco, com HCl/EtgO. 0 precipitado ê filtrado, ê lavado e é seco, dando origem a 100 mg do composto em epígrafe.

C22H28N2°2,HC1 M.P. = 169-1702C M.W. = 388.925 I.R. (KBr): 3430, 2940, 1680, 1630, 1608 cm"1 N.M.R. (CDC13)11 ,80 (s largo, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,15-7,30 80 MHz (m, 2H); 4,20-5,40 (m, 2H); 3,10-4,15 (m, 6H); 2,80-3,05 (m, 5H); 2,50-2,70 (m, 3H); 1,90-2,30 (m, 3H); 1,30-1,80 (m, 6H). -32- EXEMPLO 17

Hidrocloreto de (2S)-1-/“i-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il7ace-til-2-(N-ciclobutilo-N-meti1)aminometi1 piperidina E preparado, como foi descrito no Exemplo N2 1, a partir de 1,7 gramas (9,32 mmoles) de (2S)--2-(N-ciclobutil-N-meti1)aminometil piperidina 1,5 gramas (10,86 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 2,08 gramas (9,35 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il-acetilo bruto, em 50 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto é purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de malha 230 a 400, eluindo-se com o acetato de etilo contendo 0,6% de 28% de NH^OH, dando origem a 1,7 gramas da base livre, que e'novamente cromatografado sobre gel de sílica, eluindo-se com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/28% de NH^OH, na proporção de 94:15:0,3 respectivamente, dando origem a 1,4 gramas da base livre pura. 0 composto ê dissolvido em 30 ml de acetato de etilo, e a solução ê levada a um pH acídico, com HCl/Et20. 0 precipitado é filtrado, é lavado e é seco, dando origem a 1,3 gramas do composto em epígrafe.

^23^32^2^2'^^ M.P. = 184-1862C M.W. = 404.967 = -58,8 (C = 1, MeOH)

Análise elementar:Calculada C, 68,21; H, 8,21; N, 6,92; Cl, 8,76;

Verificada C, 68,46; H, 8,18; N, 6,59; Cl, 8,30 I.R. (KBr): 3440; 2940; 1685; 1625; 1605 cm -1 EXEMPLO 18

Hidrocloreto de (2S)-1-^í-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il7ace-til-2-(N-ciclopenti1-N-meti1)aminometi1 piperidina 1/4 E preparado, como foi descrito no Exemplo Ns1, a partir de 1,70 gramas (8,66 mmoles) de (2S)-2--(N-ciclopentil-N-metil)aminometil piperidina, 1,37 gramas (9,92 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 2,19 gramas (9,80 mmoles de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-i1--acetilo bruto, em 50 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto ê purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de malha 230 a 400, eluindo-se com o acetato de etilo contendo 0,6% de 28% de NH40H, dando origem a 1,90 gramas da base livre pura, que ê dissolvida em 40 ml de acetato de etilo, e a solução é levada a um pH acídico, com HC1/Et^O. 0 precipitado ê filtrado, ê lavado e ê seco, dando origem a 1,55 gramas do composto em epígrafe. C24H34N202. HC1 . 1/ H20

M.P. = 126-129QC M.W. = 423.497 %^0= -62,1 (C = 1, MeOH)

Análise elementar: Calculada C, 68,06; H 8,45; N, 6,61; Cl, 8,37;

Verificada C, 68,11; H, 8,42; N, 6,54; Cl, 8,33. I.R. (KBr): 3450,2940,1680, 1630, 1605 cm"1 -34-

EXEMPLO 19

Hidrocloreto de (2S)-1-Z~1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-ilJace-ti l-2-(N-ciclopropilmeti1-N-meti1)aminometi1 piperidina E preparado, como foi descrito no Exemplo N21, a partir de 1,35 gramas (7,40 mmoles) de (2S)-2--(N-ciclopropilmeti1-N-meti1)aminometi1 piperidina 1,22 gramas (8,84 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 1,97 gramas (8,81 mmoles) de cloreto de 1-oxo-3,4-dihidro-(2H)-naft-6-il--acetilo bruto, em 40 ml de clorofórmio seco. 0 produto bruto ê purificado pela cromatografia de coluna flash de gel de sílica de malha 230 a 400, eluindo-se com uma mistura de Ch^C^/ MeOH/28% de NH^OH, na proporção de 94:2,5:0,4 respectivamente dando origem a 1,4 gramas do composto em epígrafe. ^23^32^2^*2 *

M.P. = 148-150s C Μ.VI. = 404.967 = -54,8 (C=1, MeOH) I.R. (KBr): 3440; 2940; 1685; 1625; 1605; 1425 cm"1 N.M.R. (CDC13): 11,80 (s largo, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,10-7,30 80 MHz (m, 2H); 5,10-5,45 (m, 1H); 2,80-4,25 (m, 13H) 2,60 (t, 2H); 1,90-2,30 (m, 2H); 1,05-1,85 (m, 7H); 0,60-0,90 (m, 2H); 0,30-0,55 (m, 2H). 35

I

Maí

TABELA

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00 τ—I σ\ -38- A actividade farmacológica dos compostos deste invento ê tornada evidente pela experiência de contorções dos ratos, descrita como se segue:

Experiência de contorções abdominais, provocadas pela p-fenil-quinona, nos ratos.

A metodologia empregada está baseada na descrita por Sigmund e outros, no Proc. Soc. Exptl. Biol. 95, 729/1957, modificada por Milne e Twomey, Agents and Actions _1_0, 31/1980.

Foram empregados os ratos machos Charles River (Estirpe Suíssa), de peso do corpo de 25 a 36 gramas. Os animais foram deixados a alimentar-se e a beber a água a seu bel-prazer, e foram agrupados ao acaso em grupos de 10, antes da experimentação. Os compostos da experiência foram dissolvidos em água destilada, ou em água destilada com AMS a 0,1 M, e foram administrados por via subcutânea, num volume final de 10 ml/kg. Os animais de controlo receberam 10 ml/kg do veículo adequado isolado: Seguindo-se a um período de pré-tra-tamento de 20 minutos, os ratos foram injectados intraperito-nalmente com a p-fenilquinona, a 2 mg/kg, a 372C, num volume final de 10 mg/kg. A seguir, os ratos foram colocados, em grupos de 3, numa caixa de "perpex" compartimentada, mantida à temperatura ambiente, e foram observados durante um perído de 8 minutos. Durante este período, o número de reacções de contorção abdominal, por animal, foi registado, nas quais a contorção consiste numa concentração intermitente do abdómem, associada à extensão da perna posterior.

C grau da protecção antinocicepti-va, proporcionado pelo composto em experiência, foi determinado como o número médio de reacções de contorção, observadas no grupo tratado (T), expresso, como uma percentagem do número médio de reacções de contorção no grupo de controlo (C), em conformidade com a fórmula, que se segue: (1-T/C)x100% = % de protecção classificada.

ESTUDO DA AFINIDADE DO RECEPTOR

Preparação do Tecido A ligação do receptor do rádio, ao local kappa, é realizada nos homogenatos frescos e do cérebro do porquinho da índia, de acordo com Kosterlitz (1981). 0 cérebro inteiro, sem o cerebelo ê homogeneizado em Tris- tampão de 50 mM (pH 7,4, a 09C) e ê centrifugado a 49.000 x g, durante 10 minutos. A pastilha ê, em seguida, novamente suspensa no mesmo tampão, ê incubada a 379C, durante 45 minutos, e é novamente centrifugada. 1,9 ml do homogenato final (1:100 em Tris pH 7,4, 09C) são empregados para a análise da ligação.

Ligação aos locais Kappa. A ligação aos locais kappa ê realizada empregando-se um composto selectivo kappa tritiado. 0 homogenato final, com soluções de ligamento frio e do ligamento marcado é incubado, durante 40 minutos, a 259C, é filtrado através de discos de filtro de vidro Whatman GF/C, e é lavado. A râdioactividade, ligada aos filtros, ê contada pela espectrofotometria de cintilação líqui da. A ligação, não específica, ê determinada na presença de 500 nM do composto não selectivo de benzomorfano Mr 2266.

Ligação aos locais mu (Mafnan J., 1982). 41-

Ligação aos locais deita (Magnan J., 1982).

Para as experiências de ligação, 3 H-DADLE, que se liga aos locais mu e delta, ê empregado, na presença de 30 nM de DAGO não marcado, para se impedir a ligação mu. Uma concentração de râdioligamento próximo de KD ê empregada, nas análises de ligação, que avaliam os compostos do invento. A ligação não específicamente é determinada:pela adição de Mr 2266 2,5 uM.

Os tubos são incubados durante 40 minutos, a 25sC,e o ligamento ligado ê separado do livre, por filtração através de filtros de Whatman GF/C. 0 grau da rádioactividade ligada aos filtros é medido pela cintilação líquida, depois da solubi1ização em Filtercount. A constante de dissociação do equilíbrio (KD) e a capacidade máxima de ligação (Bmax) são determinadas pela análise das curvas de saturação, ao passo que a constante da inibição (Ki) é determinada pela análise das experiências de competição (Hill 1910; Scatchard 1949; Cheng and Prusoff 1973; Gillan et al 1980).

As citações publicadas estão resumidas, como se segue:

TABELA II

Dados farmacológicos 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 Examplo N° Λ 1 1 j ANALGESIA DAS CONDIÇÕES j DO RATO (GRADUADA) J ED50 rag/kg s.c. 1 1 1 ! LIGAÇÃO DO RECEPTOR DO J CEREBRO KAPPA ί Ki nM 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 [ i 0.154 1 1 1 1 1 i 47.0 l 1 1 1 1 2 1 i 0.061 1 1 I 10.3 1 1 1 1 1 3 1 | 0.427 1 1 i 80.3 1 1 1 1 5 j 0.377 1 1 j 65.0 1 1 1 1 1 6 1 j 0.641 1 1 ! 88.7 1 1 1 1 1 9 1 ! 0.221 1 1 ! 10-50 | 1 1 1 1 10 1 | 0.078 1 1 ! 2.85 1 1 1 1 1 11 1 ί 0.130 1 1 | ca 50 | 1 1 1 1 12 1 ! 0.141 1 ' 50 l 1 1 1 1 15 1 í 0.115 1 1 i 22.9 l 1 1 1 1 16 1 I 0.056 1 1 | 1 1 1 1 17 1 í 0.127 1 1 | 1 1 1 1 1 1 1 18 1 i 0.210 1 1 1 .....1 ... 1 1 1 1 del -a

As afinidades de ligação mu e ta, dos Exemplos precedentes, verificaram-se ser superiores 1.000 nM.

Claims (3)

1. -43-

   REIVINDICAÇOES: 1-. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):

   (I) em que, e R2 são cada um alquilo linear ou ramificado, cicloalquilo C3-Cg linear ou ramificado, cicloalquilalquilo C^-Cg linear ou ramificado, alquenilo C3-C4 linear ou ramificado, cicloalquenilo C3-Cg linear ou ramificado, ou alquilo C3-C4, R3 e R^ são idênticos, e cada um é 0 hidrogénio ou alquilo C^-C^; e Rg é 0 hidrogénio ou alquilo C^-C3, caracteriza-do por compreender a reacção de um composto de fórmula (II):

   em que R1, R2, R3, R^ e R5 são 0 que ficou estabelecido para a fórmula (I) com um composto de fórmula (III):

   ou com um seu derivado activo, e, em seguida a formação facultativa de um sal e/ou de um solvato do composto obtido de fórmula (I).
2. 23. - Processo de acordo com a

   reivindicação 1, caracterizado por Rg e R4 serem ambos alquilo C^-C4 e estarem ligados ao mesmo átomo de carbono do anel de piperidina. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por cada um de R,j e R2 ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc.-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, alilo, ou propi-ni lo. 4â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Rg e R^ serem, em conjunto, 3,3 gem-dimetilo, 4,4 gem-dimetilo ou 5,5 gem-dimetilo. *

   -45-
3. 55. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser seleccionado de entre: (2S)-/1-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-il7aceti1-2-dimeti1-ami-nometi1-piperidina; (2 S)-ΖΊ-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-il7aceti1-2-(N-meti1-N--eti1)aminometi1-piperidina; ► (25)-/1 -oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-il7aceti1-2-dietilaminome-ti 1-piperidina; (-)-1-/) -oxo-3,4-di-hidro- (2H) -naft-6- i 1/acet i 1 -2-dimetilamino-meti1-3,3-dimeti1-piperidina; (-)-1 - /"1 -oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-i ljaceti1-2-dimetilamino-metil-4,4-dimeti1-piperidina; (-)-1 -/”1 -oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-i 17aceti1-2-dimeti laminome ti 1-5,5-dimetil-piperidina; diastereoisómero A de (-)-1-/)-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6--il7-acetil-2-(1-dimetilamino)eti1-piperidina;

   diastereoisómero B da (-)-1 -/)-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-i 1.7 -aceti1-2-(1-dimeti lamino)eti1-piperidina; (2S)-1-/1 - oxo-3,4-di-hidro-(2H)- naft-6 -i l_7aceti 1 -2-(N-meti1-N-propi1)aminometi1-piperidina; (25)-1-/1 -oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-iljaceti1-2-(N-meti1-N-isopropi1)aminometi1-piperidina; (2 S)-1-/1-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-i lj aceti1-2-(N-alil-N--meti1)aminometi1-piperidina; (2S)-1-/1-oxo-3,4-di-hidro-2H)-naft-6-il7acetil-2-(N-ciclopro-pi1-N-meti1)aminometi1-piperidina; (2S)-1-β -oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-i ljaceti1-2-(N-meti1-N--t-butil)aminometi1-piperidina; L(-)tartarato de (+)-1-/l-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-il7ace-til-2-dimetilaminometi1-4,4-dimeti1-piperidina; -46- D(-)tartarato de (-)-1-/3-oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-il7ace-ti1-2-dimetilaminometi1-4,4-dimeti1-piperidina; (2S)-1-/Ί -oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-il7aceti1-2-(N-meti1 --N-propargi1)aminometi1-piperidina; (2S)-1-E\ -oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naft-6-i1/aceti1-2-(N-ciclobu-ti1-N-meti1)aminometi1-piperidina; (2S)-1 -/71 -oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naf t-6-i ljaceti 1-2-( N-ciclopen ti 1-N-meti1)aminometi1-piperidina; (2S)-1-ZT1 - oxo-3,4-di-hidro-(2H)-naf t-6-i l7aceti 1-2-(N-ciclopro pilmeti1-N-meti1)aminometi1-piperidina; 6â. - Processo para a preparação de um medicamento, para o tratamento da dor, ou da isquemia cerebral, caracterizado por se incluir no referido medicamento um composto de fórmula (I), e um veículo farmacêutico adequado Lisboa, 23 de Abril de 1991

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