DE2229035A1

DE2229035A1 - Cyclopentanderivate

Info

Publication number: DE2229035A1
Application number: DE19722229035
Authority: DE
Inventors: Michael Peter Lear Upminster Essex; Coffee Edward Charles John London; Watkins Gordon Leonard Hornchurch Essex; Caton (Großbritannien)»
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1971-06-14
Filing date: 1972-06-14
Publication date: 1972-12-21
Also published as: JPS565228B1; CH551941A; CA979436A; US3880883A; IE36491B1; FR2141837B1; NL7208080A; IE36491L; FR2141837A1; GB1398072A; BE784809A

Description

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TJr F Zumstcm sen. Dr. C. Aosnann

bs^ ·. fbys. R.H--Ubauer

Dr. F. Zi'[.:i'.fciii j'jn.
Patentanwälte t ikinckfta 2, Bräuhausstraße 4/III

Case 703/720

MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex, England

Cyclopentanderxvate

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Cyclopentanderivaten, die erhaltenen Produkte, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und bei dem Verfahren verwendete Zwischenprodukte.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung·von Verbindungen der allgemeinen Formel

^(CH2»n^R3

in der R. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis

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ORIGINAL INSPECTED *

7 Kohlenstoffatomen oder eine Adamantylgruppe bedeutet, R~ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine carboxylische Acylgruppe, wie beispielsweise eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe, darstellt, R₇. eine G ar boxy gruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil oder eine Garbamoyl- oder Carbazoylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, bedeutet, R^, ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyimino- oder Alkoxyiminogruppe oder eine Hydrazonogruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, darstellt, R^ eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, X eine trans-Vinylen- oder eine Äthylengruppe bedeutet und η den Wert 5, 6, 7 oder 8 darstellt, sowie, falls R₅, eine Carboxygruppe bedeutet, von deren nichttoxischen Salzen.

Es sei bemerkt, daß hier, falls es nicht anders angegeben ist, Alkylgruppen und Alkylteile von Alkoxy-, Alkanoyl- und Alköxyiminogruppen geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten können.

Es sei bemerkt, daß die in der allgemeinen Formel I gezeigte Struktur zumindest drei Chiralitatszentren besitzt, wobei zwei dieser drei Chiralitatszentren sich an den Ringkohlenstoffa":■ :aen in den Stellungen 1 bzw. 2 befinden und die dritte sich an dem Kohlenstoffatom in der Methylidengruppe befindet, die die Gruppen X, R^ und ORp verbindet. Zusätzlich zu diesen drei Chiralitatszentren tritt ein weiteres Chiralitätszentrum an dem Ringkohlenstoff atom in der Stellung 4- auf, wenn R^ eine Alkylgruppe bedeutet, und es können weitere Chiralitatszentren in Alkylgruppen, die durch die Symbole R^, Ep, R,, R^ und R₁-dargestellt v/erden oder als Teile in den durch die Symbole R^, Rp, R,, R^ und Rc dargestellten Gruppen vorhanden sind, auftreten. Das Vorhandensein von Chiralitatszentren führt zur Existenz von Isomerie. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I haben jedoch alle eine solche Konfiguration, daß die Seitenketten, die an

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den Ringkohlenstoffatomen in den Stellungen 1 und 2 gebunden sind, sich in trans-Stellung zueinander befinden. Alle "Isomeren der allgemeinen Formel I, sowie deren Gemische, die solche Seitenketten, gebunden an den Ringkohlenstdffatomen in den Stellungen 1 und 2, in der trans-Konfiguration enthalten, gehören in den Bereich der vorliegenden Erfindung.

Es ist beispielsweise aus der britischen Patentschrift 1 097 533 (The Upjohn Company) bekannt, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, für welche R. eine Pentylgruppe bedeutet, Rp ein Wasserstoff atom darstellt, R₅, eine Carboxygruppe bedeutet, R^, ein Sauerstoffatom darstellt, R- ein Wasserstoffatom bedeutet, η den Wert 6 darstellt und X eine Vinylengruppe bedeutet (eine Verbindung, die mit 15-Hydroxy-9-oxoprost-13-ensäure bezeichnet werden kann) wertvolle hypotensive und antihypertensive Eigenschaften besitzt. In dieser britischen Patentschrift ist ein Verfahren zur Herstellung dieser besonderen Verbindung beschrieben, die zwei Reaktionen umfaßt, die als Ausgangsmaterial mit dem kostspieligen Naturprodukt 11,15-I⁾ihydroxy-9-oxoprost-'13-ei-isäiir3 beginnen, das auch als Prostaglandin E. oder PGE,, bekannt ist.

In den britischen Patentschriften 1 179 W und 1 218 998 (Ayerst, McKenna & Harrison Limited) ist eine andere Folge von 18 Reaktionsstufen zur Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, ausgehend von zwei Ausgangsmaterialien, die leicht zugänglich sind, nämlich Äthyl-7-bromheptanoat und dem Kaliumsalz des Enoltautomeren von 2-Äthoxycarbonylcyclopentanon, beschrieben.

In der deutschen Offenlegungsschrift 1 953 232 (Ayerst, McKenna & Harrison Limited) ist u.a. die Herstellung von Cyclopentanderivaten der allgemeinen Formel I beschrieben, für welche R_x, einen gerädkettigen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlen- · stoffatomen bedeutet, R₂ ein "Wasserstoffatom darstellt, R, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil- bedeutet, R^ ein Sauerstoff-

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atom darstellt, Rj- ein Wasserstoff atom bedeutet, X eine Äthylengruppe darstellt und η den Wert 6 bedeutet, und zwar aus Bicycloheptanverbindungen, wobei dieses Verfahren anfänglich die Verwendung der gleichen Typen von Ausgangsmaterialien umfaßt,wie sie oben bezüglich der in¹den britischen Patentschriften 1 179 4-89 und 1 218 998 beschriebenen Verfahren genannt sind.

Es wurde nun ein neues und verbessertes Verfahren gefunden, das bei Anwendung auf die Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxyoct-1-eny!)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure und verwandter Verbindungen den Vorteil gegenüber den in den britischen Patentschriften 1 097 533, 1 179 4-89 und 1 218 998 und der deutschen Offenlegungsschrift 1 953 232 beschriebenen Verfahren besitzt, daß es eine geringe Anzahl von Reaktionsstufen aus billigen Ausgangsmaterialien, die leicht im Handel erhältlich sind oder leicht nach üblichen Methoden zugänglich sind, umfaßt.

Bei dem -srfindungsgemäSen neuen Verfahren werden als Ausgangsmatex-ialien Aldehyde der allgemeinen Formel

R₆O(CHg)_nCHO II

verwendet, in der R,- ein Wasserstoff atom oder eine geeignete säurelabile Gruppe bedeutet und η die oben angegebene Bedeutung besitzt. Geeignete säurelabile Gruppen sind diejenigen, die durch Säurehydrolyse leicht entfernbar sind und keine Nebenreaktionen ergeben, wie beispielsweise die unsubstituierte oder beispielsweise durch zumindest eine niedrige Alkylgruppe substituierte 2-¹Ietiahydropyrany 1 gruppe.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten der allgemeinen Formel I, für welche R^, und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Rp ein Wasserstoff- ■ atom bedeutet, R, eine Carboxygruppe darstellt, R^ ein Sauerstoffatom bedeutet und I eine Vinylengruppe darstellt, einschließlich 7~/5-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-

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heptansäure, kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

Knamin^! II

III

(CH₂J_nCH₂OH

•CN

'(CH-J_nCH₀OH 2 η

.CN

IV

-CHO

VI

■>"

VII 0

(CH₂J_nCOOH

IX

OH

•K

A τ (CH₂J_nCOOH

VIII

(CH₂J_nCOOH

OH

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worin IL, Sr, R,- und η die- oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Gruppe der allgemeinen Formel

R₇O OR- NOR„

⁷ \ / ⁷ W ⁸

C C

oder XI XII

darstellt, worin das Symbol Rr-, identische Alkylgruppen bedeutet oder die Gruppen R₇ zusammen eine Äthylenverknüpfung darstellen, die unsubstituiert oder durch identische Alkylgruppen an jedem Kohlenstoffatom substituiert sein kann, und Rq eine Alkylgruppe bedeutet; vorzugsweise bilden die Gruppen R₇ zusammen eine unsubstituierte Äthylenverknüpfung Dieses neue Verfahren umfaßt nur acht Stufen, wie dargestellt, und es werden verhältnismäßig billige Ausgangsmaterialien verwendet. Dieses Verfahren ist demzufolge gegenüber den bekannten Verfahren zur Herstellung der gleichen Verbindungen vorteilhaft.

Die Reaktion eines Aldehyds der Formel II und eines Enamins (beispielsweise des Morpholinenamins) eines Cyclopentanons zur Bildung von 2-Hydroxyalkylcyclopent-2-en-1-onen de Formel III wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol) unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser, vorzugsweise bei 60 bis 12Q⁰C, und anschließender Hydrolyse in wäßrigen Säurelösungen (z.B. mit Salzsäure) vorzugsweise bei Zimmertemperatur und anschließendes Erhitzen mit einer Säure (z.B. konzentrierter Salzsäure), vorzugsweise bei etwa 100⁰G, und vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol (z.B. Butanol) zur Bewirkung der Wanderung der Doppelbindung von der exocyclischen Stellung zur endocyclischen Stellung durchgeführt.

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Die Hydroxyalkylcyclopent-2-en-i-one der allgemeinen Formel III werden mit einer Quelle für Cyanwasserstoff -(z.B. Acetoncyanhydrin ) in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise eines Älkalimetallcarbonats (z.B. Natriumcarbonat), in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem wäßrigen niedrigen Alkanol (z.B. wäßrigem Methanol) vorzugsweise bei 50 bis 110⁰G und vorteilhafterweis.e bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels zur Bildung von Ketonitrilen der Formel IV umgesetzt.

Die Ketale der allgemeinen Formel V, für welche A eine Gruppe der Formel XI bedeutet, werden aus den Ketonitrilen der Formel IV durch Anwendung üblicher Methoden zur Herstellung von Ketalen aus ketonen oder Anpassung solcher üblicher Methoden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit dem geeigneten Alkohol oder Diol in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser hergestellt. Vorteilhafterweise wird die Reaktion in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittals, wie beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs (z.B. Benzol), bei erhöhter Temperatur derart, daß die kontinuierliche Entfernung von Wasser mittels einer Dean-Stark-Apparatur durchgeführt wird, vorgenommen. Die Oxime der allgemeinen Formel V, für welche A eine Gruppe der Formel XII bedeutet, werden aus den Ketonitrilen der Formel IV durch Anwendung oder Anpassung üblicher- Methoden zur Herstellung von Oximen aus Ketonen, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit dem geeigneten Alkoxyamin in Anwesenheit einer Base, hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Dialkyläther (z.B. Diäthyläther), vorzugsweise beieiner Temperatur zwischen -80· und +30⁰C, zu Verbindungen der Formel VI mittels bekannter Komplex-Metall-Reduktionsmittel, ' vorzugsweise Dialkylaluminiumhydrid (z.B. Diisobutylaluminium-

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hydrid), in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol), reduziert. Die 2-(Hydroxyalkyl)-cyclopentancarbaldehyds der Formel VI sind neue Verbindungen und Schlüssel zwischen Verbindungen des erfindungsgemäßen neuen Verfahrens.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VI mit einem Hydrocarbylcarbonylmethylen-triphenyl- oder -trialkylphosphoran der allgemeinen Formel

(Q) P=CH-CO-R₁ . XIII

(in der Q eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine niedrige Alkylgruppe substituiert ist, oder eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise η-Butyl, bedeutet, und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt) in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran), vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C und vorteilhafterweise bei der Sückflußtemperatur des Reaktionsgemisches,liefert die ungesättigten Ketone der Formel VII.

Liese Ketone werden anschließend, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, mittels eines üblichen Mittels zur überführung von endständigem Hydroxymethyl in Carboxy ohne Beeinflussung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder der- Gruppe A (beispielsweise Chromtrioxyd in Dimethylformamid, vorzugsweise bei einer Temperatur von -5 bis +1O⁰C) oxydiert, um Gyclopentanalkansäuren der Formel VIII zu ergeben.

Diese Cyclopentanalkansäuren werden, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol (z.B. Äthanol), mit einem üblichen Mittel zur Reduktion einer Oxogruppe in eine Hydroxygruppe ohne Beeinflussung wn Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, vorzugsweise durch ein Metallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid), gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines

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Alkalimetallhydroxyds (z.B. Natriumhydroxyd) reduziert, um als Produkte die (HydroxyalkenyD-cyclopentylalkansäuren der Formel IX zu erhalten.

Die Ketale der allgemeinen Formel IX, für welche A eine Gruppe der Formel XI bedeutet, werden dann . einer wäßrigen Säurehydrolyse, beispielsweise mit verdünnter wäßriger Salzsäure bei 4-5 bis 70⁰C, unterzogen, um als Produkte die 5-(3-Hydroxyalkenyl)-2-oxocyclopentylalkansäuren der Formel X zu erhalten. Vorteilhafterweise wird diese Hydrolyse als Teil der Reaktionsstufe der Überführung der Verbindungen der Formel VIII in Verbindungen der Formel IX durchgeführt, wenn das verwendete Reduktionsmittel ein Metallborhydrid ist, wobei während des Arbeitsgangs der Ansäuerung des Metallsalzes zur Isolierung der Säure der Formel IX die Bedingungen erforderlichenfalls modifiziert werden, um die Hydrolyse des Ketals zu einem Keton der Formel X zu bewirken. Dies vermindert die Anzahl der Reaktionsstufen, die in dem obigen Reaktionsschema dargestellt sind, von acht auf tatsächlich sieben.

Die Oxime der allgemeinen Formel IX, für welche A eine Gruppe der Formel XII darstellt, die bisher nicht beschrieben wurden und zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören,können in Verbindungen der Formel X durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden zur Überführung von Oximen in Ketone, beispielsweise durch Behandlung einer wäßrigorganischen Lösung eines Oxims der Formel IX, vorzugsweise in einem Gemisch von wäßriger Essigsäure und Dioxan, mit einer wäßrigen Lösung von Titantrichlorid unter einer Stickstoffatmosphäre, übergeführt werden.

Die Enamine von Cyclopentanonen, die als Ausgangsmaterialien in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können aus Cyclopentanon und sekundärem Amin, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel (z.B. Benzol oder

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Toluol), nach der Methode von G. Stork u. Mitarb., J.Am.Chem«i Soc, 196J, 85., 207 hergestellt v/erden. Bevorzugte sekundäre Amine sind 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige sekundäre heterocyclische Basen, die im Ring ein oder zwei zusätzliche Heteroatome aus der Gruppe von Sauerstoff und Stickstoff tragen können (z.B. Morpholin). Wenn das Amin mehr als ein Stickstoffatom enthält, so ist eines der Stickstoffatome sekundär und der Rest tertiär.

Die Aldehydverbindungen der allgemeinen Formel II können durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden hergestellt werden oder durch ein Verfahren, das die Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel

R₆0(CH₂)_nCN XIV

(in der η und B,- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen DialKyläther (z.B. Diäthyläther) mit einem Pialkylaluiüiniumliydrid (z.B. Dii sobutyl aluminiumhydrid) in einem inerten orger·isehen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol), vorzugsweise bei einer Temperatur von -80 bis +30⁰C, umfasst.

Aldehyde der Formel H₅ für welche die Gruppe R^- eine saurelabile Gruppe, z.B. 2-Tetrahydropyranyl, ist, die durch das Symbol R^, dargestellt wird, können auch durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel

(in der η und R^, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einem üblichen Mittel zur Überführung von Hydroxymethyl in Formyl ohne Beeinflussung der Ätherbindung, beispielsweise dem Komplex von Schwefeltrioxyd mit Pyridin in Dimethylsuli'oxyd bei Zimmertemperatur, hergestellt werden.

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Die Nitrile der Formel XIV sind leicht im Handel erhältlich oder leicht nach üblichen Methoden zugänglich.

Für die Herstellung von Aldehydverbindungen der allgemeinen Formel II, für welche η den Wert 6 darstellt, besteht eine vorteilhafte weitere Herstellung in der Spaltung der im Handel erhältlichen Aleuritinsäure' (9,10,16-Trihydroxyhexadecansäure) nach üblichen Methoden, beispielsweise mit wäßrigem Natriumperjodat,. vorzugsweise bei 10 bis 15°C\ oder mit Bleitetraacetat. In entsprechender Weise können Aldehyde der Formel II, für welche η den Wert 5, 7 oder 8 darstellt, durch Spaltung von Verbindungen, die der Aleuritinsäure analog sind, hergestellt werden.

Ketonitrile eier Formel IV, für welche die Gruppe R₁- eine Alkylgruppe ist, insbesondere eine Methylgruppe, die durch das Symbol R^i dargestellt wird, und η die oben angegebene Bedeutung besitzt, werden vorzugsweise durch Alkylierung der entsprechenden Ketonitrile der Formel IV, für welche Rj- ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt₃ wobei die Hydroxygruppe der Gruppe -(CHp) CHgOH vorteilhaft mittels einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird, wobei diese Schutzgruppe anschließend durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden entfernt wird. Dieses Verfahren ist gegenüber der Verwendung eines Alkylcyclopentanonenamins als Ausgangsmaterial vorteilhaft, da dieses zur Bildung merklicher Mengen an 5-(Hydroxyalkyl) -2-alkyl-2-cyclopenten-1-onen zusätzlich zu den erfor- . derlichen 2-(Hydroxyalkyl)-5-alkyl~2-cyclopenten-1-onen der Formel III führen könnte, was eine Trennung von Isomeren in irgendeiner Stufe der Reaktionsfolge erforderlich machen würde.

Demzufolge werden Ketonitrile der Formel IV, für welche Rc einen Alkylrest, vorzugsweise Methyl, bedeutet und η die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise durch Säurehydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel

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fcvi

(in der R₁-I, Rg»und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), beispielsweise mittels einer starken Mineralsäure, z.B. Perchlorsäure, in Anwesenheit eines niedrigen Alkanols, z.B. Äthanol, hergestellt.

Die Verbindungen der Formel XVI werden vorzugsweise durch Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R₉-OOC-CO

XVII

(in der IL-, und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rq eine Alkylgruppe_$ vorzugsweise Äthyl, bedeutet) mittels einer Verbindung der allgemeinen Formel

XVIII

in der Rc, die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z^ ein Halogenatom, vorzugsweise ein Jodatom, darstellt, hergestellt. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriummethylat oder Natriumäthylat, in Anwesenheit bines inerten polaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Aceton, eines niedrigen Alkanols, z.B. Methanol oder Äthanol, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die Verbindungen ,der Formel XVlI werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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XIX

•CN

(in der Rg, und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einem Dialkyloxalat der allgemeinen Formel

" XX

(in der Rq die oben angegebene Bedeutung besitzt) in Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines Natrium-niedrig-alkylats, z.B. Natriummethylat, oder Natriumhydrid, hergestellt. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel,wie beispielsweise Benzol, im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 30⁰C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel XIX werden aus Ketonitrilen der Formel IV, für welche Rc- ein Wasserstoff atom bedeutet und η di'e oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Anwendung üblicher Methoden zum Schutz einer Hydroxygruppe mit einer Gruppe Rg,, beispielsweise, falls Rg, eine 2-Tetrahydropyranylgruppe darstellt, durch Umsetzung mit 3,4-Dihydro-2H-pyran in Anwesenheit einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, hergestellt. Die Reaktion wird gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol oder Chloroform, vorzugsweise bei einer Temperatur von M-O bis 70⁰C, durchgeführt.

Die Hydrocarbylcarbonylmethylenphosphorane der Formel XIII, die bei dem obigen Verfahren zur Umsetzung mit den 2-(Hydroxyalkyl)-cyclopentancarbaldehyden der Formel VI zur Bildung der ungesättigten Ketone der Formel VII verwendet werden, können durch Umsetzung eines Halogenmethylketons der allgemeinen Formel

XXI

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(in der R- die oben angegebene Bedeutung besitzt und Zp ein
Brom- oder Chloratom darstellt) und eines geeigneten Triphenyl- oder Trialkylphosphins in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Chloroform) unter Stickstoffatmosphäre, vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C und vorteilhafterweise bei der
Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, und anschließende Umsetzung des erhaltenen 2-Oxoalkylphosphoniumhalogenids mit einer anorganischen Base (z.B. wäßrigem Natriumcarbonat) bei Zimmertemperatur hergestellt wird.

Es sei bemerkt, daß die Carboxygruppe der Verbindungen der Formel IX (für welche A eine Gruppe der Formel XII bedeutet) und der Formel X durch Anwendung oder Anpassung üblicher
Methoden in ihre Derivate, wie beispielsweise Alkoxycarbonylgruppen oder Carbamoyl- oder Carbazoylgruppen, die unsubstituiert oder durch Alkylgruppen substituiert sind, übergeführt werden kannj daß die Carbonylgruppe in den Verbindungen der Formel X durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden in ihre Derivate, wie beispielsweise Oxime, Alkoxyimine oder
Hydrazone, wobei die Hydrazonogruppen unsubstituiert oder
durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sind, übergeführt werden kann, daß die Hydroxygruppe in den Verbindungen der Formel IX (worin A eine Gruppe der Formel XII bedeutet)
und X durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden in
Alkoxy™ oder Acyloxygruppen übergeführt werden kann und daß dir 'Vinylengruppe in den Verbindungen der Formel IX (für welche A eine Gruppe der Formel XII bedeutet) und X durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden zu einer Äthylengruppe
reduziert werden kann. Aus den so erhaltenen Verbindungen
können andere Cyclopentanonderivate der allgemeinen Formel I in entsprechender Weise durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden hergestellt werden.

So können Verbindungen der allgemeinen Formel I, für
welche R₇. eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel I,
für welche S₇ eine Carboxygruppe bedeutet, mit einem Alkohol

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der allgemeinen Formel

R₁₀OH XXII.

(in der R₁₀ eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet), yon dem ein Überschuß als Lösungsmittelmedium verwendet werden kann, in Anwesenheit einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 160⁰C und vorteilhafterweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, oder, falls R₁₀ durch die Formel -CHR₁₁R₁₂ dargestellt werden kann (in der die Symbole R₁- und R₁₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten) mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel

E-R Π—Iff YYTTT

11 12 2 JULL-Ll

(in der R,.. und R₁₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium, vorzugsweise einen Dialkyläther (z.B. Diäthyläther), vorzugsweise bei Zimmertemperatur, hergestellt werden* Alternativ kann ein Silbersalz solcher Carbonsäuren der Formel I mit einem Alkylhalogenid R^Z,, worin Z, ein Halogenatom bedeutet und R₁₀ die oben angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs (z.B. Benzol), bei erhöhter Temperatur, vorteilhafterweise bei der Rückflußtempera'tur des Reaktionsgemischs, umgesetzt wird.

Amide der Formel I, für welche R₇- eine Carbamoylgruppe, die unsubstituiert oder mit bis zu zwei Alkylgruppen substituiert ist, darstellt, kann durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden hergestellt werden, beispielsweise:

(a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen

Formel

·τ*λ./\ it JLXlV '

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(in der R^, und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XXV

(in der R^, Rp, R^, Rn, η und λ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R_x-C eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkanol (vorzugsweise Äthanol) oder Benzol, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 100⁰C und vorteilhafterweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie beispielsweise eines Alkalialkylats, in einem niedrigen Alkanol, wie beispielsweise Natriumäthylat in Äthanol;

(b) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XaV mit ,Formamid oder einem alkylierten Formamid in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie beispielsweise Natriummethylat, nach der von Allred und Hiirwitz, J.Org.Chem., 1965, .30, 2376, beschriebenen Methode;

(c) als weitere Alternative können die gleichen Amide der allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen, für welche R~ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung eines entsprechenden Säurehalogenids der allgemeinen Formel

(CH₂J_nCOZ₂

XXVI

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(in der R₁, R₄, R,-, η, X und Z₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₂1 einen Alkyl- oder Acylrest, beispielsweise eine Alkanoyl- oder Beηζoylgruppe, darstellt) mit einer Verbindung der Formel XXIV, vorzugsweise bei Zimmertemperatur und gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Di-niedrig-alkyläther, hergestellt werden.

Die Hydrazono-hydrazide der Formel I, für welche R, eine. Garbazoylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, bedeutet, R₄ eine Hydrazonogruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, darstellt und R₁, R₂, R₁-, η und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Ersatz der Verbindungen der Formel XXIV durch Verbindungen der allgemeinen Formel

XXVII

(in der R₁, und R₁₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) bei den unmittelbar zuvor für die Herstellung von Amiden der Formel I beschriebenen Verfahren (a) und (c).

Hydrazide der Formel I, für welche R^ eine Carbazoylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, bedeutet, R₁, ein Sauerstoffatom darstellt und R₁, R₂, Rc-, η und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXVII mit Verbindungen der allgemeinen Formel

OR₇

₂J_nCOOR₁₅

-X-CH-R₁

2 oder
XXVIII . XXIX

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(in der IL₁ R₂, Rp ·» H51 R71 ^-15» ⁿ» ^ ^un^ ^p ^^e °^^en angegebenen Bedeutungen besitzen) unter ähnlichen Bedingungen wie den zuvor für die Herstellung von Amiden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXIV mit Verbindungen der Formel XXV und XXVI nach den Verfahren (a) und (c) beschriebenen und anschliessende Überführung in die entsprechenden Ketone unter Bedingungen, die den zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel IX (worin A eine Gruppe der Formel XI bedeutet) in Verbindungen der Formel X beschriebenen Bedingungen entsprechen, hergestellt werden.

Verbindungen der FormelnXXV, XXVI, XXVIII und XXIX können aus Verbindungen der Formel IX oder I durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, für welche R_? eine .Acylgruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Alkoholen der Formel I, für welche Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit dem geeigneten Säureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Pyridin, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs (z.B. Benzol), hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, für welche Rp eine Alkylgruppe bedeutet"und R, eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, in der der Alkylteil R~ entspricht, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IX, für welche A vorzugsweise eine Gruppe der Formel XI darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁₅₁Y XXX

(in der E.r, eine Alkylgruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y den Säurerest eines reaktiven Esters, z.B. ein Brom-, Chlor- oder Jodatom oder eine SuIfonat- oder Sulfatgruppe, darstellt) oder alternativ mit einer Verbindung der

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Formel XXIII und einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortrifluorid, in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium, vorzugsweise einem Dialkyläther (z.B. Diäthyläther), und vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -50° und +20⁰C unter Bildung von Verbindungen, für welche Ro ^e^^ne Gruppe der Formel -CHR_x,^R^~ (worin R.- und R^p die oben angegebenen Bedeutung! besitzen) bedeutet, und anschließende Überführung der entsprechenden Ketone unter Bedingungen, die den . zuvor für die Überführung von Verbindungen der Formel IX in Verbindungen der Formel X beschriebenen entsprechen, hergestellt werden.

Ketone der Formel I, für welche R^ ein Sauerstoffatom bedeutet, können in ihre Derivate, wie beispielsweise Oxime, Alkoxyimine und Hydrazone, die durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit dem geeigneten Hydroxylamin, Alkoxyamin oder Hydrazin oder alkyliertem Derivat hiervon, übergeführt werden.

Verbindungen der Formel I, für welche X eine Äthylengruppe bedeutet und R^, R2, R*, R^., Rc und & die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel I, für welche leine Vinylengruppe bedeutet, durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden, beispielsweise durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladium-Kohle, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, hergestellt .werden.- . ■ ■

Verbindungen der Formel I, für welche R* eine Carboxygruppe bedeutet, können durch alkalische Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel I, für welche R, eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, hergestellt werden.

Unter "nicht-toxischen Salzen" der Cyclopentanonderivate der allgemeinen Formel I, für welche R, eine Carboxygruppe bedeutet, sind die Salze ν on Kationen zu verstehen, die für den Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosen verhältnismäßig un-

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schädlich sind, so daß die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der Stammverbindung der allgemeinen Formel I nicht durch Nebenwirkungen, die solchen Kationen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Zu geeigneten Salzen gehören die Alkalisalze, z.B. Natrium- od,er Kaliumsalze, und die Ammoniumsalze und pharmazeutisch verwendbare (d.h. nicht-toxische) Aminsalze.

Zur Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind bekannt. Zu solchen gehören beispielsweise Amine, die theoretisch durch Ersatz von einem oder mehreren Wasserstoff atomen von Ammoniak durch Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoff atom ersetzt wird, abgeleitet sind, wobei diese Gruppen unter den Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Cycloalkylgruppen mit J bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenylgruppen, den Phenylalkylgruppeη mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen und den Phenylalkylgruppen mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, bei denen die Alkylteile durch Hydroxygruppen substituiert sind, gewählt sind.

Die Phenylgruppen und die Phenylteile der Phenylalkylgruppen können unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Zu geeigneten Aminen gehören auch diejenigen, die' in der Theorie durch Ersatz von zwei der Wasserstoffatome von Ammoniak durch eine Kohlenwasserstoffkette abgeleitet sind, die durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein können, um zusammen mit dem Stickstoffatom des Ammoniaks, an dem die Endgruppen gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring zu ergeben, wobei dieser heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Zu Beispielen für geeignete Aminkationen gehören Mono-, Di- und Trimethylammonium, Mono-, Di- und Triäthylammonium, Mono-, Di- und Tripropylammonium, Mono-,

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Di- und Triisopropylammonium, Äthyldimethylammonium, Mono-, Di- und Tri-2-hydroxyäthy1ammonium,Äthyl-bi s-(2-hydroxyäthyl)-ammonium, Butylmono-(2-hydroxyäthyl)-ammonium, Tris-(hydroxymethyl)-ammonium, i-Äthyl-2-methylpiperidinium, Cyclohexylammonium, Benzylammonium, Benzyldimethylammonium, Dibenzylammonium, Phenyl-2-hydroxyäthylammonium, Piperidinium, Morpholinium, Pyrrolidinium, Piperazinium, 1-Methylpiperidinium, 4-Äthylmorpholinium, Ί-Isopropylpyrrolidinium, 1,4-Dimethylpiperazinium, 1-Butylpiperidinium, 2-Methylpiperidinium und 1 , J-Dihydroxy^-hydroxymehtylprop^-ylammonium.

Die nicht-toxischen Salze können durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche R, eine Garboxygruppe darstellt, und der geeigneten Base, z.B. Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, das vorzugsweise Wasser im Falle der Herstellung von Alkali salzen und V/asser oder Isopropanol im Falle von Ammonium- oder Aminsalzen ist, hergestellt werden. Die Salze können durch Lyophilisation der Lösung oder, wenn sie ausreichend unlöslich in dem Reaktionsmedium sind, durch Filtrieren, erforderlichenfalls nach Entfernung eines Teils des Lösungsmittels, isoliert werden.

Unter dem Ausdruck "übliche Methoden", wie er' hier verwendet wird, sind bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene Methoden zu verstehen.

In den eingangs genannten britischen Patentschriften 1 097 533 und 1 218 998 und in den US-Patentschriften 3 501 und 3 504 020 (M. Lapidus u. Mitarb., übertragen auf American Home Products Corporation) sind Verbindungen der Formel I beschrieben, für welche die verschiedenen Symbole R^, R2, R*, R^, Rr, η und X die folgenden Bedeutungen gleichzeitig besitzen: R^ bedeutet eine n-Pentylgruppe, Rp stellt ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe dar, R, bedeutet eine

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Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, bei der der Alkoxyteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, R^ stellt ein Sauerstoffatom dar, Rr-" bedeutet ein Wasserstoffatom, η stellt den Wert 6 dar und X bedeutet eine trans-Vinylen- oder Äthyl en gruppe, wobei, falls R₃. eine Carboxygruppe bedeutet, deren Salze genannt sind.

In der deutschen Offenlegungsschrift 1 953 232 sind Verbindungen der Formel I beschrieben, für welche die verschiedenen.Symbole R^, Rp, R,, R^,, Rn, η und X die folgenden Bedeutungen gleichzeitig besitzen: R. stellt eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen dar, Rp bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R, bedeutet eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, bei der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthält, R^, stellt ein Sauerstoffatom dar, R^ bedeutet ein Wasserstoffatom, η stellt den Wert 6 dar und Z bedeutet eine Äthylengruppe.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen der Formel I geschaffen, die bisher nicht beschrieben wurden. Zu diesen neuen Verbindungen der Formel I gehören die folgenden Verbindungen der Formel I, die außerhalb des Bereichs der in irgendeiner der oben genannten Patentschriften und Patentanmeldung beschriebenen liegen;

(a) alle Verbindungen der Formel I, für welche zumindest eines der Symbole R,., R₂, R?» B^.» Rc und η die nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen:

R^ bedeutet eine Methylgruppe, eine Alkylgruppe mit 8, oder 10 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantylgruppe;

R₂ stellt eine Alkylgruppe dar;

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R, bedeutet ein.e Carbamoyl- oder Carbazoylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, oder eine Alkoxycarbonylgruppe, bei der der Alkoxyteil 11 oder 12 Kohlenstpffatome enthält;

R^, bedeutet eine Hydroxyimino- oder Alkoxyiminogruppe oder eine Hydrazonogruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist;

Rc bedeutet eine Alkylgruppe;

η stellt den Wert 5, 7 oder 8 dar;

und, falls R, eine Carboxygruppe bedeutet, nicht-toxische Salze hiervon, wobei die Bedeutung der anderen Symbole R^, R^, R₇-, R^,, Rr, η und X die oben bezüglich der Formel I angegebene ist;

(b) nicht-toxische Salze aller derjenigen Verbindungen der Formel I, für welche R^ eine geradkettige Alkylgruppe mit 2, 3, 4-, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt, R₅, eine Carboxygruppe bedeutet, R^ ein Sauerstoffatom darstellt, Rr- ein Wasserstoffatom bedeutet, η den Wert 6 darstellt und X eine Äthylengruppe bedeutet;

(c) alle Verbindungen der Formel I, für welche R^, eine geradkettige Alkylgruppe mit 2, 3, 4-, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt, R^ ein Sauerstoffatom bedeutet, R₁- ein Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert 6 darstellt" und zumindest eines · der Symbole R₃, und X die im nachfolgenden angegebenen Bedeutungen besitzt:

R₇. stellt eine Alkoxycarbonylgruppe dar, bei der der Alkoxyteil 4 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; X stellt eine trans-Vinylengruppe dar;

wobei die Bedeutungen des anderen Symbols R₇- oder X die oben bezüglich der Formel I angegebenen sind,.

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Andere neue Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, die hier speziell beschrieben sind, obgleich sie im Bereich einer oder mehrerer der oben genannten Patente oder Patentanmeldung liegen, jedoch dort nicht speziell beschrieben sind. Diese neuen Verbindungen sind:

7-/5-(3-Hydroxyhex-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/5 -(3-Hydroxyhept-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxynon-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxydec-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure und 2«-(6-Carboxyhexyl)-3ß-(3ß-hydroxyoct-1-enyl)-cyclopentanon, welch letztere Verbindung bisher nicht als getrennt von ihrem Diastereoisomeren, dem 2c*-(6-Carboxyhexyl)-3ß-(3^£*- hydroxyoct-1-enyl)-cyclopentanon, beschrieben wurde.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, einschließlich insbesondere der Erzeugung von Hypotension, Bronchodilatation, Ihhibierung ' der Magensäuresek etion und Stimulation der Uteruskontraktion. Bei Laboratoriumsversuchen ergeben die Verbindungen:

(a) einen 10 mm Hg-Abfall im mittleren Blutdruck der Urethan^anästhesierten, Pempidin-behandelten normotensiven Ratte bei Dosen zwischen 0,0005 und 2,0 mg/kg Körpergewicht bei intravenöser Verabreichung;

(b) eine 50%ige Inhibierung der Bronchokonstriktion, die durch Verabreichung eines Bronchokonstriktoragonisten,z.B..Histamin oder 5-Hydroxytryptamin, bei Urethan-anästhesiertem Meerschweinchen induziert ist, bei intravenöser Verabreichung bei Dosen zwischen 0,005 und 100 yug/kg Körpergewicht;

(c) eine 50%ige Inhibierung der mit Pentagastrin induzierten MagensäureSekretion bei der Ratte bei Dosen zwischen 1,0 und 100 jug/kg Körpergewicht je Minute bei oraler Verabreichung in Lösung in einer wäßrigen Natriumchloridlösung;

(d) einen 100%igen Anstieg in der Amplitude der Kontraktion des Uterus der schwangeren Ratte bei intravenöser Verabreichung bei Dosen zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht.

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Besonders wertvoll sind diejenigen Verbindungen der Formel I und, falls IU eine Garboxygruppe bedeutet, die nichttoxischen Salze hiervon, bei welchen E_x. eine sekundäre Alkylgruppe ist, d.h., daß E_x, an dem Kohlenstoffatom verzweigt ist, an welchem es an die Gruppe CHOEp gebunden ist, und insbesondere 7-/5-(3-Hydroxy—4-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure und deren nicht-toxische Calze, die alle neue Verbindungen sind und insbesondere hohe bronchodilatatorische Wirkung in Verbindung mit einem verminderten Grad an hypotensiver Wirksamkeit zeigen und daher besonders brauchbar als Bronchodilatatoren bei Zuständen sind, bei denen die Bewirkung einer hypotensiven Wirkung kontraindiziert ist.

Zu anderen wichtigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören die folgenden:

7-/5-(3-Hydroxy-5-methylhex-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/5-(3-Cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7~/5-(3-Hydroxydodec-1-enyl)-2-oxocycloperityl/-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxy-5-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxy-6-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxy-7-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure, 7-/5-(3-Cyclohexyl-3~hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxy-8-methoxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-hept ansäure , 7-/5-(3-Adamantyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/5-(3-Cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-yl)-2-oxocyclo°pentyl/-hep tan säure, 7-/5- (3-Hydr oxyoct-1 -enyl) -3-methyl-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/2-Methoxyimino-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-cyclopentyl7~heptansäure, 7-/3-(3-Acetoxy-4-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, Methyl-7-/5-(3-cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptanoat, Hethyl-7-/5-(3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptanoat, Methyl-7-/5-(3-hydroxydodec-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptanoat, N-Methyl-7-/5-(3-hydroxydodec-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptanoamid und Heptyl-7-/5-(3-cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptanoat.

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Es sei bemerkt, daß die isomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich aus den oben genannten Chiralitatszentren ergeben, durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden getrennt werden können. Beispielsweise können diastereoisomere Formen durch Chromatographie unter Verwendung selektiver Adsorption aus Lösung, oder Dampfphase an geeigneten Adsorbentien getrennt werden, und enantiomere Formen von sauren Verbindungen der Formel I, für welche R, eine Carboxygruppe bedeutet, können durch Bildung von Salzen mit optisch aktiven Basen, anschließende Trennung des erhaltenen Paars von Diastereoisomeren durch beispielsweise fraktionierte Kristallisation aus geeignetem Lösungsmittelsystem und anschließende gesonderte Regeneration der enantiomeren Säuren der Formel I getrennt werden.

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.8?

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

7-/3- (3-Hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/--hept ansäure

(i) Herstellung von 2-(7-hydroxyheptyl)-cyclopent-2-en-1-on

Ein Gemisch von 22 g 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptanal und 21,4 g I-Morpholinocyclopentan, d.h. das Morpholinenamin von Cyclopentanon, in 25 ml Benzol wurde. 12 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt, und das freigesetzte Wasser wurde kontinuierlich mittels eines Dean-Stark-Kopfes entfernt. Es wurden 10 ml Benzol und dann tropfenweise 28 ml 18%ige Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingedampft. 72 ml konzentrierte Salzsäure und 300 ml Butanol wurden zu dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 100⁰C erhitzt und die Lösung dann zu einem öl eingeengt. Diäthyläther wurde zugegeben und die fitherlösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat und-dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 11,7 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-cyclopent-2-en-1-on vom Kp_G ^₁- = 125 bis 170⁰C, njp = 1,490, %_msx 228 mu (Äthanol). . ' .

Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsmaterial verwendete 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptanal wurde wie folgt hergestellt:

272 g 3,4-Dihydro-2H-pyran wurden tropfenweise bei 40⁰C unter Rühren zu einem Gemisch von 284 g 7-Hydroxyheptannitril und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Man ließ die Temperatur auf 65⁰C ansteigen und hielt sie dann eine Stunde bei diesem Wert. Die Lösung wurde abgekühlt, und

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500 ml Benzol wurden zugegeben. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, Man erhielt 411 g 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptannitril vom Kp_{0 1} = 100 bis 130⁰C, njp = 1,455-

19,4 g Diisobutylalumxniumhydrid in 50 ml trockenem Benzol wurden tropfenweise bei 10 C zu einer Losung von 20,6 g 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptannitril in 200 ml trockenem Diäthyläther unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde bei 10⁰G 30 Minuten gerührt und dann zu 300 ml wäßriger 2n-Schwefelsäure bei O⁰C zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 3O⁰C erhitzt und dann mit Natriumchlorid gesättigt. Anschließend wurden die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 12,7 g 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptanal vom Kp_n _Λ = 78 bis 106⁰C, njp = 1,456.

Die obige Verfahrensweise kann auch unter Ersatz des 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptanals durch 7-Hydroxyheptanal /hergestellt wie oben für 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptanal beschrieben, jedoch unter Verwendung von 7-Hydroxyheptannitril anstelle von 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptannitril/ durchgeführt werden.

Vorteilhafterweise kann das 7-Hydroxyheptanal in einer Stufe aus Aleuritinsäure unter Anwendung der im folgenden beschriebenen Methode hergestellt werden.

13i2 g Natriumhydroxyd in 660 ml Wasser wurden zu 100 g Aleuritinsäure zugegeben, und die Suspension wurde bei

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O bis 1O⁰C gerührt. Zu der erhaltenen Suspension von Natriumaleuritat wurden 80 g Natriumperjodat in 800 ml Wasser innerhalb von einer Stunde zugegeben, ohne daß man die. Temperatur über 15°C ansteigen ließ. Dann wurden 200 ml Dichlormethan zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 2 1/2 Stunden bei 15°C gerührt. Eine weitere Menge von 300 ml Dichlormethan und 100 ml wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde kräftig gerührt. Das ausgefallene Natriumjodat wurde durch Filtrieren entfernt und die' Dichlormethanschicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 5OO ml Dichlormethan gewaschen,und die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Dichlormethans im Vakuum unterhalb 40⁰C erhielt man 43 g 7-Hydroxyheptanal, V 3400 cm"¹, 27ΟΟ cm"¹, 1710 cm"¹.

(ii) Herstellung von 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-oxocyclopentancarbonitril

Ein Gemisch von 17 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-cyclopent-2-en-1-on, 8,5 g. Acetoncyanhydrin, 8 ml wäßriger obiger Natriumcarbonatlösung und 50 ml Methanol wurde unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Methanol wurde im Vakuum'entfernt, 100 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhiel't 13,3 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-oxocyclopentancarbonitril vom

jp =

Kp₀ * 144 bis .182⁰C, njp = 1,4795

Herstellung von 7-Cyano-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4/-nonan

Ein Gemisch von 20 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-oxocyclopentan carbonitril, 5» 6 g Äthylenglykol, 1 g p-Toluolsulfönsäure und 160 ml Benzol wurde 3 1/2 Stunden unter ständiger Entfernung

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von Wasser unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, wasserfreies Natriumcarbonat wurde zugegeben, und das Lösungsmittel wurde nach Filtrieren durch ein Natriumcarbonatbett unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und lieferte 19,3 g 7-Cyano-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4./-nonan vom Kp _Q * - 166 bis 182°C. Dieses Material wurde als Auygangsmaterial in der nächsten Stufe verwendet. Ein Anteil wurde für die Elementaranalyse auf Kp_Q ,, = 177 bis 179⁰C redestilliert.

Analyse: C„	C	>₅NC	'3	H	9	,42	N	5,	24
Berechnet:	C	67,	37	H	9	,2	N		89
Gefunden:	67,	1

(iv) Herstellung von 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4/-nonan

Eine Lösung von 53 g Diisobutylaluminiumhydrid in 145 trockenem Benzol wurde unter raschem Rühren zu einer Lösung von 43,2 g 7-Cyano-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspir0-/4,4./-nonan in 432 ml Diäthyläther bei 10 bis 15°C zugegeben. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur 1 1/2 Stunden fortgesetzt, und das Gemisch wurde zu 1 Liter wäßriger 2n-Essigsäure bei einer Temperatur unter 15⁰C zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 25,3 g 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-A,4/-nonan vom Kp_n ^₂, _o _nc- = 164 bis 200⁰C, \?_mnv 1710 cm~¹, 2700 cm (Flüssigkeitsfilm).

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(ν) Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4—dioxa-7-(3-oxo-4-meth.yloct-1-enyl)-spiro-/4·,4/-nonan

Ein Gemisch von 3,85 g 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-Z^^-nonan und 6,0 g 2-Methylhexanoylmethylentriphenylphosphoran in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Petroläther (Siedebereich: 60 bis 80⁰C) verrieben, bei O⁰C stehen gelassen und zur Entfernung von Triphenylp&osphinoxyd filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und lieferte 5,56 g 6- (7-Hydroxyheptyl) -1,4-dioxa-7- (3-0X0-4-- methyloct-1-enyl )-

—1 —1 spiro-/4-,4/-nonan, ν „1620 cm , 1660 cm . Dieses Material wurde für die nächste Stufe, die Herstellung von 7-j1,4— Dioxa-7-(3-oxo-4-methyloct-1 -enyl)-spiro-/*!-,4/-non-6-yl] -heptansäure verwendet, ohne daß eine weitere Reinigung notwendig wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methylhexanoylmethylentriphenylphosphoran wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von"4-9,4- g 1-Chlor-3-methylheptan-2-on und 79,5 S Triphenylphosphin in 250 ml Chloroform wurde mit Stickstoff gesättigt und über Nacht unter-Stickstoff unter Rückfluß gehalten. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand (rohes 2-Oxo-3-methylheptyltriphenylphosphoniumchlorid) anteilsweise zu einer Lösung von 109 g Natriumcarbonat in 1500 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden kräftig gerührt. Die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert, und die Ätherextrakte wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand abgekühlt und·mit Petroläther (Siedebereich: 60 bis 8O⁰C) verrieben. Man erhielt 35,2 g 2-Methylhexanoylmethylentriphenylphosphoran vom Ϊ = 107 bis 109°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete i-Chlor-3-methylheptan-2-on wurde wie folgt hergestellt:

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42,5 g 2-Methylhexanoylchlorid wurden tropfenweise bei -40 C zu einer Lösung von 24 g Diazomethan in 600 ml Diäthyläther zugegeben, und die Lösung wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet, bis diese völlig gesättigt war .Zerstoßenes Eis wurde zugegeben, um etwa 1 Liter wäßrige Lösung zu ergeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 49,5 g 1-Chlor-3-methylheptan-2-on vom Kp₁, = 100 bis 110⁰C.

(vi) Herstellung von 7-fi ,4-Dioxa-7-·(3-oxo-4-methyloct-1-enyl·)-spiro-/4,47-non-6-yl}-heptansäure

6,0 g Chromtrioxyd (über Phosphorpentoxyd getrocknet) wurden in Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 5»56 g 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxo-4-methyloct-1-enyl)-spiro-/4,4_7-nonan in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei einer Temperatur unter O⁰C zugegeben. 2 ml konzentrierte Schwefelsäure in ^O ml Dimethylformamid wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde bei einer Temperatur unter 10 C gerührt. Diäthyläther wurde zugegeben und anschließend eine minimale Menge Wasser, um zwei leicht trennbare Schichten zu ergeben. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit wäßriger 2n-Natriumcarbonatlösung verrührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen, dann mit einer Schicht von Diäthyläther bedeckt und durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit Diäthyläther extrahiert» Die vereinigten Ätherschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,4 g rohe 7-fi,4-Dioxa-7-(3-oxo-4-methyloct-1-enyl)-spiro-A,4/~ non-6-ylj-heptansäure,W _χ 1620 cm, 1660 cm"¹, 17ΟΟ cm"¹. Dieses Material wurde für die nächste Stufe, die Herstellung

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von 7-/5-(3-Hydroxy-4~methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure verwendet, ohne daß eine weitere' Reinigung notwendig war.

(vii) Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxy-4--methyloct-1-enyl)-2- . oxocyclopentyl7-heptansäure

Eine Lösung von 0,07 g Natriumborhydrid in 0,7 ml wäßriger O,2n-Natriumhydroxydlösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,7 g 7-(i,4-Dioxa-7-(3-oxo-4-methyloct-1-enyl)-spiro-A,^/t7-non-6-ylj-heptansäure in 10 ml Äthanol und 0,65 ml 1n-Natriumhydroxyd zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 4,5 Stunden gerührt, und das Äthanol wurde dann im Vakuum entfernt. 10 ml V/asser wurden zugegeben, die Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen, und die wäßrige Schicht wurde mit einer Schicht von Diäthyläther bedeckt und durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zwei weitere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ein Gemisch des Rückstands und 10 ml 2n-Salzsäure wurde unter Rühren 1,2 Stunden auf 65 bis 75°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zweimal mit Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines 65:15:1-Gemisches von Benzol, Dioxan und Essigsäure als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 0,33 g 7-/5-(3-Hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptan-

saure.	für C₂₁H₃	6°4^{: C}	71	.6	H	10,	3
Analyse:		C	71	,8	H	10,	2
Berechnet
Gefunden:

980 cm"¹, 1700 cm"¹, 1720 cm"¹

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Beispiel 2

7-/5-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure

(i) Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,47-nonan

Ein Gemisch von 6 g 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4/-nonan (hergestellt wie in Beispiel 1) und 8,5 g Hexanoylmethylentriphenylphosphoran in 50. ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mir Petroläther (Siedebereich: 60 bis 80⁰C) verrieben, auf 0°C für einen Tag abgekühlt und zur Entfernung von Triphenylphosphinoxyd filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde erneut mit Petroläther (Siedebereich: 60 bis 80⁰C) zur Entfernung von weiterem Triphenylphosphinoxyd verrieben, filtriert und eingedampft. Man erhielt 7»5 g 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,4/-nonan, I? 1620 cm~¹, 1660 cm"¹.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Hexanoylmethylentriphenylphosphoran wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 33 g i-Chlorheptan-2-on und 60 g Triphenylphosphin in 50 ml Chloroform wurde mit Stickstoff gesättigt und über Nacht unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 150 ml Dichlormethan gelöst. 600 ml trockener Diäthyläther wurden zugegeben, um 2-Oxoheptyltriphenylphosphoniumchlorid (60 g) vom F = 165 bis 168°C auszufällen. 23 g dieser Verbindung wurden in Anteilen zu einer Lösung von 25 g Natriumcarbonat in 250 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden kräftig gerührt. Die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand abgekühlt und mit Petroläther (Siedebereich: 40 bis 60⁰C) ver-

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rieben. Die so erhaltene Festsubstanz wurde aus Petroläther (Siedebereich: 60 bis 80 C) umkristallisiert und lieferte 17 g Hexanoylmethylentriphenylphosphoran vom F = 73 bis 74 C.

(ii) Herstellung von 7-Ή,4-DiOXa-?-(3-oxooct-i-enyl)-spiro-/4,47-non-6-ylj-heptansäure

2,80 g Chromtrioxyd (über Phosphorpentoxyd getrocknet) wurden in Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 2,5 g 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,47-nonan in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei einer Temperatur unter O⁰C zugegeben. Λ ml konzentrierte Schwefelsäure in 30 ml Dimethylformamid wurde zugesetzt, und' das Gemisch wurde unter O⁰C 15 Minuten gerührt. 50 ml Diäthyläther wurden zugegeben und anschließend eine minimale Menge Wasser, um zwei leicht trennbare Schichten zu bilden. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 2,23 g 7-[i,4-Dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,4/-non-6-ylj-heptansäure. Dieses Material wurde für die nächste Stufe, der Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure verwendet, ohne daß eine weitere Reinigung nötig war.

(iii) Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure

Eine Lösung'von 0,54 g Natriumborhydrid in 5,4 ml wäßriger" Q,2n-Natriumhydroxydlösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,23 g 7-[i,4-Dioxa-7-(3-oxqoct-1-enyl)-spiro-/4,4_/-non-6-ylj-heptansäure in 54 ml Äthanol und 5,4 ml. 1n~Natronlauge zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde einen Tag gerührt und das Äthanol dann im Vakuum entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer Schicht von Diäthyläther bedeckt und durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zwei weitere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Äther-

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extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ein Gemisch des Rückstands 0,09 g), 5 ml Wasser und 10 ml 2n-Salzsäure wurden unter Rühren 3 Stunden lang auf 5O⁰C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zweimal mit Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet.(Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand (0,89 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines 65:15-"I-Gemisches von Benzol, Dioxan und Essigsäure als Elutionsmittel chromatographiert und lieferte 0,7 g 7-/5-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure.

Analyse:	für	C₂₀H₃₄O₄: C 70,	,96	H	3	10,	12	%
Berechnet		C !?0.	,7	H		10,	0
Gefunden:	-1 cm ,	1700 cm"¹, 1720	cm
λ? 980 ^vmax ⁷			Beispiel

7-/5- (3-Hydroxy-5-methylhex-1-enyl)-2-oxocyclopentylyZhept ansäure

(i)Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(5-methyl-3-oxohex-1-enyl)-1,4~dioxaspiro-/4,4/-nonan

In einer Weise, die der oben in Beispiel 2(i) für die Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,47~nonan beschriebenen entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge 3-Methylbutyrylmethylentriphenylphosphoran anstelle von Hexanoylmethylentriphenylphosphoran wurde rohes 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(5-methyl-3-oxohex-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/^,4/-nonan hergestellt. Dieses Material wurde in·der nächsten Stufe, der Herstellung von 7-{7-(5-Methyl-3-oxooct-1-enyl)-1 ^-dioxaspiro-Z^^y-non-6-yIj-heptansäure verwendet, ohne daß eine weitere Reinigung notwendig war.

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-31-

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 3-Methylbutyrylmethylentriphenylphosphoran /ΪΡ ·= 114 bis 116⁰C, V?max ¹^^{40 cm}~¹' ¹⁴⁴° ^cm~¹» ¹⁴⁰° cm"¹, 1105 cm'"'¹ (KBr-Scheibe),.

Analyse:	für C₂₄H₂,	80	,0	H	7	,0	%
Berechnet		80	,3	H	7	,2
Gefunden:
	O "D · P *- \JJT* · \j**
C

wurde in einer Weise, die der von Beispiel 2(i) für die Herstellung von Hexanoylmethylentriphenylphosphoran entsprach, jedoch unter Verwendung von 1-Chlor-4-methylpentan-2-on (hergestellt nach der von Azinger u. Mitarb., Annalen (1964), 672, 156, beschriebenen Methode,/ anstelle von i-Chlorheptan-2-on hergestellt. (Der Schmelzpunkt des als Zwischenprodukt erhaltenen 4-Methyl-2-oxopentyltriphenylphosphoniumchlorids betrug 208⁰C).

(ii) Herstellung von 7-f7-(5-Methyl-3-oxohex-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4/-non-6-yl^-heptansäure

In einer Weise, die der oben im Beispiel 2(ii) für die Herstellung von 7-(i,4-Dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,47-non-6-ylj-heptansäure entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(5-methyl-3-oxohex-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4/nonan anstelle von 6-(7-Hydroxyheptyl)· 1,4-dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,4/-aonan wurde 7-{7-(5-Methyl-3-oxohex-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4,47-non-6-ylJ-heptansäure hergestellt.

(iii) Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxy-5-methylhex-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure

In einer Weise, die der oben in Beispiel 2(iii) für die Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge 7-f7-(5-Methyl-3-oxohex-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4,47-non.-6-ylp-heptansäure anstelle von 7-ίΐ,4-Dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-

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spiro-/4,4./-non-6-ylj -hep tan säure wurde 7-/5- ( 3-Hydr oxy-5-methylhex-1-enyl)-2~oxocyclopentyl/-heptansäure hergestellt; V_n, _v 980 cm"¹, 1700 cm"¹, 1720 cm"¹; NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Dublett bei 0,9 <i (J = 6 Hz), Multipletts bei 1,556, 2,0 bis 2,6<f, 5,6cf, breites Multiplett bei 3,76 bis 4,15ci", Singlett bei 7

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₃₂O₄: C 70,3 H 9,9

Gefunden: C 69,9 H 9,7

Beispiel 4

7-/3-(3-Gyclopentyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyi/-heptansäure

(i) Herstellung von 7-(3-Cyclopentyl-3-oxoprop-1-enyl)-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-di

In einer Weise, die der oben in Beispiel 2(i) für die Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,4y~nonan entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge an Cyclopentylcarbonylmethylentriphenylphosphoran anstelle von Hexanoylmethylentriphenylphosphoran wurde.rohes 7-(3-Cyclopentyl-3-oxoprop-1-enyl)-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4_/-nonan hergestellt. Dieses Material wurde in der nächsten Stufe, der Herstellung von 7-|7-(3-Cyclopentyl-3-oxoprop-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/ⁱ»-,4./-non-6-ylJ -heptansäure verwendet, ohne daß eine weitere Reinigung notwendig war.

Das bei der obigen Herstellung verwendete Cyclopentylcarbonylmethylentriphenylphosphoran /ΪΡ = 158 bis 160 C,

V_n, 1530 cm"¹, 1440 cm"¹, 1400 cm"¹, 11'lO cm"¹ (KBr-Scheibe), max

Analyse:

Berechnet für C₂₅H₂₅OP: C 80,6 H 6,7 %

Gefunden: C 81,1 H 6,9 %J

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wurde in einer Weise, die der von Beispiel 2(i) für die Herstellung von Hexanoylmethylentriphenylphosphoran entsprach, jedoch unter Verwendung von Chlorine thyl cyclopentylketon /hergestellt nach der von Mousseron u. Mitarb., Bull.Soc.Chim. France (1952), 767 und Comptes Rendus (1951), 232, 1562, beschriebenen Methode mit der Abänderung der Verwendung von Chlorwasserstoffgas anstelle von konzentrierter Salzsäure/ anstelle von 1-Chlorheptan-2-on hergestellt. (Der Schmelzpunkt des als Zwischenprodukt erhaltenen 2-Cyclopentyl-2-oxoäthyltΓiphenylphosphoniumchlorids betrug 160⁰C.)

(ii) Herstellung von 7—t7-(3-Cyclopentyl-3-oxoprop-1-enyl)-1 »4·- dioxaspir o-/K ,47-non-6-yl3-hept an säure

In einer Weise, die der von Beispiel 2(ii) für die Herstellung von 7-p»²·—Dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/^zl-,4/-non-6-ylj-heptansäure entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge von 7-(3-Cyclopentyl-3-oxoprop-1-enyl)-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-/Ä-,4/-nonan anstelle von 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4~dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/^,4/-nonan wurde 7-£7-(3-~Cyclopentyl-3-oxoprop-1~enyl)-1,4-dioxaspiro-/4-,4/-non-6-yl?-heptansäure hergestellt. Dieses Material wurde für die nächste Stufe, die Herstellung von 7-/5-(3-Cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure ohne Erfordernis einer weiteren Reinigung verwendet.

(iii) Herstellung von 7~/5-p-Cyclo"pentyl-3-~-hydroxyprop-1-enyl')-2-oxocyclopenty]₁7-hept ansäure

In einer Weise, die der oben in Beispiel 2(iii) für die Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl_7-heptansäure entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge an 7-J7-(3— Cyclopentyl-3-oxoprop-1-enyl)-1,4-dioxaspiro- /hy 4;/-non-6-ylj -h ept ansäure anstelle von 7-fi t^—Dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,4/-non-6-ylj-heptansäure wurde

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-Ij-Or

7-/5-(3-Cyclopentyl-3-hydrox;^rop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure hergestellt; ν' 1725 cm"¹, 17ΟΟ cm"¹, 980 cm"¹;

Analyse:	für	C	20^H	32°4^:	C 71,4	H.	9	,5
Berechnet					c 71,1	H	9	Λ
Gefunden:					Beispiel	5

0,30 g 7-/5-(3-Hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden weiter gereinigt und in zwei diastereoisomere Komponenten getrennt, und zwar durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von Äthylacetat, Cyclohexan und Ameisensäure (40:40:1 Volumina) als Elutionsmittel. Das Chromatogramm wurde mit dem Lösungsmittelgemisch viermal eluiert, wobei es nach jeder Elution bei Zimmertemperatur trocknen gelassen wurde. Die Lagen der beiden Banden wurden durch Besprühen eines schmalen Streifens des Chromatogramms mit einer Lösung von Phosphormolybdänsäure in Äthanol (10 % Gew./Vol.) nachgewiesen, und der Rest jeder Bande wurde dann von der Trägerglasplatte entfernt und mit Diäthyläther unter Verwendung einer Soxhlet-Apparatur extrahiert. Durch Eindampfen der Ätherextrakte zur Trockne erhielt man zwei diastereoisomere Komponenten von 7-/5-(3-Hydroxy-4„-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/heptansäure, die mit "Komponente 5a" (näher am Beginn auf dem Chromatogramm; 80 mg) und "Komponente 5b" (weiter von dem Beginn auf dem Chromatogramm entfernt; 70 mg) genannt werden. Die NMR-Daten für die Komponente 5a (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform) umfassen Multipletts bei 0,65 bis 1,05^', 1,05 bis 2,7d\ 3,75 bis 4,2<S, 5,45 bis 5,70<Jund ein Singlett bei 4,96<f.

Die NMR-Daten für die Komponente 5b waren im wesentlichen identisch mit der Ausnahme, daß das Singlett (das den Wasserstoffatomen in Hydroxy- und Carboxygruppen zuzuschreiben ist)

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bei 5,1<£ anstatt bei 4,96^ auftrat.

Beispiel 6

Nach einer Arbeitsweise, die der in Beispiel 5 beschriebenen entsprach, und unter "Verwendung eines identischen Lösungsmittelgemischs als Elutionsmittel wurden 0,30 g 7-/5-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, in zwei Komponenten (von denen angenommen wird, daß sie diastereoisomere Paare von Enantiomeren sind) durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel getrennt, die mit "Komponente 6a" (weiter von dem Beginn in dem Chromatogramm entfernt; 50 mg) und mit "Komponente 6b" (näher an dem Beginn in dem Chromatogramm; 40 mg) bezeichnet werden.

Die NMR-Daten für die beiden Komponenten waren im wesentlichen identisch (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Multipletts bei 1,05 bis 2,0<£, 2,0 bis 2,7cf, 3,85 bis 4,3cf und 5,45 bis 5,7Ocf, Singlett bei 6,65cfund ein Triplett bei 0,89{f.

Eine Komponente war das neue Diastereoisomere, 2#-(6-Carboxyhexyl)-3ß-(3ß-hydroxyoct-1-enyl)-cyclop entanon, und eine Komponente war das bekannte Diastereoisomere, 2o(-(6-Carboxyhexyl)-3ß-(3o(-hydroxyoct-1 -enyl) -cyclopentanon.

Beispiel 7

7-/5-(3-Hydroxynon-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure

(i) Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxonon-1-enyl)-spiro-/4,4/-nonan

Durch Arbeiten in einer Weise, die der von Beispiel 1(v) für die Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-1_i4-dioxa-7-(3-oxo-4-methyloct-1-enyl)-spiro-/4,4^nonan entsprach, jedoch unter

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Verwendung der geeigneten Menge an Heptanoylmethylentriphenylphosphoran anstelle von 2-Methylhexanoylmethylentriphenylphosphoran als Ausgangsmaterial wurde rohes 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4—dioxa-7-(3-oxonon-1-enyl)-spiro-/4,47-nonan hergestellt, das für die Verwendung als Ausgangsmaterial bei der im folgenden beschriebenen Herstellung von 7-£i,4-Dioxa-7-(3-oxonon-1-enyl)-spiro-/4,4_7-non-6-yl)-heptansäure rein genug war.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete Heptanoylmethylentriphenylphosphoran (F = 87 bis 88°C),

Analyse:

Berechnet für C₂₆H₂q0P: C 80,7 H 7,45 % Gefunden: · C 79,9 H 7,5 %) wurde in einer Weise, die der im Beispiel 1(v) für die Herstellung von 2-Methylhexanoylmethylentriphenylphosphoran beschriebenen entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge von 1-Chloroctan-2-on (hergestellt wie von Archer, Unser und.Eroelich, J.Amer.Chem.Soc., 1956, 78, 6182, beschrieben) anstelle von 1-Chlor-3-methylheptan-2-on als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Schmelzpunkt des als Zwischenprodukt erhaltenen 2-Oxooctyltriphenylphosphoniumchlorids betrug 179 bis 181⁰C.

(Li) Herstellung von ?-£i ,4-Dioxa-7-(5-oxonon-1-enyl)-.spiro-/4,47-non-e-yl)-hept an säure

Nach*einer Arbeitsweise, die der in Beispiel I(vi) für die Herstellung von 7-{i,4-Dioxa-7-(3-oxo-4-methyloct-1-enyl)-spiro-/^Σ^,47-non-6-yl7-heptansäure entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxonon-1-enyl)-spiro-/4,47-nonan anstelle von 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxo-4-methyloct-1-enyl)-spiro-/4,4/-nonan als Ausgangsmaterial wurde 7-fi ,4-Dioxa-7-(3-oxonon-1-enyl)-spiro-/4,47-non-6-yl^-heptansäure, ^_max 1620 cm , 1660 cm"¹, 1700 cm"¹, hergestellt.

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(iii) Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxynon-1-enyl)-2-oxocyclopentylJMieptansaure

Nach einer Arbeitsweise, die der in Beispiel 1(vii) für die Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxy-4-methyloc't—1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge von 7-£i ,4—Dioxa-7-(3-oxonon-1-enyl)-spiro-/4-,47-non-6-yl?-heptansäure anstelle von 7-Π»4— Dioxa-7-(3-oxo-4-niethyloct-1-enyl)-spiro-/4,^zt7-non-6-yl]-heptansäure als Ausgangsmaterial wurde 7-/5-(3-Hydroxynon-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure hergestellt.

Analyse: ■

Berechnet für ^C2i^H36⁰/|.^{: G} 71>6 H 10,3 % Gefunden: C 71,3 H 10,3 %\

O_m^ 980 cm"¹, 1705 cm"¹, 1725 cm"¹; NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Triplett bei 0,9^(J = 5,5 Hz), Multipletts bei 1,05 bis 2,0ίΓ, 2,0 bis 2,7^, 3,9 bis 4,4-<f, 5,25 bis 5,75J und ein breites Singlett bei 7»04-<f.

Beispiel 8

Nach einer Arbeitsweise, die der zuvor in Beispiel 2(iii) für die Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure entsprach, jedoch unter Ersatz der als Ausgangsmaterial verwendeten 7-fi ,4-Dioxa-7ⁱ-.(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,4;7~non-6-ylJ-heptansäure durch geeignete Mengen von

7-£i,4-Dioxa-7-(3-oxodec-1-enyl)-spiro-/4,47-non-6-yIj-heptansäure ,

7-{i,4-Dioxa-7-(3-oxododec-1-enyl)-spiro-/4,4/-non-6-yl£- heptansäure,

7-{i,4-Dioxa-7-(3-oxohept-1-enyl)-spiro-/4,V-non-6-ylJ heptansäure,

7-Ji ,4-Dioxa-7-(3-oxohex-1 -eny^-spiro-/^-,4/-non-6-ylj -heptansäure ,

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7-\7-(5-Methyl-3-oxooct-1-enyl)-^/l ,^-

heptansäure,

7-[7-(6-Methyl-3-oxooct-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4/-non-6-yl^- heptansäure,

7-[7-(7-Methyl-3-oxoοct-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4/-non-6-ylj heptansäure,

7-[7-(3-Cyclohexyl-3-oxoprop-1-enyl)-1,4—dioxaspiro-/4,4_7-nonö-yl^-heptansäure und

7~[7-(8-Methoxy-3-oxooct-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4,7-non-6-yl?- heptansäure (die wie im folgenden beschrieben hergestellt wurden) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-/5-(3-Hydroxydec-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure

/y 980 cm"¹, 17ΟΟ cm"¹, 1725 cm""¹; NMS (etwa 1O#ige Lösung in six

in Deuterochloroform): Triplett bei 0,86<f (J = 5»0 Hz), Multipletts bei 1,05 bis 2,05<i, 2,05 bis 2,7Oi₁ 3,85 bis 4,25cf, 5,45 bis 5,7O^ und ein Singlett bei 6,10<f; Analyse:

Berechnet für C₂₂H₅₈O₄: C 72,2 H 10,4 %

Gefunden: C 72,4 H 10,4

7-/5-(3-Hydroxydodec-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure /*t_m „ 980 cm"¹, 1700 cm"¹,1720 cm"¹; NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Triplett bei 0,89 <f (J = 5,5 Hz), Multipletts bei 1,55^, 2,0 bis 2,7^, 5,57^", breites Multiplett bei 4,15 a und Singlett bei 6,5ίί;

Analyse:

Berechnet für C₂₄H₄₂O₄: C 73,1 H10,7%

Gefunden: C 73,0 H 10,6 %]_y

7-/5-(3-Hydroxyhept-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7~heptansäure ß? 970 cm"¹, 1700 cm"¹, 1720 cm"¹; NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Triplett bei 0,9<i (J = 5,0 Hz), Multipletts bei 1,05 bis 2,0(T, 2,0 bis 2,7<T, 3,85 bis 4,25<f, 5,45 bis 5,7Οίί und ein Singlett bei 6,99^; Analyse:

Berechnet für C₁₉H₅₂O₄: C 70,5 H 9,9 %

Gefunden: C 71,0 H "9,5 %/,

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7-/5-(3-Hydroxyhex-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure /\}_m _v 980 cm"¹, 1700 cm"¹, 1720 cm"¹; NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Triplett bei 0,9<f (J = 5,5 Hz), Multipletts bei 1,1 bis 2,1^, 2,0 bis 2,6^, 5,55<f, breites Multiplett bei 3,8 bis 4,3iund Singlett bei 7,1£; Analyse:

Berechnet für C₁₈H₅₀O₄: C 69,8 .' H 9,7 %

Gefunden: C 69,4 H 9,8 %/,

7-/5-(3-Hydroxy-5-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/heptansäure /v_mnv 980 cm"¹, 17OO cm"¹, 1720 cm"¹; NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Triplett bei 0,88$, Dublett bei 0,9ΐίί, Multipletts bei 1,0 bis 2,0<Γ, 2,0 bis 2,5cf, 5,52 J, breites Multiplett bei 4,1cf und Singlett bei 6,25<J; Analyse:

Berechnet für G₂₁H₅₅O₄: G 71,6 H. 10,3 % Gefunden: C 71,6 10,4

7-/3-(3-Hydroxy-6-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure & 980 cm"¹, 17ΟΟ cm"¹, 1720 cm"¹; NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Multipletts bei 0,7 bis 1,05<f, 1,05 bis 2,7cf, 5,5 bis 5,7cf, breites Multiplett bei 4,11 <f und Singlett bei 6,85(T;

Analyse: . ·

Berechnet für C₂₁H₁₅O₄: C 71,6 H 10,3 %

Gefunden: G 71,2 H 10,6

7-/5"( 3-Hydroxy-7-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopenty]_c/hept ansäure 980 cm"¹·, 1700 cm"¹, 1720 cm"¹; NMR ( etwa 10%ige Lösung

in Deuterochloroform): Dublett bei 0,9^ (J = 5,7 Hz), Multipletts bei 1,05 bis 2,0<f, 2,0 bis 2,7i, 5,66<f, breites Multiplett bei 4,15<f und Singlett bei 6,58<f; Analyse:.

Berechnet für G₂₁H₅₅O₄: C 71,6 H 10,3 %

Gefunden: . C 71,2 H 10,1

7-/5-(3-Gyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure /^ 980 cm"¹, 17ΟΟ cm"¹, 1725 cm"¹;

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Analyse:

Berechnet für C₂₁H₅₄O^JlI₂O: C 71,1 H 9,7 %

Gefunden: C 71,2 H 10,3 %7 und

7-/5-(3-Hydroxy-8-methoxyoct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl^heptansäure /~O _v 980 cm"¹, I7OO cm"¹, 1720 cnT¹; NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Multipletts bei 1,05 bis 2,1 <f, 2,05 bis 2,7/, 5,58<f, Singletts bei 3,3Oi, 7,17<f, Triplett bei 3,36(f, breites MuItiplett bei 3,8 bis 4,3t/; Analyse:

Berechnet für C₂1^H36°5^{: C 68}'^{5 H 9}'⁸ Gefunden: C 68,5 H 10,2

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten 7-(7-Alkenyl-1,4-dioxaspiro-/4,4_7-non-6-yl)-heptansäuren wurden wie folgt hergestellt: Durch Arbeiten in einer Weise, die der zuvor im Beispiel 2(i) und 2(ii) für die Herstellung von 7~\1,4-Dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spixo-/4,47-non-6-ylj-heptansäure entsprach, Jedoch unter Ersatz des als Ausgangsmaterial verwendeten i-Chlorheptan-2-on durch die geeigneten Mengen von 1-Chlornonan-2-on, 1-Chlorundecan-2-on, 1-Chlorhexan-2-on, 1-Chlorpentan-2-on, 1-Chlor-4—methylheptan-2-on, 1-Ghlor-5-methylheptan-2-on, 1-Chlor-6-methylheptan-2~on, Ghlormethylcyclohexylketon und 1-Chlor-7-methoxyheptan-2-on wurden über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:

2-Oxononyltriphenylphosphoniumchlorid, J? = 205 bis 2O7°G, 2-Oxoundecyltriphenylphosphoniumchlorid, Έ = 170⁰C, 2-Oxohexyltriphenylphosphoniumchlorid, 2-Oxopentyltriphenylphosphoniumchlorid, Έ = 159°C, ^-Methyl^-oxoheptyltriphenylphosphoniumchlorid, 5-Methyl-2-oxoheptyltriphenylphosphoniumchlorid, 6-Methyl-2-oxoheptyltriphenylphosphoniumchlorid, P = 160°C, 2-Cyclohexyl-2-oxoäthyltriphenylphosphoniumchlorid, F = 181 bis 183°C und

7-Methoxy-2-oxoheptyltriphenylphosphoniumchlorid, F = 100 bis

Octanoylmethylentriphenylphosphoran, F = 74 bis 76°C,

209852/1130

Decanoylmethylentriphenylphosphoran, F =74 bis 76⁰C, Pe ntanoylmethylentriphenylphosphoran, F = 54 bis 56⁰C, Butyrylmethylentriphenylphosphoran, F = 158 bis 161⁰C,' 3-Methylhexanoylmethylentriphenylphosphoran, F = 90 bis 93⁰C, 4-Methylhexanoylmethylentriphenylphosphoran, F = 65 bis 68⁰C, 5-Methylhexanoylmethylentriphenylphosphoran, F = 99 bis 104⁰C, Qyclohexylcarbonylmethylentriphenylphosphoran, F = 164 bis 165⁰C und

6-Methoxyhexanoylmethylentriphenylpho sphoran; 6- ( 7-Hydroxyheptyl) -1,4'-dioxa-7- ( 3-oxodec-1 -enyl) - spiro-/4,4/-

nonan,

6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxododec-1-enyl)-spiro-/4,4/-nonan,

6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxohept-1-enyl)-spiro-/4,4/-

nonan,

6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxohex-1-enyl)-spir0-/4,4/-

nonan,

6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(5-methyl-3-oxooct-1-enyl)-1,4-dioxa-

spiro-/4,4/-nonan, _x

6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(6-methyl-3-oxooct-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4/-nonan,

6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(7-niethyl-3-oxooct-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4_7nonan,

7-(3-Cyclohexyl-3-oxoprop-1-enyl)-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-^4,4/-nonan und

6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(8-methoxy-3-oxooct-i-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4°,47-nonan idiese 7-Alkenyl-6-hydroxyheptyl-1,4-dioxaspiro-/4,47-nonane wurden in roher Form erhalten, doch waren sie alle rein genug für die Verwendung als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der 7-(7-Alkenyl-1,4-dioxasp:

6-yl)-heptansäuren7; die folgenden Verbindungen:

)xodec-1-enyl)-spiro-/4,4 säure, \?_max 1620 cm~\ 1660 cm"¹, 1700 cm"¹

7-[i,4-Dioxa-7-(3-oxodec-1-enyl)-spiro-/4,4_7-non-6-ylj-heptansäur e, \?_max 1620 cm~\ 1660 cm"¹, 1700 cm"¹, 7-{i,4-Dioxa-7-(3-oxododec-1-enyl)-spiro-/4,4/-non-6-yl/-heptansaure .

209852/1130

7- i,1,4-Dioxa-7-(3-oxohept-1-enyl)-spiro-/4,4/-non-6-ylj^?-hept ansäure, V?_max 1620 cm"'¹,'1660 cm"¹, I7OO cm""¹, 7-(i,4-Dioxa-7-(3-oxohex-1-enyl)-spiro-/4,4/-non-6-ylj-heptansäure ,

l-{l- (5-Methyl-3-oxooct-1 -enyl) -1,4-dioxaspiro-/4,4/-non~6--y ^- heptansäure,

7-(7-(6-Methyl-3-oxooct-1-enyl)-1 ^-dioxaspiro-/^,4_/-non-6-ylj heptansäure,

7-[7-(7-Methyl-3-oxooct-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4_/-non-6-yljheptansäure,

7-[7-(3-Cyclohexyl-3-oxoprop-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4,47-non-6-ylj-heptansäure, \? 1620 cm""'', 1660 cm""'¹', 17ΟΟ cm"⁷¹, und 7-[7-(8-Methoxy-3-oxooct-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/^z(-,4/-non-6-ylJ-heptansäure.

Beispiel 9

7-/3-(3-Adamantyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure

(i) Herstellung von 7-(3-Adamantyl-3-oxoprop-1-enyl)-6-(7-hydroxyheptyl)~1,4-dioxaspiro-/4,47-nonan

Ein Gemisch von 2,7 g 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4/-nonan /hergestellt wie in Beispiel i(iv) beschrieben/ und 4,38 g Adamantylcarbonylmethylentriphenylphosphoran /hergestellt nach der Methode von Kucher, Coil. Czech.Chem.Comm. (1968), ^, 88Ο7⁷ in 60 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurde auf einem Dampfbad 4 Tage erhitzt. Diäthyläther wurde zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch zugegeben, und die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt rohes 7-(3-Adamantyl-3-oxoprop-1-enyl)-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-

209852/113 0

dioxaspiro-/4,4/-nonan (ν 1620 cm , 1680 cm). Dieses

IHcL-Λ.

Material wurde für die nächste Stufe, die Herstellung von 7- Ϋ?- (3-Adamantyl-3-oxoprop-1-enyl) -1,^-dioxaspiro-/^, 47-non-6-ylI-heptansäure ohne Erfordernis einer weiteren Reinigung verwendet.

(ii) Herstellung von 7-i7-(3-Adamantyl-3-oxoprop-1-enyl)-1,4- dioxaspiro-/4,4/-non-6-yl ) -hept ansäure

Nach einer Arbeitsweise, die der von Beispiel 2(ii) für die Herstellung von 7-£i,4-Dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,47-non-6-yl5-heptansäure entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge an 7-(3-Adamantyl-3-oxoprop-1-enyl)-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-/²)-,4/-nonan anstelle von 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7~(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,4/-nonan als Ausgangsmaterial wurde 7-[7-(3-Adamantyl-3-oxoprop-1-enyl)-1,^-dioxaspiro-Z^j^y-non-ö-yl^-heptansäure hergestellt.

(iii) Herstellung von 7-/*?-(3-Adamantyl-3-hydroxyprop-1-enyl) 2-oxocyclopentyl7-heptansäure

Nach einer Arbeitsweise, die der von Beispiel 2(iii) für die Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-2-oxocyclo pentyl/-heptansäure entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge 7-£7-(3-Adamantyl-3-oxoprop-1-enyl)-1,4— dioxaspiro-/4-,4y-non-6-ylf-heptansäure anstelle der 7-/"'I Λ~Dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,4_7-non-6-ylj-heptan säure als Ausgangsmaterial wurde 7-/5-(3-Adamantyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure hergestellt ^{980 0}^' ¹⁶⁵° ^cm~¹' ¹^⁰⁰ cm"¹» ¹73O cm"¹; NMR (etwa

10%ige Lösung in Deuterojchloroform): Multipletts bei 1,68i, 1,98(T₁ 3,7 bis 4,35cf, 5,2 bis 5,75 7-

209852/1130

Beispiel 10

7-/3-(3-Cyclopent;yl-3-hydroxyprop-1-yl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure

Eine Lösung von 1,0 g 7-/5-(3-Cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure (hergestellt wie in Beispiel 4) in 50 ml Äthanol wurde katalytisch mit Wasserstoff bei einem Druck von 7 kg/cm in Anwesenheit von 0,5 g 5%igem Palladiura-Kohle-Katalysator bei Zimmertemperatur während drei Stunden reduziert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Äthanol verdampft. Man erhielt 0,8 g 7-/5-(3-Cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-yl)-2-oxocyclopentyiy-heptansäure.

Eine reine Probe dieser Säure wurde durch Trennung unter Anwendung der präparativen Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat, Cyclohexan und Ameisensäure (40:40:1 Volumina) erhalten /^_3x 1700 cm"¹, 1720 cm"¹; NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Multipletts bei 0,9 bis 2,05<J\ 2,05 bis 2,6<f, 3,2 bis 3,7(f und Singlett bei 6,04cf; Analyse:

Berechnet für G₂₀H₅₄O^: C 71,0 H 10,0 % Gefunden: C 70,7 H 10,0

Beispiel 11

7-/3-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-3-methyl-2-oxocyclopentyl7-heptansäure

(i) Herstellung von 3-0xo-2-/7-(2-tetrahydropyranyloxy)-heptyl/-cyclopentancarbonitril

7»3 g 3i4-Dihydro-2H-pyran wurden tropfenweise bei 40°C unter Rühren zu einem Gemisch von 10 g 2~(7-Hydroxyheptyl)-3-oxocyclopentancarbonitril /hergestellt wie im Beispiel 1(ii)

2 0 9 8 5 7/1130

beschrieben/ und A--Tropfen konzentrierter Salzsäure zugegeben. Man ließ dann die Temperatur auf 65⁰C ansteigen und hielt sie eine Stunde bei 65°C. Die Lösung wurde abgekühlt, und 50 ml Benzol wurden zugegeben. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Man erhielt 15 g rohes 3-0xo-2-/7-(2-tetrahydropyranyloxy)-hepty]«7-cyclopentancarbonitril. Dieses Material wurde für die nächste Stufe, die Herstellung von 4-Äthoxalyl-3-oxo-2-/7^(2-tetrahydropyranyloxyheptyl/-cyclopentancarbonitril ohne Erfordernis einer weiteren Reinigung verwendet.

(ii) Herstellung von 4-Äthoxalyl-3-QXQ-2-/7-(·2-tetrahydropyranyloxy)-heptyl^-cyclopentancarbonitril

Eine eiskalte Lösung von 15 g 3-0xo-2-/¹?-(2-tetrahydropyranyloxy)-heptyl/-cyclopentancarbonitril und 15»9 g Diäthyloxalat in 110 ml trockenem Benzol wurde zu 5»9 g trockenem Natriummethylat zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei' Zimmertemperatur 24 Stunden stehen gelassen. Eiswasser wurde zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Benzol gewaschen, und die Benzollösungen wurden vereinigt. Dann wurden 150 ml wäßrige 30%ige Natriumdihydrogenphosphatlösung bei O⁰C zugegeben. Die vereinigten Benzollösungen wurden viermal mit eiskalter wäßriger 4%iger Kv^riumhydroxydlösung extrahiert, und die vereinigten alkaliseifen Extrakte wurden zu der wäßrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung zugegeben, bei O⁰C für 15 Minuten gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde'im Vakuum entfernt/Man erhielt 11,2 g rohes 4-Kthoxalyl-3-oxo-2-/7-(2-tetrahydropyrahyloxy)-

heptylZ-cyclopentancarbonitril, \f 1720 cm , 1670 cm" , λ max

1605 cm .

209852/1130

-Sl- 7229035

(iii) Herstellung von 4-Methyl-3-oxo-2-/7-(2-tetrahydropyranyloxy)-heptyly^r-cyclopentancarbonitril

Ein Gemisch von 11,2 g 4-£thoxalyl-3-oxo-2-/7-(2-tetrahydropyranyloxy)-heptyl_u7-cyclopentancarbonitril, 22 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 67 ml Methyljodid und 450 ml ungetrocknetem Aceton wurden 22 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden aufeinanderfolgend mit wäßriger 2n-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wurde im Vakuum entfernt. Man erhielt 8,3 g rohes 4-Methyl-3-oxo-2-/7-(2-tetrahydropyranyloxy)-heptyl7-cyclopentancarbonitril, i? 1730 cm . Dieses Material wurde für die nächste Stufe, die Herstellung von 2-(7-Hydroxyheptyl)-4-methyl-3-oxocyclopentancarbonitril ohne Erfordernis einer weiteren Reinigung verwendet.

(iv) Herstellung von 2-(7-Hydroxyheptyl)-4-methyl-3-oxocyclopentancarbonitril

6 Tropfen einer wäßrigen 60%igen Perchlorsäurelösung wurden zu einer Lösung von 8,3 g 4-Methyl-3-oxo-2-/7-(2-tetrahydropyranyloxy)-heptyl7-cyclopentancarbonitril in 35 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben. Nach 24 Stunden wurde Chloroform zugegeben, und die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit wäßriger 2n-Natriumcarbonatlösung und wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumchlorid getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 3₅5 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-4-methyl-.3-oxocyclopentancarbonitril vom Kp~ ^_x- = bis 200⁰C, v?_max 1730 cm"¹
(Analyse:

Berechnet für C₁₄H₂₅NO₂: C 70,8 H 9,8 N5,9% Gefunden: ■ C 70,2 H 10,0 N 5,4 %').

70985.?/1 130

(ν) Herstellung von 7-/^-(3-Hydroxyoct-1-enyl)-3-methyl-2-oxocyclopentyl/'-hept an säure

Nach einer Arbeitsweise, die der von Beispiel 1(iii) bis (vii) für die Herstellung von 7-/5-(3-Hydroxy-4—methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure aus 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-oxocyclopentancarbonitril entsprach, jedoch unter Verwendung von 2-(7-Hydroxyheptyl)—4-methyl-J-oxocyclopentancarbonitril als Ausgangsmaterial wurde 7-/5-(3-Hydroxy-oct-1-enyl)-3-methyl-2-oxocyclopentyl7-heptansäure /v? 980 cm , 1700 cm" ,

λ III 3LjC

1720 cm ; NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform):

Triplett bei 0,89^(J = 5,5 Hz), zwei Dubletts bei 1,04<f und I₁IOi (J = 6,0 Hz), Multipletts bei 1,0 bis 2,1cf, 2,0 bis 2,75^, 5,53^ und ein Singlett bei 6,56^;

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₅₆O₄: C 71,6 H 10,3 %

Gefunden: C 71,0 H 10,6 %J

über folgende Zwischenprodukten hergestellt:

7-Cyano-6-(7-hydroxyheptyl)-9-methyl-1,4-dioxaspiro-/4,4/-nonan, 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-9-methyl-1 ,^—dioxaspiro-/²)-,^/-nonan,

6-(7-Hydroxyheptyl)-9-me thyl-7-(3-oxoo ct-1-enyl)-1,4-dioxaspiro-/4-,4/-nonan und

7-[9-Methyl-1,4-dioxa-7-(3-oxooct-1-enyl)-spiro-/4,^zt7-non-6-yl^ heptansäure.

Beispiel 12

7-/2-Hethoxyimino-5-(3-hydroxyoct-1-ecyl)-cyclopentyl7-heptänsäure

(i) Herstellung von 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-Piethoxyiminocyclopentancarbonitril

Ein Gemisch von 5,0 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-oxocyclopentancarbonitril /hergestellt wie in Beispiel 1(ii)_/, 2 g Methoxyi-

209852/1130

amin-hydrochlorid und 6,1 ml Pyridin wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehen gelassen. Pyridin wurde im Vakuum entfernt, und 20 ml Wasser wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 4,33 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-methoxyiminocyclopentan-

carbonitril vom Kp_n ^_n = 150 bis 190⁰C /^? 1050 cm , λ ~j, -j ι max

2250 cm~y.

(ii) Herstellung von 3-fformyl-2-(7-hydroxyheptyl)-methoxyiminocyclopentan

Nach einer Arbeitsweise, die der von.Beispiel i(iv) für die Herstellung von 7-i¹ormyl-6-(7-hydro:cyheptyl)-Λ ,4-dioxaspiro-/4,4,7-nonan entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-m8thoxyiminocyclopentancarbonitril anstelle von 7-Gyaüo-6-(7-k;ydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-/4,47-nonan als Äusgangsmaterial wurde 3-?ormyl-2-(?-hydiOxyheptyl)-methoxyiminocyclopentan /i?_m,,_r 1050 z,3~ , 1720 cm" _} 2750 cm" J

Herstellung von 2-(7-HydroxyheOtTl)-3-C3-oxooüt-1-enyl)-methox7/iminocyclopentan

Nach einer Arbeitsweise, die der von.Beispiel 2(i) für die Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxooet-1-enyl)-spiro-/4₉4/-nonan entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge 3-Formyl-2-(7-hydrozyheptyl)-methoxyiminocyclopentan anstelle von 7-E^lormyl-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro-/4,4^nOnBIi als Ausgangsmaterial wurde 2-(7-Hydroxy-

heptyl)-3-(3-oxooct-1-enyl)-methoxyiminocyclopentan _x Ί050 cm"¹, 1620 cm"¹, 1660 cm~V hergestellt.

209857/1130

(iv) Herstellung von 7-/2-Methoxyimino-5-(3-oxooct-1-enyl)-cyclopentyl/-heptansäure

In einer Weise, die der vonBeispiel 1(vi) für die Herstellung von 7-£ΐ,4-Dioxa-7-(3-oxo-4-methyloct-1-enyl)-spiro-/4,4ynon-6-yl]-heptansäure entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge an 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(3-oxooct-i-enyl)-methoxyiminocyclopentan anstelle von 6-(7-Hydroxyheptyl)-1,4-dioxa-7-(3-oxo-4-methyloct-1-enyl)-spiro-,/4,4.7-nonan als Ausgangsmaterial wurde 7-/2-Methoxyimino-5-(3~oxooct-1-enyl)-cyclopentyl/-heptansäure hergestellt.

(v) Herstellung von 7-/2-Methoxyimino-5-(3-hydroxyoct-'i-enyl)-cyclopentyl7-heptansäure

Eine Lösung von 0,222 g Natriumborhydrid in 2 ml wäßriger O,2n-Natriumhydroxydlösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,84 g 7-/2-Methoxyimino-5-(3-oxooct-1-enyl)-cyclopentyl7-heptansäure in 50 ml Äthanol und 2 ml in-tTatriumhydroxydlösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 20 Stunden gerührt, und das Äthanol wurde dann im Vakuum entfernt. 10 ml V/asser wurden zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde dann mit einer Schicht von Diäthyläther bedeckt und durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zwei weitere Mcu e mi τ Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Man erhielt 7-/2-Methoxyimino-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-

-7 r —1—1

cyclopentyly-heptansaure-hemihydrat /χ> 1050 cm , 1700 cm ; Analyse:

Berechnet für G₂-,H,₇N0^._ HpO: C 67,3 H 10,2 N 3,7 %

Gefunden: ² C 67,5 H 9,9 N 3,31 %;

NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Multipletts bei 5,42 bis 5,700, 3,35 bis 4,35d, 2,05 bis 3,0cf, 1,05 bis 2,05J, Triplett bei 0,87i (J = 5,0 Hz), Singlett bei'3,826 und ein breites Singlett bei 6,64 bis 7,45ej/.

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Beispiel 15

Herstellung von 7-/5-(5-Acetoxy-4-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl_7-hept ansäure

Eine Lösung von 0,34 g 7-/3-(3-Hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure /hergestellt wie in Beispiel 1(vii) beschrieben/ in 10 ml trockenem Pyridin wurde mit 10 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur drei Tage stehen gelassen und dann mit Wasser unter Außenkühlung mittels eines Eisbads verdünnt. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde zweimal mit Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure und

mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum erhielt man 0,37 g 7-/5-(3-Acetoxy-4-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, die durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von Äthylacetat, Cyclohexan und Ameisensäure (40:40:1 Volumina) als Elutionsmittel gereinigt wurde /Analyse:

Berechnet für G₂3^H38°5^: C 70,0 H 9,7 % Gefunden: C 70,1 H 10,0 %;

975 cm"¹, 1240 cm"¹, 1700 cm"¹, 1715 cm"¹, 1725 cm"¹/.

Beispiel 14

Methyl-7-/5-(3-cyclohexyl-5-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-hept ano at

Eine Lösung von Diazomethan in 100 ml Diäthyläther wurde zu 2,0 g 7-/5-(3-Cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure (hergestellt wie in Beispiel 8) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde einen Tag bei. Zimmertemperatur stehen gelassen. Die als Reaktionsnebenprodukte gebildeten Polymethyle" ne wurden durch Filtrieren entfernt, und das Piltrat wurde mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Durch Ein-

20985?/1130

dampfen des Ätherextrakts erhielt man rohes Methyl-7-/5-(3-oyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocylopentyl7-heptanoat

_mOv 9⁸⁰ cm"¹, 1730 cm"¹, 3450 cm"¹; NMR (etwa 10%ige Lösung hl sot

so
in Deuterochlorof orm): Singletts bei 3,68<f, 4,3Oj und ein Multiplett bei 5,40 bis 5,70<f/.

Beispiel 15 ■

Nach einer Arbeitsweise, die der von Beispiel 14 für die Herstellung von Methyl-7-/3-(3-cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptanoat entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an 7-/5-(3-Cyclopentyl-3-hydroxyprop-1~enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure und 7-/5-(3-Hydroxydodec-1-enyl)-2-oxocyclopenty1^heptansäure (hergestellt wie in Beispiel 4 bzw. 8 beschrieben) anstelle von 7-/5-(3-Cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl) -^-oxocyclopentyl?- heptansäure als Ausgangsmaterial wurden Me.thy!-7-/5-(3-Cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptanoat 980 cm"¹, 1725 cm"¹, 3450 cm~¹) und Methyl-7-/5-(3-

hydroxydodec-1-enyl)-2-oxocyclopentyl_7-heptanoat (v7_max 980 cm"¹, 1730 cm"¹, 3470 cm"¹;

Analyse:

Berechnet für C₂₅H₄₄O₄: C 73,4 H 10,9 %'

Gefunden: C 73,1 H 10,8 %)

hergestellt.

Beispiel 16

N-Methyl-7-/5-(3-hydroxydode c-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptanoamid

Ein Gemisch von 0,30 g Methyl-7-/5-C3-hydroxydodec-i-enyl)■ 2-oxocyclopentyl_/-heptanoat (hergestellt wie in Beispiel 15), 1,9 S N-Methy1formamid und 0,06 g wasserfreiem Natriummethylat

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wurde einen Tag bei 10O⁰G erhitzt. Nach Abkühlen wurde eiskalte wäßrige 5%ige Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Dioxan (5:3 Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 0,09 g N-Methyl-7-/5-(3-hydroxydodec-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptanoamid 4>_mQV 980 cm"¹, 1560 cm"¹, 1650 cm~¹, 1720 cm~¹, 3300 cm~¹; NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Triplett bei 0,86cf(J = 5,0 Hz), Multipletts bei 1,05 bis 1,95J\1,95 bis 2,6cf, 5,2 bis 6,2(T, Dublett bei 3,77 £ (J = 4,5 Hz) und ein breites Multiplett bei 3,75 bis 4,25<(7.

Beispiel 17

Nach einer Arbeitsweise, die der von Beispiel 14 für die Herstellung von Methyl- 7-/5-(3- yclohexyl-3-hydroxyprop-i-enyl)-2-oxocyclopentyly'-hep.tanoat entsprach, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge an Diazoheptan /hergestellt wie von Pormale, Plisko und Danilov, J.Org.Chem. U.S.S.R. (Englische Ausgabe), 1965, I, 1788, beschrieben) anstelle von Diazomethan als Ausgangsmaterial wurde Heptyl-7-/5-ß-cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptanoat fo 980 cm"¹, 1730 cm"¹, 3450 cm"¹, NMR (etwa 10%ige Lösung in Deuterochloroform): Multipletts bei 5,45 bis 5,65cf, 3,7 bis 4,1(f, 1,05 bis 2,7j", Tripletts bei 4,06(f (J = 6,0 Hz) und 0,91 cf (J = 5,5 Hz)7 hergestellt.

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Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische. Zusammensetzungen die zumindest eine Verbindung der oben genannten neuen Klasse von Cyclopentanderivaten der allgemeinen Eormel I oder,· falls R₇, eine C ar boxy gruppe darstellt, nicht-toxische balze von diesen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen normalerweise oral, rektal, vaginal oder parenteral verabreicht.

Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist eine oder sind mehrere wirksame Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch in üblicher Weise andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel z.B. Magnesiumstearat, enthalten. Zu flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die übliche inerte Verdünnungsmittel, wie. beispielsweise Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Neben inerten Verdünnungs- · mitteln können· solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie beispielsweise Netzmittel, Suspendiermittel, Süßstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe, Aromastoffe, Parfüms und Konservierungsmittel, enthalten. Zu erfindu.ngsgemaßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören.auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie beispielsweise Gelatine, die eine oder mehrere der wirksamen Substanzen mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Excipientien enthalten.

Zu festen Zusammensetzungen zur vaginalen Verabreichung ..:. gehören Pessare, die in üblicher Weise zubereitet sind und eine oder mehrere der wirksamen Verbindungen enthalten.

Zu festen Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung gehören Suppositorien, die in üblicher Weise zubereitet sind

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und eine oder mehrere der wirksamen Verbindungen enthalten.

Zu erfindungsgemäßen Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie beispielsweise Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielweise Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien-zurückhaltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor dem Gebrauch gelöst werden können.

Der Prozentsatz an wirksamem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es erforderlich ist, daß dieser einen solchen Mengenanteil darstellt, daß eine geeignete Dosierung für die gewünschte therapeutische Wirkung erhalten wird. Es.können verschiedene Dosierungseinheit sformen gleichzeitig verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Präparate normalerweise zumindest 0,025 Gew.-% wirksame Substanz enthalten, wenn nie für eine Verabreichung durch Injektion benötigt werden. Zur oralen Verabreichung enthalten die Präparate im allgemeinen zumindest 0,1 Gew.-% Wirksubstanz. Die verwendete Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Bei einem Erwachsenen betragen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,02 und 2,0 mg bei AerosolVerabreichung als Bronchodilatatoren, zwischen 0,3302 und 2,0 mg je kg Körpergewicht bei intravenöser Verabreichung, vorzugsweise durch intravenöse Infusion in einer Hate zwischen 0/001 und 1,0 m^/kf; Körpergewicht je Minute als Hypotensiva, zwischen 0,001 und

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0,3 mg/kg Körpergewicht oral als Inhibitoren der Magensäuresekretion und zwischen 0,01 und 1,0 mg/kg Körpergewicht bei intravenöser Verabreichung, vorzugsweise durch intravenöse Infusion mit einer Rate zwischen 0,02 und 20 yug/kg Körpergewicht je Minute als Stimulatoren der Uteruskontraktion. Diese Dosen können wiederholt werden, wie und wann es erforderlich ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und, falls R^ · eine Carboxygruppe darstellt, deren nicht-toxische Salze können oral als Bronchodilatatoren nach irgendeiner der üblichen Methoden zur Verabreichung durch Inhalation von Medikamenten, die selbst nicht gasförmig unter normalen Verabreichungsbedingungen sind, verabreicht werden. So kann eine Lösung des Wirkbestandteils in einem pharmazeutisch verwendbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, in einem mechanischen Zerstäuber, beispielsweise einem Wright-Nebulisator, zur Bildung eines Aerosols von fein zerteilten flüssigen Teilchen, das sich zur -Inhalation eignet, zerstäubt werden. Vorteilhafterweise wird die zu versprühende Lösung verdünnt, wobei Lösungen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, die 0,2 bis 20 mg, vorzugsweise 0,2 bis 5>0 mg, Wirkbestandteil je ml Lösung enthalten, besonders gut geeignet sind. Die Lösung kann Stabilisierungsmittel, wie beispielsweise Natriumbisulfit, und Puffermittel zur Erzielung eines isotonischen Charakters, wie beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure, enthalten.

Die Wirksubstanzen können auch oral durch Inhalation in Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus selbstzerstäubenden pharmazeutischen Zusammensetzungen erzeugt werden. Zusammensetzungen, die sich für diesen Zweck eignen, können durch Auflösen oder Suspendieren der Wirkbestandteile in fein zerteilter Form, vorzugsweise auf eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 5 Mikron fein zerkleinert, in pharmazeutisch verwendbaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äthanol, die Co-Lösungsmittel sind, die das Auflösen der Wirk-

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bestandteile in den im folgenden beschriebenen flüchtigen flüssigen Treibmitteln unterstützen, oder pharmazeutisch verwendbaren Suspendier- oder Dispergiermitteln, wie beispielsweise aliphatischen Alkoholen, z.B. Oleylalkohol, und Einbringen der erhaltenen Lösungen oder Suspensionen mit pharmazeutisch verwendbaren flüchtigen flüssigen Treibmitteln in übliche Druckbehälter, die aus jedem beliebigen geeigneten Material, z.B. Metall, Kunststoff oder Glas, hergestellt sind und so ausgebildet sind, daß sie die durch das flüchtige Treibmittel in dem Behälter erzeugten Drucke aushalten, erhalten werden. Der Druckbehälter wird vorzugsweise mit einem Dosierventil versehen, der eine kontrollierte Menge der selbstzerstäubenden Aerosolzusammensetzung als einzelne Dosis abgibt.

Geeignete flüchtige flüssige Treibmittel sind bekannt. Zu solchen gehören fluorchlorierte Alkane, die 1 bis 4 und vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoff atome enthalten, wie beispielsweise Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichiormonofluorine than, Dichlormonofluormethan und Monochlortrxfluoriaethan. Vorzugsweise beträgt der Dampfdruck des flüchtigen flüssigen Treibmittels zwischen etwa 1,7 und 4,6 atü (25 und 65 psig) und insbesondere zwischen etwa 2,1 und 3,9 atü (30 und 55 psig) bei 21⁰C. Flüchtige flüssige Treibmittel verschiedene!· Dampfdrucke können in üblicher Weise in variierenden Mengenanteilen gemischt werden, um ein Treibmittel zu ergeben, das einen für die. Produktion eines zufriedenstellenden Aerosols und für den gewählten Behälter geeigneten Dampfdruck hat. So können beispielsweise Dichlordifluormethan /Dampfdruck 5*98 atü (85 psig) bei 21°C/ und Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck 1,97 atü (28 psig) bei 21⁰C) in wechselnden Mengenanteilen gemischt werden, um Treibmittel mit Dampfdrucken, die zwischen denjenigen der beiden Bestandteile liegen, zu erhalten; beispielsweise hat ein Gemisch von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan in Gewichtsmengenanteilen von 38:62 einen Dampfdruck von 3,73 atü (53 psig) bei 21⁰C.

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Selbstzerstäubende pharmazeutische Zusammensetzungen können durch Auflösen der erforderlichen Menge an Wirkbestandteil in dem Co-Lösungsmittel oder Kombination der erforderlichen Menge an Wirkbestandteil mit einer abgemessenen Menge Suspendier- oder Dispergiermittel hergestellt werden. Eine abgemessene Menge dieser Zusammensetzung wird dann in einen offenen Behälter eingebracht, der als Druckbehälter verwendet werden soll. Der Behälter und dessen Inhalt werden dann auf eine Temperatur unterhalb der Siedetemperatur des zu verwendenden flüchtigen Treibmittels abgekühlt. Die erforderliche Mer^ an unter seinen Siedepunkt abgekühltem flüssigen Treibmittel wird dann zugegeben und der Inhalt des Behälters gemischt. Der Behälter wird anschließend mit dem erforderlichen Ventil verschlossen, ohne daß man die Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen läßt. Die Temperatur des verschlossenen Behälters' wird dann auf Zimmertemperatur unter Schütteln ansteigen gelassen, um die vollständige Homogenität des Inhalts sicherzustellen, um einen zur Erzeugung von Aerosolen zur Inhalation geeigneten Druckbehälter zu erhalten. Alternativ kann die Co-Lösungsmxttellösung des Wirkbestandteils oder die Kombination von Wirkbestandteil und Suspendier- oder Dispergiermittel in den offenen Behälter eingebracht, der Behälter mit einem Ventil verschlossen und das flüssige Treibmittel unter Druck eingeführt werden.

Mittel zur Erzeugung von selbsttreibenden Zusammense Zungen zur Erzeugung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten sind beispielsweise im einzelnen in den US-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen selbstzerstäubenden pharmazeutischen Zusammensetzimgen 0,2 bis 20 mg und ganz besonders 0,2 bis 5*0 mg Wirksubstanz je ml Lösung oder Suspension. Es ist wichtig, daß der pH-Werl· der zur Erzeugung von Aerosolen verwendeten erfindungsgemäßen Lösungen und Suspensionen im Bereich von 3 bis 8 gehalten wird und daß die Lösungen oder Suspensionen bei mater ^⁰G aufbewahrt werden, um eine pharmakologische Desaktivierung des Wirkbestandteils zu

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vermeiden.

Bei der Durchführung der Erfindung sollten die Mittel zur Erzeugung eines Aerosols zur Inhalation nach den physikalischchemischen Eigenschaften des Wirkbestandteils gewählt werden.

Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch verwendbar", wie er hier bezüglich Lösungsmittel, Suspendier- oder Dispergiermitteln, Treibmitteln und Gasen verwendet wird, sind Lösungsmittel, Suspendier- oder Dispergiermittel, Treibmittel und Gase gemeint, die bei Verwendung in zur Inhalationstherapie geeigneten Aerosolen nicht-toxisch sind.

Es ist besonders zweckmäßig, daß die Aerosole eine Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikron und vorzugsweise weniger als 5 Mikron, beispielsweise zwischen 0,5 und 3 Mikron, haben, um eine wirksame Verteilung in sehr enge Bronchiolen sicherzustellen. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung mittels Einrichtungen, die die Abgabe eingestellter Mengen der zu verabreichenden Wirkbestandteile ermöglichen, beispielsweise mittels der oben genannten Dosierventile.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung erfindungsgemäßer Zusammensetzungen.

Beispiel 18

300 mg 7-/5-(3-Hydroxy-^/+-methyloct-1-enyl)-2-oxo-cyclopentyl7-heptansäure wurden in 1 ml Äthanol gelost, und die erhaltene Lösung wurde zu 12 ml einer wäßrigen Lösung mit.einem Gehalt von 50 mg Natriumcarbonat zugegeben. 2 ml wäßrige Natriumchloridlösung (0,.9 % Gew./Vol.) wurden dann zugesetzt, um ein Endvolumen von 15 ml zu ergeben. Die Lösung wurde dann durch Führen durch ein Bakterien-zurückhaltendes Filter sterilisiert und in 1,5 ml Anteilen in 5 ml-Ampullen eingebracht, um 30 ^mG Heptansäurederivat(in Form seines Natriumsalzes) je Ampulle

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zu erhalten. Der Inhalt d,er Ampullen wurde gefriergetrocknet, und die Ampullen wurden' verschlossen. Durch Auflösen des Inhalts einer Ampulle in einem geeigneten Volumen, beispielsweise 2 ml, sterilem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung wurde eine zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige Lösung erhalten.

Beispiel 19

330 mg 7-/5-(3-Hydroxy-5-methylhex-1-enyl)-2-oxo-cyclopentyl/-heptansäure wurden in 1 ml Äthanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde zu 12 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 50 mg Natriumcarbonat zugegeben. 2 ml wäßrige Natriumchloridlösung (0,9 % Gew./Vol.) wurden dann zugesetzt, um ein Endvolumen -von 15 ml zu erhalten. Die Lösung wurde dann durch Führen durch ein Bakterien-zurückhaltendes Filter sterilisiert und in 1,5 ml Anteilen in 5 ml-Ampullen eingebracht, um 30 mg Heptansaurederivat (in Form seines Natriumsalzes) je Ampulle zu ergeben. Der Inhalt der Ampullen wurde gefriergetrocknet, und die Ampullen wurden verschlossen. Das Auflösen des Inhalts einer Ampulle in einem geeigneten Volumen, beispielsweise 2 ml, sterilem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung ergab eine zur Verabreichung durch Injektion ' gebrauchsfertige Lösung.

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Claims

Patentansprüche

[1.yVerfahren zur Herstellung von Gyclopentanderivaten der allgemeinen Formel

(in der R. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Adamantylgruppe bedeutet, Ro ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine carboxylische Acylgruppe darstellt, R^ eine Carboxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil oder eine Carbamoyl- oder Carbazoylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, bedeutet, R. ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyimino- oder Alkoxyiminogruppe oder eine Hydrazonogruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, darstellt, R,- eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoff atom bedeutet, X eine trans-Vinylen- oder eine Äthylengruppe bedeutet und η den Viert 5, 6, 7 oder darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß

(i) ein Enamin eines Cyclopentanone der allgemeinen Formel

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(in der Ec- die oben angegebene Bedeutung besitzt) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

R₆0(CH₂)_nCH0

(in der IL- ein Wasserstoffatom oder eine säurelabile Gruppe bedeutet und η die oben angegebene Bedeutung besitzt) umgesetzt wird und anschließend eine · Hydrolyse unter wäßrigen sauren Bedingungen vorgenommen und dann das Produkt mit einer Säure erhitzt wird, um ein 2-Hydroxyalkyl-cyclopent-2-en-^/l-on der allgemeinen Formel

III

(in der R₁- und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) zu bilden,

(ii) das 2-Hydroxyalkyl-cyclopent-2-en-1-on mit einer Quelle für Cyanwasserstoff umgesetzt wird, um ein Ketonitril der allgemeinen Formel "

(CH₂J_nCH₂OH

-CN

(in der R_r und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) zu bilden,

(iii) das Ketonitril nach üblichen Methoden in ein Ketal oder Oxim der allgemeinen Formel

.A"

^(CH2⁾n^CHaP^H

-CN

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-68- 222^035

(in der A eine Gruppe der Formel

R-O OR- _ NOR_D

⁷X / ⁷ Il ⁸

C C

S ^ oder / \

bedeutet, worin die Symbole R₁-, identische Alkylgruppen bedeuten oder zusammen eine A'thylenverknfpfung bilden, die unsubstituiert oder durch identische Alkylgruppen an jedem Kohlenstoffatom substituiert ist, Ro eine Alkylgruppe darstellt und R₁- und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) übergeführt wird,

(iv) das Ketal oder Oxim mit einem komplexen Metallreduktionsmittel zur Überführung der Cyanogruppe in eine Formylgruppe reduziert wird, um einen 2-(Hydroxyalkyl)-cyclopentancarbaldehyd der allgemeinen Formel

R?-\ vi

-CHO

(in der R^, η und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) zu ergeben,

(v) der 2-(Hydroxyalkyl)-cyclopentancarbaldehyd mit einem Hydrocarbylcarbonylmethylen-triphenyl- oder -trialkylphosphoran der allgemeinen Formel Q^P=CH-CO-R. (in der Q eine unsubstituierte oder durch eine niedrige Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und R,. die oben angegebene Bedeutung besitzt) umgesetzt wird, um ein ungesättigtes Keton der allgemeinen Formel

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(CH₂J_nCH₂OH

VII

(in der R^, R₁- und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) zu bilden,

(vi) das ungesättigte Keton zur Überführung der Hydroxymethylgruppe in eine Garboxygruppe ohne- Beeinflussung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder der Gruppe A zu einer Cyclopentanalkansaure der allgemeinen Formel

(CH₂)_nCOOH

VIII

(in der R., R₁-, η und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) oxydiert wird,

(vii) die Oxogruppe in der Cyclopentanalkansaure zu einer Hydroxygruppe ohne Beeinflussung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung reduziert wird, um eine (Hydroxyalkenyl)-cyclopentylalkansäure der allgemeinen Formel

(CH₂J_nCOOH

IX

V/¹

OH

(in der R^, R₁-, η und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) zu bilden, und

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(viii) die Ketal- oder gegebenenfalls Oximgruppe A in der (Hydroxyalkenyl)-cyclopentylalkänsäure nach üblichen Methoden in eine Carbonylgruppe übergeführt wird, um eine 5-(3-Hydroxyalkenyl;-2-oxocyclopentylalkansäure der allgemeinen Formel

(CH₂J_nCOOH

OH

(in der R,-, R₁- und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) zu bilden,

und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel X nach üblichen Methoden in ein anderes Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel I übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder verschiedene Stufen wie folgt ausgeführt wird bzw. werden:

(i) die Reaktion wird durch Erhitzen eines Enamins des Cyclopentanons mit dem Aldehyd in einem inerten organischen Lösungsmittel unter kontinuierlicher Entfernung von V/asser durchgeführt, wonach eine Hydrolyse unter wäßrigen sauren Bedingungen vorgenommen und dann das Produkt mit einer Säure zur Bildung des 2-Hydr oxy alkyl -cyclopent-rS-en-i-on erhitzt wird;

(ii) das 2-Hydroxyalkyl-cyclopent-2-en-1-on wird mit einer Quelle für Cyanwasserstoff in Anwesenheit einer Base in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel zur Bildung des Ketonitrils umgesetzt;

(iii) das Ketonitril wird in ein Ketal der allgemeinen Formel V, für welches A eine Gruppe R-O OR_ ist

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(worin Rr₇ die oben" angegebene Bedeutung besitzt) durch Umsetzung mit einem Alkohol oder Diol in Anwesenheit eines sauren Katalysators unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser oder in ein Oxim der allgemeinen Formel V, für welches A eine Gruppe NOFL· ' 'ist,

Ii ⁸

■(in der E_fi die oben angegebene Bedeutung besitzt) durch Umsetzung mit einem Alkoxyamin in Anwesenheit einer Base übergeführt;

(iv) das Ketal oder Oxim wird in einem inerten organischen Lösungsmittel mittels eines Dialkylaluminiumhydrids in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einem 2-(Hydroxyalkyl)-cyclopentancarbaldehyd reduziert;

(v) die Reaktion des 2-(Hydroxyalkyl)-cyclopentancarbaldehyds mit dem Hydrocarbylcarbonylmethylen-triphenyl- oder -trialkyl-phosphoran wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, um das ungesättigte Keton zu bilden;

(vi) das ungesättigte Keton wird mittels Chromtrioxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel zu der-Gyclopentanalkansäure oxydiert;

(vii) die Oxogruppe in der Gyclopentanalkansäure wird mittels eines Metallborhydrids reduziert;

(viii) die Ketalgruppe in der (Hydroxyalkenyl)-cyclopen\ylalkansäure wird in eine Carbonylgruppe durch wäßrige Säurehydrolyse übergeführt oder die Oximgr'uppe in der (Hydroxyalkenylj-cyclopentylalkansäure wird in eine Carbonylgruppe durch Behandlung mit' einer wäßrigen Lösung von Titantrichlorid übergeführt.

3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der verschiedenen Stufen wie folgt ausgeführt wird bzw. werden: ■ (i) die Reaktion wird durch Erhitzen eines Enamins des · Oyclopentanons mit dem Aldehyd in einem aromatischen Kohlen-

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Wasserstofflösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis 12O⁰C unter kontinuierlicher Entfernung von V/asser vorgenommen, wonach eine Hydrolyse mit Salzsäure durchgeführt wird und das Produkt mit konzentrierter Salzsäure in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels erhitzt wird, um die Wanderung der Doppelbindung von der exocyclisehen Stellung in die endoeyclische Stellung zu bewirken und das 2-Hydroxyalkyl-cyclopent-2-en-1-on zu erhalten; (ii) das 2-Hydroxyalkyl-cyclopent-2-en-1-on wird mit Acetoncyanhydrin in Anwesenheit eines Alkalicarbonate in einem wäßrigen niedrigen Alkanol bei einer Temperatur von 50 bis. 11O⁰C zur Bildung des Ketonitrils umgesetzt; (iii) das Ketonitril wird in ein Ketal durch Umsetzung mit einem Alkohol oder Diol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure unter kontinuierlicher Entfernung von V/asser übergeführt oder das Ketonitril wird in ein Oxim durch Umsetzung mit einem Alkoxyamin in Anwesenheit einer Base übergeführt; (iv) das. Ketal oder Oxim wird in einem niedrigen Dialkyläther bei einer Temperatur zwischen -80 und +30⁰C mittels eines Dialkylaluminiumhydrids in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel zu einem 2-(Hydroxyalkyl)-cyclopentancarbaldehyd reduziert;

(v) der Cyclopentancarbaldehyd wird mit dem Hydrocarbylcarbonylmethylen-triphenyl- oder -trialkyl-phosphoran in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C umgesetzt;

(vi) das ungesättigte Keton wird mit Chromtrioxyd in Dimethylformamid oxydiert;

(vii) die Oxogruppe in der Cyclopentanalkansäure wird mittels eines Metallborhydrids in Anwesenheit einer Base reduziert; (viii) die Ketaigruppe in der (Hydroxyalkenyl)-cyclopenbylalkansäure wird in eine Carbonylgruppe durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure übergeführt oder die Oximgruppe in der (HydroxyalkenylJ-cyclopentylalkansäure wird in eine Carbonylgruppe durch Behandlung einer wäßrigen organischen Lösung der Säure mit einer wäßrigen Lösung von Titantrichlorid unter einer Stickstoffatmosphäre übergeführt.

2/1130

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die verschiedenen Stufen einen oder mehrere der folgenden Faktoren umfassen:

(i) die Hydrolysestufe unter wäßrigen· sauren Bedingungen wird bei Zimmertemperatur durchgeführt, und das Erhitzen des Zwischenprodukts mit einer Säure zur Bewirkung der Wanderung der Doppelbindung aus der exocyclischen in die endocyclische Stellung wird bei etwa 100⁰C durchgeführt; (ii) die während der Reaktion mit der Quelle für Cyanwasserstoff vorhandene Base ist Natriumcarbonat; (iii) das Ketonitril wird in ein Ketal durch Umsetzung mit einem Alkohol oder Diol in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur übergeführt; (iv) das Ketal oder Oxim wird unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid als Reduktionsmittel reduziert; (v) der Cyclopentancarbaldehyd wird mit einem Tri-n-butylphosphoran in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰G und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt;

(vi) das ungesättigte Keton wird mit Chromtrioxyd in Dimethylformamid bei einer Temperatur von -5 bis +10⁰C oxydiert; (vii) die Oxogruppe in der Cyclopentanalkansaure wird mit Natriumborhydrid in einer wäßrigen Alkalihydroxydlösung reduziert;

(viii) die Ketalgruppe wird zu einer Carbonylgruppe mittels verdünnter Salzsäure bei einer Temperatur von 45 bis 70 C hydrolysiert oder die Oximgruppe der (Hydroxyalkenyl)-cyclopentylalkansäure wird in eine Carbonylgruppe durch Behandlung der Säure in einem Gemisch von wäßriger Essigsäure und Dioxan mit einer wäßrigen Lösung von Titantrichlorid unter einer Stickstoffatmosphäre übergeführt;

5. Verfahren rxach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (iii) das Ketonitril in ein Ketal der oben angegebenen allgemeinen Formel V, für welches A eine Gruppe der Formel ^R7^_v λ-

\y

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ist, wobei R₉ die oben angegebene Bedeutung besitzt, übergeführt wird.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe (i) verwendete Enamin des Cyclopentanons ein Enamin ist, das durch Umsetzung des Cyclopentanons mit einer 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen sekundären heterocyclischen Base gebildet ist, die im Ring ein oder zwei zusätzliche Heteroatome aus der Gruppe von Sauerstoff und Stickstoff tragen kann, wobei, wenn die heterocyclische Base mehr als ein Stickstoffatom enthält, eines der Stickstoffatome sekundär ist und der Rest tertiär ist.

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Morpholinenamin des Cyclopentanons in Stufe (i) verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7i dadurch gekennzeichnet, daß anschließend ein Cyclopentylalkansäureprodukt in ein Salz übergeführt wird.

9. 2-{Hydroxyalkyl)-cyclopentancarbaldehyde der allgemeinen Formel

A T-(CH₂)_nCH₂OH

CHO

in der R₁- eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoff atom bedeutet, η den Wert 5, 6, 7 oder 8 darstellt und A eine Gruppe der allgemeinen Formel

oder ' ^

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bedeutet, worin die Symbole R₁-, identische Alkylgruppen bedeuten oder zusammen eine unsubstituierte oder durch· identische Alkylgruppen an jedem Kohlenstoffatom substituierte ÄthylenverknUpfung bilden und Rq eine Alkylgruppe darstellt.

'IO. 2-(Hydroxyalkyl)-cyclopentancarbaldehyde nach Anspruch 9, für welche die Symbole Rr₇ zusammen eine unsubstituierte ÄthylenverknUpfung bilden.

11. 7-?ormyl-6-(7-hydroxyheptyl)-1^-di

12. 7-IOrmyl-6-(7-hydroxyheptyl)-9-methyl-1,4—dioxaspiro-

13. 3-Formyl-2-(7-hydroxyheptyl)-methoxyiminocyclopentan.

14. Gyclopentanderivate der allgemeinen Formel

(in der R. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Adamantylgruppe bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine carboxylische Acylgruppe darstellt, R, eine Carboxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil oder eine Carbamoyl- oder Carbazoylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, bedeutet, R^ ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyimino- oder Aikoxyiminogruppe oder eine Hydrazonogruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei

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Alkylgruppen substituiert ist, darstellt, R₁- eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, X eine trans-Vinylen- oder eine Äthylengruppe bedeutet und η den Wert 5» 6» 7 oder 8 darstellt), wobei zumindest eines der Symbole R., R₂, R^, R/p Rn und η eine Bedeutung, wie sie nachfolgend angegeben ist, hat:

R^ bedeutet eine Methylgruppe, eine Alkylgruppe mit 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantylgruppe;

R₂ bedeutet eine Alkylgruppe;

R₇. bedeutet eine Carbamoyl- oder Carbazoylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, oder eine Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkoxyteil 11 oder 12 Kohlenstoffatome enthält;

R. bedeutet eine Hydroxyimino- oder Alkoxyiminogruppe oder eine Hydrazonogruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist; Rr bedeutet eine Alkylgruppe;

η bedeutet 5, 7 oder 8;

und, falls R₇- eine Carböxygruppe bedeutet, deren nichttoxische Salze, wobei die Bedeutungen der anderen Symbole R^, R₂, R,, R^,, Rc, η und X die oben angegebenen sind.

15· Nicht-toxische Salze von Cyclopentanderivaten der in Anspruch 14 angegebenen allgemeinen Formel, für welche R^ eine geradkettige Alkylgruppe mit 2, 3» 4-, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine carboxylische Acylgruppe darstellt, R^ eine Carböxygruppe bedeutet, R₁ ein -Sauerstoffatom darstellt, R_r ein Wasserstoffatom bedeutet, η den Wert 6 darstellt und X eine Äthylengruppe bedeutet.

16. Cyclopentanderivate der in Anspruch 14 angegebenen allgemeinen Formel, für welche S^ eine geradkettige Alkylgruppe mit 2, 3, 4, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp ein V/asserstoffatom oder eine carboxylische Acylgruppe darstellt, R^ ein Sauerstoffatom bedeutet, K_r: ein Wasserstoff-

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atom darstellt und η den Wert 6 bedeutet und zumindest eines der Symbole R, und X die nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzt:

R, bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkoxyteil 4 bis 12 Kohlenstoffatome enthält;

X bedeutet eine trans-Vinylengruppe;

wobei die Bedeutung des anderen Symbols X oder R, die in Anspruch 14 angegebene ist.

17· 7-/5-(3-Hydroxyhex-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure , 7-/5-(3-Hydroxyhept-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxynon-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure und 7-/5-(3-Hydroxydec-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure und deren nicht-toxische Salze.

18. 2of-(6-Garboxyhexyl)-3ß-(3-'ß-hydroxoct-1 -enyl)-cyclopentanon und dessen nicht-toxische Salze.

• 19- Cyclopentanderivate nach Anspruch 14, für welche R^ eine sekundäre Alkylgruppe bedeutet, und, falls R^ eine Carboxygruppe bedeutet, deren nicht-toxische Salze.

20. 7-/5-(3-Hydroxy-4~methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure und deren nicht-toxische Salze.

21. 7-/5-O-Cyclopentyl^-hydroxyprop-i-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure, 7-/5-(3-Cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure,7-/3-(3-Adamantyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure, 7-/5-(3-Cyclopentyl-3-hydroxyprop-1 - yl) -2-oxocyclopentyl/-heptansäure und 7-/5-(3-Acetoxy-4-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl_7-hept ansäure und nicht-toxische Salze dieser Säuren, Methyl-7-/5-(3-cyclohexyl-3~hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyljZheptanoat, Methyl-7-/5-(3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptanoat und Heptyl-7-/5-(3-cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/heptanoat.

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22. 7-/5-(3-Hydroxy-5-methylhex-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxydodec-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxy-5-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl^-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxy-6-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxy-7-methyloct-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptansäure, 7-/5-(3-Hydroxy-8-methcocyoct-1 -enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptansäure, 7-/3-( 3-Hydroxyoct-1-enyl)-3-niöthyl-2-oxocyclopentyl7-heptansäure und 7-/2-Methoxyimino-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-cyclopentylj^-hept ansäure und nicht-toxische Salze dieser Säuren, Methyl-7-/3-(3-hydroxydodec-1-enyl)-2-oxocyclopentyl/-heptanoat und N-Methyl-7-/5-(3-hydroxydodec-1-enyl)-2-oxocyclopentyl7-heptanoamid.

23· Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Cyclopentanderivat nach einem der Ansprüche 14 bis 22 oder einem nicht-toxischen Salz hiervon als Wirkbestandteil, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug.

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