DE3643667A1 - Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Amine und Verfahren zu ihrer
Herstellung, wobei diese Amine wertvolle Zwischenprodukte
für die Gewinnung von basisch substituierten kondensierten
Diazepionen darstellen. Die aus den neuen Aminen hergestellten
Diazepinone weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf.
Die neuen Amine besitzen die allgemeine Formel I,
in der
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
A¹ einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und D die Gruppen
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
A¹ einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und D die Gruppen
bedeuten, worin der Rest
Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe,
A² einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn er sich in 3-Stellung zum Stickstoff des gesättigten heterocyclischen Ringes befindet, auch eine Einfachbindung, R¹ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R¹² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, wobei R¹ und R² aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch die <N-CH-Gruppe unterbrochen sein kann.
Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe,
A² einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn er sich in 3-Stellung zum Stickstoff des gesättigten heterocyclischen Ringes befindet, auch eine Einfachbindung, R¹ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R¹² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, wobei R¹ und R² aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch die <N-CH-Gruppe unterbrochen sein kann.
Die Amine der allgemeinen Formel I können nach folgenden
Verfahren hergestellt werden:
- a) durch Reduktion von Carbonsäureamiden der allgemeinen
Formel Ia,
in der
R und D die oben angegebenen Bedeutungen haben und A¹¹ ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Alkylenrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, der sich von entsprechenden Resten A¹ durch das Fehlen einer Methylengruppe unterscheidet. - Als Reduktionsmittel werden Metallhydride sowie komplexe Hydride bevorzugt, für die gutes Reduktionsvermögen gegenüber primären und sekundären aliphatischen Carbonsäureamiden literaturbekannt ist. Im allgemeinen erfolgt die Reduktion in Gegenwart eines Lösungsmittels. Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise: Lithiumaluminiumhydrid in etherischen Lösungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylenglykoldimethylether (siehe z. B. N. G. Gaylord, "Reduction with Complex Metal Hydrides", Interscience Publishers Inc., New York, N. Y. 1956; W. G. Brown, Org. Reactions 6, 469 (1951); R. F. Nystrom und W. G. Brown, J. Am. Chem. Soc. 69, 2548 (1947)); Aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (in Analogie zu H. C. Brown und N. M. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 88, 1464 (1966)); Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (RED-AL) in Benzol, Toluol oder Xylol (in Analogie zu: V. Baant u. a., Tetrahedron Letters 1968, 3303-3306; M. erny u. a., Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 34, 1033 (1969)); Lithium-trimethoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (in Analogie zu H. C. Brown und P. M. Weissman, J. Am. Chem. Soc. 87, 5614 (1965)); Natriumborhydrid in Dimethylsulfoxid und in Gegenwart von Methansulfonsäure oder Schwefelsäure (in Analogie zu: St. R. Wann, P. T. Thorsen und M. M. Kreevoy, J. Org. Chem. 46, 2579 (1981); Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran und in Gegenwart von Ethandithiol oder Thiophenol (in Analogie zu: Y. Mabi u. a., Chem. Ind. 1976, 332); Tetra-n- butylammoniumborhydrid in siedendem Dichlormethan (in Analogie zu T. Wakamatsu u. a., Heterocycles 14, 1437 (1980)); Natrium-acyloxyborhydride, beispielsweise Natrium-acetoxy- borhydrid oder Natrium-trifluoracetoxyborhydrid in siedendem Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether (in Analogie zu: N. Umino u. a., Tetrahedron Letters 1976, 763); Diboran bzw. Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, bevorzugt in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel (in Analogie zu: H. C. Brown und P. Heim, J. Am. Chem. Soc. 86, 3566 (1964); H. C. Brown und P. Heim, J. Org. Chem. 38, 912 (1973); Z. B. Papanastassiou und R. J. Bruni, J. Org. Chem. 29, 2870 (1964)); Boran-Diemtyhlsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran (in Anlogie zu: H. C. Brown, S. Narasimhan und Y. M. Loi, Synthesis 1981, 441, ibid. 1981, 996);
- b) durch Reduktion von Nitrilen der allgemeinen Formel Ib,
N ≡ C-A¹¹-D (Ib)in der
die Reste A¹¹ und D die oben angegebenen Bedeutungen haben. Bei dieser Verfahrensvariante entstehend Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat.
Zur Reduktion der Nitrile der allgemeinen Formel Ib werden
zwei Verfahrensvarianten bevorzugt:
- 1. Die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Metallen der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente oder von deren Oxiden, z. B. von Raney-Nickel, Raney-Cobalt, Palladium auf Tierkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Calciumcarbonat, Platin(IV)oxid, Rhodium auf Aluminiumoxid oder Rhodium in Gegenwart von Lithiumhydroxid. Die Hydierung kann bei Normaldruck oder erhöhten Wasserstoffdrucken bis zu 1000 bar und bei Temperaturen zwischen -10°C und +200°C durchgeführt werden, wobei die Wahl der zweckmäßigen Hydriertemperatur von der Natur des Katalysators abhängt. Um die Bildung sekundärer Amine zu vermeiden, empfiehlt sich die Durchführung der Hydrierung in Gegenwart von wasserfreiem Ammoniak. Als Lösungsmittel werden Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, sowie Ether, wie z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran, bevorzugt. Bei der Hydrierung von α-Aminonitrilen, also von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in der A¹¹ eine gegebenenfalls methylierte oder dimethylierte Methylengruppe darstellt, hat sich die Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator und das Arbeiten ohne Lösungsmittel oder mit unpolaren Lösungsmitteln, wie z. B. Hexan oder Cyclohexan, bei Temperaturen zwischen +50°C und 100°C und Wasserstoffdrucken zwischen 50 und 200 bar besonders bewährt.
- 2. Die Umsetzung mit Metallhydriden und komplexen Hydriden. Geeignete Reduktionsmittel sind zum Beispiel: Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreien Ethern, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylenglykoldimethylether, oder auch in Pyridin und N-Methylmorpholin (siehe z. B.: N. G. Gaylord, "Reduction with Complex Metal Hydrides, Interscience Pulishers, Inc., New York, N. Y. 1956, W. G. Brown, Org. Reactions 6, 469 (1951)); Lithiumaluminiumhydrid, das durch Zusatz von Aluminiumchlorid modifiziert worden ist (in Analogie zu R. F. Nystrom, J. Amer. Chem. Soc. 77, 2544 (1955)) in Ethern, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran; Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (in Analogie zu H. C. Brown und P. M. Weissman, J. Am. Chem. Soc. 87, 6514 (1965)); Aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (in Analogie zu H. C. Brown und N. M. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 88, 1464 (1966)); Tetra-n-butylammoniumborhydrid in siedendem Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (siehe auch T. Wakamatsu u. a., Heterocyles 14, 1437 (1980)); Natriumborhydrid in Kombination mit Aluminiumchlorid und unter Verwendung von Ethern, z. B. von Diethylenglykoldimethylether als Lösungsmitteln (in Analogie zu: H. C. Brown und B. C. Subba Rao, J. Am. Chem. Soc. 78, 2582 (1956)); Natriumborhydrid, kombiniert mit Übergangsmetallsalzen. z. B. Cobalt(II)-chlorid- hexahydrat, Nickel(II)-chlorid-hexahydrat, Nickel(II)- chlorid, Cobalt(II)-benzoat-tetrahydrat, Osmium(IV)-chlorid- Iridium(III)-chlorid, Platin(II)-chlorid in hydroxylischen oder hydroxyfreien Solventien, beispielsweise in Methanol oder Toluol (in Analogie zu T. Satoh u. a., Tetrahydron Letters 1969, 4555); Natrium-trifluoracetoxyborhydrid in Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether (in Analogie zu N. Umino u. a., Tetrahedron Letters 1976, 2875); Natriumborhydrid in wäßrigem Methanol und in Gegenwart von Raney-Nickel (in Analogie zu R. A. Egli, Helv. Chim. Acta 53, 47 (1970)), Diboran bzw. Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, bevorzugt in Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether als Lösungsmittel (in Analogie zu: H. C. Brown und B. C. Subba Rao, J. Am. Chem. Soc. 82, 681 (1960); H. C. Brown, P. Heim und N. M. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 92, 1637 (1970));
- c) zur Herstellung von Aminen der allgemeinen Formel I, worin R die Methylengruppe ist, durch Reduktion von Carbaminsäure- O-alkyl- oder arylestern der allgemeinen Formel Ic, in der A¹ und D wie oben definiert sind und R³ einen beliebigen Alkylrest, vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen beliebigen Aralkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
Die Reduktion erfolgt mit Methallhydriden und komplexen Hydriden
in Gegenwart von Lösungsmitteln. Ein besonders geeignetes
Reduktionsmittel ist z. B. Lithiumaluminiumhydrid in
wasserfreien Ethern, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan.
Die Reduktion erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt
des Reaktionsgemisches.
Die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel Ia lassen sich
in üblicher Weise aus Diaminen der allgemeinen Formel II,
H-D (II)
und ω-Halogenalkanamiden der allgemeinen Formel III,
in welchen R, A¹¹ und D die genannten Bedeutungen haben
und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist, herstellen, beispielsweise
unter Verwendung von Halogenwasserstoffacceptoren,
wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natrium-, Kalium-
oder Bariumcarbonat, Diisopropylamin oder Triethylamin,
und unter Verwendung polarer protischer oder aprotischer
Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril
oder Dimethylformamid.
Die Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen
Formel II ist in DE-A-36 26 095 ausführlich beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt
oder lassen sich aus gängigen Ausgangsmaterialien nach
dem Fachmann geläufigen Verfahren leicht synthetisieren.
Nitrile der allgemeinen Formel Ib können in Analogie zu dem
oben für Carbonsäureamide der allgemeinen Formel Ia angegebenen
Verfahren aus Diaminen der allgemeinen Formel II und
ω-Halogenalkannitrilen der allgemeinen Formel IV,
Hal-A¹¹-C ≡ N (IV)
in der
Hal und A¹¹ die oben genannten Bedeutungen haben, leicht synthetisiert werden. Nitrile der allgemeinen Formel IV sind käuflich oder literaturbekannt oder in Analogie zu literaturbekannten Verfahren erhältlich. Zur Synthese von solchen Aminonitrilen der allgemeinen Formel Ib, in der A¹¹ eine gegebenenfalls alkylierte oder dialkylierte Methylengruppe darstellt, eignen sich auch die verschiedenen Varianten der α-Aminonitril-Synthese nach Strecker, beispielsweise kann man Diamine der allgemeinen Formel II mit Aldehyden, etwa wäßriger Formaldehyd-Lösung, und mit Natriumcyanid in Gegenwart von Natriumhydrogensulfit zur Reaktion bringen oder mit Cyanhydrinen entsprechender Aldehyde oder Ketone in Gegenwart von Schleppmitteln, wie etwa Benzol, Toluol oder Xylol, umsetzen.
Hal und A¹¹ die oben genannten Bedeutungen haben, leicht synthetisiert werden. Nitrile der allgemeinen Formel IV sind käuflich oder literaturbekannt oder in Analogie zu literaturbekannten Verfahren erhältlich. Zur Synthese von solchen Aminonitrilen der allgemeinen Formel Ib, in der A¹¹ eine gegebenenfalls alkylierte oder dialkylierte Methylengruppe darstellt, eignen sich auch die verschiedenen Varianten der α-Aminonitril-Synthese nach Strecker, beispielsweise kann man Diamine der allgemeinen Formel II mit Aldehyden, etwa wäßriger Formaldehyd-Lösung, und mit Natriumcyanid in Gegenwart von Natriumhydrogensulfit zur Reaktion bringen oder mit Cyanhydrinen entsprechender Aldehyde oder Ketone in Gegenwart von Schleppmitteln, wie etwa Benzol, Toluol oder Xylol, umsetzen.
Die Carbaminsäure-O-alkylester der allgemeinen Formel Ic
lassen sich aus den Aminen der allgemeinen Formel I, in der
R ein Wasserstoffatom ist, herstellen. Hierzu setzt man
diese Amine in einem wasserfreien Alkohol, wie Ethanol, mit
einem Chlorkohlensäurealkyl- oder aralkylester in Gegenwart
einer Base, wie Triethylamin, vorzugsweise bei Raumtemperatur
oder aber auch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des
Reaktionsgemisches um.
Aus den Aminen der allgemeinen Formel I lassen sich kondensierte
Diazepinone der allgemeinen Formel V, herstellen,
in der einen der zweiwertigen Reste
und D die Gruppen
darstellen und
X¹, X², A¹; A², R, R¹ bis R¹⁰, R¹² und Z die folgenden Bedeutungen besitzen:
X¹ und X² stellen eine =CH-Gruppe dar oder, sofern die Bedeutungen der oben genannten, zweiwertigen Reste S, U oder W annimmt, können beide oder nur X¹ oder nur X² auch ein Stickstoffatom darstellen;
A¹ ist ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Alkylenrest mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen;
A² ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn er sich in 3-Stellung zum Stickstoff des gesättigten heterocyclischen Ringes befindet, auch eine Einfachbindung,
Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe;
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R¹ ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R² ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkyl- oder ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann;
R¹ und R² können aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch die N-CH₃- Gruppe unterbrochen sein kann;
R³ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom;
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R⁵ und R⁶ bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen;
R⁷ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe;
R⁸ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R⁹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R¹² eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
X¹, X², A¹; A², R, R¹ bis R¹⁰, R¹² und Z die folgenden Bedeutungen besitzen:
X¹ und X² stellen eine =CH-Gruppe dar oder, sofern die Bedeutungen der oben genannten, zweiwertigen Reste S, U oder W annimmt, können beide oder nur X¹ oder nur X² auch ein Stickstoffatom darstellen;
A¹ ist ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Alkylenrest mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen;
A² ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn er sich in 3-Stellung zum Stickstoff des gesättigten heterocyclischen Ringes befindet, auch eine Einfachbindung,
Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe;
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R¹ ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R² ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkyl- oder ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann;
R¹ und R² können aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch die N-CH₃- Gruppe unterbrochen sein kann;
R³ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom;
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R⁵ und R⁶ bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen;
R⁷ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe;
R⁸ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R⁹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R¹² eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Ganz bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel V sind
beispielsweise das
5,11-Dihydro-11-[[[2-[2-(dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]
ethyl]amino]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-
6-on,
4-[[[2-[2-[(Diethylmaino)methyl]-1-piperidinyl]ethyl]amino]- carbonyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzo- diazepin-10-on,
9-Chlor-11-[[[2-[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]- ethyl]amino]carbonyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]- benzodiazepin-6-on,
und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
4-[[[2-[2-[(Diethylmaino)methyl]-1-piperidinyl]ethyl]amino]- carbonyl]-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzo- diazepin-10-on,
9-Chlor-11-[[[2-[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]- ethyl]amino]carbonyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]- benzodiazepin-6-on,
und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der
allgemeinen Formel V und ihre Säureadditionssalze sind in
der DE-A-. . . . . beschrieben: diese Verbindungen besitzen
wertvolle Eigenschaften; insbesondere besitzen sie günstige
Effekte auf die Herzfrequenz und sind angesichts fehlender
magensäuresekretionshemmender, salivationshemmender und mydriatischer
Einflüsse als vagale Schrittmacher zur Behandlung
von Bradycardien und Bradyarrhythmien in der Human- und
auch der Veterinärmedizin geeignet; ein Teil der Verbindungen
zeigt auch spasmolytische Eigenschaften auf periphere
Organe, insbesondere Colon und Blase.
Eine günstige Relation zwischen tachycarden Wirkungen einerseits
und den bei Therapeutika mit anticholinerger Wirkkomponente
auftretenden unerwünschten Wirkungen auf die Pupillenweite
und Tränen-, Speichel- und Magensäuresekretion andererseits
ist für die therapeutische Verwendung dieser Substanzen
besonders charakteristisch.
Die folgenden Beispiele sollen das Wesen der Erfindung erläutern:
"Fp." bedeutet "Schmelzpunkt", "Z." bedeutet "Zersetzung".
Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen,
IR-, UV-, ¹H-NMR-, häufig auch Massenspektren vor.
Die Mischung aus 236,5 ml (ca. 1,1 Mol) einer 37 proz. wässerigen
Natriumhydrogensulfit-Lösung und 110 ml (ca. 1,1
Mol) einer 40 proz. Formalin-Lösung wurde 30 Minuten auf
60°C erwärmt. Man ließ auf 30°C abkühlen, tropfte die Lösung
von 170,3 g (1,0 Mol) 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in
70 ml Wasser zu, wobei sich die Mischung von selbst auf 40°C
erwärmte, und rührte weitere 2 Stunden ohne äußere Wärmezufuhr.
Dann gab man die Lösung von 53,9 g (1,1 Mol) Natriumcyanid
in 172 ml Wasser zu und rührte nochmals 2 Stunden bei
Zimmertemperatur. Die obere organische Schicht wurde in 500 ml
Cyclohexan aufgenommen, die wäßrige Phase noch viermal
mit je 125 ml Cyclohexan extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und
im Vakuum destilliert. Man erhielt das gewünschte 2-[2-[(Diethylamino)
methyl]-1-piperidinyl]acetonitril als farbloses
Öl vom Sdp.19 mm Hg 155-156°C in einer Ausbeute von 172,0 g
(82% der Theorie).
Entsprechend wurden erhalten:
2-[2-[3-(Dimethylamino)-1-propyl]-1-piperidinyl]acetonintril, RF 0,75 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/ Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 68/15/15/2 v/v) in einer Ausbeute von 99% der Theorie;
2-[2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetonitril von Sdp.15 mg Hg 140-142°C in einer Ausbeute von 61% der Theorie;
2-[(3-[Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetonitril, RF 0,80 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester/ Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 58/25/8/8/1 v/v) in einer Ausbeute von 88% der Theorie;
2-[2-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.18 mm Hg 162-170°C, RF 0,95 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 68/15/15/2 v/v) in einer Ausbeute von 55% der Theorie;
2-[2-[4-(Diethylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.0,1 mm Hg 103-113°C in einer Ausbeute von 71% der Theorie;
2-[2-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.0,2 mm Hg 110-113°C in einer Ausbeute von 66% der Theorie;
2-[3-[(Diethylamino)-hexahydro]-1H-azepin-1-yl]acetonitril vom Sdp.20 mm Hg 164-170°C in einer Ausbeute von 83% der Theorie;
2-[2-[(4-Morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.0,4 mm Hg 134-139°C in einer Ausbeute von 84% der Theorie;
2-[2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.20 mm Hg 168-170°C in einer Ausbeute von 67% der Theorie;
2-[2-[[Bis-(methylethyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetonitril;
2-[2-[(Butylethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril;
2-[2-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]- acetonitril;
2-[3-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-pyrrolidinyl acetonitril,
(+)-2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.19 mm Hg 155-157°C in einer Ausbeute von 79% der Theorie;
(-)-2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.19 mm Hg 154-156°C in einer Ausbeute von 84% der Theorie;
(+)-2-[2-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.18 mm Hg 163-168°C in einer Ausbeute von 58% der Theorie;
(-)-2-[2-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.18 mm Hg 161-169°C in einer Ausbeute von 53% der Theorie;
2-[3-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril;
2-[3-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril;
2-[3-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril;
2-[2-[[(Cyclopentyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]- acetonitril;
2-[3-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]- acetonitril;
2-[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 90% der Theorie; RF 0,51 (Macherey- Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester/ Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 58/25/8/8/1 v/v);
2-[3-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 76% der Theorie; RF 0,545 (Macherey- Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 89/10/1 v/v;
2-[3-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril;
2-[3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]- acetonitril in einer Ausbeute von 34% der Theorie; RF 0,515 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester/ Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 58/15/8/8/1 v/v);
2-[3-[3-(1-Piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 62% der Theorie;
2-[3-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 94% der Theorie;
2-[2-[3-(Dimethylamino)-1-propyl]-1-piperidinyl]acetonintril, RF 0,75 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/ Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 68/15/15/2 v/v) in einer Ausbeute von 99% der Theorie;
2-[2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetonitril von Sdp.15 mg Hg 140-142°C in einer Ausbeute von 61% der Theorie;
2-[(3-[Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetonitril, RF 0,80 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester/ Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 58/25/8/8/1 v/v) in einer Ausbeute von 88% der Theorie;
2-[2-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.18 mm Hg 162-170°C, RF 0,95 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 68/15/15/2 v/v) in einer Ausbeute von 55% der Theorie;
2-[2-[4-(Diethylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.0,1 mm Hg 103-113°C in einer Ausbeute von 71% der Theorie;
2-[2-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.0,2 mm Hg 110-113°C in einer Ausbeute von 66% der Theorie;
2-[3-[(Diethylamino)-hexahydro]-1H-azepin-1-yl]acetonitril vom Sdp.20 mm Hg 164-170°C in einer Ausbeute von 83% der Theorie;
2-[2-[(4-Morpholinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.0,4 mm Hg 134-139°C in einer Ausbeute von 84% der Theorie;
2-[2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.20 mm Hg 168-170°C in einer Ausbeute von 67% der Theorie;
2-[2-[[Bis-(methylethyl)amino]methyl]-1-piperidinyl]acetonitril;
2-[2-[(Butylethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril;
2-[2-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]- acetonitril;
2-[3-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-pyrrolidinyl acetonitril,
(+)-2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.19 mm Hg 155-157°C in einer Ausbeute von 79% der Theorie;
(-)-2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.19 mm Hg 154-156°C in einer Ausbeute von 84% der Theorie;
(+)-2-[2-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.18 mm Hg 163-168°C in einer Ausbeute von 58% der Theorie;
(-)-2-[2-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril vom Sdp.18 mm Hg 161-169°C in einer Ausbeute von 53% der Theorie;
2-[3-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril;
2-[3-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril;
2-[3-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril;
2-[2-[[(Cyclopentyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]- acetonitril;
2-[3-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]- acetonitril;
2-[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 90% der Theorie; RF 0,51 (Macherey- Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester/ Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 58/25/8/8/1 v/v);
2-[3-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 76% der Theorie; RF 0,545 (Macherey- Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 89/10/1 v/v;
2-[3-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril;
2-[3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]- acetonitril in einer Ausbeute von 34% der Theorie; RF 0,515 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester/ Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 58/15/8/8/1 v/v);
2-[3-[3-(1-Piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 62% der Theorie;
2-[3-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 94% der Theorie;
In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter,
Rückflußfühler und Innenthermometer löste man 42,5 g (0,25
Mol) 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in 250 ml Ethanol. Zu
dieser Lösung wurden unter Rühren 17,8 ml (0,267 Mol) Acrylnitril
getropft, wobei man die Innentemperatur unter 30°C
hielt. Nach Zugabe von 6 Tropfen einer methanolischen Triton-
B-Lösung rührte man noch 24 Stunden bei Raumtemperatur.
Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgezogen,
der Rückstand im Vakuum destilliert. Farbloses Öl vom
Sdp.0,3 mm Hg 110-113°C.
Ausbeute: 40,3 g (72% der Theorie).
Entsprechend wurde erhalten:
3-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]propannitril, Sdp.0,3 mm Hg 90-92°C, in einer Ausbeute von 78% der Theorie.
3-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]propannitril, Sdp.0,3 mm Hg 90-92°C, in einer Ausbeute von 78% der Theorie.
Die Mischung aus 17,0 g (0,1 Mol) 2-[3-(Dimethylamino)propyl]
piperidin, 15,2 ml (0,11 Mol) Triethylamin, 100 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran und 6,9 ml (0,11 Mol) Chloracetonitril
wurde 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erkaltete
Mischung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Man erhielt 3,2 g (15% der Theorie) der obigen Verbindung
vom RF 0,75 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄,
pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/
Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 68/15/15/2.
Entsprechend wurden erhalten:
(±)-2-[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 98% der Theorie;
(±)-2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril vom Sdp.12 mm Hg 122-125°C in einer Ausbeute von 73% der Theorie.
(±)-2-[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 98% der Theorie;
(±)-2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril vom Sdp.12 mm Hg 122-125°C in einer Ausbeute von 73% der Theorie.
Die Mischung aus 17,0 g (0,1 Mol) 2-[(Diethylamino)methyl]-
piperidin, 16,3 g (0,11 Mol) 4-Brombutannitril, 12,7 g (0,12
Mol) Natriumcarbonat und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 6
Stunden rührend unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten
wurde vom Unlöslichen abfiltriert, das Lösungsmittel abgetrieben
und der Rückstand an Kieselgel (35-70 mesh ASTM)
unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester/-
Cylclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 3,5/1,5/0,46/0,46/0,06
zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Man erhielt 20,9 g
(88% der Theorie) eines farblosen Öls mit RF 0,5 (Macherey-
Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic
sheets for TLC, Fließmittel: wie oben).
Entsprechend wurden erhalten:
Aus 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin und 6-Bromhexannitril in einer Ausbeute von 84% der Theorie das 6-[2-[(Diethylamino) methyl]-1-piperidinyl]hexannitril vom Sdp.0,2 mm Hg 135-136°C;
Aus 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin und 6-Bromhexannitril in einer Ausbeute von 84% der Theorie das 6-[2-[(Diethylamino) methyl]-1-piperidinyl]hexannitril vom Sdp.0,2 mm Hg 135-136°C;
aus 2-[(Dimethylamino)methyl]piperidin und 4-Brombutannitril
in einer Ausbeute von 47% der Theorie das 4-[2-[(Dimethyl-
amino)methyl]-1-piperidinyl]butannitril vom RF 0,45
(DC-Untersuchung wie oben), das nach längerem Stehen kristallisierte.
Fp. 137-139°C;
aus 2-[(Dipropylamino)methyl]piperidin und 2-Bromacetonitril das (±)-2-[2-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril, RF 0,9 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 50 : 50 v/v).
aus 2-[(Dipropylamino)methyl]piperidin und 2-Bromacetonitril das (±)-2-[2-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril, RF 0,9 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 50 : 50 v/v).
28,0 g (0,197 Mol) 2-[(Dimethylamino)methyl]piperidin wurden
in 200 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 22,4 g (0,24
Mol) Chloracetamid und 20,1 g (0,24 Mol) Natriumhydrogencarbonat
48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erkaltete Mischung
wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Man erhielt 22,0 g (56% der Theorie) eines hellgelben Öls
vom RF 0,50 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄,
pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/
Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 68/15/15/2 v/v),
das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde.
Entsprechend wurden erhalten:
Aus 2-[2-(Diethylamino)ethyl]piperidin und Chloracetamid in einer Ausbeute von 79% der Theorie das 2-[2-[2-(Diethyl- amino)ethyl]-1-piperidinyl]acetamid, RF 0,50 (DC-Untersuchung wie oben);
aus 2-[3-(Diethylamino)propyl]piperidin und Chloracetamid in einer Ausbeute von 65% der Theorie das 2-[2-[3-(Diethyl- amino)propyl]-1-piperidinyl]acetamid, RF 0,50 (DC-Untersuchung wie oben);
aus 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin und N-Methyl-chloracetamid in einer Ausbeute von 81% der Theorie das 2-[2- [(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-acetamid, RF 0,85 (DC-Untersuchung wie oben);
aus 2-[(Dimethylamino)methyl]piperidin und N-Methyl-chlor- acetamid in einer Ausbeute von 70% der Theorie das 2-[2- [(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-acetamid, RF 0,80 (DC-Untersuchung wie oben);
aus trans-2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino]methyl]piperidin und N-Methyl-chloracetamid in einer Ausbeute von 48% der Theorie das trans-2-[2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methyl- amino]methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-acetamid vom Fp. 104-105°C,
aus 2-[-(Diethylamino)ethyl]piperidin und N-Methyl-chloracetamid in einer Ausbeute von 94% der Theorie das 2-[2- [2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-acetamid, RF 0,80 (DC-Untersuchung wie oben);
aus 4-[2-(Diethylamino)ethyl]piperidin und Iodacetamid in einer Ausbeute von 95% der Theorie das 2-[4-[2-(Diethylamino) ethyl]-1-piperidinyl]acetamid;
aus 4-[(Diethylamino)methyl]piperidin und Iodacetamid in einer Ausbeute von 92% der Theorie das 2-[4-[(Diethylamino)- methyl]-1-piperidinyl]acetamid;
aus 4-[2-(1-Piperidinyl)ethyl]piperidin und Iodacetamid in einer Ausbeute von 89% der Theorie das 2-[4-[2-(1-Piperidinyl) ethyl]-1-piperidinyl]acetamid.
Aus 2-[2-(Diethylamino)ethyl]piperidin und Chloracetamid in einer Ausbeute von 79% der Theorie das 2-[2-[2-(Diethyl- amino)ethyl]-1-piperidinyl]acetamid, RF 0,50 (DC-Untersuchung wie oben);
aus 2-[3-(Diethylamino)propyl]piperidin und Chloracetamid in einer Ausbeute von 65% der Theorie das 2-[2-[3-(Diethyl- amino)propyl]-1-piperidinyl]acetamid, RF 0,50 (DC-Untersuchung wie oben);
aus 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin und N-Methyl-chloracetamid in einer Ausbeute von 81% der Theorie das 2-[2- [(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-acetamid, RF 0,85 (DC-Untersuchung wie oben);
aus 2-[(Dimethylamino)methyl]piperidin und N-Methyl-chlor- acetamid in einer Ausbeute von 70% der Theorie das 2-[2- [(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-acetamid, RF 0,80 (DC-Untersuchung wie oben);
aus trans-2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino]methyl]piperidin und N-Methyl-chloracetamid in einer Ausbeute von 48% der Theorie das trans-2-[2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methyl- amino]methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-acetamid vom Fp. 104-105°C,
aus 2-[-(Diethylamino)ethyl]piperidin und N-Methyl-chloracetamid in einer Ausbeute von 94% der Theorie das 2-[2- [2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-acetamid, RF 0,80 (DC-Untersuchung wie oben);
aus 4-[2-(Diethylamino)ethyl]piperidin und Iodacetamid in einer Ausbeute von 95% der Theorie das 2-[4-[2-(Diethylamino) ethyl]-1-piperidinyl]acetamid;
aus 4-[(Diethylamino)methyl]piperidin und Iodacetamid in einer Ausbeute von 92% der Theorie das 2-[4-[(Diethylamino)- methyl]-1-piperidinyl]acetamid;
aus 4-[2-(1-Piperidinyl)ethyl]piperidin und Iodacetamid in einer Ausbeute von 89% der Theorie das 2-[4-[2-(1-Piperidinyl) ethyl]-1-piperidinyl]acetamid.
Zu dem Gemisch aus 14,9 g (0,075 Mol) 2-[2-[2-(Dimethyl-
amino)ethyl]-1-piperidinyl]ethylamin, 12,7 ml (0,091 Mol)
Triethylamin und 150 ml wasserfreiem Ethanol tropfte man 8,6
ml (0,09 Mol) Chlorkohlensäureethylester und rührte die Mischung
anschließend noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die
flüchtigen Bestandteile wurden im Wasserstrahlvakuum abdestilliert,
der Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen; die
erhaltene Lösung wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit
Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
erneut eingedampft. Der verbliebene Rückstand ergab nach der
Destillation im Feinvakuum (Sdp.0,2 mm Hg 141-143°C) ein
farbloses Öl in einer Ausbeute von 14,0 g (69% der Theorie).
Entsprechend wurden erhalten:
[4-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl)carbaminsäure- O-ethylester, RF 0,3 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester/Cyclohexan/Methanol/ konz. Ammoniak 58/25/8/8/1), in einer Ausbeute von 83% der Theorie;
[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]carbaminsäure- O-methylester, farbloses Öl, in einer Ausbeute von 93% der Theorie.
[4-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl)carbaminsäure- O-ethylester, RF 0,3 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester/Cyclohexan/Methanol/ konz. Ammoniak 58/25/8/8/1), in einer Ausbeute von 83% der Theorie;
[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]carbaminsäure- O-methylester, farbloses Öl, in einer Ausbeute von 93% der Theorie.
In einen 500 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Zweihalsaufsatz,
Tropftrichter und Rückflußfühler mit Calciumchloridrohr gab
man 200 ml wasserfreien Ether und 10,7 g (0,282 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
und tropfte unter ständigem Rühren eine
Lösung von 43,0 g (0,189 Mol) 2-[2-[(Diethylamino)methyl]-
1-piperidinyl]acetamid in 60 ml absolutem Ether so zu, daß
der Ether mäßig siedete. Nach Beendigung des Zutropfens
rührte man noch 6 Stunden unter gleichzeitigem Rückflußkochen,
zersetzte das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
anschließend durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe
von 11 ml Wasser, 11 ml 15-proz. wässeriger Natronlauge und
33 ml Wasser und filtrierte das ausgefallene Aluminiumoxidhydrat
ab. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet,
vom Lösungsmittel befreit und im Feinvakuum destilliert. Man
erhielt 12,7 g (31% der Theorie) eines farblosen Öls vom
Sdp.0,2 mm Hg 80-82°C, RF 0,5 (Macherey-Nagel, Polygram®
SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel:
Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak
68/15/15/2).
Entsprechend wurden erhalten:
Aus 3-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]propannitril in einer Ausbeute von 72% der Theorie das 3-[2-[(Diethylamino) methyl]-1-piperidinyl]propanamin vom Sdp.0,2 mm Hg 92-93°C;
aus 2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 87% der Theorie das 2-[2-[(Diethylamino)- methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.15 mm Hg 135-138°C;
aus 2-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 42% der Theorie das 2-[2-[(Dimethylamino) methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,15 mm Hg 62-65°C;
aus 3-[2-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]propannitril in einer Ausbeute von 53% der Theorie das 3-[2-[(Dimethyl- amino)methyl]-1-piperidinyl]propanamin vom Sdp.0,3 mm Hg 80-82°C;
aus 2-[2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 47% der Theorie das 2-[2-[2-(Diethyl- amino)ethyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.15 mm Hg 155-161°C; RF 0,3 (DC-Untersuchung wie oben);
aus 2-[2-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 75% der Theorie das 2-[2-[3-(Dimethyl- amino)propyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.26 mm Hg 153-154°C;
aus 2-[2-[3-(Diethylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 38% der Theorie das 2-[2-[3-(Diethylamino) propyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.15 mm Hg 169-173°C;
aus 4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butannitril in einer Ausbeute von 36% der Theorie das 4-[2-[(Diethylamino) methyl]-1-piperidinyl]butanamin vom RF 0,2 (DC-Bedingungen wie oben, jedoch Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/ Methanol/konz. Ammoniak 4,08/0,92/0,92/0,12;
aus 2-[2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 67% der Theorie das 2-[2-[2-(Dimethylamino) ethyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.18 mm Hg 131-134°C;
aus 2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl- acetamid in einer Ausbeute von 33% der Theorie das 2-[2- [(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-ethanamin vom Sdp.15 mm Hg 148-152°C;
aus 6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexannitril in einer Ausbeute von 44% der Theorie das 6-[2-[(Diethylamino)- methyl]-1-piperidinyl]hexanamin vom Sdp.0,2 mm Hg 149-151°C;
aus 2-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl- acetamid in einer Ausbeute von 39% der Theorie das 2-[2- [(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-ethanamin vom Sdp.18 mm Hg 127-132°C;
aus trans 2-[2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino]methyl)- 1-piperidinyl]-N-methyl-acetamid in einer Ausbeute von 90% der Theorie das trans-2-[2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methyl- amino]methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-ethanamin, RF 0,1 (DC-Bedingungen wie oben), das nach längerem Stehenlassen zu kristallisieren beginnt;
aus 2-[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]-N-methyl- acetamid in einer Ausbeute von 31% der Theorie das 2-[2- [2-(Diethylamino)ethyl)-1-piperidinyl]-N-methyl-ethanamin vom Sdp.18 mm Hg 155-159°C;
aus 4-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butannitril in einer Ausbeute von 86% der Theorie das 4-[2-[(Dimethylamino) methyl]-1-piperidinyl]butanamin, RF 0,15 (DC-Untersuchung wie vorstehend);
aus trans-2-[2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino]methyl]- 1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 57% der Theorie das trans-2-[2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino]methyl]- 1-piperidinyl]ethanamin, RF 0,15 (DC-Untersuchung wie vorstehend);
aus 2-(4-[2-(1-Piperidinyl)-2-oxoethyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 83% der Theorie das 2-[4-[2-(1- Piperidinyl)ethyl]-1-piperidinyl]ethanamin, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde;
aus [2-[2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]carbaminsäure- O-ethylester in einer Ausbeute von 67% der Theorie das 2-[2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]ethyl]-N-methyl- ethanamin vom Sdp.20 mm Hg 148-151°C;
aus [4-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]carbaminsäure- O-ethylester in einer Ausbeute von 84% der Theorie das 4-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]-N- methyl-butanamin, RF 0,1 (DC-Untersuchung wie oben);
aus [4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]carbaminsäure- O-ethylester in einer Ausbeute von 84% der Theorie das 4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl- butanamin, vom Sdp.0,1 mm Hg 103-110°C;
aus 2-[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 56% der Theorie das 2-[2-[2-(Diethylamino) ethyl]-1-pyrrolidinyl]ethanamin vom Sdp.20 mm Hg 125-130°C;
aus 2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 58% der Theorie das 2-[2-[(Diethylamino) methyl]-1-pyrrolidinyl]ethanamin vom Sdp.12 mm Hg 114-117°C;
aus 2-[4-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 32% der Theorie das 2-[4-[(Diethylamino)- methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.12 mm Hg 132-138°C;
aus 2-[4-[3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 74% der Theorie das 2-[4-[3-(Diethylamino) propyl]-1-piperidinyl]ethanamin, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde;
aus 2-[4-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 94% der Theorie das 2-[4-[2-(Diethylamino) ethyl]-1-piperidinyl]ethanamin;
aus 2-[3-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 98% das 2-[3-[(Dipropylamino)methyl]- 1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,035 mm Hg 95-97°C;
aus 2-[3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]- acetonitril in einer Ausbeute von 93% der Theorie das 2-[3- [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,03 mm Hg 109-110°C;
aus 2-[3-[3-(1-Piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 98% der Theorie das 2-[3-[3-(1-Piperidinyl) propyl]-1-piperidinyl]ethanamin;
aus 2-[3-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 72% der Theorie das 2-[3-[(1-Piperidinyl) methyl]-1-piperidinyl]ethanamin;
aus 2-[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 95% der Theorie das 2-[3-[(Diethylamino) methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,3 mm Hg 84-85°C;
aus 2-[3-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 66% der Theorie das 2-[3-[(1-Piperidinyl) methyl]-1-pyrrolidinyl]ethanamin vom Sdp.12 mm Hg 135-137°C;
aus 2-[3-[(Dipropylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 61% der Theorie das 2-[3-[(Dipropyl- methyl]-1-pyrrolidinyl]ethanamin vom Sdp.12 mm Hg 133-136°C;
Aus 3-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]propannitril in einer Ausbeute von 72% der Theorie das 3-[2-[(Diethylamino) methyl]-1-piperidinyl]propanamin vom Sdp.0,2 mm Hg 92-93°C;
aus 2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 87% der Theorie das 2-[2-[(Diethylamino)- methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.15 mm Hg 135-138°C;
aus 2-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 42% der Theorie das 2-[2-[(Dimethylamino) methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,15 mm Hg 62-65°C;
aus 3-[2-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]propannitril in einer Ausbeute von 53% der Theorie das 3-[2-[(Dimethyl- amino)methyl]-1-piperidinyl]propanamin vom Sdp.0,3 mm Hg 80-82°C;
aus 2-[2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 47% der Theorie das 2-[2-[2-(Diethyl- amino)ethyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.15 mm Hg 155-161°C; RF 0,3 (DC-Untersuchung wie oben);
aus 2-[2-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 75% der Theorie das 2-[2-[3-(Dimethyl- amino)propyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.26 mm Hg 153-154°C;
aus 2-[2-[3-(Diethylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 38% der Theorie das 2-[2-[3-(Diethylamino) propyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.15 mm Hg 169-173°C;
aus 4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butannitril in einer Ausbeute von 36% der Theorie das 4-[2-[(Diethylamino) methyl]-1-piperidinyl]butanamin vom RF 0,2 (DC-Bedingungen wie oben, jedoch Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/ Methanol/konz. Ammoniak 4,08/0,92/0,92/0,12;
aus 2-[2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 67% der Theorie das 2-[2-[2-(Dimethylamino) ethyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.18 mm Hg 131-134°C;
aus 2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl- acetamid in einer Ausbeute von 33% der Theorie das 2-[2- [(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-ethanamin vom Sdp.15 mm Hg 148-152°C;
aus 6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexannitril in einer Ausbeute von 44% der Theorie das 6-[2-[(Diethylamino)- methyl]-1-piperidinyl]hexanamin vom Sdp.0,2 mm Hg 149-151°C;
aus 2-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl- acetamid in einer Ausbeute von 39% der Theorie das 2-[2- [(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-ethanamin vom Sdp.18 mm Hg 127-132°C;
aus trans 2-[2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino]methyl)- 1-piperidinyl]-N-methyl-acetamid in einer Ausbeute von 90% der Theorie das trans-2-[2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methyl- amino]methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl-ethanamin, RF 0,1 (DC-Bedingungen wie oben), das nach längerem Stehenlassen zu kristallisieren beginnt;
aus 2-[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]-N-methyl- acetamid in einer Ausbeute von 31% der Theorie das 2-[2- [2-(Diethylamino)ethyl)-1-piperidinyl]-N-methyl-ethanamin vom Sdp.18 mm Hg 155-159°C;
aus 4-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butannitril in einer Ausbeute von 86% der Theorie das 4-[2-[(Dimethylamino) methyl]-1-piperidinyl]butanamin, RF 0,15 (DC-Untersuchung wie vorstehend);
aus trans-2-[2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino]methyl]- 1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 57% der Theorie das trans-2-[2-[[(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino]methyl]- 1-piperidinyl]ethanamin, RF 0,15 (DC-Untersuchung wie vorstehend);
aus 2-(4-[2-(1-Piperidinyl)-2-oxoethyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 83% der Theorie das 2-[4-[2-(1- Piperidinyl)ethyl]-1-piperidinyl]ethanamin, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde;
aus [2-[2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]carbaminsäure- O-ethylester in einer Ausbeute von 67% der Theorie das 2-[2-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]ethyl]-N-methyl- ethanamin vom Sdp.20 mm Hg 148-151°C;
aus [4-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]carbaminsäure- O-ethylester in einer Ausbeute von 84% der Theorie das 4-[2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]-N- methyl-butanamin, RF 0,1 (DC-Untersuchung wie oben);
aus [4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]carbaminsäure- O-ethylester in einer Ausbeute von 84% der Theorie das 4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-N-methyl- butanamin, vom Sdp.0,1 mm Hg 103-110°C;
aus 2-[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 56% der Theorie das 2-[2-[2-(Diethylamino) ethyl]-1-pyrrolidinyl]ethanamin vom Sdp.20 mm Hg 125-130°C;
aus 2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 58% der Theorie das 2-[2-[(Diethylamino) methyl]-1-pyrrolidinyl]ethanamin vom Sdp.12 mm Hg 114-117°C;
aus 2-[4-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 32% der Theorie das 2-[4-[(Diethylamino)- methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.12 mm Hg 132-138°C;
aus 2-[4-[3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 74% der Theorie das 2-[4-[3-(Diethylamino) propyl]-1-piperidinyl]ethanamin, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde;
aus 2-[4-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]acetamid in einer Ausbeute von 94% der Theorie das 2-[4-[2-(Diethylamino) ethyl]-1-piperidinyl]ethanamin;
aus 2-[3-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 98% das 2-[3-[(Dipropylamino)methyl]- 1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,035 mm Hg 95-97°C;
aus 2-[3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]- acetonitril in einer Ausbeute von 93% der Theorie das 2-[3- [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,03 mm Hg 109-110°C;
aus 2-[3-[3-(1-Piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 98% der Theorie das 2-[3-[3-(1-Piperidinyl) propyl]-1-piperidinyl]ethanamin;
aus 2-[3-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 72% der Theorie das 2-[3-[(1-Piperidinyl) methyl]-1-piperidinyl]ethanamin;
aus 2-[3-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 95% der Theorie das 2-[3-[(Diethylamino) methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,3 mm Hg 84-85°C;
aus 2-[3-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 66% der Theorie das 2-[3-[(1-Piperidinyl) methyl]-1-pyrrolidinyl]ethanamin vom Sdp.12 mm Hg 135-137°C;
aus 2-[3-[(Dipropylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 61% der Theorie das 2-[3-[(Dipropyl- methyl]-1-pyrrolidinyl]ethanamin vom Sdp.12 mm Hg 133-136°C;
172 g (0,822 Mol) 2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]
acetonitril wurden in 1300 ml n-Hexan gelöst und nach
Zusatz von 57,0 g Raney-Nickel und 300 ml flüssigem Ammoniak
bei einem Wasserstoffdruck von 70 bar und 90°C in einem
Schüttelautoklav bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme
(ca. 12 Stunden) katalytisch hydriert. Nach Abkühlen und
Entspannen des Autoklaven wurde vom Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel abgedampft. Der verbliebene Rückstand
wurde durch Vakuumdestillation gereinigt. Man erhielt
152,0 g (87% der Theorie) eines farblosen Öls vom
Sdp.15 mm Hg 135-138°C.
Entsprechend wurden erhalten:
aus 2-[3-[(Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 78% der Theorie das 2-[3-[(Diethylamino)- methyl]-4-morpholinyl]ethanamin, RF 0,2 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak/Essigsäureethylester 63/11,5/11,5/1,5/12,5 v/v);
aus 4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butannitril in einer Ausbeute von 99% der Theorie das 4-[2-[(Diethylamino)- methyl]-1-piperidinyl]butanamin, RF 0,19 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 102/23/23/3;
aus 2-[2-[4-(Diethylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 54% der Theorie das 2-[2-[4-(Diethylamino) butyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,2 mm Hg 97-99°C;
aus 2-[2-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 38% der Theorie das 2-[2-[(1-Piperidinyl) methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,1 mm Hg 87-88°C;
aus 2-[2-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 40% der Theorie das 2-[2-[(Dipropyl- amino)methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.18 mm Hg 154-156°C;
aus 2-[3-[(Diethylamino)methyl]-4-morpholinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 78% der Theorie das 2-[3-[(Diethylamino)- methyl]-4-morpholinyl]ethanamin, RF 0,2 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak/Essigsäureethylester 63/11,5/11,5/1,5/12,5 v/v);
aus 4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butannitril in einer Ausbeute von 99% der Theorie das 4-[2-[(Diethylamino)- methyl]-1-piperidinyl]butanamin, RF 0,19 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets for TLC, Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 102/23/23/3;
aus 2-[2-[4-(Diethylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 54% der Theorie das 2-[2-[4-(Diethylamino) butyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,2 mm Hg 97-99°C;
aus 2-[2-[(1-Piperidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 38% der Theorie das 2-[2-[(1-Piperidinyl) methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.0,1 mm Hg 87-88°C;
aus 2-[2-[(Dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 40% der Theorie das 2-[2-[(Dipropyl- amino)methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.18 mm Hg 154-156°C;
aus (-)-2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril
in einer Ausbeute von 51% der Theorie das (-)-2-[2-
[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom
Sdp.18 mm Hg 143-145°C; [α]=-80,06° (Ethanol);
aus (+)-2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 63% der Theorie das (+)-2-[2- [(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.16 mm Hg 142-144°C; [α]=-80,56 (Ethanol);
aus 2-[3-(Diethylamino)-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetonitril in einer Ausbeute von 61% der Theorie das 2-[3-(Diethylamino) hexahydro-1H-azepin-1-yl]ethylamin vom Sdp.17 mm Hg 143-147°C;
aus 2-[(Diethylamino)methyl]-1-(2-methyl-2-nitropropyl)piperidin (hergestellt in Analogie zu H. G. Johnson, J. Am. Chem. Soc. 68, 12 [1946] und G. H. Butler und F. N. Mc Millan, ibid. 72, 2978 [1950]) in einer Ausbeute von 22% der Theorie das 2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1,1-dimethyl- ethanamin, Sdp.0,3 mm Hg 85-92°C;
aus 2-[2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 64% der Theorie das 2-[2-[(1-Pyrrolidinyl) methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.20 mm Hg 156-158°C.
aus (+)-2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 63% der Theorie das (+)-2-[2- [(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.16 mm Hg 142-144°C; [α]=-80,56 (Ethanol);
aus 2-[3-(Diethylamino)-hexahydro-1H-azepin-1-yl]acetonitril in einer Ausbeute von 61% der Theorie das 2-[3-(Diethylamino) hexahydro-1H-azepin-1-yl]ethylamin vom Sdp.17 mm Hg 143-147°C;
aus 2-[(Diethylamino)methyl]-1-(2-methyl-2-nitropropyl)piperidin (hergestellt in Analogie zu H. G. Johnson, J. Am. Chem. Soc. 68, 12 [1946] und G. H. Butler und F. N. Mc Millan, ibid. 72, 2978 [1950]) in einer Ausbeute von 22% der Theorie das 2-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-1,1-dimethyl- ethanamin, Sdp.0,3 mm Hg 85-92°C;
aus 2-[2-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]-1-piperidinyl]acetonitril in einer Ausbeute von 64% der Theorie das 2-[2-[(1-Pyrrolidinyl) methyl]-1-piperidinyl]ethanamin vom Sdp.20 mm Hg 156-158°C.
Claims (4)
1. Amine der allgemeinen Formel I,
in der
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
A¹ einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und D die Gruppen bedeuten, worin der Rest
Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe,
A² einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn er sich in 3-Stellung zum Stickstoff des gesättigten heterocyclischen Ringes befindet, auch eine Einfachbindung, R¹ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R¹² eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, wobei R¹ und R² aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch die <N-CH₃-Gruppe unterbrochen sein kann.
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
A¹ einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und D die Gruppen bedeuten, worin der Rest
Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe,
A² einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn er sich in 3-Stellung zum Stickstoff des gesättigten heterocyclischen Ringes befindet, auch eine Einfachbindung, R¹ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R¹² eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, wobei R¹ und R² aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch die <N-CH₃-Gruppe unterbrochen sein kann.
2. Amine der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, worin R
ein Wasserstoffatom, A¹ eine 1,2-Ethylengruppe und D die
Gruppe
bedeuten, worin A² eine Methylen-, Ethylen- oder Propylengruppe
in 2-Stellung des gesättigten heterocyclischen Ringes,
Z eine Methylengruppe und R¹ und R² Alkylgruppen mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
3. Amine der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, wobei
R, A¹ und D wie im Anspruch 2 definiert sind und A² eine
Methylen- oder 1,3-Propylengruppe und R¹ und R² Methyl-,
Ethyl- oder Propylengruppen bedeuten.
4. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der allgemeinen
Formel I,
in der
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
A¹ einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und D die Gruppen bedeuten, worin der Rest
Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe,
A² einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn er sich in 3-Stellung zum Stickstoff des gesättigten heterocyclischen Ringes befindet, auch eine Einfachbindung, R¹ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R¹² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, wobei R¹ und R² aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, monocyclischen, heterocylischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch die <N-CH₃-Gruppe unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
A¹ einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und D die Gruppen bedeuten, worin der Rest
Z eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Methylen- oder 1,2-Ethylengruppe,
A² einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn er sich in 3-Stellung zum Stickstoff des gesättigten heterocyclischen Ringes befindet, auch eine Einfachbindung, R¹ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R¹² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, wobei R¹ und R² aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, monocyclischen, heterocylischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch die <N-CH₃-Gruppe unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß
- a) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel Ia,
in der
R und D die oben angegebenen Bedeutungen haben und A¹¹ ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Alkylenrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, der sich vom Rest A¹ dadurch unterscheidet, daß er immer ein Kohlenstoffatom weniger hat,
mit Metallhydriden oder komplexen Hydriden in Lösungsmitteln reduziert werden, oder - b) zur Herstellung von Aminen der allgemeinen Formel I, worin
R ein Wasserstoffatom ist, Nitrile der allgemeinen Formel
Ib,
N ≡ C-A¹¹-D (Ib)in der
die Reste A¹¹ und D wie oben definiert sind, entweder katalytisch in Gegenwart von Metallen der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente oder ihrer Oxide bei einem Wasserstoffdruck bis zu 1000 bar und bei Temperaturen zwischen -10 und +200°C gegebenenfalls in Lösungsmitteln hydriert oder mit Metallhydriden oder komplexen Hydriden in Lösungsmitteln reduziert werden, oder - c) zur Herstellung von Aminen der allgemeinen Formel I,
worin R die Methylengruppe ist,
Carbaminsäure-O-alkyl- oder arylester der allgemeinen Formel Ic, in der A¹ und D wie oben defininiert sind und R³ einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, mit Metallhydriden oder komplexen Hydriden in Lösungsmitteln reduziert werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863643667 DE3643667A1 (de) | 1986-12-20 | 1986-12-20 | Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863643667 DE3643667A1 (de) | 1986-12-20 | 1986-12-20 | Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3643667A1 true DE3643667A1 (de) | 1988-06-30 |
Family
ID=6316707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19863643667 Withdrawn DE3643667A1 (de) | 1986-12-20 | 1986-12-20 | Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3643667A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991017116A1 (en) * | 1990-04-28 | 1991-11-14 | Dr. Lo. Zambeletti S.P.A. | Novel 1-(2h-1-oxo-3,4-dihydronaphtyl-6)-acetyl-piperidines, process for their preparation and therapeutic use |
-
1986
- 1986-12-20 DE DE19863643667 patent/DE3643667A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991017116A1 (en) * | 1990-04-28 | 1991-11-14 | Dr. Lo. Zambeletti S.P.A. | Novel 1-(2h-1-oxo-3,4-dihydronaphtyl-6)-acetyl-piperidines, process for their preparation and therapeutic use |
| US5428042A (en) * | 1990-04-28 | 1995-06-27 | Dr Lo Zambeletti S.P.A. | 1-(2H-1-oxo-3,4-dihydronaphtyl-6-yl)-acetyl-piperidines as kappa agonists |
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