DE2307793A1

DE2307793A1 - Neue cyclopentanderivate

Info

Publication number: DE2307793A1
Application number: DE19732307793
Authority: DE
Inventors: Michael Peter Lear Caton; Trevor Parker
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1972-02-18
Filing date: 1973-02-16
Publication date: 1973-08-23
Also published as: AU5223373A; HU167328B; FR2195431A1; GB1424806A; FR2195431B1; AU473338B2; IE37285B1; SU574149A3; IE37285L; ZA731074B; NL7302230A; US3923872A; BE795589A; CH581599A5; CA985281A; IN138785B; CS170464B2; CH573385A5

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.

PATENTANWÄLTE TELEFON: SAMMEL-NR. 225341

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53/My
Case 713

May & Baker Limited, Dagenham, Essex/Großbritannien

Neue Cyclopentanderivate

Die Erfindung betrifft neue Cyclopentanderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, bestimmte Zwischenprodukte, die für ihre Herstellung verwendet werden, und Zusammensetzungen, in denen die neuen Cyclopentanderivate enthalten sind.

Gegenstand der Erfindung sind neue Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel ,

(CH₂)_nCOOR^J

X-Y-CR²R³R⁴

R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 (beispielsweise mit 1 bis 4 oder mit 7 bis 12) Kohlenstoffatomen bedeutet,

2 3

R und R^ gleich oder verschieden sind und je ein

Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-

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gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methylgruppe,

R ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise mit 2 bis 9,, beispielsweise mit 3, 4 oder 6) Kohlenstoffatomen ,

η 4 oder vorzugsweise 6 bedeuten und worin die Symbole

A, B, X und Y irgendeine der folgenden Kombinationen besitzen:

(a) A bedeutet eine Methylengruppe, B bedeutet eine Hydroxymethylengruppe, X bedeutet eine Äthylengruppe und Y bedeutet eine Hydroxymethylengruppe,

(b) A bedeutet eine Carbonylgruppe, B bedeutet eine Methylengruppe, X bedeutet eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe und Y bedeutet eine Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe, oder

(c) A bedeutet eine Hydroxymethylengruppe, B bedeutet eine Methylengruppe, X bedeutet eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe und Y bedeutet eine Hydroxymethylengruppe, und wenn R ι
Salze davon.

und wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die nichttoxischen

Wie der Fachmann leicht erkennt, besitzt die in der allgemeinen Formel I dargestellte Verbindung mindestens drei Chiralitätszentren. Diese drei Chiralitätszentren befinden sich an den Ringkohlenstoffatomen in den 1-, 2- und 4-Stellungen. Zusätzlich zu diesen drei Chiralitätszentren treten weitere Chiralitätszentren auf, wenn A, B oder Y eine Hydroxymethylengruppe bedeuten, und zwar an den Kohlenstoffatomen in den Hydroxymethylengruppen. V/eitere Chiralitätszentren können in

2 3 4
der Gruppe -CR RR oder in den Alkylgruppen, die durch die

12 3 4
Gruppen R , R , R^v und R dargestellt werden, auftreten. Die Anwesenheit von Chiralitätszentren führt, wie bekannt ist, zum Vorliegen von Isomerie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen jedoch alle eine solche Konfiguration, daß die Seitenketten, die an die Ringkohlen-

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stoffatome in den Stellungen 1 und 2 gebunden sind, zueinander in trans-Stellung stehen. Unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen somit alle Isomeren der allgemeinen Formel I und deren Mischungen, die diese Seitenketten an den Ringkohlenstoffatomen in den 1- und 2-Stellungen in trans-Konfiguration gebunden enthalten.

Die Verbindungen der Formel I und, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die nichttoxischen Salze davon besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ergeben sie Hypotension, Bronchodilatation, eine Hemmung der Magensäuresekretion und außerdem stimulieren sie die Uterinkontraktion. Bei Labor-Screening-Tests ergeben die Verbindungen:

(a) einen 10 mm Hg-Abfall in dem durchschnittlichen Blutdruck von mit Urethan anaesthesierten, mit Pempidin behandelten normotensiven Ratten (Ratten mit üblichem Blutdruck) in Dosen zv/ischen 0,0005 und 2,0 mg/kg Tierkörpergewicht, wenn sie intravenös verabreicht werden;

(b) eine 50%ige Hemmung der BronchoVerengung bzw. -zusammenschnürung, die durch Verabreichung eines Bronchoconstrictoragonisten verursacht wird, beispielsweise durch Histamin oder 5-Hydroxytryptamin in den mit Urethan anaesthesierten Meerschweinchen, wenn sie intravenös in Dosen zwischen 0,005 bis 100/ug/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden;

(c) eine 50%ige Hemmung der durch Pentagastrin induzierten Magensäuresekretion in der Ratte in Dosen zwischen 1,0 und 100/Ug/kg Tierkörpergewicht/min, v/enn sie oral in Lösung in einer wäßrigen Natriumchloridlösung verabreicht werden;

(d) eine 100?oige Zunahme in der Kontraktionsamplitude des Uterus von trächtigen Ratten, wenn sie intravenös in Dosen zv/ischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht v/erden.

Nach einem erfindungsgemäßen Merkmal werden die Verbindungen der Formel I nach einem Verfahren hergestellt, bei dem als letzte Stufe eine Veresterung, Hydrolyse oder Reduktion durch*- geführt v/ird.

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(1) Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, werden hergestellt, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, verestert. Die Veresterung kann durchgeführt werden, indem man mit einem Alkohol der Formel

R⁵OH II

umsetzt, worin R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet. Man kann einen Überschuß des Alkohols als Lösungsmittel verwenden und man kann in Anwesenheit einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, arbeiten. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen 50 und 16O°C, am vorteilhaftesten bei der Rückflußtemperatur der Reaktions-

5 6 7

mischung, wenn R durch die Formel -CHR R dargestellt werden kann, worin die Symbole R und R' gleich oder verschieden sind und je eine Alkylgruppe bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den beiden Alkylgruppen höchstens ist,oder bevorzugt ein Wasserstoffatom bedeuten, durch Umsetzung mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel

R⁶R⁷C=N₂ III

6 7
worin R und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium, vorzugsweise einem Dialkyläther, beispielsweise Diäthyläther, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Alternativ kann ein Silbersalz einer solchen Carbonsäure der Formel I mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel

R⁵Z¹ IV

1 5

worin Z ein Halogenatom bedeutet und R die zuvor gegebene Definition besitzt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerter, organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, beispielsweise Benzol, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen' 40 und 110⁰C und vorzugsweise

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-bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung umgesetzt werden.

(2)(a) Verbindungen der Formel I₁ worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und insbesondere jene, worin A oder B eine Hydroxymethylengruppe bedeuten, und solche, worin X eine Äthylengruppe bedeuten, wobei die verschiedenen anderen Symbole die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, v/erden durch Hydrolyse hergestellt, vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkylgruppe R"^ bedeutet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Natriumhydroxyd, in einem wäßrigen organischen Lösungsmittelmedium, beispielsweise in wäßrigem Äthanol, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 40 und 110°C, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt.

(2)(b) Verbindungen der Formel I, worin B eine Methylengruppe bedeutet und A und Y identisch sind und je entweder Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppen bedeuten (R , R , R , R , η und X haben die zuvor gegebenen Bedeutungen),werden durch saure Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel V oder, wenn A eine Carbonylgruppe und Y eine Hydroxymethylengruppe bedeuten, durch saure Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel VI

(CHj COüR X-Y-CR²R³R^

309834/ IUO

9 9
R*0 OR*

^VI

X-CH-CR²R³R⁴

OH

12^4
worin R , R , R , R , η und X die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, A und Y je Carbonylgruppen oder Hydroxymethylengruppen bedeuten,R eine 2-Tetrahydropyranylgruppe, die unsubstituiert oder durch beispielsweise mindestens eine Alkylgruppe substituiert ist, bedeutet,worin die Symbole !^identische Alkylgruppen bedeuten oder zusammen eine Äthylengruppe bedeuten, die unsubstituiert oder durch identische Alkylgruppen an

jedem Kohlenstoffatom substituiert ist, wobei die Symbole R^ vorzugsweise eine unsubstituierte Äthylengruppe bedeuten, hergestellt.

Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel V erfolgt im allgemeinen durch Behandlung mit einer wäßrigen anorganischen Säure, beispielsweise mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, oder einer katalytischen Menge an Perchlorsäure oder mit einer wäßrigen organischen Säure, beispielsweise mit wäßriger Essigsäure, beispielsweise mit 50 bis 80%iger Vol/Vol wäßriger Essigsäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niedrigen Alkanols, beispielsweise Äthanol, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kationenaustauschharzes, beispielsv/eise Dowex AG50W-X8 H -Harz. Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C durchgeführt. Verwendet man verdünnte Chlorwasserstoffsäure, so liegen die Temperaturen im Bereich zwischen 40 und 80⁰C, vorzugsweise zwischen 50 und 60°C. Wird eine katalytische Menge an Perchlorsäure verwendet, so liegen die Temperaturen zwischen 0 und 40°C, vorzugsv/eise zwischen 15 und 25°C, und verwendet man wäßrige Essigsäure, so liegen die Temperaturen zwischen 0 und 80⁰C, vorzugsweise zwischen 35 und 45°C.

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Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI erfolgt im allgemeinen mit einer wäßrigen organischen Säure, beispielsweise mit wäßriger Essigsäure, beispielsweise mit 8O?oiger (Vol/Vol) wäßriger Essigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 5 und 1OO°C, mehr bevorzugt zwischen 15 und 3O⁰C.

(2)(c) Verbindungen der Formel I, worin A eine Methylengruppe, B und Y Hydroxymethylengruppen und X eine Äthylengruppe bedeuten (R , R , R , R und η haben die zuvor gegebenen Bedeutungen) werden durch saure Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel

_/(CH₂)_flCOOR¹

o / ] 2 3„4 R⁰O <C CR R R

OR⁸ OR⁸

1 2 "3 4 8
worin R, R , R , R , R und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt. Die Hydrolyse wird im allgemeinen unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt, v/ie sie vorher bei der sauren Hydrolyse von Verbindungen der Formel V beschrieben wurden.

(3) Verbindungen der Formel I, worin B eine Methylengruppe bedeutet und R, R, R, R, A, X, Y und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, v/orin aber X und Y nicht gleichzeitig eine Vinylengruppe bzv/. eine Carbonylgruppe bedeuten (diese Verbindungen werden im folgenden als Verbindungen der Formel Ia bezeichnet) ,v/erden durch Reduktion von Verbindungen der Formel I hergestellt, worin B eine Methylen-

A O X A

gruppe bedeutet und v/orin R , R , R , R , η und Y die zuvorgegebenen Definitionen besitzen, worin aber X und A nicht gleichzeitig eine Äthylengruppe bzw. eine Hydroxymethylengruppe bedeuten (diese Verbindungen werden im folgenden als

3 0 983A/1U0

Verbindungen der Formel Ib bezeichnet).

(3)(a) Verbindungen der Formel Ia, worin X eine Äthylen- oder Vinylengruppe und A und Y Hydroxymethylengruppen bedeuten, werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel Ib hergestellt, worin X eine Äthylen- oder Vinylengruppe, A eine Carbonylgruppe und Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeuten, wobei man Mittel und Bedingungen verwendet, die geeignet sind, um Carbonylgruppen zu Hydroxymethylengruppen zu reduzieren, ohne daß Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindungen angegriffen werden. Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem Metallborhydrid durchgeführt (beispielsweise Natrium- oder Kalium-borhydrid), üblicherweise in einem wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Medium bei Temperaturen zwischen -40 und +30⁰C, vorzugsweise zwischen -5 und +15°C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxyds (beispielsweise wäßriges Natriumhydroxyd oder wäßriges Kaliumhydroxyd) oder, insbesondere wenn Kaliumborhydrid verwendet wird, unter wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Bedingungen, wobei man beispielsweise durch wäßrige Citronensäurelösung das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 7 bis 9, beispielsweise auf pH 8, puffert. Alternativ kann die Reduktion durch Umsetzung mit Aluminiumisopropylat in Anwesenheit von Isopropanol, vorzugsweise als Lösungsmittelmedium,bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, der Reaktionsmischung erfolgen.

(3)(b) Verbindungen der Formel Ia, worin X eine Äthylengruppe, A eine Carbonylgruppe und Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeuten, werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel Ib hergestellt, worin X eine Vinylengruppe, A eine Carbonylgruppe und Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeuten, wobei man Mittel und Bedingungen verwendet, die geeignet sind, um Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindungen zu reduzieren, ohne daß Carbonylgruppen angegriffen werden. Die Reduktion wird vorzugsweise durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators,

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beispielsweise Rhodium-aiif-Tierkohle, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niedrigen Alkanols, beispielsweise Äthanol, im allgemeinen bei Zimmertemperatur und erhöhtem Druck, beispielsweise bei

einem Wasserstoffdruck von 15 kg/cm , durchgeführt.

(3)(c) Verbindungen der Formel Ia, worin X eine Äthylengruppe und A und Y Hydroxymethylengruppen bedeuten, werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel Ib mit Mitteln und unter Bedingungen durchgeführt, bei denen irgendwelche vorhandenen Carbonylgruppen zu Hydroxymethylengruppen und irgendwelche vorhandenen Vinylengruppen zu Äthylengruppen reduziert werden. Die Reduktion wird vorzugsweise durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Tierkohle, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niedrigen Alkanols, beispielsweise Äthanol, vorzugsweise bei erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck von 15 kg/cm , durchgeführt.

Verbindungen der Formeln V, VI und VII werden durch bestimmte Vielstufenverfahren, die im folgenden beschrieben werden, hergestellt aus Verbindungen der allgemeinen Formel

10
v/orin beide Reste R Wasserstoffatorae oder identische Alkanoylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Acetyl, und R eine zweiwertige Gruppe der allgemeinen Formeln IX oder X

- CH - IX

ι ρ ■* A

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2 ~"i U
bedeuten, worin R , R , R und η die zuvor gegebenen Defini-

10 tionen besitzen. Vorzugsweise bedeuten die Symbole R Wasser-

11
stoff atome, wenn R eine Gruppe der Formel X bedeutet, worin η 6 darstellt, und vorzugsweise bedeuten die Symbole R

11
Alkanoylgruppen, wenn R eine Gruppe der Formel IX bedeutet, worin R , R und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt, oder eine Gruppe der Formel X, worin η k bedeutet.

Die Verbindungen der Formel VIII sind neue Verbindungen und wichtige Zwischenprodukte und die im folgenden beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel VIII, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(CH₂J₂R¹¹OR¹⁰

10 11
worin R und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure, vorzugsweise als Reaktionsmediura und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erhalten werden. Für die Her-

10 stellung von Verbindungen der Formel VIII, worin R eine Alkanoylgruppe bedeutet, entspricht das verwendete Säure-

10 reagens der entsprechenden Alkancarbonsäure der Formel R OH,

und zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII, worin R¹⁰ ein V/asserstoffatom bedeutet, verwendet man als Säurereagens eine Mineralsäure,vorzugsweise eine verdünnte Mineralsäure,z.B. verdünnte Schwefelsäure,vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels,beispielsweise Aceton oder Dioxan.

Verbindungen der Formel XI werden durch Epoxydierung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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XII

10 11
hergestellt, worin R und R die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, vorzugsweise durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd und einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Natriumhydroxyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol (beispielsweise Methanol) bei einer Temperatur nahe oder unterhalb Zimmertemperatur, vorzugsweise bei 0 bis 25⁰C, am vorteilhaftesten bei 10 bis 15⁰C.

»11

eine Gruppe der Formel

Verbindungen der Formel XII, worin R

10

IX und R ein Wasserstoffatom bedeuten, werden hergestellt durch Hydrolyse, vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse von

11 entsprechenden Verbindungen der Formel XII, worin R eine

10
Gruppe der Formel IX und R eine Alkanoylgruppe bedeuten. Die Hydrolyse kann beispielsweise durch Einwirkung einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Natriumcarbonat, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols, beispielsweise Äthanol, durchgeführt werden.

11 Verbindungen der Formel XII, worin R eine Gruppe der Formel 10

IX und R eine Alkanoylgruppe bedeuten, können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

2 3 4 CR R R

XIII

v/o rin
und R

¹²

, R und R⁺ die zuvor gegebenen Definitionen besitzen eine Alkanoylgruppe bedeutet, die 1 bis 5 Kohlenstoff 3 0 9 8 3 4/ 1 UO

atome enthält, mit einem Halogen, vorzugsweise Brom, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff (beispielsweise Kohlenstofftetrachlorid) , vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen O und -1O°C und anschließender Behandlung mit einer Base, beispielsweise (a) einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff (beispielsweise Kohlenstofftetrachlorid), und vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, oder (b) mit einer wäßrigen anorganischen Base, beispielsv/eise einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, vorzugsweise bei Zimmertemperatur hergestellt werden.

11 Verbindungen der Formel XII, worin R eine Gruppe der Formel

10
X und R eine Alkanoylgruppe bedeuten, können durch Acylierung

11 der entsprechenden Verbindung der Formel XII, worin R eine

10
Gruppe der Formel X und R ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einem geeigneten Acylierungsmittel, beispielsweise mit einem Säureanhydrid der Formel (R -⁵CO)₂O, worin R ^ eine

Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder,wenn

10
R eine Formylgruppe bedeutet, mit Ameisensäure hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Acylierung bei erhöhter Temperatur, beispielsv/eise bei einer Temperatur bis zu 100⁰C, durchgeführt.

11 Verbindungen der Formel XII, worin R eine Gruppe der Formel X

10
und R ein Wasserstoffatom bedeuten, können durch Umsetzung eines Enamins der allgemeinen Formel

XIV

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14 15
hergestellt werden, worin R und R ^J je eine Alkylgruppe bedeuten oder worin R und R eine 4- oder 5-gliedrige Kohlenwasserstoffkette bedeuten, die durch ein oder zwei Sauerstoff- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann, wobei solche zusätzlichen Stickstoffatome in der -N= -Form oder als

16 16

R vorliegen, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, wobei

die Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls eine oder zwei Alkylgruppen enthalten, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

R¹⁷O(CH₂)_nCHO XV

worin R ein VTasserstoffatom oder eine Gruppe R , wie sie zuvor definiert wurde, und η die zuvor gegebene Definition besitzt, hergestellt werden.

Die Umsetzung erfolgt, indem man in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, unter kontinuierlicher Wasserentfernung vorzugsweise bei 60 bis 120⁰C erwärmt und anschließend unter wäßrigen, sauren Bedingungen, beispielsweise mit Chlorwasserstoff säure, vorzugsweise bei Zimmertemperatur hydrolysiert und dann mit einer Säure (beispielsweise konzentrierter Chlorv/as s.er stoff säure), vorzugsweise bei ungefähr 100⁰C und vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Butanol) erwärmt, wobei die Doppelbindung von der exocyclischen in die endocyclische Stellung wandert.

Verbindungen der Formel XIII können entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt v/erden:

309834/1 1 AO

CR²R³R⁴

XVI

XVII

CR²R³R⁴ CR²R³R⁴

XIX

XX

R²R³R⁴

XXI

ρ 3 4 ο ι?

worin R , R , R , R^ und R die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.

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Verbindungen der Formel XVII werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XVI [die durch Verwendung oder Anpassung bekannter Verfahren, beispielsweise wie sie von T.Henshall und E.W. Parnell, J.C.S, (1962), 661,beschrieben sind hergestellt werden können] mit einem Grignard-Reagens der Formel

R⁴R³R²CMgZ² XXII

worin R , R und R die zuvor gegebenen Definitionen besitzen,

und Z ein Halogenatom, vorzugsv/eise ein Bromatom, bedeutet, oder mit einem Metallalkyl, worin der Alkylteil der Gruppe CR BrR entspricht, beispielsweise einem Alkyllithium, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Dialkyläther, beispielsweise Diäthyläther, hergestellt.

Verbindungen der Formel XVIIIwerden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XVII, vorzugsweise durch Hydrierung, in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Raney-Nickel, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niedrigen Alkanols, beispielsweise Äthanol, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und Drucken, beispielsweise bei 1O5°C, und einem Wasserstoffdruck

von 45 kg/cm oder durch Behandlung mit einem komplexen Metallreduktionsmittel, beispielsweise einem Alkalimetallborhydrid (beispielsweise Natriumborhydrid), in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem wäßrigen niedrigen Alkanol, beispielsweise Äthanol, bei Temperaturen zwischen beispielsweise O⁰C und Zimmertemperatur hergestellt.

Verbindungen der Formel XX werden durch Acylierung von Verbindungen der Formel XVIII unter ähnlichen Bedingungen hergestellt, wie sie zuvor bei der Acylierung von Verbindungen der

11 Formel XII beschrieben wurden, worin R eine Gruppe der Formel

10

X und R ein Yfasserstoffatom bedeuten.

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Verbindungen der Formel XVIII werden alternativ durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XIX mit einem Grignard-Reagens oder einem Metallalkyl hergestellt, wie es zuvor für die Herstellung von Verbindungen der Formel XVII aus Verbindungen der Formel XVI beschrieben wurde.

Verbindungen der Formel XIX können durch Reduktion von Verbindungen der Formel XVI mit einem bekannten komplexen Metallreduktionsmittel, vorzugsweise einem Dialkylaluminiumhydrid (beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid), in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, oder einem Äther, beispielsweise Diäthyläther, bei Temperaturen zwischen -80 und +30⁰C hergestellt v/erden.

Verbindungen der Formel XXI werden durch wäßrige Säurehydrolyse von Verbindungen der Formel XX hergestellt, wobei man ähnliche Bedingungen verwendet, wie sie zuvor für die Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel XIII werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXI mit einem Acylierungsmittel, vorzugsweise einem niedrigen Alkenylacetat, beispielsweise Isopropenylacetat, hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer organischen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, unter Verwendung eines Überschusses des niedrigen Alkenylacetats als Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt, so daß das während der Umsetzung gebildete Alkanon kontinuierlich entfernt werden kann.

Verbindungen der Formel V, worin die verschiedenen Symbole die zuvor bei dieser Formel gegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ausnahme von jenen Verbindungen, worin X und Y gleichzeitig eine Vinylengruppe bzw. eine Carbonylgruppe bedeuten, werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel V mit Ausnahme von jenen, worin X und Y gleichzeitig eine Äthylengruppe

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23077&

bzw. eine Hydroxymethylengruppe bedeuten, hergestellt, wobei man ähnliche Mittel und Bedingungen verwendet, wie sie zuvor bei der Reduktion von Verbindungen der Formel Ib bei der Herstellung von Verbindungen der Formel Ia beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel V, worin X eine Vinylengruppe, A und Y beide Carbonylgruppen und R ein V/asserstoffatom be-

p Tt Λ ο

deuten und worin R , R , R , R und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, die im folgenden als "Verbindungen der Formel Va" bezeichnet werden, werden aus Verbindungen der

10 Formel VIII hergestellt, worin die Symbole R Alkanoyl-

11 gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R eine Gruppe der Formel X bedeuten, die im folgenden als "Verbindungen der Formel Villa" bezeichnet werden, wobei man die folgende Reationssequenz durchführt:

ORIGINAL INSPECTED

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Villa

CHO

XXV

(CH₂J_nCH₂OR

12

XXIV

^CH2⁾n^CH2^OH

XXVI

2'n

COOH

CR²R³R⁴

Va

P χ /, ο -ι ρ

worin R , R , R , R , R und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.

Verbindungen der Formel XXIII v/erden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Villa mit einer Quelle für Cyanwasserstoff (beispielsweise Aceton-cyanhydrin) in Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, vorzugsv/eise in einem inerten wäßrigen organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem wäßrigen niedri-

309834 / 1 UO

gen Alkanol, beispielsweise wäßrigem Methanol, hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei 50 bis 100⁰C und vorteilhafterweise bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.

Verbindungen der Formel XXIV werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXIII mit 2,3-Dihydropyran oder dem geeignet substituierten, beispielsweise alkylierten, 2,3-Dihydropyran in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, beispielsweise konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Kohlenwasserstoff beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 15 und 75⁰C, vorzugsweise zwisehen 40 und 60⁰C, durchgeführt.

Verbindungen der Formel XXV werden durch gleichzeitige Entacylierung und Reduktion von Verbindungen der Formel XXIV hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Behandlung von Verbindungen der Formel XXIV mit einem komplexen Metallreduktionsmittel, vorzugsweise einem Dialkylaluminiumhydrid, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einer Mischung aus einem Äther, beispielsv/eise Diäthyläther, und einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, und bei einer Temperatur zwischen -80 und +30⁰C durchgeführt.

Verbindungen der Formel XXVI werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXV entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel

(R¹⁸), P=CHCOCR²R³R^ XXVII

^r 2 3 4

worin R , R und R die zuvor gegebenen Definitionen besitzen

18
und R eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch eine Alkylgruppe, und vorzugsweise eine Phenyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, vorzugsv/eise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels und

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vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C, beispielsweise in Anwesenheit von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung oder in Anwesenheit von Hexamethylphosphotriamid als Lösungsmittel zwischen 95 und 100⁰C oder vorzugsweise mit Verbindungen der allgemeinen Formel

(R¹⁹O)₂P(O)CH₂ COCR²R³R⁴ XXVIII

worin R , R und R die zuvor gegebenen Definitionen besitzen und R ⁹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Natriumhydrid,und vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Äthers, beispielsweise Tetrahydrofuran, und vorzugsweise bei oder nahe bei Zimmertemperatur hergestellt.

Verbindungen der Formel Va werden durch Oxydation von Verbindungen der Formel XXVI unter Bedingungen hergestellt, bei denen Hydroxymethylgruppen zu Carboxygruppen und Hydroxymethylengruppen zu Carbonylgruppen oxydiert v/erden, ohne daß Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen angegriffen v/erden. Die Oxydation erfolgt beispielsweise durch Chromtrioxyd und Schwefelsäure in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur nahe oder unterhalb Zimmertemperatur, beispielsweise zwischen -5 und +25⁰C, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen.

1 5

Verbindungen der Formel V, worin R eine Alkylgruppe R^ der zuvor gegebenen Definition bedeutet, werden durch Veresterung von Verbindungen der Formel V, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet, durch die Einwirkung eines Alkohols der Formel II hergestellt unter ähnlichen Bedingungen, wie sie zuvor für die Veresterung von Verbindungen der Formel I.be-

-1

schrieben wurden, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit einem Alkohol der Formel II.

Verbindungen der Formel XXVII können durch Anwendung oder An-

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passung geeigneter Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung "von Verbindungen der allgemeinen Formel

Z⁵CH₂COCR²R⁵R⁴ XXIX

worin R , R und R die zuvor gegebenen Definitionen besitzen und Z ein Brom- oder Chloratom bedeutet, und einem geeigneten Trialkyl- oder Triphenyl-phosphin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, unter Stickstof fatomosphäre, beispielsweise bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C und vorteilhafterweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung und folgender Umsetzung des entstehenden 2-Oxoalkylphosphoniumhalogenids mit einer anorganischen Base, beispielsweise wäßrigem Natriumcarbonat, bei Zimmertemperatur hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XXVIII können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren, beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(R¹⁹O)₂P(O)CH₅ XXX

1Q
worin R^ die zuvor gegebene Definition besitzt, mit Butyllithium bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise zwischen -45 und -50⁰C, und in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Pentan, und anschließender Behandlung der entstehenden Mischung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Ό ^Γ\\ D (Γ\\ΠΛΛ T -S VWT

^K U)nr\V)L>np La. JLXJlJ.

1Q

enthält, worin R^ die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

20 2^4

Π. UUOUu Xv ix ΛΛΛΧ1

2 3 4
worin R , R und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen

20
und R eine Alkyl-, vorzugsweise Athylgruppe, bedeutet, bei einer Temperatur zu Beginn zwischen -70 und -55°C und anschließender Erhöhung auf Zimmertemperatur hergestellt v/erden.

309834/1U0

Verbindlangen der Formel VI, worin R eine Alkylgruppe bedeutet und R^ die zuvor gegebene Definition besitzt (die im folgenden als "Verbindungen der Formel VIa" bezeichnet werden), werden durch Veresterung von Verbindungen der Formel VI hergestellt, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, (die im folgenden als "Verbindungen der Formel VIb" bezeichnet werden) durch Einwirkung eines Alkohols der Formel II unter Bedingungen, die ähnlich sind, wie sie zuvor bei der Veresterung von Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit Alkoholen der Formel II beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel VIb werden aus Verbindungen der Formel XXIII entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

309834/1140

12

R¹²O

) CH OR 2 η

XXIII

■4/ 9 OR* CN XXXIII

CW

XXXVII

CN XXXIV

^0R

CHO XXXVI

(CH₂)_nCH₂OH

CN

XXXV

R⁹O ^QR

CR²R³R⁴

XXXVIII XXXIX

R⁹O ^0R'

(CH₂)_nCOOH

Nx-CH-CR²R³R⁴

in

VIb

30983A/ 1 1

worin die verschiedenen Symbole die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.

Verbindungen der Formel XXXIII werden durch Acylierung von Verbindungen der Formel XXIII hergestellt, wobei man ähnliche Bedingungen verwendet, wie sie zuvor bei der Acylierung von

11 Verbindungen der Formel XII beschrieben wurden, worin R

10
eine Gruppe der Formel X und R ein Wasserstoffatom bedeuten.

Verbindungen der Formel XXXIV werden aus Verbindungen der Formel XXXIII durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren zur Herstellung von Ketalen aus Ketonen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol oder Diol und Verwendung eines sauren Katalysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise mit kontinuierlicher Wasserentfernung, hergestellt. Vorteilhafterv/eise wird die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, beispielsweise Benzol, bei erhöhter Temperatur durchgeführt, so daß eine kontinuierliche Wasserentfernung erfolgt, wobei man eine Dean und Stark-Vorrichtung verwendet.

Verbindungen der Formel XXXV werden durch alkalische Hydrolyse von Verbindungen der Formel XXXIV, beispielsweise durch Einwirkung eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Natriumhydroxyd, in einer Mischung aus Wasser und einem inerten organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkanol, beispielsweise Äthanol, vorzugsweise bei oder nahe bei Zimmertemperatur hergestellt.

Verbindungen der Formel XXXVI werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XXXV oder von Verbindungen der Formeln XXXVII oder XXXIV hergestellt, wobei man ähnliche Mittel und Bedingungen verwendet, wie sie zuvor bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XXV aus Verbindungen der Formel XXIV beschrieben wurden.

3098 3 Λ / 1 1

Verbindungen der Formel XXXVII werden aus Verbindungen der Formel XXIII hergestellt, wobei man ähnliche Mittel und Bedingungen verwendet, wie sie zuvor bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XXXIV aus Verbindungen der Formel XXXIII beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel XXXVIII werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXXVI mit Verbindungen der Formel XXVII oder mit Verbindungen der Formel XXVIII hergestellt, wobei man ähnliche Bedingungen verwendet, wie sie zuvor bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XXVI aus Verbindungen der Formel XXV beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel XXXIX werden durch Oxydation von Verbindungen der Formel XXXVIII hergestellt, wobei man ähnliche Mittel und Bedingungen verwendet, wie sie zuvor bei der Oxydation von Verbindungen der Formel XXVI zu Verbindungen der Formel Va beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel VIb werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XXXIX hergestellt, wobei man ähnliche Bedingungen verwendet, wie sie zuvor bei der Reduktion von Verbindungen der Formel Ib zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel VIb, worin X eine Vinylengruppe bedeutet, werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XXXIX hergestellt, wobei man ähnliche Mittel und Bedingungen verwendet, wie sie zuvor bei (3)(a) beschrieben wurden, und Verbindungen der Formel VIb, worin X eine Äthylengruppe bedeutet, werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XXXIX hergestellt, wobei man ähnliche Mittel und Bedingungen verwendet, wie sie zuvor unter (3)(c) beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel VII, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, die im folgenden als "Verbindungen der Formel VIIa bezeichnet werden, werden durch alkalische Hydrolyse von Ver-

309834/1U0

bindungen der Formel VIIj worin R eine Alkylgruppe bedeutet, R^ die zuvor gegebene Definition besitzt, die im folgenden als "Verbindungen der Formel VIIb" bezeichnet werden, hergestellt, wobei man ähnliche Mittel und Bedingungen verwendet, wie sie zuvor bei (2)(a) beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel VIIb werden aus Verbindungen der Formel

10 VIII hergestellt, worin die Symbole R eine Alkanoylgruppe bedeuten, R die zuvor gegebene Definition besitzt und R eine Gruppe der Formel IX bedeutet, wobei diese Verbindungen im folgenden als "Verbindungen der Formel VIIIb" bezeichnet v/erden und wobei man die folgenden Umsetzungen durchführt:

309834/1 UO

CR²R³R⁴

HO

VIIIb

Ö OR XL

CR²R³R⁴

12

2 3 t CR^R^-3R

CHO

²R³R⁴

R⁸O

XLIII

OR⁰ OR³
XLIV

R⁸O

CR

²R³R⁴

OR⁸ OR⁸
VIIb

.v/orin R², R⁵, R , R⁵, R⁸, R¹² und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen und m 1 oder 2 bedeutet.

309834/ 1 UO

Verbindungen der Formel XL werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIIIb mit einer Quelle für Cyanwasserstoff hergestellt, wobei man ähnliche Bedingungen verwendet, \vie sie zuvor bei der Herstellung von Verbindungen der Formel 3 aus Verbindungen der Formel Villa beschrieben wurden.

Verbindungen dar Formel XLI werden durch gleichzeitige Entacylierung und Reduktion von Verbindungen der Formel XL hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Behandlung der Verbindungen der Formel XL mit einem Alkalinietallbcrhydrid, beispielsweise JJatriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit eines wäßrigen Alkalimetailhydroxyas, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, und gewünschtenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkanol, beispielsweise Methanol, durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -10 und +80 C, vorzugsweise zu Beginn zwischen -10 und +30⁰C und dann bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50 und 6O⁰C, durchgeführt.

Verbindungen der Formel XLII werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XLI mit 2,3-Dihydropyran oder dem geeignet substituierten (beispielsweise alkylierten) 2,3-Dihydropyran durchgeführt, wobei man ähnliche Bedingungen verwendet, wie sie zuvor bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XXIV aus Verbindungen der Formel XXIII beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel XLIII werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XLII hergestellt, wobei man ähnliche Bedingungen verwendet, wie sie zuvor bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XXV aus Verbindungen der Formel XXIV beschrieben wurden.

Verbindungen der Formel XLIV werden hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XLIII mit Verbindungen der allgemeinen Formel

309834/1 1 AO

COOR-^

XLV

worin R , R und m die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform, bei Temperaturen zwischen 0 und 30⁰C unter inerter Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff.

Verbindungen der Formel VIIb werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel XLIV vorzugsweise durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Tierkohle, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niedrigen Alkanols, beispielsweise Äthanol, und vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 15 und 100⁰C und bei erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck von 15 kg/cm zwischen 15 und 40⁰C hergestellt.

Verbindungen der Formel XLV werden durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren, beispielsweise durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel

(R¹⁸J-P ® . COOR⁵

XLVI

worin R , R , m und Z^ die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, mit einer inerten organischen Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Natriumhydroxyd, in Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 20⁰C, vorzugsweise' zwischen 0 und A⁰C, hergestellt.

30983A/1U0

Verbindungen der Formel XLVI werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

(R¹⁸)₃P XLVII

worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z³ , _% COOR⁵ XLVIII

worin R , m und Z die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, in einem trockenen, inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, hergestellt.

Verbindungen der Formel XLVIII können gemäß den von Ziegler, Späth, Schaaf, Schumann und Winkelmann, Annalen, 551 (1942), 80, und Heilbron, Jones und O-Sullivan, J.C.S. (1946), 866, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Der Ausdruck "nichttoxische Salze", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet Salze, deren Kationen relativ unschädlich gegenüber dem tierischen oder menschlichen Organismus sind, wenn sie in therapeutischen Dosen verwendet werden, so daß die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der entsprechenden Säureverbindung der allgemeinen Formel I nicht durch Nebenwirkungen, die diesen Kationen zuzuschreiben sind, verschlechtert werden. Geeignete Salze sind die Alkalimetall-, beispielsweise Natrium- und Kalium-Salze und die Ammoniumsalze und die pharmazeutisch annehmbaren, d.h. nichttoxischen Aminsalze.

Amine, die zur Bildung solcher Salze mit den Carbonsäuren geeignet sind, sind gutbekannt und sind beispielsweise Amine, die sich theoretisch durch Ersatz von einem oder mehreren

30983W1U0

Wasserstoffatomen des Ammoniaks durch gleiche oder unterschiedliche Gruppen, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt wird, ableiten, wobei solche Gruppen sein können Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis

6 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Phenylalkylgruppen mit

7 bis 11 Kohlenstoffatomen und Phenylalkylgruppen mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, v/obei die Alkyiteile durch Hydroxygruppen substituiert sein können. Die Phenylgruppen und Phenylteile solcher Phenylalkylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein durch eine oder zwei Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete Amine sind beispielsweise solche, die sich theoretisch durch den Ersatz von zwei der Wasserstoffatome von Ammoniak durch eine Kohlenwasserstoffkette ableiten, die durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrechen sein kann und die zusammen mit dem Stickstoffatom des Ammoniaks, an das die endständigen Gruppen gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert sein kann oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Beispiele geeigneter Amin-Kationen sind Mono-, Di- und Trimethy!ammonium, Mono-, Di- und Triäthylammonium, Mono-, Di- und Tripropylaiamcnium, Mono-, Di- und Triisopropylammonium, Äthyldimethylammonium, Mono-, Di- und Tri-2-hydroxyäthylammonium, Äthylbis-(2-hydroxyäthyl)-ammonium, Butylmono-(2-hydroxyäthyl)-ammonium, Tris-(hydroxymethyl)-methylammonium, Cyclohexylammonium, Benzylammonium, Benzyldimethylammonium, Dibenzylammonium, Phenyl-2-hydroxyäthylammonium, Piperidinium, Morpholinium, Pyrrolidinium, Piperazinium, 1-Methylpiperidinium, 4-Äthylmorpholinium, 1-Isopropylpyrrolidinium, 1,4-Dimethylpiperazinium, 1-Butylpiperidinium, 2-Methylpiperidinium und/oder 1-Äthyl-2-methylpiperidinium.

Die nichttoxischen Salze können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I durch bekannte Verfahren, bei-

30983A/1U0

spielsweise durch Umsetzung der stöchiometrischen Mengen der Verbindungen der Formel I (worin R ein Wasserstoffatom bedeutet) und der entsprechenden Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, das vorzugsweise Wasser ist, im Fall der Herstellung von Alkalimetallsalzen, und Wasser oder Isopropanol, im Falle der Herstellung von Aminsalzen, hergestellt werden. Die Salze können durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie in der Reaktionsmischung ausreichend unlöslich sind, durch Filtration isoliert v/erden, gegebenenfalls nachdem ein Teil des Lösungsmittels entfernt wurde.

Die Salze der Verbindungen der Formel I, worin R' ein Wasserstoff atom bedeutet, sind nicht nur selbst wertvolle pharmazeutische Verbindungen, sondern sie sind auch geeignet, um die entsprechenden Säuren der Formel I zu reinigen, beispielsweise indem man die Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Stammsäuren in Wasser und in organischen Lösungsmitteln ausnutzt, wobei man bekannte Verfahren verwendet. Die Stammsäuren der Formel I können aus ihren Salzen durch bekannte Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit einer Mineralsäure, beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure, regeneriert werden.

Wenn in der vorliegenden Anmeldung auf Verbindungen der Formel I Bezug genommen wird, sollen darunter auch Salze der Verbindungen der Formel I
Wasserstoffatom bedeutet.

Verbindungen der Formel I verstanden v/erden, worin R ein

Die erfindungsgemäßen isomeren Verbindungen, die durch die zuvor erwähnten Chiralitätszentren auftreten, können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren getrennt werden. Beispielsweise kann man diastereoisomere Formen durch Chromatographie aus Lösung trennen, wenn man die selektive Adsorption verwendet, oder aus der Dampfphase an geeigneten Adsorbentien, oder die enantiomeren Formen der Säureverbindungen

309834/1140

der Formel I₁ worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können •durch Bildung von Salzen mit optisch aktiven Basen und anschließender Trennung der erhaltenen Diastereoisomerenpaare, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem und anschließende getrennte Regeneration der enantiomeren Säuren der Formel I erhalten werden.

Der Ausdruck "bekannte Verfahren", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet Verfahren, die zuvor verwendet oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.

Bevorzugte erfindungsgemäße Klassen von Verbindungen der Formel I sind

(i) Verbindungen der Formel I, worin A eine Methylengruppe, B eine Hydroxymethylengruppe, X eine Äthylengruppe und Y eine Hydroxymethylengruppe bedeuten;

(ii) Verbindungen der Formel I, worin A eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, B eine Methylengruppe, X eine trans-Vinylengruppe und Y eine Hydroxymethylengruppe oder, wenn A eine Carbonylgruppe darstellt, eine Carbonylgruppe bedeuten;

(iii) Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoff a torn oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und

(iv) Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, R-^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R eine Propyl-, Butyl- oder Hexylgruppe bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind: 7-[3,4-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure, deren Methyl- und Äthylester und deren Natriumsalz, und die

.7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxyalk-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäuren, worin der Alk-1-enyl-Teil eine Oct-1-enyl-,

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Hept-1-enyl-, Dec-1-enyl- oder 4-Methyl-oct-i-enylgruppe bedeutet, und 7-[3-Hydroxy-2-oxo-5-(3-oxooct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

(a) Herstellung von 1,4-Dioxa-6-(3-oxooctyl)-spiro[4,4]-nonan

Eine Lösung von 1,4-Dioxa-6-(2-cyanäthyl)-spiro[4,4jnonan [hergestellt gemäß dem von T.Hensall und E.W.Parnell, J.C.S. (1962), 661, beschriebenen Verfahren] (372 g) in 1 1 trockenem Diäthyläther wird tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 0,75 Stunden zu Pentylmagnesiumbromid (1,5 Äquiv., hergestellt durch Zugabe von 491 g Pentylbromid in 750 ml trockenem Diäthyläther zu 90,6 g Magnesium in 1,5 1 trockenem Diäthyläther) zugefügt. Die Mischung wird dann 2 Stunden am Rückfluß erwärmt und die gekühlte Reaktionsmischung wird durch sorgfältige Zugabe einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, filtriert und die Ätherphase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Diäthyläther wird· im Vakuum entfernt und der Rückstand wird· destilliert, wobei man rohes 1,4-Dioxa-6-(3-oxooctyl)-spiro[4,4]nonan erhielt, Kp. 110 bis 145°C/O,1 mm Hg. Dieses wurde umkristallisiert, wobei man 251 g 1,4-Dioxa-6-(3-oxooctyl)-spiro[4,4]-nonan erhielt, Kp. 135 bis 14O°C/O,O5 bis 0,1 mm Hg; nJ5² = 1,462.

(b) Herstellung von 1,4-Dioxa-6-(3-hydroxyoctyl)-spiro-[4,4Jnonan

250 g 1,4-Dioxa-6-(3-oxooctyl)-spiro[4,4]nonan, hergestellt wie oben bei (a) beschrieben, wurden in 100 ml Äthanol katalytisch unter Verwendung von Raney-Nickel (37,5 g, Wasser-

309"834/1UO

stoffdruck 45 kg/cm ) bei 105 C während 8 Stunden hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration und Eindampfen des Äthanols im Vakuum erhielt man als Rückstand 230 g 1,4-Dioxa-6-(3-hydroxyoctyl)-spiro[4,4]nonan, Kp.120 bis 130°C/0,1 bis 0,05 mm Hg; n^⁴ = 1,4715.

(c) Herstellung von 1,4-Dioxa-6-(3-acetoxyoctyl)-spiro-[4,4]nonan

229 g 1,4-Dioxa-6-(3-hydroxyoctyl)-spiro[4,4]nonan, hergestellt wie oben bei (b) beschrieben, in 1150 ml Essigsäureanhydrid wurden bei 100⁰C während 2 Stunden erwärmt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wird destilliert, wobei man 245 g 1,4-Dioxa-6-(3-acetoxyoctyl)-spiro[4,4]nonan erhält, Kp. 140 bis 145°C/O,O5 mm Hg; n^⁶ = 1,458.

(d) Herstellung von 2-(3-Acetoxyoctyl)-cyclopentanon

244 g 1,4-Dioxa-6-(3-acetoxyoctyl)~spiro[4,4]nonan, hergestellt wie oben bei (c) beschrieben, 96ö ml Eisessig und 240 ml Wasser werden bei. Zimmertemperatur während 3 Tagen aufbewahrt, wobei man gelegentlich rührt. Die Miscnung wird mit 6 1 Wasser verdünnt, mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, V/asser und gesättigter wäßriger Natri. umchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen des Äthers im Vakuum wird der Rückstand destilliert, wobei man 179 g 2-(3-Acetoxyoctyl)-cyclopentanon erhält, Kp. 120 bis' 125°C/0,07 mm Eg_tn^= 1,456.

(e) Herstellung von 1-Acetoxy-2-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-1-en

85 g 2-(3-Acetoxyoctyl)-cyclopentanon, hergestellt wie oben bei (d) beschrieben, 125 ml Isopropenylacetat und 2 g p-Toluolsulfonsäure werden 24 Stunden am Rückfluß erwärmt, wobei man das Aceton, das während der Umsetzung gebildet wird,

309834/ 1 UO

langsam aus dem Kopf einer Dufton-Kolonne abdestillieren läßt. Der Überschuß an Isopropenylacetat wird dann abdestilliert und der Rückstand wird gekühlt, mit 2n Natriumcarbonatlösung geschüttelt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wird der Äther im Vakuum entfernt. Destillation des Rückstands ergibt 85 g 1-Acetoxy-2-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-1-en, Kp. 108 bis 110°C/0,03 mmHG; g⁶ = 1,459.

(f) Herstellung von 2-(3-Acetoxyoctyl)-cyclopent-2-enon

Zu einer gerührten Lösung aus 59,2 g 1-Acetoxy-2-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-1-en, hergestellt wie oben bei (e) beschrieben, in 350 ml trockenem Kohlenstofftetrachlorid fügt man tropfenweise v/ährend 30 Minuten eine Lösung von 32 g Brom in 100 ml trockenem Kohlenstofftetrachlorid bei -10 bis -5⁰C. Die Lösung wird weitere 20 Minuten ohne Kühlen gerührt. 22,2 g Triäthylamin werden dann zugefügt und die entstehende Mischung wird gerührt und 90 Minuten am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird mit wäßriger 2n Natriumcarbonatlösung und mit V/asser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Anwesenheit einiger Kaliumacetatkristalle bei 132 bis 168°C/0,25 mm Hg destilliert, wobei man rohes 2-(3-Acetoxyoctyl)-cyclopent-2-enon erhielt. Dieses wird erneut mit Kaliumacetat bei 116 bis 135°C/O,15 mm Hg destilliert, wobei man 28,7 g 2-(3-Acetoxyoctyl)-cyclopent-2-enon erhält; n_Q = 1,470.

(g) Herstellung von 2-(3-Acetoxyoctyl)-2,3-epoxycyclopentanon

Eine gerührte Lösung aus 31,8 g 2-(3-Acetoxyoctyl)-cyciopent-2-enon, hergestellt wie oben bei (f) beschrieben, in 700 ml Methanol wird langsam mit einer wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung (45 ml, 100 vol-%ige Lösung) und wäßriger 4n Natrium-

30983W11UO

hydroxydlösung (15 ml) bei 5 bis 1O⁰C behandelt und dann bei 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 100 ml konzentriert und dann fügt man 100 ml Wasser zu dem Rückstand. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte werden mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man 26,4 g 2-(3-Acetoxyoctyl)-2,3-epoxycyclopentanon erhält, das dann als Ausgangsmaterial bei dem folgenden Herstellungsverfahren (h) von 5-Acetoxy-2-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-2-enon ohne weitere Reinigung verwendet wird.

(h) Herstellung von 5-Acetoxy-2-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-2-enon

Eine Lösung aus 26,8 g 2-(3-Acetoxyoctyl)-2,3-epoxycyclopentanon, hergestellt v/ie oben bei (g) beschrieben, in 500 ml Eisessig wird am Rückfluß während 12 Stunden erwärmt. Die überschüssige Essigsäure v/ird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 24,7 g 5-Acetoxy-2-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-2-enon erhält, Kp.164 bis 175°C/0,2 mm Hg.

(j) Herstellung von 2-(3-Acetoxyoctyl)-3-eyano-5-hydroxycyclopentanon

15,5 g 5-Acetoxy-2-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-2-enon, hergestellt wie oben bei (h) beschrieben, 6,0 g Acetoncyanhydrin, 5 ml v/äßrige Natriuracarbonatlösung (10,0?o Gew./VoI₀) und 75 ml Methanol werden zusammen gerührt und am Rückfluß während 4 Stunden erwärmt. Das Methanol v/ird im Vakuum entfernt, 50 ml Wasser werden zugefügt und die Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 14,3 g 2-(3-Acetoxyoctyl)-3-cyano-5-hydroxycyclopentamon erhält, das als Ausgangsmaterial bei dem folgenden Herstellungsverfahren (k) von 3,4-Dihydroxy-2-

30983 A/1140

(3-hydroxyoctyl)-cyclopentan-carbonitril ohne v/eitere Reinigung verwendet wird.

(k) Herstellung von 3,4-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentan-carbonitril

Eine gerührte Lösung von 23,5 g 2-(3-Acetoxyoctyl)^3-cyano-5-hydroxycyclopentanon, hergestellt wie oben bei (j) beschrieben, in 135 ml Methanol wird tropfenweise v/ährend 15 Minuten mit einer Lösung aus 13,2 g Natriumborhydrid in O,2n wäßriger Natriumhydroxydlösung (70 ml) bei 15 bis 20⁰C behandelt. Nach 1 Stunde wird die Lösung langsam auf 50⁰C erwärmt, während 3 Stunden bei 50⁰C gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt. 75 ml V/asser werden zugegeben und die Mischung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherextrakte v/erden mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 16 g rohes 3,4-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentan-carbonitril erhält, das bei dem folgenden Herstellungsverfahren (1) von 3, 4-Di- (2-tetrahydropyranyloxy ) -2- [3- (2-tetrahydropyranyloxy)-octyl ]-cyclopentan-carbonitril ohne v/eitere Reinigung verwendet wird.

Ein aliquoter Teil wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 3,4-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentancarbonitril erhält, Kp. 205 bis 220°C/0,1 mm Hg; Elementaranalyse: Cj ^HpcNO,

Berechnet: C 65,8% H 9,9%
Gefunden : 65,9 10,4

(1) Herstellung von 3,4-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-octyl]-cyclopentancarbonitril

5,4 g 2,3-Dihydropyran werden tropfenweise bei 40⁰C unter

309834/mO

Rühren zu einer Lösung von 4,0 g 3,4-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentan-carbonitril, hergestellt wie oben bei (k) beschrieben, und zu 4 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 5 ml Dichlormethan zugefügt. Die Temperatur kann auf 55°C steigen, die 55⁰C werden während 2 Stunden beibehalten und dann wird abgekühlt. 50 ml Diäthyläther werden zugefügt und die Lösung wird mit wäßriger 2n Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 7,9 g rohes 3,4-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy )-octyl]-cyclopentan-carbonitril erhält, das als Ausgangsmaterial bei dem folgenden Herstellungsverfahren (m) zur Herstellung von 3,4-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-octyl]-cyclopentan-carbaldehyd ohne weitere Reinigung verwendet wird.

(m) Herstellung von 314-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-octyl]-cyclopentancarbaldehyd

Zu einer stark gerührten Lösung aus 7,9 g rohem 3,4-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-octyl]-cyclopentan-carbonitril, hergestellt wie oben bei (l) beschrieben, in 50 ml trockenem Diäthyläther fügt man eine Lösung aus 4,6 g Diisobutylaluminiumhydrid in 20 ml trockenem Benzol bei 3 bis 7°C. Die Mischung wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren zu 75 ml einer wäßrigen 2n Essigsäurelösung bei unter 15⁰C zugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen v/erden mit v/äßriger IJatriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel v/erden im Vakuum entfernt, wobei man 7»7 g rohen 3,4-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy) octylJ-cyclopentan-carbaldehyd erhält, der als Ausgangsmaterial bei dem folgenden Herstellungsverfahren (n) von £3,4-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-

30983W1 UO

octyl]-cyclopentylj -hepta-2,4,6-trienoat ohne weitere Reinigung verwendet wird.

(η) Herstellung von Äthyl-7- £3,4-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-octyl]-cyclo- pentylj -hepta-2,4,6-trienoat

Eine Lösung aus 5-Äthoxycarbonylpenta-2,4-dienyltriphenylphosphoran (hergestellt, indem man 40 ml η wäßrige Natriumhydroxydlösung zu einer gerührten Lösung aus 16,4 g 5-Äthoxycarbonylpentar2,4-dienyltriphenylphosphoniumbromid in 1000 ml Wasser bei 1 bis 3⁰C zufügt, mit Chloroform extrahiert und den Extrakt auf ungefähr 250 ml konzentriert) wird bei 2°C unter Stickstoff mit einer Lösung von 8,5 g 3,4-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-octyl]-cyclopentan-carbaldehyd, hergestellt wie oben bei (m) beschrieben, in 20 ml Chloroform behandelt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 18 Stunden aufbewahrt. Das Chloroform wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird dreimal mit heißem Petroläther (Kp₀ 40 bis 60°C) behandelt. Die vereinigten Petrolätherextrakte werden gekühlt und filtriert, um das ausgefallene Triphenylphosphinoxyd zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird durch Chromatographie an Silikagel getrennt. Elution mit Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) ergibt 6,4 g Äthyl-7- £3,4-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)- -hepta-2,4,6-trienoat, ^_raax 1700 cm" , 1610 cm"¹ (flüssiger Film).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Äthoxycarbonylpenta-2,4-dienyltriphenylphosphoniumbromid wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer gerührten Lösung aus Triphenylphosphin (34 g) in 300 ml trockenem Benzol fügt man 30 g Äthyl-6-bromhexa-2,4-dienoat. Nach 18 Stunden wird das Benzol von der ausgefallenen Paste abdekantiert, die bei der Zugabe von Diäthyläther fest wird. Die Reaktionsmischung wird dann verrieben und filtriert, wobei man 40 g 5-Äthoxycarbonylpenta-

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2,4-dienyltriphenylphosphoniumbromid erhält, Fp. 139 bis 144 C.

(ο) Herstellung von Äthyl-7- £3,4-di-(2-tetrahydropyranyloxy) -2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-octyl]-cyclopentylJ-heptanoat

6.1 g Äthyl-7- £3,4-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy) -octyl]-cyclopentyl"| -hepta-2,4,6-trienoat, hergestellt wie oben bei (n) beschrieben, werden in 100 ml Äthanol gelöst und katalytisch unter Verwendung eines 5/oigen Palladium-auf-Tierkohle-Katalysators mit einem Wasserstoffdruck von 15 kg/cm bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Äthanol wird im Vakuum entfernt, wobei man 5,7 g Äthyl-7- £3,4-di-(2-tetrahydropyranyloxy) -2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-octyl]-cyclopentyIJ- heptanoat erhält, das als Ausgangsmaterial bei der folgenden Herstellung (p) von Äthyl-7-[3,4-dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyl]-heptanoat ohne weitere Reinigung verwendet wird.

(p) Herstellung von Äthyl-7-[3,4-dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyl]-heptanoat

Eine Mischung aus 5,5 g Äthyl-7- £3,4-di-(2-tetrahydropyranyloxy )-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-octyl]-cyclopentyij- heptanoat, hergestellt wie oben bei (o) beschrieben, 100 ml Äthanol, 100 ml η Chlorwasserstoffsäure und einem Kationenaustauschharz [Dowex resin AG50W - X8H⁺ (7,5 g)] wurde während 18 Stunden bei 50 bis 6O⁰C gerührt. Die Mischung wird dann gekühlt und filtriert und der Feststoff wird mit Diäthyläther und V/asser gewaschen. Die vereinigten Filtrate und V/aschlösungen v/erden im Vakuum eingedampft, um organische Lösungsmittel zu entfernen, und der wäßrige Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man

3.2 g Äthyl-7-[3,4-dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyl]-heptanoat erhält, das als Ausgangsmaterial bei der folgenden Herstellung (q) von 7-[3,4-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclo-

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pentyl]-heptancarbonsäure ohne weitere Reinigung verwendet v/ird.

Äthyl-7-[3»4-dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyl]-heptanoat ist eine Verbindung der Formel I.

(q) Herstellung von 7-[3,4-Dihydroxy-2-(3-hydrpxyoctyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure

2,6 g Äthyl-7-[3,4-dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyl]-heptanoat, hergestellt wie oben bei (p) beschrieben, 50 ml Äthanol und 50 ml 2n wäßrige Natriumhydroxydlösung werden zusammen bei Rückflußtemperatur während 18 Stunden erwärmt. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, 25 ml Wasser werden zugefügt und die Mischung v/ird mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase - eine Lösung aus Natrium-7-[3,4-dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl) -cyclopentyl]-heptanoat - wird durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, mit Diäthyläther extrahiert und der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 1,1 g 7-[3,4-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl) -cyclopentyl]-heptancarbonsäure erhält.

Elementaranalyse; C₂C)H^gOfS
berechnet: C 67,0% C 10,7%
gefunden : 67,2 10,3

Das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR) einer 10%igen Lösung der 7-[3,4-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure in Deuterochloroform bei 60⁰C zeigte die folgenden Peaks:

Triplett bei 0,89<T , J = 4,5 Zyklen/sec (endständige Methylgruppen) ;

breiter Peak, Maximum bei 1,39 6 (Methylengruppen in der Kette) Multipletts bei 1,4 bis 2,1 S (Ring-Methylen- und -Methyliden-

gruppen);

Triplett bei 2,31(5, J = 6,5 Zyklen/sec (Methylen in Nachbarschaft zu Carboxy);

309834/1140

Peaks bei 3,62 6 und 3,95 <ί (3 Wasserstoffatome in Methylidengruppen, gebunden an Hydroxygruppen); Peaks bei 5,06 S (4 Wasserstoffatome in Hydroxy- und Carboxygruppen).

Beispiel 2

(a) Herstellung von 2,3-Epoxy-2-(7-hydroxyheptyl)-cyclo

pentanon

Man arbeitete auf ähnliche V/eise wie oben in Beispiel 1(g) für die Herstellung von 2-(3-Acetoxyoctyl)-2,3-epoxycyclopentanon beschrieben, es wurde aber die entsprechende Menge an 2-(7-Hydroxyheptyl)-cyclopent-2-enon anstelle des 2-(3-Acetoxyoctyl)-cyclopent-2-enons als Ausgangsmaterial verwendet.· Man erhält 2,3-Epoxy-2-(7-hydroxyheptyl)-cyclopentanon, V-„„_v 3425 und 1730 cm .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(7-Hydroxypentyl)-cyclopent-2-enon wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Mischung aus 22 g 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptanal und 21,4 g 1-Morpholinocyclopenten, d.h. dem Morpholinenamin von Cyclopentanon, in 25 ml Benzol wird 12 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erwärmt. Das während der Umsetzung freigesetzte V/asser wird kontinuierlich mit einem Dean und Stark-Destillationskopf entfernt. 10 ml Benzol werden zugefügt und dann fügt man 28 ml 18%ige Chlorwasserstoffsäure tropfenweise hinzu und rührt die Mischung während 2 Stunden. Die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft. 72 ml konzentrierte Chlorv/asserstoffsäure werden zu dem Rückstand zugefügt. Die Mischung wird bei 100°C während 1 Stunde erwärmt und dann wird die Lösung konzentriert, wobei man ein Öl erhält. Diäthyläther wird zugegeben und die Ätherlösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 11,7 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-cyclopent-2-

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enon erhält, Kp. 125 bis 17O°C/O,15 mm H, nj*⁵ = 1,490, ^_m&x 228 m/U (Äthanol) .

(b) Herstellung von 5-Acetoxy-2-(7-acetoxyheptyl)-cyclopent-2-enon

Es wurde auf ähnliche V/eise wie oben in Beispiel 1(h) bei der Herstellung von 5-Acetoxy-2-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-2-enon gearbeitet, aber es wurde die entsprechende Menge an 2,3-Epoxy-2-(7-hydroxyheptyl)-cyclopentanon, hergestellt wie oben in Beispiel 2(a) beschrieben, anstelle des 2-(3-Acetoxyoctyl)-2,3-epoxycyclopentanons als Ausgangsmaterial verwendet und man erhielt 5-Acetoxy-2-(7-acetoxyheptyl)-cyclopent-2-enon, Kp. 172 bis 175°C/O,15 mm Hg, X> _mQV 1730, 1710 und 1235 cm"¹.

Das NMR-Spektrum einer 10%igen Lösung des 5-Acetoxy-2-(7-acetoxyheptyl)-cyclopent-2-enons in Deuterochloroform zeigte die folgenden Peaks:

breiter Peak bei 1,05 bis 1,956 (5 Methylengruppen in der Mitte einer Kette)

Singletts bei 2,O5<£ und 2,15 S (Ac et oxy gruppen) Multipletts bei 1,95 bis 2,7S und bei 3,1S (Ringmethylengruppen und die Kettenmethylengruppen, benachbart zum Ring)

Triplett bei 4,05 <5 (Kettenmethylengruppe, benachbart zur Acetoxygruppe)

Dublett von Dubletts bei 5,15 £ (Ringmethylidengruppe, benachbart zu Acetoxygruppe)

Multiplett bei 7,15 bis 7,35 <T (Vinylengruppe)

(c) Herstellung von 2-(7-Acetoxyheptyl)-3-cyano-5-hydroxycyclop entanon

Es wird auf ähnliche Weise wie oben in Beispiel 1(j) für die Herstellung von 2-(3-Acetoxyoctyl)-3-cyano-5-hydroxycyclopentanon beschrieben gearbeitet, aber die entsprechende Menge an 5-Acetoxy-2-(7-acetoxyheptyl)-cyclopent-2-enon, hergestellt wie oben in Beispiel 2(b) beschrieben, wird anstelle des

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5-Acetoxy-2-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-2-enons als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält 2-(7-Acetoxyheptyl)-3-cyano-5-hydroxycyclopentanon, O _mov 3425, 2250, 1730 und 1240 cm"¹τ

(d) Herstellung von 2-(7-Acetoxyheptyl)-3-cyano-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanon

Es wird auf ähnliche Weise wie oben in Beispiel 1 (l) für die Herstellung von 3,4-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-octyl]-cyclopentan-carbonitril beschrieben gearbeitet, aber es wird die entsprechende Menge an 2-(7-Acetoxyheptyl)-3-cyano-5-hydroxycyclopentanon, hergestellt wie oben in Beispiel 2(c) beschrieben, anstelle des 3,4-Dihydroxy-2-(3-nydroxyoctyl)-cyclopentan-carbonitrils als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält das 2-(7-Acetoxyheptyl)-3-cyano-

5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanon, V* „_v 2240, 1735 λ max

und 1245 cm" .

(e) Herstellung von 3-Formyl-2-(7-hydroxyheptyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanol

Es wird auf ähnliche Weise wie oben in Beispiel 1(m) bei der Herstellung von 3,4-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy) -octyl]-cyclopentan-carbaldehyd beschrieben gearbeitet, aber es v/ird die entsprechende Menge an 2-(7-Acetoxyheptyl)-3-cyano-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanon, hergestellt wie in Beispiel 2(d) beschrieben, anstelle des 3,4-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-octyl]-cyclopentan-carbonitrils als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält 3-Formyl-2-(7-hydroxyheptyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentanol, )? _mQV 3400 und 1710 cm.

(f) Herstellung von 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(3-oxoalk-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanolen

Eine Mischung aus 3-Formyl-2-(7-hydroxyheptyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentanol (5,4 g), hergestellt wie in Beispiel 2(e) oben beschrieben, und 5,6 g Hexanoylmethylen-

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triphenylphosphoran in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wird am Rückfluß unter Stickstoff während 24 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Elution mit Dläthyläther gibt 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(3-oxooct-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanol (3,64 g), ν 3450,

* TßSLX.

1670, 1630 und 985 cm"¹.

Es wird auf ähnliche Weise wie oben gearbeitet, aber man verwendet die entsprechende Menge an Pentanoylmethylen-triphenylphosphoran anstelle des Hexanoylmethylen-triphenylphosphorans als Ausgangsmaterial. Dabei erhält man 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(3-oxohept-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanol.

Es wird wieder auf ähnliche V/eise wie oben beschrieben gearbeitet, aber man verwendet die geeignete Menge an Octanoylmethylentriphenylphosphoran anstelle des Hexanoylmethylen-triphenylphosphorans als Ausgangsmaterial. Man erhält 2-(7-Hydroxy~ heptyl)-3-(3-oxodec-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanol.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Hexanoylmethylen-triphenylphosphoran wird folgendermaßen hergestellt.

Eine Lösung aus 33 g 1-Chlorheptan-2-on und 60 g Triphenylphosphin in 50 ml Chloroform wird mit Stickstoff gesättigt und unter Stickstoff über Nacht am Rückfluß erwärmt. Das Chloroform wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst. 600 ml trockener Diäthyläther werden tropfenweise zu dem Niederschlag 2-0xoheptyltriphenylphosphonium-chlorid (60 g), Fp. 165 bis 168⁰C, zugefügt. 23 g dieser Verbindung werden portionsweise zu einer Lösung aus 25 g Natriumcarbonat in 250 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird heftig während 24 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherextrakte v/erden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wird gekühlt und mit Petrol-

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äther (Kp. 40 bis 6O°C) verrieben. Der so erhaltene Feststoff wird aus Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) umkristallisiert, v/obei man 17 g Hexanoylmethylen-triphenylphosphoran erhält, Fp. 73 bis 74°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Pentanoylmethylen-Triphenylphosphoran, Fp. 54 bis 56°C, wurde hergestellt, indem man auf ähnliche V/eise arbeitet, aber die geeignete Menge an 1-Chlorhexan-2-on anstelle des 1-Chlorheptan-2-ons verwendete. Der Schmelzpunkt des Zwischenprodukts 2-0xohexyltriphenylphosphoniumchlorids war 179 bis 181⁰C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Octanoylmethylen-triphenylphosphoran, Fp. 74 bis 76°C, wurde wieder auf ähnliche Weise hergestellt, wobei man aber die geeignete Menge an 1-Chlornonan-2-on anstelle des 1-Chlorheptan-2-ons verwendete. Der Schmelzpunkt des Zwischenprodukts 2-0xononyltriphenylphosphoniumchlorids war 205 bis 207⁰C.

(g) Herstellung von 7-[2-0xo-5-(3-oxoalk-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäuren

4,0 g Chroratrioxyd (getrocknet über Phosphorpentoxyd) v/erden portionsweise zu einer gerührten Lösung aus 2,12 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(3-oxooct-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanol, hergestellt wie in Beispiel 2(f) beschrieben, in 30 ml trockenem Dimethylformamid gegeben, während die Temperatur zv/ischen 5 und 15°C gehalten wird. Eine Lösung aus 1,4 ml konzentrierter Schwefelsäure in 40 ml Dimethylformamid wird dann zugefügt und die Mischung wird zv/ischen 5 und 15°C v/eitere 90 Minuten gerührt. Diäthyläther wird dann zugegeben und anschließend die geringste Menge V/asser, die man verwenden muß, um zv/ei leicht trennbare Schichten zu erhalten. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit einer wäßrigen 2n Natriumcarbonatlösung gerührt. Die wäßrige Schicht wird dann abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen und dann mit einer weiteren Menge an Diäthyläther behandelt und durch tropfenweise Zugabe

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HO T

von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 4 angesäuert. Die entstehende Ätherschicht wird getrennt und die restliche wäßrige Schicht wird mit weiterem Diäthyläther extrahiert. Diese beiden letzten Ätherlö'sungen werden dann vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 1,03 g rohe 7-[2-0xo-5-(3-oxooct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure erhält, V* 1720, 1700, 1670, 1625 und 905 cm"¹. Diese v/ird max

als Ausgangsmaterial bei dem folgenden Herstellungsverfahren (h) von 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentylJ-hoptancarbonsäure verwendet, wobei keine weitere Reinigung erfolgt.

Man arbeitet auf ähnliche Weise, aber verwendet die entsprechende Menge an 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(3-oxohept-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanol, hergestellt v/ie oben in Beispiel 2(f) beschrieben, anstelle des 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(3-oxooct-i-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanols als Ausgangsmaterial. Man erhält 7-[2-0xo-5-(3-oxohept-1-enyl) -3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbon-

säure, \? _m„_v 1720, 1700, 1670, 1625 und 905 cm"¹, max

Man arbeitet auf ähnliche V/eise, aber verwendet die entsprechende Menge an 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(3-oxodec-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanol, hergestellt wie oben in Beispiel 2(f) beschrieben, anstelle des 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(3-oxooct-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanols als Ausgangsmaterial. Man erhält die 7-[2-0xo-5-(3-oxodec-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure, V? _rnov 1725, 1700, 1670, 1625 und 905 cm"¹

(h) Herstellung von 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxyalk-1-enyl)-

3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]■ heptancarbonsäuren

Eine Lösung aus 0,45 g 7-[2-Oxo-5-(3-oxooct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyl)-cyclopentylj-heptancarbonsäure, hergestellt wie

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oben in Beispiel 2(g) beschrieben, in 10 ml Methanol wird zu einer gerührten 2$oigen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung aus Natriumcitrat (100 ml) bei -5°C zugefügt. 1,6 g Kaliumborhydrid werden dann portionsweise zugegeben und dann läßt man sich den pH-Wert auf pH 8 ändern; der pH-Wert von 8 wird durch Zugabe, wenn erforderlich, von 10%iger (Gew./Vol.) wäßriger Citronensäurelösung aufrechterhalten. Mach Beendigung der Zugabe des Kaliumborhydrid wird die Lösung 90 Minuten gerührt, wobei der pH-Wert durch weitere Zugabe von Citronensäurelösung bei pH 8 gehalten wird. Die Reaktionsmischung kann sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Lösung wird dann mit 50 ml Aceton mit einer wweiteren Menge an Citronensäurelösung, um den pH-Wert auf 4 einzustellen, behandelt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid in 2n Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man 0,34 g rohe 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure erhält, V/ 1700, 980 cm" , die als Ausgangsmaterial bei der folgenden Herstellung (i) von 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Man arbeitet auf ähnliche V/eise, aber verwendet 7-[2-0xo-5-(3-oxohept-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure, hergestellt wie oben in Beispiel 2(g) beschrieben, anstelle des 7-[2-Oxo-5-(3-oxooct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxyj-cyclopentylj-heptancarbonsäure als Ausgangsmaterial. Man erhält die 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxyhept-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure, >?_mov 1705, 980 cm"¹

Man arbeitet v/ieder auf ähnliche Weise, verwendet aber 7-[2-Oxo-5-(3-oxodec-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl ]-heptancarbonsäure, hergestellt wie oben in Beispiel

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2(g) beschrieben, anstelle der 7-[2-0xo-5-(3-oxooct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsuure als Ausgangsmaterial und man erhält die 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxydec-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentyl ]-heptancarbonsäure, O _nav 1705, 980 cm"¹.

Μα. λ

(i) Herstellung von 7-[2-Dihydroxy-5-(3-hydroxyalk-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäuren

Eine Mischung aus 0,34 g 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure, hergestellt v/ie oben in Beispiel 2(h) beschrieben, 10 ml Äthanol, 10 ml η wäßrige Chlorwasserstoffsäure und 1,0g eines Kationenaustauschharzes (Dowex resin AG50V/-X 8H⁺) wird v/ährend 8 Stunden bei 60 bis 62⁰C gerührt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff wird mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und V/aschiösungen werden im Vakuum konzentriert, um die Hauptmenge des Äthanols zu entfernen. Der Rückstand wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 2n wäßriger Natriumcarbonatlösung extrahiert, und die wäßrigen Extrakte werden durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert. Die entstehende wäßrige Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherextrakte v/erden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur trockene eingedampft. 0,13 g des Rückstands werden der Dünnschichtchromatographie an Silikagel unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat, Cyclohexan und Ameisensäure (40:40:1, ausgedrückt durch das Volumen) als Eluierungsmittel chromatography ert, wobei .man 0,01 g 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure erhielt,

^ max ¹⁷⁰⁰' ^{980 cm}"¹·
Elementaranalyse: ^cpn^H:56^O5
Berechnet: C 67,4% H 10,2%
Gefunden : 67,8 10,4.

Arbeitet man auf ähnliche V/eise, verwendet aber 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxyhept-i-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopen-

309834/1 UO

tyl]-heptancarbonsäure, hergestellt wie oben in Beispiel 2(h) beschrieben, anstelle der 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentylj-heptancarbonsäure als Ausgangsmaterial, so erhält man 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxyhept-1-enyl)-eyclopentyl]-heptancarbonsäure, O 3400, 1700 und 900 cm" .

Arbeitet man v/ieder auf ähnliche V/eise, verwendet aber 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxydec-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure, hergestellt wie oben in Beispiel 2(h) beschrieben anstelle der 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure als Ausgangsmaterial, so erhält man die 7~[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxydec-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure, O^ 3^00, 1700 und 975 cm"¹.

Beispiel 3

Herstellung von Methyl-7-[3,4-dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyljheptanoat

Eine Lösung aus 60 mg Diazomethan in 10 ml Diäthyläther wird zu 0,3 g 7-[3,4-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyl]-heptandarbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 1(q) beschrieben, zugefügt und die Reaktionsmischung wird einen Tag bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die Polymethylene, die als Nebenprodukte der Umsetzung entstehen, v/erden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Eindampfen der Ätherlösung ergibt 0,26 g rohes Hethyl-7-[3,^-dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentylj-heptanoat, V* ,,'3^5O und 1730 cm

max

Beispiel 4

(a) Herstellung von 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(^/+-methyl-3-oxooct-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanol

Line Lösung aus 2,36 g Dimethyl-3-methyl-2-oxoheptylphosphonat in 20 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten

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Suspension von 0,24 g Natriumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt, bis die Bildung von Wasserstoff aufhört und dann tropfenweise mit einer Lösung von 3,28 g 3-Formyl-2-(7-hydroxyheptyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanol, hergestellt wie oben in Beispiel 2(e) beschrieben, in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt und weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird durch Zugabe von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Diäthylather gelöst. Die Ätherlösung wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 4,1 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(4-methyl-3-oxooct-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclo- pentanol erhält.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Dimethyl-3-methyl-2-oxoheptylphosphonat wird folgendermaßen hergestellt:

Eine gerührte Lösung aus 54 g Dimethyl-methylphosphonat in 390 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei -45 bis -50⁰C tropfenweise während 20 Minuten mit einer Lösung von 32 g Butyllithium in 250 ml Pentan behandelt. Bei dieser Temperatur rührt man v/eitere 10 Minuten und dann wird die Mischung aus -60⁰C gekühlt und tropfenweise während 15 Minuten mit einer Lösung von 34,5 g Äthyl-2-methylhexanoat in 120 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Mischung wird weitere 90 Minuten bei -60⁰C gerührt und dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 42 ml Essigsäure behandelt und zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 170 ml V/asser behandelt. Die Mischung v/ird zweimal mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man 16,8 g Dimethyl-3-methyl-2-oxoheptylphosphonat erhält, Kp. 93 bis 94°C/0,2 mm Hg.

Elementaranalyse: C₁₀Hp₁PO.

Berechnet: C 50,9% H 8,9% P 13,1?$
Gefunden : 50,8 9,0 12,7.

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(b) Herstellung von 7-[2-Oxo-5-(4-methyl-3-oxooct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure

Arbeitet man auf ähnliche Weise wie oben in Beispiel 2(g) bei der Herstellung von 7-[2-Oxo-5-(3-oxooct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure beschrieben, verwendet aber die entsprechende Menge an 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(4-methyl-3-oxooct-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanol, hergestellt wie oben in Beispiel 4(a) beschrieben, anstelle des 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-(3-oxooct-1-enyl)-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanols als Ausgangsmaterial, so erhält man 7-[2-Oxo-5-(4-methyl-3-oxooct-1-enyl)-e-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptansäure, V/ 1700, 1670, 1620 und 980 cm""¹.

(c) Herstellung von 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure

Arbeitet man auf ähnliche V/eise wie oben in Beispiel 2(h) für die Herstellung von 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure beschrieben, verwendet aber die geeignete Menge an 7-[2-0xo-5-(4-methyl-3-oxooct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl ]-heptancarbonsäure, hergestellt wie oben in Beispiel 4(b) beschrieben, anstelle der 7-[2-0xo-5-(3-oxooct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure als Ausgangsmaterial, so erhält man die 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure.

(d) Herstellung von 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure

Eine Mischung aus 1,06 g 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure, 40 ml Eisessig, 20 ml Wasser wird bei 40°C während

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4 Stunden gerührt. Die Mischung wird dann mit 50 ml V/asser behandelt und mit 2 χ 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Mehrere Male gibt man geringe Anteile an Benzol hinzu und konzentriert im Vakuum, um die letzten Spuren von Essigsäure zu entfernen. Die Mischung wird dann zur Trockene eingedampft. 0,5 g des Rückstandes werden der präparativen Dünnschichtchromatographie an Silikagel unterworfen, wobei man eine Mischung aus Äthylacetat, Cyclohexan und Ameisensäure (40:40:1, ausgedrückt durch das Volumen) als Eluierungsmittel verwendet und wobei man 0,045 g 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure erhält, v* _mav 1705 und 980 cm"¹.

Beispiel 5

Herstellung von 7-[3-Hydroxy-2-oxo-5-(3~oxooct-1-enyl)-cyclo pentyl]-heptancarbonsäure

Arbeitet man auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4(d) für die Herstellung von 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure beschrieben, verwendet aber 7-[2-0xo-5-(3-oxooct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy) cyclopentyl]-heptancarbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 2(g) beschrieben, anstelle der 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure als Ausgangsmaterial, so erhält man die 7-[3-Hydroxy-2-oxo-5-(3-oxooct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure, >? _mov 3400, 1700, 1625 und 985 cm"¹, /u.

ITi £L X

Beispiel 6

Herstellung von 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure

Arbeitet man auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2(h) für die Herstellung von 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-1-enyl)-3-(2-tetra-

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hydropyranyloxy)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure beschrieben, verwendet aber die 7-[3-Hydroxy-2-oxo-5-(3-oxooct-1-enyl)-cyclopentylj-heptancarbonsäure, hergestellt wie zuvor in Beispiel 5 beschrieben, anstelle der 7-[2-0xo-5-(3-oxooct-1-enyl)-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentylJ-heptancarbonsäure als Ausgangsraaterial, so erhält man die 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure, ν 1700 und 980 cm" .

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der oben erwähnten neuen Klasse von Cyclopentan-Derivaten der allgemeinen Formel I oder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein nichttoxisches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder einem Beschichtungsmittel enthalten. Bei der klinischen Verwendung werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise oral, rektal, vaginal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls, wie es übliche Praxis ist, zusätzliche Verbindungen außer inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Schmiermittel wie Magnesiumstearat, enthalten. Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet v/erden wie V/asser und flüssiges Paraffin,enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen ebenfalls Adjuvantien v/ie Netzmittel und Suspensionsmittel und Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Parfümstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch

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Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit oder ohne zugefügte Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf per se bekannte V/eise formuliert sind und die eine oder mehrere aktive Verbindungen enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf per se bekannte Weise formuliert sind und die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.

Erfindungsgemäße Präparationen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nichtwäßrigen Lösungsmitteln oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Adjuvantien wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispersionsmittel enthalten« Sie können sterilisiert werden, beispielsweise indem man durch ein Filter, das Bakterien zurückhält, filtriert oder indem man Sterilisationsmittel in die Zusammensetzungen einarbeitet oder durch Bestrahlung oder durch Erwärmen. Sie können ebenfalls in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor dem Gebrauch gelöst werden können.

Der Prozentgehalt an aktiven Bestandteilen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, es ist nur erforderlich, daß ein solcher Anteil verwendet wird, daß man mit einer geeigneten Dosis den gewünschten therapeutischen Effekt erhält. Selbstverständlich können verschiedene Einheitsdosen ungefähr zur gleichen Zeit verabreicht v/erden. Im allgemeinen sollten die Präparationen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.% an aktiver Verbindung enthalten, wenn sie

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durch Injektion verabreicht werden sollen. Für die orale Verabreichung werden die Präparationen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.% an aktiver Verbindung enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, der Route der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab. Bei Erwachsenen wird die Dosis im allgemeinen zwischen 0,02 und 2,0 mg, bei Aerosol-Verabreichung als Bronchodilatatoren zwischen 0,0002 und 2,0 mg/kg Körpergewicht, bei intravenöser Verabreichung, vorzugsweise bei intravenöser Infusion, mit einer Geschwindigkeit zwischen 0,0001 und 1,0 mg/kg Körpergewicht/min als Blutdruck senkendes Mittel,zwischen 0,001 und 0,3 mg/kg Körpergew, bei oraler Gabe als Inhibitoren der Magensäuresekretion und zwischen 0,01 und 1,0 mg/kg Körpergewicht bei intravenöser Verabreichung, vorzugsweise bei intravenöser Infusion, mit einer Geschwindigkeit zwischen 0,02 und 20 /ug/kg Körpergewicht/min als Stimulatoren für die Uterinkontraktion liegen. Nötigenfalls können diese Dosen wiederholt v/erden, je nach Bedarf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, deren nichttoxischen Salze können oral als Bronchodilatatoren gemäß irgendeinem Verfahren, das per se für die Verabreichung durch Inhalation von Arzneimitteln, die selbst unter üblichen Verabreichungsbedingungen nicht gasförmig sind, bekannt ist, verabreicht werden. So kann man eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, beispielsweise V/asser, mit einer mechanischen Vernebelungsvorrichtung vernebeln, beispielsweise mit einer V/right-Vernebelungsvorrichtung, wobei man ein Aerosol von feinverteilten flüssigen Teilchen erhält, die für die Inhalation geeignet sind. Vorzugsweise ist die Lösung, die vernebelt wird, verdünnt und wäßrige Lösungen, die von 0,2 bis 20 mg und vorzugsweise 0,2 bis 5,0 mg an aktivem Bestandteil pro ml Lösung enthalten, sind besonders geeignet. Die Lösung kann Stabilisationsmittel wie Natriumbisulfit und Puffermittel

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enthalten, um ihr einen isotonischen Charakter zu verleihen, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure.

Die aktiven Bestandteile können ebenfalls oral durch Inhalation in Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus selbst-treibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen generiert werden. Zusammensetzungen, die für diesen Zweck geeignet sind, können erhalten werden, indem man die aktiven Bestandteile in feinverteilter Form, vorzugsweise mikronisiert auf eine durchschnittliche Teilchengröße von v/eniger als 5/u, in pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, beispielsweise Äthanol, die als Co-Lösungsmittel beim Lösen der aktiven Bestandteile in dem flüchtigen, flüssigen Treibmittel, die im folgenden beschrieben v/erden, wirken, oder in pharmazeutisch annehmbaren Suspensionsoder Dispersionsmitteln, beispielsweise aliphatischen Alkoholen wie Oleylalkohol, löst oder suspendiert und diese erhaltenen Lösungen oder Suspensionen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren, flüchtigen, flüssigen Treibmitteln in üblichen Druckpackungen verpackt, die aus irgendeinem geeigneten Material, beispielsweise aus Metall, Kunststoffen oder Glas, hergestellt sind und die fähig sind, den Druck, der durch das flüchtige Treibmittel in der Packung erzeugt wird, auszuhalten. Unter Druck stehende, pharmazeutisch annehmbare Gase wie Stickstoff können ebenfalls als Treibmittel verwendet werden. Die unter Druck stehende Packung wird vorzugsweise mit einem Abmeßventil versehen, das eine kontrollierte Menge der selbst-treibenden Aerosol-Zusammensetzung als Einzeldosis abgibt.

Geeignete flüchtige flüssige Treibmittel sind bekannt und umfassen fluorchlorierte Alkane, die 1 bis 4 und vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan. Vorzugsweise liegt der Dampfdruck des flüchtigen, flüssigen Treibmittels zwischen ungefähr 1,76 und 4,57 kg/cm (25 bis

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65 pounds per square inch gauge) und mehr bevorzugt zwischen ungefähr 2,11 und 3,81 kg/cm (30 bis 55 pounds per square inch gauge) bei 21⁰C. Wie es gutbekannt ist, können flüchtige flüssige Treibmittel mit verschiedenen Dampfdrucken in unterschiedlichen Anteilen vermischt werden, wobei man Treibmittel mit einem geeigneten Dampfdruck für die Herstellung eines zufriedenstellenden Aerosols erhält die für den gewählten Behälter geeignet sind. Beispielsweise kann man Dichlordifluormethan (Dampfdruck 5,98 kg/cm = 85 psig bei 21°C) und Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck 1,97 kg/cm = 28 psig bei 21°C) in verschiedenen Anteilen mischen, wobei man Treibmittel erhält, die Dampfdrucke besitzen, die zwischen denen der beiden Bestandteile liegen; beispielsweise besitzt eine Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan in Anteilen von 38:62, ausgedrückt durch das Gewicht, einen Dampfdruck von 3,73 kg/cm (53 psig) bei 21°C.

Die selbst-treibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem man die erforderliche Menge an aktivem Bestandteil in dem Co-Lösungsmittel löst oder indem man die erforderliche Menge an aktivem Bestandteil mit einer abgemessenen Menge des Suspensions- oder Dispersionsmittels vermischt. Eine abgemessene Menge dieser Zusammensetzung wird dann in den offenen Behälter, der als Druckpackung verwendet werden soll, gegeben. Der Behälter und sein Inhalt werden dann unter die Siedetemperatur des flüchtigen Treibmittels, das verwendet werden soll, gekühlt. Die erforderliche Menge an flüssigem Treibmittel, die auf eine Temperatur unterhalb seinesSiedepunktes gekühlt wurde, wird dann zugegeben und der Inhalt des Behälters wird vermischt. Der Behälter v/ird dann mit den erforderlichen Ventildichtungen druckdicht abgeschlossen, ohne daß die Tempe~> ratur über den Siedepunkt des Treibmittels steigen kann. Die Temperatur des verschlossenen Behälters kann dann auf Zimmertemperatur steigen, wobei man schüttelt, um eine vollständige Homogenität des Inhalts zu erzielen,und wobei man

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eine Druckpackung erhält, die geeignet ist, Aerosole für die Inhalation zu bilden. Alternativ kann die Co-Lösungsmittellösung des aktiven Bestandteils oder eine Mischung aus aktivem Bestandteil und Suspensions- oder Dispersionsmittel in den offenen Behälter gegeben werden, der Behälter mit einem Ventil druckdicht verschlossen werden und das flüssige Treibmittel unter Druck eingeführt v/erden.

Einrichtungen, um selbst-treibende Zusammensetzungen zur Bildung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten herzustellen, sind beispielsweise in Einzelheiten in den US-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.

Vorzugsweise enthält die selbst-treibende pharmazeutische erfindungsgemäße Zusammensetzung von 0,2 bis 20 mg und mehr bevorzugt von 0,2 bis 5,0 mg an aktivem Bestandteil/ml Lösung oder Suspension. Es ist wichtig, daß der pH-Wert der Lösungen und Suspensionen, die erfindungsgemäß zur Bildung von Aerosolen verwendet v/erden, im Bereich von 3 bis 8 gehalten wird. Bevorzugt sollten die Lösungen und Suspensionen bei oder unterhalb 4°C gelagert werden, um eine pharmakologische Entaktivierung des aktiven Bestandteils zu vermeiden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sollten die Einrichtungen zur Herstellung des Aerosols für die Inhalation entsprechend den physiko-chemischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils gewählt v/erden.

Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar", v/ie er in der vorliegenden Anmeldung, bezogen auf Lösungsmittel, Suspensions- oder Dispersionsmittel, Treibmittel und Gase verwendet wird, bedeutet Lösungsmittel-, Suspensions- oder Dispersionsmittel, Treibmittel und Gase, die nichttoxisch sind, Wenn sie in Aerosolen, die für die Inhalationstherapie geeignet sind, verwendet v/erden.

Es ist sehr wünschenswert, daß die Aerosole eine Teilchengröße

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besitzen, die geringer ist als ungefähr 10 Ai und vorzugsweise geringer als 5/U, beispielsweise zwischen 0,5 und 3/U liegt, um eine wirksame Verteilung in den sehr engen Bronchiolen zu bewirken. Bevorzugt erfolgt die Verabreichung durch Geräte, die die Verabreichung von gemessenen Mengen an aktiven Bestandteilen ermöglichen, beispielsweise mit den zuvor beschriebenen Meßventilen.

Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung.

Beispiel 7

300 mg 7-[3,^z+-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure werden, in 1 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wird zu 12 ml einer wäßrigen Lösung, die 50 mg Natriumcarbonat enthält, zugefügt. Wäßrige Natriumchloridlösung (0,9% Gew./Vol., 2 ml) wird dann bis zu einem Endvolumen von 15 ml zugefügt. Die Lösung wird dann sterilisiert, indem durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter filtriert und 1,5 ml-Anteile in 5 ml-Ampulllen füllt, wobei man 30 mg an Heptancarbonsäure-Derivat (in Form des Natriumsalzes) pro Ampulle erhält. Der Inhalt der Ampullen wird dann gefriergetrocknet und die Ampullen werden versiegelt. Der Inhalt einer Ampulle ergibt in einem geeigneten Volumen, beispielsweise in 2 ml, sterilem V/asser oder physiologischer Kochsalzlösung eine Lösung, die für die Verabreichung durch Injektion fertig ist.

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Claims

Patentansprüche

1. Cyclopentan-Derivate der allgemeinen Formel

(CH₂J_nCOOR¹

-Y-CR²R³R⁴

■1

R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder

verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

2 5
R und R^ gleich oder verschieden sind und je ein

Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
η 4 oder 6 bedeuten und die Symbole
A, B, X und Y eine der folgenden Kombinationen besitzen

(a) A eine Methylengruppe, B eine Hydroxymethylengruppe, X eine Äthylengruppe und Y eine Hydroxymethylengruppe bedeuten,

(b) A eine Carbonylgruppe, B eine Methylengruppe, X eine Äthylen- oder trans -Vinyl engruppe und Y eine Hydroxymethylen- oder eine Carbonylgruppe bedeuten, oder

(c) A eine Flydroxyrnethylengruppe, B eine Methylengruppe, X eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe und Y eine Hydroxymethylengruppe bedeuten,

und,wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die nichttoxischen Salze davon.

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- 63 - 2^07793

2. 7-[3,4-Dihydroxy-2-(3-hydroxyoctyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure oder der Methylester, der Äthylester oder ihre Salze.

3. 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxyoct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure sowie ihre Salze.

4. 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxyhept-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure sowie ihre Salze.

5. 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxydec-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure sowie ihre Salze.

6. 7-[2,3-Dihydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure sowie ihre Salze.

7. 7-[3-Hydroxy-2-oxo-5-(3-oxooct-1-enyl)-cyclopentyl]-heptancarbonsäure sowie ihre Salze.

8. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentan-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein V/asserstoffatom bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R-T)II, worin R^ Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel R R C=Np, worin R und R gleich oder verschieden sind und je eine Alkylgruppe bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatomc in den beiden Alkylgruppen höchstens 11 beträgt, oder worin R und R ein Wasserstoff aton bedeuten, verestert, oder man ein Silbersalz eines Cyclopentan-Derivats der allgemeinen Formel I in Anspruch' 1, worin R ein ..'asserstoffatom bedeutet, mit einem Alkylhalogenid

5 1 1

der allgemeinen Formel R^Z umsetzt, worin Z ein w'asserstoffatorn bedeutet und R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, man zur Herstellung von Cyclopentan-Derivaten der allgemeinen For-

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1 mel I nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, die entsprechenden Cyclopentan-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R eine geradkettige oder verzv/eigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, hydrolysiert, man zur Herstellung von Cyclopentan-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin B eine. Methylengruppe bedeutet und A und Y jeweils identisch sind und je entv/eder Carbonyl-

12 3 oder Hydroxymethylengruppen bedeuten, R , R , R , R , η und X die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, Cyclopentanverbindungen der allgemeinen Formel

R⁸O

)_nCOOR^J

034 X-Y-CRTl R

(CH₂J_nCOOR¹

X-CH-CR²R³R⁴ OH

12 3 4

worin R , R , R , R , η und X die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, A und Y beide Carbonylgruppen oder

Hydroxymethylengruppen bedeuten und R eine 2-Tetrahydropyranyt-

oxygruppe, unsubstituiert oder durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert, be-

deutet, die Symbole R⁷ identische Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen eine Äthylen kette bilden, die unsubstituiert ist oder durch identische Alkyl gruppen

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2^07793

substituiert ist, sauer hydrolysiert, man zur Herstellung von Cyclopentan-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, v/orin A eine Methylengruppe, B und Y Hydroxy-

1 2 "3 methylengruppen und X eine Athylengruppe bedeuten, R , R , R , R und η die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, Cyclopentanverbindungen der allgemeinen Formel

(CH₂)_nCOOR^J

CR²R³R⁴

OR^V

1 2 ^ 4
worin R , R , R , R und η die in Anspruch 1 gegebenen Defi-

nitionen besitzen, und R die zuvor gegebene Definition besitzt, sauer hydrolysiert, man zur Herstellung von Cyclopentan-Derivaten nach Anspruch 1, worin A, eine Carbonyl- oder Hydroxymethy1engruppe, B eine Methylengruppe und X eine trans-Vinylengruppe und Y eine Hydroxymethylengruppe bedeuten, oder v/orin X eine Äthylengruppe bedeutet und Y die zuvor gegebenen Definitionen besitzt, eine Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin B eine Methylengruppe bedeutet, Y die zuvor gegebene Definition besitzt, A eine Carbonylgruppe bedeutet und X die zuvor gegebene Definition besitzt, oder worin A eine Hydroxymethylengruppe und X eine trans-Vinylengruppe bedeuten, reduziert.

Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen

nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

2^j2^{K UiN}

,10

3O983A/1U0

- 66 - 2^07793

10
worin beide Gruppen R Wasserstoffatome oder Alkanoylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und

11
worin R eine zweiwertige Gruppe der allgemeinen Formel

- CH - oder -(CH₉) _Λ -

ι C- η— ι

CR²R³R⁴

2 3 4
bedeutet, worin R , R , R und η die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen.

10. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentenonen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(CK₂J₂R¹¹OR¹⁰

10 11
worin R und R die in Anspruch 9 gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure umsetzt.

11. Verbindungen gemäß Anspruch 1, hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 8.

12. Pharmazeutische Zusammensetzungen in allen üblichen Formen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

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