DE3319337A1 - Prostaglandin-analoge, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Prostaglandin-analoge, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandin I^-Analoge,
Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusarnmen-Setzungen, die diese enthalten, und Schlüssel-Zwischenprodukte,
die bei ihrer Herstellung verwendet werden können.
Prostaglandin I2 (auch als PGI2 oder Prostacylin bekannt)
ist eine physiologisch aktive Natursubstanz mit der
nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I und ihre chemische Bezeichnung ist (5Z,13E)-
(9S,11R,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure
/"Nature, 263, 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), ibid, 12, 915 (1976), ibid, 13, 3 (1977), ibid, 13,
375 (1977) und Chemical and Engineering News, Dezember 20, 17 (1976)_7.
Es bekannt,daß PGI2 hergestellt werden kann durch Inkubieren
von Prostaglandin G2 (PGG2) oder Prostaglandin H2 (PGH2)
mit Mikrosomen-Fraktionen, hergestellt aus der Thorax-Aorta
des Schweines, der Mesenterialarterie des Schweins, der Kaninchen-Aorta und des Magenfundus der Ratten. 2
weist eine stark relaxierende Wirkung auf, die Arterien und einige andere Arten glatter Muskeln auf. Darüber hinaus
inhibiert PGI2 stark die durch Arachidonsäure induzierte
Blutplättchenaggregation des Menschen.
-τ-
- h
Zieht man in Betracht, daß Thromboxan A-, hergestellt durch Inkubieren von PGG- oder PGH- mit Blutplättchen mikrosomen,
eine kontrahierende Wirkung auf die Arterien und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen aufweist,
zeigen die vorstehend erwähnten Eigenschaften von PGI-, daß PGI- eine sehr wichtige physiologische Rolle im
lebenden Körper erfüllt. PGI- kann brauchbar bei der Behandlung von Arteriosklerose, Atherosklerose, Herzversagen,
Thrombose, Hypertension, Angina oder Asthma sein.
Natürliches PGI- ist so instabil (es wird in einer Pufferlösung beim pH-Wert 7,6 nach 20 min bei 22 C oder nach
10 min bei 37°C desaktiviert), daß die Anwendung von PGI-für medizinische Zwecke schwierig ist.
Es wurden verbreitete Untersuchungen durchgeführt, um
Verfahren zur chemischen Herstellung von stabileren Analogen von PGI- und deren Produkte zu finden, die die
pharmakologischen Eigenschaften des "natürlichen" PGI- oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften in erhöhtem
Ausmaß oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungs-
und Forschungsarbeiten wurde gefunden, daß in bestimmten Analogen von PGI- und Derivaten davon die
Eigenschaften des "natürlichen" PGI- in gewisser Hinsicht bezüglich ihrer Aktivitäten verbessert oder modifiziert
werden.
QQ Durch die Erfindung werden somit neue Prostaglandin-Analoge
der nachstehenden allgemeinen Formel II bereitgestellt [_ worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerad-
oder verzweigtkettige Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y eine Carbonyl- oder
gg Hydroxymethylengruppe darstellt, eine Einfach- oder
Doppelbindung darstellt, A eine Alkylenbindung mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls einen Methyl-
2 oder Ethylsubstituenten trägt, bedeutet, R ein Wasser-
stoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet
3 2
und R ein Wasserstoffatom darstellt oder auch R und R eine Alkylenbindung mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden,
die gegebenenfalls einen Methyl- oder Ethylsubsti-
12 3 tuenten trägt, derart, daß die Symbole A , R und R
zusammen mit den Kohlenstoffatomen,durch die sie verbunden
werden, einen Cycloalkylring mit 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bilden, der gegebenenfalls einen oder zwei
Methyl- oder Ethylsubstituenten trägt, X eine Ethylen- oder trans-Vinylengruppe bedeutet, Y eine Carbonyl- oder
2 Hydroxymethylengruppe darstellt und entweder i) A eine
gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z eine direkte Bindung oder ein
4 Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, und R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt, oder eine Cycloalkylgruppe darstellt,
die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom
(z. B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod) oder durch eine Trifluormethylgruppe oder durch eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen-
2 1
stoffatomen, darstellt oder ii) A und Z beide direkte
Bindungen bedeuten und R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiert durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt oder eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt_7,
sowie die Cyclodextrin-Clathrate und, wenn R ein Wass stoffatom darstellt, die nicht-toxischen Salze davon.
Werden in der vorliegenden Beschreibung Verbindungen der Formel II genannt, so sollen diese auch diese Cyclodextrin-Clathrate
und nicht-toxischen Salze davon umfassen, wenn dies der Begleittext erlaubt.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die Verbindungen der
Formel II zumindest drei Chiralitätszentren aufweisen, wobei diese drei Chiralitätszentren an den Kohlenstoffatomen
in den Stellungen 8, 9 und 12 vorhanden sind.
Zusätzlich zu diesen drei Chiralitätszentren tritt ein 1 2 weiteres Chiralitätszentrum auf, wenn Y oder Y eine
Hydroxymethylengruppe bedeutet, und noch weitere Chirali-
1 1 2 tätszentren können in den Gruppen A , R und R und in
den Stellungen 2, 5 und 6 auftreten. Das Vorhandensein von Chiralitätszentren führt bekanntlich zum Auftreten
von Isomerie. Jedoch weisen die Verbindungen der Formel II alle eine derartige Konfiguration auf, daß die an das
Brückenkopf-Kohlenstoffatom in den Stellungen 8 und 9 befestigten Kohlenstoffatome sich in cis-Stellung bezogen
aufeinander befinden. Dementsprechend fallen alle Isomeren
IQ der Formel II und Gemische davon, die solche Wasserstoffatome
aufweisen, die an die Brückenkopfatome in den Stellungen 8 und 9 befestigt sind, in der cis-Konfiguration
in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise sind die Wasserstoffatome, die an die 8- und 9-Stellungen
befestigt sind, in den gleichen Konfigurationen
wie die in PGI , nämlich beta bzw. beta. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin die in der 12-Stellung
befestigte Seitenkette sich in cis-Stellung bezogen auf diese Wasserstoffatome befinden, die an die Brückenkopfatome
in den Stellungen 8 und 9 gebunden sind.
Für den Fachmann ist auch ersichtlich, daß in der
(E)- oder (Z)-Konfiguration vorliegen kann, wenn es eine
Vinylengruppe darstellt.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen
der Formel II in der (5Z)-Konfiguration hergestellt durch Bestrahlung der entsprechenden Verbindungen der
Formel II in der (5E)-Konfiguration. Gewöhnlich wird gc eine Ultraviolettstrahlung verwendet, und es ist zweckmäßig,
die durch eine Niederdruck-Quecksilberdampflampe emittierten 254nm-Strahlen zu verwenden.
Die Verbindungen der Formel II, die von besonderer Bedeutung sind, sind solche der nachstehenden allgemeinen
Formel III, worin A1, A2, R1, R2, R3, R4, , X1, Y1,
2 1
Υ und Z wie vorstehend definiert sind, sowie deren
Enantiomere und nicht-toxischen Salze und die Cyclodextrin Clathrate davon.
Besonders bevorzugte Verbindungsklassen der Formel II sind solche, die eines oder mehrere der folgenden Merk-
IQ male aufweisen:
i) A stellt eine Ethylengruppe dar;
ii) A stellt eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe
dar;
4
iii) R stellt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatomen dar, insbesondere eine Pentylgruppe, oder stellt eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylgruppe dar;
iii) R stellt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatomen dar, insbesondere eine Pentylgruppe, oder stellt eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylgruppe dar;
iv) R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder
Ethylgruppe dar;
2
v) R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar;
v) R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar;
j- vi) R bedeutet ein Wasserstoff atom;
12 3
vii) A , R und R bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, durch sie verbunden werden, einen Cyclohexylring;
viii) bedeutet eine Vinylengruppe;
OQ ix) X bedeutet eine trans-Vinylengruppe;
x) Y bedeutet eine Hydroxymethylengruppe;
xi) Z bedeutet eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom.
Einzelne Verbindungen von spezieller Bedeutung umfassen die folgenden:
-Χ
ι (-)-Methyl (5E,13E)-(9S,15S)-6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-i5-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat
A
(ί)-(5E,13E) -(9S,15S)-6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-15-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
B
(-)-/'Gemisch von (5E)- und (5Z)-_/,(13E) -(9S,15S) 6a-Oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-i5-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
C
(±)-Methyl-(5E,13E)-(9S),/"Gemsich von (15R)- und
(15S)-7-6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxyprosta-5,1 3-
dienoat D
{-)-(5E,13E)-(9S),/"Gemisch von (15R)- und (15S)-7-6a-oxo-6,
9-inethano-1 5-hydroxyprosta-5 ,1 3-diensäure E
(-) -(5Z ,13E) -(9S) ,/"Gemisch von (15R)- und (15S)1/-6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxyprosta-5,13-
diensäure F
(-)-Methyl-(5Z,13E)-(9S),/"Gemisch von (15R)- und
(15S)_7~6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxyprosta-5,13-dienoat
G
(-)-Methyl-(5E,13E)-(9S),/"Gemisch von (15R)- und
(15S)-7~6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexy1-15-hydroxy-16,17,18,19,20-petanorprosta-5,13-dienoat
H
(-)-(5Ef13E)-(9S) ,/"Gemisch von (15R)- und (15S) -J-6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-i5-hydroxy-
16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure I
(-)-(5E,13E)-(6aS,9S) ,{_ Gemisch von (15R)-und
(15S)-7-6a,15-dihydroxy-6,9-methano-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
J
(±)-Ethyl-(13E) -(9S,15S)-6a-oxo-2,5-ethano-6,9-methano-15-hydroxy-15-cyclohexyl-i6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat
K
(±)-Methyl-(5E,13E)-(9S,1 5R)-öa-15-cyclohexyl-i5-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-
prosta-5,13-dienoat L
(-) -(5E,13E) -(9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexy1-15-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
M
(-)-Ethyl-/~Gemisch von (5E)- und (5Z)-7-(13E)-(9S,15R)-ea-oxo-o^-methano-S-methyl-IS-cyclohexyl-15-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat
N
(-)-Ethyl-(13E) -(9S,15R)-6a-oxo-2,5-ethano-6,9-methano-15-hydroxy-15-cyclohexy1-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat
0
(-)-Methyl-(5E,13E) -(9S,15S)-6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-
5,13-dienoat P
(-)-Methyl-(5E,13E) -(9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dienoat
und Q
(-)-Methyl-(5E,13E)-(9S),/"Gemisch von (15R)-und
(15S)-/-6a-oxo-6,9-methyno-15-hydroxy-16-phenoxy-
17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dienoat R
Die Buchstaben A bis R werden den Verbindungen zur erleich
terten späteren Bezugnahme in der Beschreibung zugeordnet.
Die Verbindungen der Formel II und die Cyclodextrin-Clathrate und nicht-toxischen Salze davon besitzen wertvolle
pharmakologxsche Eigenschaften, beispielsweise Eigenschaften, die typisch für die verwandten Reihen der
Naturprodukte, die als Prostaglandine bekannt sind.
Bei Laboratoriums-Screeningtests ergaben die Verbindungen
eine Inhibierung der durch Collagen induzierten ß-Thromboglobulin-Freisetzung in vitro im Blut des Menschen, wie
nachstehend in der Tabelle I gezeigt, die die Konzentrationen der Testverbindungen (EDcn) in ug/ml angibt, die
eine 5o % Inhibierung der ß-Thromboglobulin-Freisetzung
ergaben.
Bei anderen Laboratoriums-Untersuchungen ergab die Verbindung B eine 25 % Verringerung des diastolischen Blutdrucks
bei Ratten (anästhisiert mit Pentobarbiton) bei
intravenöser Verabreichung in einem Ausmaß von 45 ug/kg Tierkörpergewicht.
Diese Ergebnisse zeigen die Brauchbarkeit bei der Verhinderung oder Behandlung von Erkrankungen, wie Hypertension,
Thrombose, möglich Arteriosklerose, Atherosklerose und von Herζerkrankungen, wie Angina und Myocardinfarkt.
Die Brauchbarkeit wird dadurch erhöht, daß die Verbindüngen
der Formel II wesentlich stabiler sind als natürliches PGI2 und somit können sie und ihre pharmazeutischen
Zusammensetzungen relativ leicht gehandhabt, gelagert und verabreicht werden.
Testverbindung ED
50
B 5
E 34
F weniger als 17
I weniger als 17 10
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden
2 die Verbindungen der Formel II, worin Y eine Hydroxymethylengruppe
ist, hergestellt durch saure Hydrolyse von Verbindungen der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel
IV, worin A1, A2, R1, R2, R3, R4, , X1, Y1 und Z1
wie vorstehend definiert sind und R eine geeignete säurelabile Schutzgruppe ist.
Dieses Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R eine
Alkylgruppe ist, eine Vinylengruppe bedeutet, X
eine trans-Vinylengruppe bedeutet, Y eine Carbonylgruppe
2
darstellt und Y eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, d. h.
darstellt und Y eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, d. h.
für die Herstellung von Verbindungen der nachstehend ge-
12 2 3 4
zeigten allgemeinen Formel V (worin A , A , R , R , R und Z wie vorstehend definiert sind, und R eine gerad-
oder verzweigtkettige Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist), durch saure Hydrolyse von Ver-
12 2
bindungen der allgemeinen Formel VI (worin A , A , R , R , R , R , R und Z wie vorstehend definiert sind) innerhalb
der Formel IV.
Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel IV wird im allgemeinen
unter milden sauren Bedingungen durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer wässrigen anorganischen
Säure, z. B. verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder einer katalytischen Menge an Perchlorsäure oder einer
wässrigen organischen Säure, beispielsweise wässriger Essigsäure, z. B. 50-80 % (Vol/Vol) wässrige Essigsäure
vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Niedrigalkanols, z.B.
Ethanol, oder eines Ethers, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran
und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kationenaustauscherharzes, z.B. Dowex AG5 W-X8 H Harz. Die
Hydrolyse wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 C bis 1000C durchgeführt; bei Verwendung von verdünnter
Chlorwasserstoffsäure bei 40 bis 80 C, vorzugsweise bei 50 bis 6O0C; bei Verwendung katalytischer Mengen an
Perchlorsäure bei 0 bis 400C, vorzugsweise 15 bis 25 C;
und bei Verwendung von wässriger Essigsäure bei 0 bis 80 C, vorzugsweise 35 bis 50°C.
15
Geeignete säurelabile Schutzgruppen, die durch R dargestellt werden, sind solche, die leicht durch saure Hydrolyse
entfernt werden und die keine Nebenreaktionen bewirken, z. B. eine 2-Tetrahydropyrany!gruppe, unsubstituiert
oder substituiert durch mindestens eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
oder eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe oder eine tert-Butyldiphenylsilylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe
der allgemeinen Formel
25
-SiR7R8R9 VII
8 9
(worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methyl oder Ethylgruppe bedeuten und R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt) , z.B. eine Trimethylsilyl-iTriethylsilyl-, Trimethylisopropylsilyl- oder tert-Butyldimethylsilylgruppe oder eine 1-AIkoxyalkylgruppe der allgemeinen Formel
(worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methyl oder Ethylgruppe bedeuten und R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt) , z.B. eine Trimethylsilyl-iTriethylsilyl-, Trimethylisopropylsilyl- oder tert-Butyldimethylsilylgruppe oder eine 1-AIkoxyalkylgruppe der allgemeinen Formel
35
-CH(CH2R10)OR11 VIII
(worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
11
atomen ist und R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), z.B. eine 1-Ethoxyethylgruppe.
atomen ist und R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), z.B. eine 1-Ethoxyethylgruppe.
Vorzugsweise stellt R eine tert-Butyldimethylsilylgruppe
dar.
Verbindungen der Formel II können aus anderen Verbindungen der Formel II hergestellt werden. Somit werden gemäß einem
weiteren Merkmal der Erfindung die Verbindungen der Formel V umgewandelt in Verbindungen der Formel II,
121234 112 1
worin A1, A , R1, R , R , R , ZZZZZ' x » Y * Y und z
wie vorstehend definiert sind, worin jedoch eines oder
1 112 mehrere der Symbole R , , X , Y und Y die folgenden
Bedeutungen aufweisen:
a) R stellt ein Wasserstoffatom dar; k) bedeutet eine Ethylengruppe;
c) X bedeutet eine Ethylengruppe;
d) Y bedeutet eine Hydroxymethylengruppe;
e) Y bedeutet eine Carbonylgruppe;
oder in Salze der Verbindungen der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom darstellt oder in Cyclodextrin-Clathrate
der Verbindungen der Formel II, durch Anwenden oder Anpassen einer oder mehrerer bekannter Methoden zur
Herstellung von Säuren aus Estern oder zur Herstellung von Alkoholen aus Ketonen, zur Herstellung von Ketonen
aus Alkoholen, zur Reduktion von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen,
zur Herstellung von Salzen aus Säuren oder zur Herstellung von Cyclodextrin-Clathraten. Darüber
hinaus können Ester der Formel II, worin R eine Alkylgruppe
ist, hergestellt werden durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren der Formel II, worin R ein
Wasserstoffatom darstellt.
Somit können
1) Verbindungen der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, hergestellt werden durch Hydrolyse
κ der entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin
R eine Alkylgruppe ist, durch Hydrolyse, beispielsweise mit einem wässrigen Alkali/ ζ. Β. Lithiumhydroxid,
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxidj gefolgt von einer Behandlung mit verdünnter Säure, z. B.
,Q Chlorwasserstoffsäure, unter Erzeugung des gewünschten
Carbonsäureprodukts aus der Lösung des Alkalimetallsalzes, das dadurch erhalten wird.
11 2
2) Verbindungen der Formel II, worin X , Y und Y
,- nicht gleichzeitig zwei Vinylengruppen bzw. zwei
Carbonylgruppen darstellen (im folgenden als "Verbindungen der Formel Ha" bezeichnet) ,hergestellt durch
Reduktion von Verbindungen der Formel II, worin
2
X , Y und Y nicht gleichzeitig zwei Ethylengruppen bzw.
zwei Hydroxymethylengruppen bedeuten (im folgenden als "Verbindungen der Formel Hb" bezeichnet) . Somit werden
2) a) Verbindungen der Formel Ha, worin und X
Ethylen- oder Vinylengruppen bedeuten und einer oder
1 2
beide von Y und Y eine Hydroxymethylengruppe dar- A ο
stellt, hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel Hb, worin und
X jeweils eine Ethylen- oder Vinylengruppe bedeuten
1 2
und einer oder beide von Y oder Y Carbonyl bedeu-
ten, unter Verwendung von Mitteln und Bedingungen, 30
die geeignet sind, Carbonylgruppen zu Hydroxymethylengruppen zu reduzieren, ohne die Kohlenstoff-Kohlenstoff
-Doppelbindungen zu beeinflussen. Die Reduktion wird vorzugsweise durchgeführt durch ein
Metallborhydrid oder ein Metallalkylborhydrid (z. B.
35
Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid oder Lithiumtri-sec-butylborhydrid),
gewöhnlich in einem wässrigen, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Medium,
und bei -40° bis +30 C, vorzugsweise bei -5 bis +150C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base,
beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids (z.B. wässriges Natriumhydroxid oder wässriges Kaliumhydroxid),
wenn ein Metallborhydrid verwendet wird, oder insbesondere wenn Kaliumborhydrid verwendet
wird, in wässrigen oder wässrig-alkoholischen Bedingungen, gepuffert bei einem pH-Wert von 7 bis 9,
z. B. bei einem pH-Wert von 8 (z. B. durch Zugabe von wässriger Zitronensäurelösung), oder, wenn
ein Metallalkylborhydrid verwendet wird, in einem etherischen Medium (z. B. Tetrahydrofuran) bei
-78° bis 0°C.
Alternativ wird die Reduktion durch Reaktion mit Aluminiumisopropoxid in Anwesenheit von Isopropanol,
vorzugsweise als Lösungsmittelmedium, bei einer erhöhten Temperatur vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemischs durchgeführt.
2) b) Verbindungen der Formel Ha, worin eines oder beide
von und X eine Ethylengruppe bedeuten und
12
Y und Y jeweils eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe darstellen, werden hergestellt durch
Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel Hb, worin eines oder beide von und X
ι 2 eine Vinylengruppe bedeuten und Y und Y jeweils
eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe darstellen, mit Mitteln und unter Bedingungen, die geeignet
QQ sind zur Reduktion von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen,
ohne die Carbony!gruppen zu beeinträchtigen. Die Reduktion wird vorzugsweise durch
Hydrieren in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise von Rhodium auf Kohle, in
g5 Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels,
beispielsweise eines niedrigen Alkanols, ζ. Β. Ethanol, im allgemeinen bei Umgebungstemperatur
und bei erhöhtem Druck, z. B. bei einem Wasserstoff-
-γ-
druck von etwa 15 bar (15 kg/cm ) durchgeführt.
2) c) Verbindungen der Formel Ha, worin und X
beide Ethylengruppen darstellen und Y und Y beide Hydroxymethylengruppen bedeuten, werden hergestellt
durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel Hb mit Mitteln und unter Bedingungen, die
geeignet sind, jegliche vorhandene Carbony!gruppen zu Hydroxymethylengruppen und jegliche vorhandene
IQ Vinylengruppen zu Ethylengruppen zu reduzieren.
Die Reduktion wird vorzugsweise durch Hydrieren in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise
Palladium auf Kohle, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise
eines Niedrigalkanols, z. B. Ethanol, vorzugsweise bei erhöhtem Druck, z. B. bei einem Wasser-
2 stoffdruck von etwa 15 bar (15 kg/cm ) durchgeführt.
3) Verbindungen der allgemeinen Formel II
12 worin eines oder beide von Y und Y eine Carbonylgruppe
darstellen, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel
1 2
II, worin eines oder beide von Y und Y eine Hydroxy-
methylengruppe darstellen, mit Mitteln und unter Bedingungen,
die geeignet sind, die Hydroxymethylengruppen unter Bildung von Carbonylgruppen zu oxidieren, ohne
den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen. Die Oxidation wird vorzugsweise mittels Pyridiniumchlorchromat,vorzugsweise
in Dichlormethan, oder mittels Pyridinium-OQ dichromat, vorzugsweise in Dimethylformamid oder Dichlormethan,
bei oder nahe bei Raumtemperatur durchgeführt oder mittels einer Lösung, hergestellt aus
Chromtrioxid, Schwefelsäure und Wasser, vorzugsweise in Anwesenheit von Aceton und bei oder unter Raumtemgg
peratur.
4) Unter dem Ausdruck "nicht-toxische Salze" sind Salze der Kationen zu verstehen, die relativ unschädlich
für den tierischen Organismus sind, wenn sie in therapeutischen Dosierungen verwendet werden, so daß die
günstigen Eigenschaften der Stammverbindung der Formel II nicht durch Nebeneffekte beeinträchtigt werden, die
diesen Kationen zuzuschreiben sind. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze umfassen das
Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliuni7 und Ammoniumsalze
und pharmazeutisch brauchbare (d. h. nichttoxische) Aminsalze.
Amine, die zur Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignet sind, sind bekannt und umfassen beispielsweise
Amine, die sich in der Theorie durch den Ersatz von einem oder mehreren der Wasserstoffatome des Ammoniaks durch
Gruppen ableiten, die gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoff ersetzt ist, ausgewählt aus
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Phenylalkylgruppen
mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen und Phenylalkylgruppen
mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, worin die Alkylreste
durch Hydroxygruppen substituiert sind. Die Phenylgruppen und Phenylreste solcher Phenylalkylgruppen können
unsubstituiert sein oder substituiert durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Geeignete
Amine umfassen auch solche, die sich in der Theorie durch Ersatz von zwei der Wasserstoffatome von Ammoniak durch
eine Kohlenwasserstoffkette ableiten, die unterbrochen
sein kann durch Stickstoff-,Sauerstoff- oder Schwefelatome,
unter Bildung von zusammen mit dem Stickstoffatom des Ammoniaks,an das ihre endständigen Gruppen gebunden sind,
einem 5- oder 6gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert
oder substituiert sein kann durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für
geeignete Aminkationen umfassen Mono-, Di- und Trimethylammonium, Mono-, Di- und Triethy!ammonium, Mono-, Di- und
Tripropy!ammonium, Mono-, Di- und Triisopropylammonium,
-ΎΖ-
Ethyldimethylairunonium, Mono-, Bis- und Tris- (2-hydroxyethyl)-ammonium,
EthyIbis-(2-hydroxyethyl)-ammonium, Butylmono- (2-hydroxyethyl)-ammonium, Tri-(hydroxymethyl)-methylammonium,
Cyclohexylammonium, Benzylammonium, Benzyldimethylammonium,
Dibenzylammonium, Phenyl-2-hydroxyethylammonium,
Piperidinium, Morpholinium, Pyrrolidinium, Piperazinium, 1-Methylpiperidinium, 4-Ethylmorpholinium,
1-Isopropylpyrrolidinium, 1,4-Dimethylpiperazinium,
1-Butylpiperidinium, 2-Methylpiperidinium und 1-Ethy1-2-methylpiperidinium.
Die nicht-toxischen Salze können hergestellt werden aus
den Stammverbindungen der Formel II nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion von stöchiometrisehen
Mengen der Verbindungen der Formel II (worin R ein Wasserstoff atom darstellt) und der entsprechenden Base, z. B.
einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, bei dem
es sich vorzugsweise um Wasser handelt, im Falle der Herstellung von Alkalimetallsalzen und Wasser oder Isopropanol
im Falle von Aminsalzen. Die Salze können durch Lyophilisieren der Lösung isoliert werden oder, falls sie
ausreichend in dem Reaktionsmedium unlöslich sind, durch Filtrieren, gegebenenfalls nach Entfernen eines Teils des
Lösungsmittels.
Außer ihrer Brauchbarkeit als pharmazeutisch brauchbare Verbindungen sind die Salze der Verbindungen der Formel II,
worin R ein Wasserstoffatom darstellt, brauchbar für
gQ Reinigungszwecke der Stammsäuren der Formel II, beispielsweise
durch Ausnutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen
den Salzen und den Stammsäuren in Wasser und in organischen Lösungsmitteln, nach Techniken, die dem
Fachmann geläufig sind. Die Stammsäuren der Formel II können aus ihren Salzen nach bekannten Methoden regeneriert
werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mineralsäure bzw. anorganischen Säure, z. B. verdünnter Chlorwasserstoff
säure .
5) Cyclodextrin-Clathrate der Prostaglandin-Analogen der
Formel II können hergestellt werden durch Auflösen des Cyclodextrins in Wasser oder einem organischen
Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, in An-Wesenheit von Triethylamin und Zusatz zu der Lösung
des Prostaglandin-Analogen in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Das Gemisch wird dann
erwärmt und das gewünschte Cyclodextrin-Clathratprodukt
wird isoliert durch Konzentrieren des Gemischs unter verringertem Druck oder durch Kühlen und Abtrennen des
Produkts durch Filtrieren oder Dekantieren. Das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser kann
je nach den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien und der Produkte variiert werden. Vorzugsweise läßt man die
Temperatur 7O°C während der Herstellung der Cyclodextrin-Clathrate
nicht übersteigen, c/--, ß- oder (^Cyclodextrine
oder Gemische davon können bei der Herstellung der Cyclodextrin-Clathrate verwendet werden. Die Umwandlung
in ihre Cyclodextrin-Clathrate dient zur Verstärkung der Stabilität der Prostaglandin-Analogen.
6) Die Verbindungen der Formel II, worin R eine Alkylgruppe
darstellt, können hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden Carbonsäure der Formel II,
worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R6OH IX
(worin R wie vorstehend definiert ist), von dem ein
Überschuß als Lösungsmittel verwendet werden kann, in Anwesenheit einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoff
säure oder Schwefelsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 1600C, und vorteilhaft
Q5 bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, oder,
falls R dargestellt werden kann durch die Formel -CHR12R13 /~worin die Symbole R12 und R13 gleich oder
verschieden sind und jeweils eine Alky!gruppe (wobei
33Ί9337
- 21-
-τΤ-
die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in den beiden
12 13
Gruppen R und R vorzugsweise höchstens 11 ist) oder bevorzugt ein Wasserstoffatom bedeuten_7
Gruppen R und R vorzugsweise höchstens 11 ist) oder bevorzugt ein Wasserstoffatom bedeuten_7
mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel
R12R13C=N2 X
12 13
(worin R und R wie vorstehend definiert sind) in
^O einem inerten organischen Lösungsmittelmedium, vorzugsweise
einem Dialkylether (z. B. Diethylether),
vorzugsweise bei Umgebungstemperatur. Alternativ kann ein Silbersalz einer derartigen Carbonsäure der Formel II mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
vorzugsweise bei Umgebungstemperatur. Alternativ kann ein Silbersalz einer derartigen Carbonsäure der Formel II mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
R6Z2 XI
umgesetzt werden, worin Z ein Halogenatom darstellt und R wie vorstehend definiert ist, gegebenenfalls
in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels,
wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffs (z. B. Benzol) bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemischs, oder kann ein Natriumsalz der Carbonsäure der Formel II mit einem
solchen Alkylhalogenid in einem polaren Lösungsmittel umgesetzt werden, wie Hexamethylphosphotriamid, vorzugsweise
bei Raumtemperatur.
Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck QQ "bekannte Verfahren bzw. übliche Verfahren" soll Methoden
darstellen, die bisher verwendet wurden oder in der
Literatur beschrieben sind.
Literatur beschrieben sind.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die Verbindungen gg der Formel II, die ihre Isomeren einschließen, die von
den vorstehend erwähnten Chiralitätszentren stammen,
durch Anwendung oder Anpassung bekannter bzw. üblicher Methoden getrennt werden können. Beispielsweise können
durch Anwendung oder Anpassung bekannter bzw. üblicher Methoden getrennt werden können. Beispielsweise können
die diastereoisomeren Formen durch Chromatographie getrennt werden unter Anwendung der selektiven Adsorption
aus der Lösung oder der Dampfphase auf geeignete Adsorbentien, und enantiomere Formen der Verbindungen der Formel
II, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, können getrennt
werden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base, gefolgt von der Trennung des erhaltenen Diastereoisomerenpaars,
beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem, gefolgt
von der getrennten Regenerierung der enantiomeren Säuren.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden, beispielsweise
von Methoden, die in der Beschreibung in den folgenden Bezugsbeispielen zur Herstellung von Verbindungen
der Formel VI veranschaulicht werden.
Ein wesentliches Merkmal jeglichen derartigen mehrstufigen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
ist die Bildung des Bicylo^ 3.3.o7octanskelets,und das
BeEugsbeispiel 5 veranschaulicht ein neues Verfahren zur Herstellung von Schlüsselzwischenprodukten, die dieses
Doppelringsystem enthalten.
Somit werden gemäß einem Merkmal der Erfindung Schlüssel-
14 zwischenprodukte der allgemeinen Formel XII, worin R eine Acylgruppe ist, insbesondere eine Niedrigalkanoylgruppe
(z. B. Acetyl), hergestellt durch Oxidation der Verbindungen der allgemei
vorstehend definiert ist.
vorstehend definiert ist.
14 Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, worin R wie
Vorzugsweise wird die Oxidation durchgeführt durch Reaktion mit einem Thallium(III)-salz, ζ. Β. Thallium(III)-nitrat,
vorzugsweise in einem organischen Säuremedium, insbesondere Eisessig und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur,
z. B. 4O-12O°C.
Als Alternative wird die Oxidation mittels Wasserstoff-
peroxid in Anwesenheit von Selendioxid durchgeführt. Zweckmäßig kann die Reaktion in tert-Butanol als Lösungsmittel
und bei erhöhter Temperatur, z. B. 800C, durchgeführt werden.
Die resultierenden Verbindungen der Formel XII können dann unter Bildung von Verbindungen der Formel II durch
Anwendung oder Anpassung von Methoden verarbeitet werden, die in den folgenden Beispielen und Bezugsbeispielen erläutert
werden.
Ein weiteres wichtiges Merkmal des Mehrstufenverfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel II ist die
Bildung der Seitenkette in der 12-Stellung,und das Bezugsbeispiel
22 veranschaulicht die Verwendung eines neuen Reagens zur Bildung einer Seitenkette aus einer Formylgruppe
in der 12-Stellung.
Somit werden gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung Salze von Dialkylphosphonaten der allgemeinen Formel
C^J+ Z~(r15o)2 P(O)CHCO(CH2)4CH3-" XIV
(worin M ein Alkalimetallatom, wie ein Lithium- oder insbesondere ein Natriumatom bedeutet, und R eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe ist) in ihrer festen isolierten Form bereitgestellt.
go Gemäß einem Merkmal der Erfindung können die Verbindungen
der Formel XIV verwendet werden bei der Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden zur Umwandlung von Formylgruppen
in 3-0xooct-1-enyl-Seitenketten; beispielsweise wird gemäß einem Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur
gg Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV
bereitgestellt (worin R eine geschützte Sauerstofffunktion, wie eine Acyloxy- z. B. Acetoxy-Gruppe oder eine
Ethylendioxygruppe ist) durch Reaktion einer Verbindung
der allgemeinen Formel XVI (worin R wie vorstehend definiert ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
XIV (worin M und R wie vorstehend definiert sind), vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) und vorzugsweise bei oder nahe bei Raumtemperatur, das dadurch charakterisiert
ist, daß diese Verbindung der Formel XIV in ihrer festen isolierten Form bereitgestellt wird und nicht in situ bereitet
wird.
In der Vergangenheit wurden Reagentien, wie solche der Formel XIV in situ erzeugt durch Einwirkung einer starken
Base, wie eines Alkalimetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, oder eines Alkalimetallalkyls, z. B. Butyllithium, auf
die Stamm-Dialkylphosphonate, gewöhnlich in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran.
Verbindungen der Formel XIV können in ihrer festen isolierten Form hergestellt werden durch Einwirken einer
starken Base, wie eines Alkalimetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, oder eines Alkalimetallalkyls, z. B. Butyllithium,
auf Phosphonate der allgemeinen Formel .
(R15O) 2P (O)CHCO (CH2) 4CH3 XVII
(worin R wie vorstehend definiert ist) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran,
bei oder nahe Raumtemperatur, und unter einer inerten Atmosphäre, worauf das Produkt unter einer inerten
Atmosphäre filtriert wird.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel XIV in ihrer festen isolierten Form bietet mehrere wesentliche Vorteile
im Vergleich mit ihrer Herstellung in situ, beispielsweise ist die Messung der Mengen wesentlich leichter,
so daß die Verwendung eines Überschusses nicht notwendig ist, und somit wird nach der Reaktion die Notwendigkeit
-22-
den Überschuß zu entfernen, verringert oder ausgeräumt, und es liegen weniger Nebenreaktionen vor, und die Reaktion
verläuft im allgemeinen wesentlich sauberer.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß Verbindungen der Formel XIV bei der Herstellung von anderen wichtigen
Prostaglandinen verwendet werden können, die außerhalb
des Rahmens der Formel II liegen, beispielsweise einer Prostaglandinverbindung mit einer 3-Oxo-oct-i-enyl-,
3-Hydroxyoct—1-enyl-, 3-Oxooctyl- oder 3-Hydroxyoctyl-Seitenkette,
insbesondere PGE1, PGE„, PGF _ , und Carbocyclin
(d. h. das Analoge von PGI2, worin die 6,9-Epoxygruppe
durch eine 6,9-Methylengruppe ersetzt ist) und dies
bildet ein weiteres Merkmal der Erfindung.
Ein weiteres wichtiges Merkmal des mehrstufigen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel II
ist die Bildung der Seitenkette in der 6-Stellung und die
Bezugsbeispiele 35, 39, 41, 47, und 53 veranschaulichen die neue Verwendung eines Reagens bei der Bildung einer
Seitenkette in der 6-Stellung.
So wird gemäß einem Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
XVIII bereitgestellt (worin A1, A2, R2, R3, R4, R5, R6 und
Z wie vorstehend definiert sind) aus Verbindungen der a 11-
2 4 5 1 gemeinen Formel XIX (worin A , R , R und Z wie vorstehend
definiert sind) durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
30
30
O=C(R2)A1CH(R3)COOR6 XX
12 3 6
(worin A , R , R und R wie vorstehend definiert sind) vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, vorzugsweise unter trockenen Bedingungen, bevorzugt unter einer inerten Atmosphäre und vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur z. B. -78 bis -65 C, das darin besteht, daß die Reaktion
(worin A , R , R und R wie vorstehend definiert sind) vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, vorzugsweise unter trockenen Bedingungen, bevorzugt unter einer inerten Atmosphäre und vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur z. B. -78 bis -65 C, das darin besteht, daß die Reaktion
in Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel
M2/"(R17)3Si_72N XXI
2
(worin M ein Alkalimetallatom, vorzugsweise Lithium,
(worin M ein Alkalimetallatom, vorzugsweise Lithium,
17
darstellt und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe bedeutet)
durchgeführt wird.
Die Anwesenheit der Verbindung der Formel XXI in dem Reaktionsgemisch trägt dazu bei, die Nebenreaktionen
auf ein Minimum herabzusetzen und sicherzustellen, daß die Seitenkette an das Bicyclo/ 3.3.0_7octanskelet in
der gewünschten Lage gebunden wird.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, und die
Bezugsbeispiele veranschaulichen die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel VI. Das Bezugsbeispiel 5 erläutert
ide Herstellung der Schlüsselzwischenprodukte der Formel XII. Das Bezugsbeispiel 22 erläutert die Verwendung
einer Verbindung der Formel XIV in ihrer festen isolierten Form, und das Bezugsbeispiel 55 erläutert
ihre Herstellung.
Die Bezugsbeispiele 35, 39, 41, 47, 50 und 53 veranschaulichen die Verwendung eines Reagens der Formel XXI.
Die in den Beispielen und den Bezugsbeispielen hergestellten Verbindungen enthalten verschiedene Chiralitätszentren
und die Produkte sind Gemisch evon allen möglichen Diastereoisomeren, falls nicht anders angegeben,wird jedes
von einer gleichen Menge seines Enantiomeren begleitet. Jedoch sind die beiden Wasserstoffatome, die an die Brückenkopf-Kohlenstoffatome
in den Bicyclononan- und Bicyclooctanringen gebunden sind, jeweils in cis-Steilung in bezug
aufeinander. Nach der üblicherweise verwendeten Konvention und im Hinblick auf die in den Formeln angegebenen Struk-
-24-
türen werden die Wasserstoffatome, die an die Brückenkopf-Kohlenstoff
atome gebunden sind, als in der ß-Konfiguration beachnet, und die in der 12-Stellung gebundene Seitenkette
liegt in der cis-Stellung, bezogen auf die Wasserstoffatome
vor, wenn diese Seitenkette als in der ß-Konfiguration bezeichnet wird. Die Bezeichnung (-) besagt, daß solche
Verbindungen durch gleiche Mengen ihrer Enantiomeren begleitet werden.
HO- -
Formel I
Formel II
COOR1
-25-30'
A1 ,—COOB1
5 '3
s2 r
Formel III
COOH
Formel IV
Formel V
(r2)a1ch(r3)coob6
OH
(R2)A1CH(R5)COOR6
A2Z1B4
Formel VI
OR
14
:ooH
Formel XII
OH
14
Formel XIII
-2T-
,16
Formel XV
,16
Formel XVI
CHO
OE
•A1 1 COOS6
A2Z1R4
Formel XVIII
- 33-
Formel XIX
Verbindung A
12 mg 6-/"(E)-S-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl_7~3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden /-bicyclo/"~3.3.0_7octan-2-on,
hergestellt wie im Bezugsbeispiel 15 beschrieben, und in der Form von (-)-6ß-/ (E)-3
o6-tert-butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl_7~
3-/ (E)-4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo/ 3.3.O_/-octan-2-on,
die auch bekannt ist als (-)-Methyl-(5E,13E) (9S,15S)
-ea-oxo-ö^-methano-IS-tert-butyldimethylsilyloxy-1
5-cyclohexyl-i 6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat
und 0,5 ml einer Lösung von Wasser, Eisessig und Tetrahydrofuran (35:65:10 VoI) wurden miteinander 4 h bei 40 C
gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diethyl-
gg ehter extrahiert. Die etherischen Extrakte werden mit
1m wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 12,7 mg
6~l~ (E)-3-Cyclohexyl-3-hydroxy-prop-1-enyl_7-3-/~(E) -4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/
3.3.0_7octan-2-on in der Form von (-)-6ß-/ (E)-S-Cyclohexyl-Sot-hydroxyprop-1-enyl_7~3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/ 3.3.O_7-
octan-2-οη, auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) -(9S,15S) 6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-i5-hydroxy-16,17,18,19,
20-pentanorprosta-5,13-dienoat.
Beispiel 2
Verbindung B
Verbindung B
Ein Gemisch von 12,7 mg 6-/ (E) -3-Cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl_7-3-^
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7~bicyclo-/
3.3.0_7octan-2-on, hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, und in der Form von (-)-6ß-,/ (E)-3-Cyclohexyl-3
ot-hydroxyprop-1-enyl_/-3-/ (E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo^
3.3.0_7octan-2-on, auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) -(9S,15S)-6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-1
5-hydr oxy-1 6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat,
21,5 mg Lithiumhydroxid, 2 ml Methanol und 0,7 ml Wasser wurde bei Umgebungstemperatur 1 h stehengelassen.
Das Gemisch wurde anschließend mit 5 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige
Schicht wurde abgetrennt und durch Behandeln mit 2nwässriger Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert.
Die saure Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und dieser Extrakt wurde mit gesättigter wässriger
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert,
unter Bildung von 6,6 mg 2-{_ (E) - 4-Carboxybutyliden_7~6-/
(E)-3-cyclohexyl-3-hydroxyprop-l-enyl_7-bicyclo- L 3.3.0_7octan-2-on in der Form von (-)-3-/ (E)-4-Carboxybutyliden_7~6ß-/
(E)-3-cyclohexyl-3 ot-hydroxyprop-1-enyl_7~
bicyclo/ 3.3.0 7octan-2-on, auch bekannt als (-)- (5E,13E)-(9S,15S)-6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexy1-15-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure.
·
!Beispiel 3
Verbindung C
Eine Lösung von 6,6 mg 3-/ (E)-4-Carboxybutyliden_/-6- £ (E)-3-cyclohexyl-3-hydroxyprop-l-enyl_7-bicyclo/ 3.3.O_7
octan-2-on, hergestellt wie im Beispiel 2 beschrieben, und in der Form von (-)-3-/~(E)-4-Carboxybutyliden_7-6ß-/~(E) S-cyclohexyl-Sot
-hydroxyprop-1-enyl_/-bicyclo^ 3.3.O_7~
octan-2-on, auch bekannt als (-)-(5E,13E) -(9S,15S)-6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-15-hydroxy-16,17,18,19,20-penta-
norprosta-5,13-diensäure in 1 ml Aceton und 4 ml Benzol wurde in einem Quarzgefäß mit Ultraviolettstrahlung der
Wellenlänge 254 nm, emittiert von einer Niederdruck-Quecksilberdampflampe
während 20 h bestrahlt. Die Lösung wurde dann unter verringertem Druck konzentriert und einer
präparativen Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel
unterzogen, wobei viermal mit einem Gemisch von Ethylacetat, Hexan und Ameisensäure (40:60:1 VoI) eluiert
wurde·
Die polarere Komponente (0,8 mg) war nicht verändertes Ausgangsmaterial / NMR in Deuterochloroform: Multipletts
bei 6,5, 5,4, 3,8, 3,6, 1,0 - 3,0 ppm_7-
Die weniger polare Komponente (1,2 mg) war (-)-3- {(_ Gemisch
von (E) und (Z)_7~4-carboxybutyliden (-6ß-/ (E)-3-cyclohexyl-3
ac -hydroxyprop-1 -enyl_7-bicyclo/^ 3 . 3 -0_7~
octan-2-on, auch bekannt als (-)-/_ Gemisch von (5E) und
(5Z) _7, (13E)-(9S,15S)-öahexyl-15-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-S,13-
diensäure. [_ NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei
6,5, 5,9, 5,8, 5,6, 5,4 und 1,0-3,0 ppm_7
Das (Z)-Isomere in der weniger polaren Komponente isomerisierte bei Umgebungstemperatur langsam zurück zum (E) Isomeren.
Beispiel 4
Verbindung D
Verbindung D
14,1 mg 6-/ (E) - (Gemisch von 3oc - und 3ß) -tert-Butyldimethylsilyloxyoct-1-enyl_/-3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/ 3.3.0_7octan-2-on, hergestellt wie
im Bezugsbeispiel 27 oder 28, und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration,
auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) -(9S),
/ Gemisch von (15R) und (15S)_7-6a-oxosilyloxyprosta-5,13-
IQ dienoat, und 0,5 ml einer Lösung von Wasser, Eisessig und
Tetrahydrofuran (7:13:2 VoI) wurden 4 h bei 40°C miteinander gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden
IQ mit 1m wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend
mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch
Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 11,1 mg· 6-/ (E)-(Gemisch von 3 <a - und 3ß) -hydroxyoct-1-enyl_7~3-
i (E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo^ 3.3.0_7octan-2-on,
vorwiegend in der 6ß-Konfiguration, auch bekannt
als (-) -Methyl- (5E,1 3E)- (9S) ,/"Gemisch von (15R) und
(15S)_7-6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxyprosta-5,13-dienoat
/ NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei 6,5, 5,5, 4,1, 3,0-0,7 ppm, Singuletts bei 3,7 ppm; 2, EtOH244 nm,
<£ 7 ooo 7-
OQ Beispiel 5
Verbindung E
Verbindung E
Eine gerührte Lösung von 90 mg 6-/ (E) -(Gemisch von und 3ß)-Hydroxyoct-1-enyl_7~3-/~(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on,
hergestellt wie im Beispiel 4 beschrieben, und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration,
auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) (9S), (_ Gemisch von (15R) und (15S) _7-6a-oxo-6,9-methano-
-35-
15-hydroxyprosta-5,13-dienoat, in Methanol wurde bei 5 C
mit 1,5 ml einer 1,0 η-wässrigen Lithiumhydroxidlösung behandelt. Die resultierende Lösung wurde 3,3 h bei 10 C
gerührt und anschließend mit 0,1 ml Eisessig behandelt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand
wurde mit 10 ml Ethylether verdünnt, mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure,
anschließend mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, unter Bildung von 70,0 mg 3-/~(E)-4-Carboxybutyliden_7~6-J/
(E) - (Gemisch von 3<*r - und 3ß)-hydroxyoct-1-enyl_7-bicyclo/
3.3.0_7octan-2-on, von dem angenommen wird, daß es in der 6ß-Konfiguration vorliegt, auch bekannt
als (±)-(5E,13E)-(9S) , /"Gemisch von (15R) und (15S)_7"
6a-oxo-6,9-methano-i5-hydroxyprosta-5,13-diensäure
/ NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei 6,6, 5,5, 4,8-3,7, 3,0-1,1, 1,1-0,7 ppm).
Verbindung F
Eine Lösung von 10 mg 3-/ (E)-4-Carboxybutyliden_/-6-
L (E)-(Gemisch von 3oc - und 3ß)-hydroxyoct-1-enyl_/-bicyclo/
3.3.0_7octan-2-on, hergestellt wie im Beispiel 5 beschrieben, und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration, auch
bekannt als (-)-(5E,13E) -(9S), /"Gemisch von (15R) und
(15S)_7-6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxyprosta-5,13-diensäure,
in 5 ml Benzol und 0,5 ml Aceton, wurde 19h mit Ultraviolettstrahlen einer Wellenlänge von 254 nm,
emittiert durch eine Niederdruck-Quecksilberdampflampe, bestrahlt. Die Lösung wurde anschließend im Vakuum konzentriert,
und der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen,
unter Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat, Hexan und Eisessig (50:50:1 VoI) als Eluiermittel, unter Bildung
von 2,7 mg 3-/~ (Z)-4-Carboxybutyliden_7~6-i/~ (E) - (Gemisch
-35-
von 3 U- und 3ß)-hydroxyoct-1-enyl_7-bicyclo/ 3.3.0_7octan-2-on,
vorwiegend in der£ß-Konfiguration, auch bekannt als (±)-(5Z, 13E)-(9S), /"Gemisch von (15R) und (15S)_7"6a-Oxo-6,9-methano-15-hydroxyprosta-5,13-diensäure
/ NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei 6,0, 5,5, 4,5-3,8, 3,6-1,1, 1,1-0,7 ppm_7;
und wiedergewonnenen 3,6 mg 3-/ (E)-4-Carboxybutyliden_7~
6-/~(E) -(Gemisch von 3«t- und 3ß) -hydroxyoct-1-enyl_7~
bicyclo/ 3.3.0_/octan-2-on.
Beispiel
Verbindung G
Verbindung G
Eine Lösung von 20 mg 6-/ (E)-(Gemisch von 3u - und 3ß)-Hydroxyoct-1-enyl_/-3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/ 3.3.0_7octan-2-on, hergestellt wie im Beispiel 4
beschrieben und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration, auch bekannt als (-) -Methyl-(5E,13E) -(9S),/"Gemisch von (15R)
und (15S)_7-6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxyprosta-5,13-dienoat,
in 5 ml Methanol wurde 20 h mit Ultraviolettstrahlen einer Wellenlänge von 254 nm, emittiert durch
eine Niederdruck-Quecksilberdampflampe, bestrahlt. Die Lösung wurde sorgfältig im Vakuum konzentriert, und anschließend
einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen unter Verwendung eines
Gemischs von Ethylacetat und Hexan (1:4 Vol/Vol) als
Eluiermittel unter Bildung von 5,0 mg 6-/~(E) -(Gemisch von 3 ei - und 3ß) -Hydroxyoct-1 -enyl_7-3-/~ (Z) -4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on,
vorwiegend in der 6ß-Konfiguration auch bekannt als (-)-Methyl-(5Z,13E)-(9S),
/"Gemisch von (15R), und (15S)_7~6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxyprosta-5,13-dienoat
/~NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei 5, 9, 5,5, 4,1, 3,0-1,1, 1,1-0,7 ppm,
Singueltt bei 3,7 ppm_/;
- 33-
und 3,6 mg wiedergewonnenem 6-/ (E)-(Gemisch von 3o< - und 3ß)-Hydroxyoct-1-enyl_7-3-^~(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on, /~NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei 6,5, 5,5, 4,1, 3,0-1,1, 1,1-0,7 ppm, Singulett bei 3,7 ppm_7.
und 3,6 mg wiedergewonnenem 6-/ (E)-(Gemisch von 3o< - und 3ß)-Hydroxyoct-1-enyl_7-3-^~(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on, /~NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei 6,5, 5,5, 4,1, 3,0-1,1, 1,1-0,7 ppm, Singulett bei 3,7 ppm_7.
Beispiel 8
Verbindung H
Verbindung H
Eine Lösung von 43 mg 6-/ (E)-(Gemisch von 3oL- und 3ß)-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-enyl_7-3-
l_ (E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/ 3 . 3 .0_7octan-2-on,
hergestellt wie im Bezugsbeispiel 34 beschrieben und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration, auch bekannt
als (-)-Methyl-(5E,13E)-(9S), /"Gemisch von (15R) und
(15S)_7-6a-oxo-6,9-methano-15-tert-butyl-dimethylsilyloxy-15-cyclohexy1-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat,
in 1 ml eines Gemischs von Tetrahydrofuran, Eisessig und
Wasser (2:13:7 VoI) wurde 60 h bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert, unter Bildung
von 33 mg 6-£~ (E) -3-Cyclohexyl- (Gemisch von 3<*. - und 3ß) Hydroxyprop-1-enyl
7~3—/~(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on,
vorwiegend in der 6ß-Konfiguration, auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) -(9S),/"Gemisch
von (15R) und (15S)_7~6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-i5-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat.
Beispiel 9
Verbindung I
Verbindung I
Eine gerührte Lösung von 20 mg 6-/ (E)-3-Cyclohexyl-(Gemisch
von 3o£ - und 3ß)- hydroxyprop-1-enyl_7~3-/ (E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicycloi/~3.
3.0_7octan-2-on, hergestellt wie im Beispiel 8 beschrieben und vorwiegend
-35-
in der 6ß-Konfiguration, auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E)-(9S),/"Gemisch
von (15R) und (15S)_7-6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-15-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat,
in 3,2 ml Methanol wurde mit 33,8 mg Lithiumhydroxid und 1,1 ml Wasser bei 20 C behandelt und
2 h gerührt. Das Gemisch wurde anschließend im Vakuum konzentriert.
Der resultierende Rückstand wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und anschließend durch Behandeln mit verdünnter
2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert.
Die wässrige Schicht wurde anschließend mit Ethylacetat (5x5 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte
wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde
einer Chromatographie an einer Siliciumdioxidgelsäule unterzogen, unter Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat,
Hexan und Ameisensäure (50:50:1 VoI) als Eluiermittel,
unter Bildung von 10 mg 3-/ (E)-4-Carboxybutyliden_7-6~Z
(E)-3-cyclohexyl-(Gemisch von 3o* - und 3ß)-hydroxyprop-1-enyl_/-bicyclo/
3.3.0_7~octan—2-on, vorwiegend in der
6ß-Konfiguration, auch bekannt als (-)-(5E,1 3E) - (9S) , /"Gemisch von (15R) und (15S)_7-6a-Oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-15-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-
diensäure / NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei 6,5, 5,5 4,2-3,5, 3,0-0,7 ppm_7-
Beispiel 10
Verbindung J
Verbindung J
Eine gerührte Lösung von 6,7 mg 6-/ (E)-3-Cyclohexyl-(Gemisch
von 3^ und 3ß)-hydroxyprop-1-enyl_/-3-/ (E)-4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo/
3.3.0_/octan-2-on, hergestellt wie im Beispiel 8 beschrieben und vorwiegend
in der 6ß-Konfiguration, auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E)-(9S),/"Gemisch
von (15R) und (15S)_7-6a-oxo-6,9-
-M-
methano-15-cyclohexyl-15-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat,
in 0,5 ml Tetrahydrofuran wurde bei -78°C tropfenweise mit 0,0196 ml einer 1,Om-Lösung von
Lithium-tri-sec-butylborhydrid in Tetrahydrofuran behandelt. Die gerührte Lösung konnte sich 2 h auf 0 C
erwärmen und wurde anschließend weitere 2 h gerührt. 0,15 ml Eisessig und 0,2 ml Wasser wurden dann zu dem Gemisch
gefügt, und es wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst,
mit 2m-wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend
mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
konzentriert. Das resultierende öl wurde mit 0,1 ml einer 2,5 nLösung von Natriumhydroxid in 50 % Vol/Vol wässrigem
Methanol behandelt und 150 min bei 20°C gerührt. Das Gemisch
wurde anschließend sorgfältig im Vakuum konzentriert und mit 6 ml Wasser und 2 ml Diethylether verdünnt. Die
wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure
auf den pH-Wert 3 angesäuert und mit Ethylacetat (4 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte
wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde einer Chromatographie
an einer Siliciumdioxidgelsäule unterzogen in einem Gemisch von Ethylacetat, Hexan und Eisessig (50:50:1
VoI) als Eluiermittel, unter Bildung von 3,6mg 3-^ (E)-4-Carboxybutyliden_7~6-/
(E)-3-cyclohexyl-(Gemisch von 3«.- und 3ß)-hydroxyprop-1-änyl_7-2-hydroxybicyclo/ 3.3.O_7~
octan, vorwiegend in der 6ß, 6ae£-Konfiguration, auch bekannt
als (-)-(5E,13E) -(6aS,9S)-^"Gemisch von (15R) und
(15S)_7~6a'15-dihydroxy-6,9-methano-15-cyclohexyl-i6,17,18,
19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure /_ NMR in Deuterochloroform:
Multipletts bei 5,5, 3,5, 2,7-0,7 ppm_/
Beispiel 11 ^-
Verbindung K
15 mg (E) ^-(S-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl)-3-(4-ethoxycarbonylcyclohexyliden)-bicyclo-
/~3.3.0_7octan-2-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel
beschrieben, und in der Form von (-) - (E) -6ß- {3oC -tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-3-(4-ethoxycarbonylcyclohexyliden)
-bicyclo^ 3j3.0_/octan-2-on, auch bekannt als (-)-Ethyl-(13E)-(9S,15S)-6a~oxo-2,5-ethano-6,9-methano-15-tert-butyldimethylsilyloxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat,
und 0,59 ml einer Lösung von Wasser, Eisessig und Tetrahydrofuran (7:13:2 VoI) wurden 5 h miteinander bei 45°C gerührt. Nach
dem Kühlen wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit 2m-wässriger Natriumcarbonatlösung
und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an kurzer
Säule unter mittlerem Druck an Siliciumdioxidgel unterzogen,
unter Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat und Hexan (2:1 Vol/Vol) als Eluiermittel, unter Bildung
von 8,6 mg (E)-6-(3-Cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-3-(4-ethoxycarbonylcyclohexyliden)-bicyclo/
3.3.0_7octan-2-on in der Form von (-)-(E)-6ß-(3-Cyclohexyl-3cd -hydroxyprop-1-enyl)-3-(4-ethoxycarbonyl-cyclohexyliden)bicyclo-/
3.3.0_7octan-2-on, auch bekannt als (-)-Ethyl-(13E)-
cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat
/~NMR in Deuterochoroform: Multipletts bei 5,4-5,6,
3,6-4,3 und 0,8-3,0 ppm 7·
- η-
Beispiel 12
Verbindung L
Verbindung L
In gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die entsprechende
Menge an S-£~. (E) -S-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl_7-3-/~(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicycloi/~3.3.0_7octan-2-on/
hergestellt wie im Bezugsbeispiel 38 beschrieben und in der Form von (-)-6ß-Z~(E)-Sß-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-i-
enyl_7-3-/~(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo- ^"3„3.0_7octan-2-on,auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) (9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-15-tert-butylidmethylsilyloxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat,
wurde gestellt 6-/~(E)-3-Cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl_7-3-/"(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/
3.3.0_7octan-2-on in der Form von (-)-6ß-/"(E)-S-Cyclohexyl-Sß-hydroxyprop-1-enyl_7-3-/~(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/"3.3.0_7octan-2-on,
auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) -(9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-i5-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat.
Verbindung M
Nach der Arbeitsweise des Beispiels, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die entsprechende Menge an
6-/"(E)-S-Cyclohexyl-S-hydroxyprop-i-enyl_7-3-/~(E)-4-methoxycarbonyl-butyliden_7-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on,
hergestellt wie im Beispiel 12 beschrieben, und in der Form von (-)-6ß-/~(E)-3-Cyclohexyl-3ß-hydroxyprop-1-enyl_7-3-^~(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/
3.3·0_/-octan-2-on, auch bekannt als {-)-Methyl-(5E ,13E) -(9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-15-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat,
erhielt man 3-/ (E)-4-carboxybutyliden_7~6-/~(E)-3-cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl_7-
-39-
bicyclo/ 3.3.0_/octan-2-on in der Form von (-)-3-/ (E)-4-Carboxybutyliden_7~6ß-/~(E)-3-cyclohex\l-3ß-hydroxyprop-1-enyl_7-bicyclo/~3.3.0._7octan-2-on/
auch bekannt als (-)-(5E,13E) -(9S,15R)-6a-Oxo-6,9-methano-15-cyclohexyl-i5
hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
/~NMR(in Deuterochloroform): Multipletts bei 6,3-6,6,
5,3-5,6, 4,3-4,8, 4,0-4,3, 1,0-3,0 ppmj.
Verbindung N
In gleicher Weise wie im Beispiel 11 beschrieben, jedoch
^5 unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die entsprechende
Menge an 6-/~(E)-3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-enyl_/-3-
jl_ Gemisch von (E)- und (Z)_7-5-ethoxycarbonylpentylid-2-en>
-bicyclo/ 3.3.0_7octan-2-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 40 beschrieben und in
der Form von (-)-6ß-/ (E)-Sß-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-enyl_7-3-/
/ Gemisch von (E)- und (Z) J-5-ethoxycarbonylpentylid-2-en^
-bicyclo/ 3.3.0_7octan-2-on, auch bekannt als (-)-Ethyl-/~Gemisch von (5E)- und (5Z)_7, ·
(13E) -(9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-5-methyl-15-tert-butyldimethylsilyloxy-IS-cyclohexyl-ieji?,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-dienoat, erhielt man 6-/ (E)-3-Cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl_7~3-
£ (_ Gemisch von (E)- und (Z) _7~5-ethoxycarbonylpentylid-2-em-bicyclo
/ 3.3.0_/octan-2-on, auch bekannt als (-)-Ethyl-/"Gemisch von (5E)- und (5Z)_7,
(13E) -(9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-5-methyl-15-cyclohexyl-15-hydroxy-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat
/~NMR in Deuterochloroform: 5,3-5,6, 3,9-4,3, 3,6-3,9,
1,0-2,2 ppm_7.
in der Form von (-)-6ß-/" (E)-S-Cyclohexyl-Sß-hydroxyprop-1-enyl
J-3- J /"Gemisch von (E) und (Z) J -5-ethoxycarbonylpentylid-2-enr
bicyclo/" 3,3,O/octan-2-on
Beispiel 15
Verbindung O
Verbindung O
In gleicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die geeignete
Menge an (E)-6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-enyl)-3-(4-ethoxycarbonylcyclohexyliden)-bicyclo(/~3.3.0_7octan-2-on,
hergestellt wie im Bezugsbeispiel 42 beschrieben, und in Form von (-)- (E)-6ß-(3ß-
tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-3-(4-ethoxycarbonylcyclohexyliden)-bicyclo/
3.3.0_/-octan-2-on, auch bekannt als {-)-Ethyl-(13E) -(9S,15R)-6aoxo-2,5-ethano-6,9-methano-15-tert-butyldimethylsilyloxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat,
erhielt man (E)-6-(S-Cyclohexyl-S-hydroxyprop-i-enyl)-3-(4-ethoxyc
arbonyIcyclohexyliden)-bicyclo^ 3.3.0_7octan-2-on
in der Form von (-)- (E)-6ß-(3-Cyclohexyl-3ß-hydroxyprop-1-enyl)-3-(4-ethoxycarbonylcyclohexyliden)-bicyclo-/~3.3.0_7octan-2-on,
auch bekannt als (-)-Ethyl-(13E) (9S-,
1 5R) -6a-oxo-2 ,5-ethano-6 ,9-methano-1 5-hydroxy-1 5-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat
/_ NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei 5,3-5,6, 3,6-4,5, 0,7-3,2 ppm_7-
Verbindung P
QQ 21 mg 6-/ (E)-S-tert-Butyldimethylsilyloxy^-phenoxybut-1-enyl_7~3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo- I 3.3.0_7octan-2-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 48
beschrieben, und in der Form von (-f6ß-/~(E)-3ß-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxy-but-1-enyl_7-3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo/ 3.3.0_7octan-2-on,
auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) -(9S,15S)-6a-oxo-6,9-methano-15-tert-butyldimethylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,
20-tetranorprosta-5,13-dienoat, und 0,86 ml einer Lösung
-4T-
von Wasser, Eisessig und Tetrahydrofuran (7:13:2 VoI)
wurden 4 h miteinander bei 400C gerührt. Nach dem Kühlen
wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diethylether extrahiert.
Der etherische Extrakt wurde mit 1n-wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Mitteldruckchromatographie
an Siliciumdioxidgel unterzogen, unter Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat und
Hexan (1:1 Vol/Vol) unter Bildung von 15,9 mg 6-^"(E)-3-Hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl_/-3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo/ 3.3.0_/octan-2-on, auch
bekannt als (-)-Methyl-(5E,15E) -(9S,15S)-6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dienoat
^ NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei 6,6-7,2, 6,3-6,6, 5,3-5,6, 4,3-4,5, 3,7-3,9, 1,3-2,8 ppm,
Singulett bei 3,6 ppm /.
* +
in der Form von (-)-6ß-/(E)-3ß-Hydroxy-4-phenoxybutl-enyl/-3-/"(E)-4-methoxycarbonylbutyliden
^bicyclo-Beispiel
17 /3, 3, oyoctan-2-on ,
Verbindung Q
13 mg 6~l (E) ^-tert-Butyldimethylsilyloxy^-phenoxy-but-1-enyl_/-3-^
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo- (_ 3.3.0_7octan-2-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel
beschrieben und in der Form von (-)-6ß-^~(E)-3c£ -tert-
3Q Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_/-3-/ (E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7bicyclo/~3.3.0_/octan-2-on,
auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) -(9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-15-tert-butyldimethylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,
20-tetranorprosta-5,13-dienoat, und 0,53 ml einer Lösung
von Wasser, Eisessig und Tetrahydrofuran (7:13:2 Vol.) wurden 4 h bei 40°C miteinander gerührt. Nach dem Kühlen
wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Der
Extrakt wurde mit 1m-wässriger Natriuinbicarbonatlosung
und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde einer Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen, unter
Eluieren mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (9:13 Vol/Vol) unter Bildung 9,9 mg 6-£~(E)-3-Hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl_7-3-/~(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-
bicyclo/ 3.3-0_/octan-2-on in der Form von (-)-6ß-/ (E)-3
<*. -Hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl_7~3-i/ (E) -4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/
3.3.0_7octan-2-on, auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) -(9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dienoat
/ NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei 6,8-7,3, 6,4-6,6, 5,6-5,8, 4,3-4,6, 3,8-4,0, 1,3-2,8 ppm,
Singulett bei 3,6 ppm_7·
Verbindung R
4,1 mg 6-/ (E) -S-tert-Butyldimethylsilyloxy^-phenoxybut-1-enyl_/-3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo/ 3.3.0_/octan-2-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 54 beschrieben, und in der Form von (-)-6ß-
l_ (E) - (Gemisch von 3 at - und 3ß) -tert-Butyldimethylsilyloxy-4.-phenoxybut-1
-enyl_7-3-/~ (E) -4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo^
3.3.0_/octan-2-on, auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E)-(9S),/"Gemisch von (15R) und (15S)_7-6a-oxo-6,9-methano-15-tert-butyldimethylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dienoat,
und 1,0 ml einer Lösung von Wasser, Eisessig und Tetrahydrofuran (7:13:2 VoI) wurden 4 h bei 40°C miteinander
gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diethylether
extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1m-wässriger
Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand (3,0 mg) wurde einer
präparativen Dünnschicht an Siliciumdioxidgel unterzogen, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan
(3:2 Vol/Vol) eluiert wurde, unter Bildung von 0,9 mg
6~l~(E)-3-Hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl_/-3-/~(E)-A-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo
/ 3.3.0._7octan-2-on in der Form von (-)-6ß-/~(E) -(Gemisch von 3oc- und 3ß)-Hydroxy-4-phenoxybut-1-
enyl_/-3-/ (E)-4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo/
3.3.0_/octan-2-on, auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E)-(9S), /"Gemisch von (15R) und (15S)_7-6a-oxo-6,9-methano-15-hydroxy-15-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dienoat.
Bezugsbeispiel 1
69,9 g 2-Methoxybutadien, 68,22 g 2-Cyclopentenon und
0,2 g Hydrochinon wurden miteinander 2 h bei 190°C erwärmt.
Das Produkt wurde anschließend im Vakuum destilliert, unter Bildung von 30 g 3-Methoxybicyclo^ 4.3.O_7~
non-3-en-7-on, Kp. 74-92°C/1,99 mbar bzw. 1,5 mmHg.
Bezugsbeispiel 2
28,5 ml Diisobutylaluminiumhydrid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 20 g 3-Methoxybicyclo-/
4.3.0_/non-3-en-7-on (hergestellt wie im Bezugsbeispiel
1 beschrieben) in 600 ml Diethylether unter Kühlen auf -10 C gefügt. Die resultierende Lösung wurde 3 h
bei 0 C gerührt und anschließend mit 20 ml Methanol behandelt. Es bildete sich eine gelatineartige Ausfällung,
und das Gemisch wurde dann mit 200 g wasserfreiem Natriumsulfat behandelt und mit Hilfe von Diatomeenerde
ns-
filtriert. Das Piltrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 16g 7-Hydroxy-3-methoxybicyclo^
4.3.0_7non-3-en.
Bezugsbeispiel 3
62,3 g Essigsäureanhydrid wurden zu einer Lösung von
51,4 g 7-Hydroxy-3-methoxybicyclo^ 4.3.0_7non-3-en
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 2 beschrieben) in 166 ml Pyridin gefügt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur
60 h stehengelassen. Durch Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 58,9 g
7-Acetoxy-3-methoxybicyclo^ 4.3.0_7non-3-en.
Bezugsbeispiel 4
3,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung
von 58,9 g T-Acetoxy^-methoxybicyclo/ 4.3.0_7non-3-en
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben) in 500 ml Methanol gefügt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur
5 min gerührt. Es wurde dann unter verringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 54,7 g
7-Acetoxybicyclo^ 4.3.0_7nonan-3-on.
Bezugsbeispiel 5
133 g Thallium(III)-nitrat-trihydrat wurden zu einer
gerührten Lösung von 57 g 7-Acetoxybicyclo/ 4.3.0_7nonan-3-on
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 4 beschrieben) in 290 ml Eisessig gefügt. Nach 30 min wurde der resultierende
Feststoff abfiltriert, und das Filtrat wurde unter Rückfluß 30 min erwärmt. Die Essigsäure wurde unter ver-
ringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Behandeln mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf
den pH-Wert 5 und anschließend mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf neutral neutralisiert. Die resultierende
Lösung wurde mit Diethylether gewaschen und anschließend durch Behandeln mit konz. Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte wurden mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel
unter Eluieren mit einem Gemisch von Ethylacetat, Hexan und Essigsäure (45:55:1 VoI) gereinigt, unter Bildung
von 7,55 g 6-Acetoxy-2-carboxybicyclo/ 3.3.0_/octan, vorwiegend
in der 2ß-Konfigurateion.
Bezugsbeispiel 6
Ein Gemisch von 2,23 g o-Acetoxy^-carboxybicyclo/ 3.3.O_7-octan
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 5 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration), 25 ml Methanol
und 0,15 konz. Chlorwasserstoffsäure wurde 16 h unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend unter
verringertem Druck auf ein Drittel seines vorherigen Volumens verringert und anschließend zu einem Überschuß
von Wasser gefügt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan
3Q extrahiert. Die vereinten Dichlormethanextrakte wurden
mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und
anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Durch Konzentrieren unter verringertem Druck
3g erhielt man 1,98 g rohes 6-Hydroxy -2-methoxycarbonylbicyclo/
3.3.0_7~octan, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration
und rein genug zur Verwendung in der nächsten Stufe.
-46-
Bezugsbeispiel 7
Eine Lösung von 1,98 g rohem e-Hydroxy-^-methoxycarbonylbicyclo/
3.3.0_7octan (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 6 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration) in
10 ml Dichlormethan, wurde zu einer gerührten Suspension von 3,5g Pyridinium-Chlorchromat in 35 ml Dichlormethan
gefügt, und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Diethylether verdünnt und die überstehende
Flüssigkeit wurde auf eine kurze Säule mit Siliciumdioxidgel decantiert. Der Rückstand wurde mit
Diethylether mehrfach trituriert, bis er ein granuläres Aussehen erhielt, und anschließend wurden sämtliche
etherischen Waschlösungen zu der Säule gefügt. Die Säule wurde mit Diethylether eluiert und das Eluat wurde verdampft
unter Bildung von 1,71 g rohem 2-Methoxy-carbonylbieyclo/
3.3.0_7octan-6-on (Infrarot, IR, 1740cm ), vorwiegend
in der 2ß-Konfiguration, und rein genug zur Anwendung
in der nächsten Stufe.
Bezugsbeispiel 8
Ein Gemisch von 1,35 g rohem 2-Methoxycarbonylbicyclo-
(_ 3.3.0_7octan-6-on (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 7 beschrieben, und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration),
1,84 g Ethylenglykol, 100 ml Benzol und eine Spur von p-Toluolsulfonsäure wurde 16h unter Rückfluß erwärmt,
wobei das gebildete Wasser in einer Dean-Stark-Vorrichtung gesammelt wurde. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch
mit Diethylether verdünnt und nacheinander mit 1m-wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch
Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 1,56 g rohes Spiro-/ 6-Methoxycarbonylbicyclo/ 3.3.0_/octan-
i — —1 —
2,2"-dioxolan A [_ IR 940, 1730cm /, vorwiegend in der
ß-Konfiguration und rein genug zur Anwendung in der nächsten
Stufe.
Bezugsbeispiel 9
Eine Lösung von 0,9 g Spiro- i6-methoxycarbonylbicyclo-
(_ 3.3.0_7octan-2/2'-dioxolan (hergestellt wie im Bezugsbeispiel
8 beschrieben und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration) in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurde langsam
zu 12,2 ml einer 1m-gerührten Lösung von Lithium-trisec-butylborhydrid
in Tetrahydrofuran bei -78°C in einer Argon-Atmosphäre gefügt. Die Lösung wurde 1 h bei -78 C
■^5 gerührt und anschließend 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde dann mit 9,6 ml einer m-Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei die Temperatur bei 0 C
gehalten wurde. Dann wurde das Gemisch langsam mit 6,3 ml einer wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (30 % Gew./VoI)
on gefügt, wobei die Temperatur bei 0 C gehalten wurde und
das Gemisch wurde bei 0 C während weiterer 30 min gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und
mit ausreichend Natriumchlorid behandelt, um eine gesättigte Lösung zu bilden, worauf mit Diethylether
extrahiert wurde. Die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand (0,77 g)
wurde einer Mitteldruck-Chromatographie in kurzer Säule
oQ an Siliciumdioxidgel, unter Verwendung eines Gemischs
von Ethylacetat und Methanol (40:1 Vol/Vol) als Eluiermittel
unterzogen, unter Bildung von 0,45 g Spiro- \ 6-hydroxymethylbicyclo/
3.3.0_7octan-2,2'-dioxolan ί ,
-1 J
IR 3400cm , vorwiegend in der 6ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 10
-48-
- £3-
- £3-
Eine Lösung von 0,45 g Spiro- ^6-hydroxymethylbicyclo-
I 3.3.0_7octan-2,2'-dioxolan ( (hergestellt wie im Bezugsbeispiel
9 beschrieben und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration)
in 2,1 ml Dichlormethan wurde zu einer gerührten Suspension von 0,74 g Pyridiniumchlorchromat in 7,5 ml
Dichlormethan gefügt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 h gerührt und anschließend mit einem überschuß
Diethylether behandelt. Es schied sich ein Gummi ab, und die überstehende Flüssigkeit wurde sorgfältig auf
das obere Ende einer kurzen SiliciumdioxidgeIchromatographiesäule
gefügt. Das Gummi wurde mehrfach mit Diethylether trituriert, bis es ein granuläres Aussehen erhielt.
Die etherischen Lösungen und die Granuläre wurden ebenfalls
auf das obere Ende der Säule gefügt. Die Säule wurde dann mit Diethylether eluiert, und das vereinte
Eluiermittel wurde im Vakuum konzentriert, unter Bildung von 0,37 g Spiro- £6-formylbicyclo^~3.3.0_?octan-2,2'-dioxolane
, vorwiegend in der6ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 11
0,53 g Dimethyl-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-phosphonat wurden zu einer gerührten Suspension von 106 mg (50 %
Gew./Gew. in Mineralöl) Natriumhydrid-Dispersion in 16 ml trockenem Tetrahydrofuran in einer Argon-Atmosphäre
gefügt, und das Gemisch wurde 16h bei Raumtemperatur geführt. 0,37 g Spiro-£ 6-formylbicyclo/~3.3.0_7octan-2,2'■
dioxolane (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 10 beschrieben und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration) wurden dann
zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 2 h gerührt.
Das Gemisch wurde dann unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Diethylether gelöst.
Die etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck
-43-
- st·-
konzentriert. Der Rückstand wurde einer Mitteldruckchromatographie
in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen, unter Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat
und Hexan (1:3 Vol/Vol) als Eluiermittel, unter Bildung von 0,28 g (E)-Spiro- I 6-O-cyclohexyl-S-oxoprop-1-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-2,2'-dioxolan,
vorwiegend in der 6ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 1 2
Eine Lösung von 0,28 g (E)-Spiro-γ e-cyclohexyl-S-oxoprop-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_/octan-2,2'-dioxolan (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 11 beschrieben und vorwiegend
in der 6ß-Konfiguration), in 1,0 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurde zu 1,88 ml einer 1m-gerührten
Lösung von Lithium-tri-sec-butylborhydrid in Tetrahydrofuran bei -78°C unter einer Argonatmosphäre gefügt. Das
Gemisch wurde bei -78°C 1 h und anschließend bei Umgebungstemperatur
2 h gerührt. Es wurde dann mit 1,34 ml 3m-wässriger Natriumhydroxidlösung bei 0 C behandelt,
gefolgt von 0,88 ml wässriger Wasserstoffperoxidlösung (30 % Gew/Vol) und das Gemisch wurde weitere 30 min bei
O0C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser und ausreichend
Natriumchlorid behandelt, um eine gesättigte Lösung zu bilden, und anschließend wurde es mit Diethylether extrahiert.
Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasser-
gO freiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem
Druck konzentriert, unter Bildung von 0,28 g (E)-Spiro- / 6-(3-cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-bicyclo^ 3.3.O_7-octan-2,2'-dioxolan
f , vorwiegend in der 6ß-Konfiguration
und rein genug zur Verwendung in der nächsten Stufe.
-50-
Bezugsbeispiel 13
Ein Gemisch von 0,28 g (E)-Spiro-^ 6-O-cyclohexyl-S-hydroxyprop-1-enyl)
-b±CYclo/_~3. 3 .0_7octan-2,2 ' -dioxolan ,
hergestellt wie im Bezugsbeispiel 12 beschrieben, und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration, und 60 % (Gew./VoI)
wässriger Essigsäure wurde bei Umgebungstemperatur 16h
stehengelassen. Ein Oberschuß von Wasser wurde anschließend zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether
!θ extrahiert. Die vereinten etherischen Extrakte wurden mit
1m-wässriger Natriumcarbonatlösung und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 0,23 g
(E)-2-(S-Cyclohexyl-S-hydroxyprop-i-enyl)-bicyclo/ 3.3.O_7-octan-6-on,
vorwiegend in der 2ß-Konfiguration. Dieses Material wurde gereinigt und zu zwei Epimerpaaren von
Enantiomeren durch Chromatographie an kurzer Säule an
Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit einem Gemisch von
2Q Ethylacetat und Hexan (1:3 Vol/Vol) getrennt. Die weniger
polare Komponente (89 mg) war (-)- (E)-2ß-(3-Cyclohexyl-3ß-hydroxyprop-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on und die polarere Komponente (41 mg) war {-)- (E)-2ß-(3-Cyclohexyl-
2 it -hydroxyprop-1-enyl) -bicyclo/ 3 .3'.0_7octan-6-on.
Bezugsbeispiel 14
o_ Ein Gemisch von 41 mg (E)-2-(S-Cyclohexyl-S-hydroxyprop-1-enyl)-bicyclo£~3.3.0_/octan-6-on,
hergestellt wie vorstehend im Bezugsbeispiel 13 beschrieben, und in der Form von (^) - (E)-2ß-(3-Cyclohexyl-3o6-hydroxyprop-1-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-6-on,
35 mg tert-Butyldimethyl-
_,. chlorsilan und 29,5 mg Imidazol in 0,25 ml Dimethylformamid,
wurde bei Umgebungstemperatur 3 h gerührt. 2,5 ml Wasser wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit
Diethylether extrahiert. Die vereinten etherischen Extrakte
-31-
- se-
wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert,
unter Bildung von 57 mg (E)-2-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-bicyclo/
3.3.0_/octan-6-on in der Form von (-) - (E) -2ß- (3<* -tert-Butyl-dimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-bicyclo/
3.3.0_/-octan-6-on.
Bezugsbeispiel 15
57 mg (E) -2- (S-tert-Butyldimethylsilyloxy^-cyclohexylprop-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 14 und in der Form von (-)-(E)-2ß-(3od
-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-i-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7~octan-6-on, wurden in 0,6 ml trockenem Diethylether gelöst . Die Lösung wurde auf -70 C unter
einer Argonatmosphäre gekühlt und mit 0,132 ml einer 1,3m-Lösung von Lithiumdiisopropylamin in Diethylether
unter Rühren behandelt, und das Gemisch wurde 10 min bei -70°C gerührt. 29,6 mg 4-Methoxycarbonylbutanal wurden
anschließend zu dem Gemisch gefügt, das weitere 10 min bei -70°C gerührt wurde. Das Gemisch wurde anschließend
mit 0,05 ml einer Lösung von Eisessig in 1 ml Diethylether behandelt, und das Gemisch konnte sich auf Umgebungstemperatur
erwärmen. Wasser und Diethylether wurden zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt.
gO Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinten Diethylether- und Ethylacetatlösungen wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in 0,6 ml trockenem Benzol
gelöst. Die Lösung wurde mit 0,015 ml Methansulfonylchlorid
unter Rühren bei Umgebungstemperatur behandelt und anschließend mit 0,0255 ml Triethylamin, und wurde
-53-
. *>weitere 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 137 mg
1,8-Diazabicyclo/~5.4.0_7udec-7-en behandelt und 16 h
bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Gemisch wurde dann einer Mitteldruckchromatographie in einer kurzen
Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen, wobei mit einem
Gemisch von Ethylacetat und Hexan (1:9 VoI) eluiert wurde, unter Bildung von 12 mg (E)-6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/ 3.3.0_/-octan-2-on
in der Form von (-)-6ß-/~(E)-3at -tert-Btuyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-enyl_/-3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo1/
3.3.0_7octan-2-on, auch bekannt als (-) -Methyl-(5E,13E) -(9S,15S)-6a-oxo-6,9-methano-15-tertbutyldimethylsiIyloxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-dienoat.
Bezugsbeispiel 1 6
"~
325 mg des Natriumsalzes von Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat
wurden zu einer gerührten Lösung von 125 mg Spiro- J 6-Formyibicyclo^'S.3.0_7octan-2,2'-dioxolane
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 10 beschrieben und vorwiegend in der 6ß-Form) gefügt, und die Suspension
wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Argonatmosphäre von 16h gerührt. 6 Tropfen Eisessig wurden dann zugesetzt
und das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und
mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem
Druck konzentriert, und der Rückstand wurde einer Mitteldruckchromatographie an kurzer Säule an
Siliciumdioxidgel unterzogen, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (1:2 Vol/Vol) eluiert wurde,
unter Bildung von 128 mg (E)-Spiro-J 6-(3-oxooct-i-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-2,2'-dioxolane , vorwiegend in
der 6ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 17
Eine Lösung von 128 mg (E)-Spiro-J 6-(3-oxooct-i-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-2,2'-dioxolane
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 16 beschrieben und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration) in 0,5 ml trockenem Tetrahydrofuran,
wurde zu 0,88 ml einer gerührten 1m-Lösung von Lithiumtri-sec-butylborhydrid
in Tetrahydrofuran bei -78 C unter einer Argonatmosphäre gefügt. Das Gemisch wurde
IQ ei -78 C während einer weiteren Stunde und anschließend
bei Umgebungstemperatur während 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann auf O0C gekühlt und mit 0,67 ml einer 3mwässrigen
Natriumhydroxidlösung und anschließend mit 0,33 ml einer wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (30 %
I^ Gew./VoI) behandelt, und das Gemisch wurde weitere 30 min
bei O0C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser und ausreichend
Natriumchlorid zur Bildung einer gesättigten Lösung versetzt und mit Diethylether extrahiert. Die
Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-
2Q lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde einer Mitteldruckchromatographie
in einer kurzen Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen
unter Eluieren mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (3:2 Vol/Vol) unter Bildung von 85 mg (E)-Spiro-
) 6-£ (Gemisch von 3o<^und 3ß)-hydroxyoct-1-enyl_/-bicyclo-/
3.3.0_7octan-2,2'-dioxolanί , vorwiegend in der 6ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 18
Ein Gemisch von 85 mg (E) -Spiro- j_ 6-£ (Gemisch von 3a, und
3ß)-hydroxyoct-1-enyl_/-bicyclo/~3.3.0_7octan-2,2'-dioxolanv
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 17 beschrieben und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration) und 2,5 ml
wässrige Essigsäurelösung (60 % Vol/Vol) wurde bei Umge-
— 5-4—
bungstemperatur 16h stehengelassen. Ein Überschuß von
Wasser wurde anschließend zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1mwässriger
Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 67 mg
(E)-2-/~(Gemisch von 3^ und 3ß)-hydroxyoct-1-enyl_7~
bicyclo/~3.3.0_7octan-6-on, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 19
~~
Ein Gemisch von 67 mg (E)-2-/~(Gemisch von 3oc und 3ß) hydroxyoct-1-enyl_7-bicyclo</~3.3.0_/octan-6-on
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 18 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration), 60 mg tert-Butyldimethylchlorsilan
und 50 mg Imidazol in 0,4 ml Dimethylformamid wurde bei Umgebungstemperatur 3 h gerührt. 5 ml Wasser
wurden dann zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck
konzentriert, unter Bildung von 87 mg (E)-2-/ (Gemisch von -2oOund 3ß)-tert-Butyldimethylsilyloxyoct-1-enyl_7-bicyclo/~3.3.0_7octan-6-on,
vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 20
Eine Lösung von 3,2 g 6-Acetoxy-2-carboxybicyclo^ 3.3.O_/-octan
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 5 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration) in 30 ml Tetrahydrofuran
wurde bei -400C mit 15 ml einer 1m-Lösung von
-5-5-
- C0-Diboran in Tetrahydrofuran unter einer Argonatmosphäre behandelt. Die Lösung wurde 1 h bei -40°C gerührt und anschließend konnte sie sich 1 h auf 0 C erwärmen und wurde weitere 150 min bei O0C gehalten. Die Lösung konnte sich dann während 17 h auf 20°C erwärmen. Dann wurde die Lösung mit einer 10 % (Gew/Vol) wässrigen Ammoniumchloridlösung behandelt und das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit 100 ml Ethylacetat behandelt und mit 50 ml Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert, das einer Mitteldruckchromatographie in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen wurde, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Toluol (1:1 Vol/Vol) eluiert wurde, unter Bildung von 2,8 g 6-Acetoxy-2-hydroxymethylbicyclo/~3.,3-0_7octan, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
- C0-Diboran in Tetrahydrofuran unter einer Argonatmosphäre behandelt. Die Lösung wurde 1 h bei -40°C gerührt und anschließend konnte sie sich 1 h auf 0 C erwärmen und wurde weitere 150 min bei O0C gehalten. Die Lösung konnte sich dann während 17 h auf 20°C erwärmen. Dann wurde die Lösung mit einer 10 % (Gew/Vol) wässrigen Ammoniumchloridlösung behandelt und das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit 100 ml Ethylacetat behandelt und mit 50 ml Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert, das einer Mitteldruckchromatographie in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen wurde, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Toluol (1:1 Vol/Vol) eluiert wurde, unter Bildung von 2,8 g 6-Acetoxy-2-hydroxymethylbicyclo/~3.,3-0_7octan, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 21
Eine gerührte Lösung von 0,10 g 6-Acetoxy-2-hydroxymethylbicyclo/~3.3.0_7octan,
hergestellt wie im Bezugsbeispiel 20 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration,
in 2,5 ml trockenem Dichlormethan, wurde
mit 0,22 g Pyridiniumchlorchromat und 0,083 g wasserfreiem Natriumbicarbonat behandelt. Die resultierende
Suspension wurde 150 min bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend direkt in eine kurze Säule von
Siliciumdioxidgel eingebracht und einer Mitteldruckchromatographie an kurzer Säule unterzogen, wobei mit
einem Gemisch von Ethylacetat und Toluol (1:1 Vol/Vol) eluiert wurde, unter Bildung von 0,070 g 6-Acetoxy-2-formylbicyclo/
3.3.0_7octan, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
-5-6-Bezugsbeispiel 22
Eine Suspension von 0,105 g des Natriumsalzes von
Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat (hergestellt wie im
Bezugsbeispiel 55.beschrieben) in 5,3 ml Tetrahydrofuran wurde bei O0C tropfenweise mit einer Lösung von
70 mg 6-Acetoxy-2-formylbicyclo/~3.3.0_7octan (hergestellt
wie im Bezugsbeispiel 21 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration) in 1,0 ml Tetrahydrofuran
unter Rühren behandelt. Das resultierende Gemisch wurde 18 h bei Umgebungstemperatur unter einer Argonatmosphäre
gerührt. Das Gemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung von 200 mg Eisessig in 1 ml Diethylether
behandelt und anschließend wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde vom 20 ml
Diethylether und 20 ml Wasser behandelt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht
wurde mit Diethylether extrahiert ( 3 χ 20 ml). Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und anschließend
mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, unter Bildung eines Öls, das einer Chromatographie an
einer Säule mit Siliciumdioxidgel unterzogen wurde, unter Bildung von 65,7 mg (E)-6-Acetoxy-2-(3-oxooct-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 23
400 mg (E)-6-Acetoxy-2-(3-oxooct-1-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7~
octan (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 22 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration) wurden in 10 ml
wässrigem Tetrahydrofuran bei -78°C in einer Argonatmosphäre unter Rühren gelöst und anschließend mit 400 mg
Hexamethylphosphotriamid und dann tropfenweise mit einer 1f0m-Lösung von Kalium-tri-sec-butylborhydrid in 1,5 ml
Tetrahydrofuran behandelt. Die Lösung konnte sich dann
-57-
während 3 h auf -30 C erwärmen, worauf das Gemisch mit einem Gemisch von 20 ml Ethylacetat, 50 ml Wasser und
1 ml 2m-Chlorwasserstoffsäure behandelt wurde. Die organische Schicht wurde entfernt, und die wässrige Schicht
wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 χ 50 ml). Die vereinten organischen Schichten wurden mit gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl wurde einer Mitteldruckchromatographie
in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen, wobei mit Gemischen von Ethylacetat und
Hexan variierender Anteile (beginnend bei 1:9 Vol/Vol)
und endend bei 1:1 Vol/Vol) eluiert wurde, unter Bildung von 390mg (E)-6-Acetoxy-2-^ (Gemisch vn 3o£ und 3ß) hydroxyoct-1-enyl_/-bicyclo/
3.3.0_/octan, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 24
380 mg (E)-ö-Acetoxy-2-/ (Gemisch von 3oc - und 3ß)-hydroxyoct-1-enyl_/-bicyclo^
3.3.0_7octan (hergestellt
ο= wie im Bezugsbeispiel 23 beschrieben und vorwiegend in
der 2ß-Konfig.uration) wurden in 8 ml trockenem Dimethylformamid
unter Rühren bei 20°C gelöst. Die Lösung wurde dann mit 330 mg Imidazol und 420 mg tert-Butyldimethylchlorsilan
behandelt und 15h bei 20°C gerührt. Das
ο« Reaktionsgemisch wurde dann mit 50 ml Ethylacetat und
50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit
30 ml Wasser und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren im Vakuum bei 19 mbar (14 mmHg) und anschließend bei 0,066 mbar
(0,05 mmHg) erhielt man 530 mg (E)-6-Acetoxy-2-/~(Gemisch von 3a£ - und 3ß) -tert-butyldimethylsilyloxyoct-1-enyl_/-bicyclo/
3.3.0_7octan in der Form eines Öls, das sich
langsam verfestigte. Es lag vorwiegend in der 2ß-Konfiguration
vor.
Bezugsbeispiel 25
Eine Lösung von 530 mg (E)-6-Acetoxy-2-/~(Gemisch von
und 3ß)-tert-butyldimethylsilyloxyoct-1-enyl_7-bicyclo-/~3.3.0_7octan
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 24 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration) in
10 ml Methanol wurde mit 193 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wurde unter Erwärmen
bei 40°C 24 h gerührt. Das Methanol wurde dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan
(3 χ 10 ml) extrahiert. Durch Konzentrieren des Extrakts im Vakuum erhielt man 430 mg (E) -2-/ (Gemisch von 2>oi und
3ß) -tert-Butyldimethylsilyloxyoc.t-1-enyl_7-6-hydroxybicyclo/~3.3.0_7octan,
vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel· 26
Eine gerührte Lösung von 430 mg (E) -1-[_ (Gemisch von
und 3ß)-tert-Butyldimethylsilyloxyoct-1-enyl_7-6-hydroxybicyclo£~3.3.0_7octan
(hergestel^ wie im Bezugsbeispiel 25 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration) in
15 ml trockenem Dichlormethan wurde mit 127 mg Kaliumacetat, 110 mg Kaliumcarbonat und 561 Pyridiniumchlorchromat
behandelt, und das Gemisch wurde 150 min bei 20°C gerührt. Eine weitere Menge von 120 mg Pyridiniumchlorchromat
wurde anschließend zugesetzt, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Dann ■ wurde das Gemisch
im Vakuum konzentriert, und einer Chromatographie an einer Säule mit Siliciumdioxidgei unterzogen, unter
Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat und Hexan (1:4 Vol/Vol) als Eluiermittel, unter Bildung von 330 mg
-59-
(E)-2-^" (Gemisch von 3oc und 3ß) -tert-Butyldimethylsilyloxyoct-1-enyl_7-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 27
290 mg (E) -2-[" (Gemisch von 3 ^. und 3ß) -tert-Butyldimethylsilyloxyoct-1-enyl_7-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 19 oder 26 beschrieben und
vorwiegend in der 2ß-Konfiguration) wurde unter Rühren
in 5 ml wasserfreiem Diethylether bei -78 C in einer Argon-Atmosphäre gelöst und die Lösung wurde dann mit
einer frisch bereiteten 0,9m-molaren Lösung von Lithiumdiisopropylamid in 1,1 ml Diethylether bei -78°C behandelt,
worauf das Gemisch 10 bei -78°C gerührt wurde. Dann wurde das Gemisch mit 208 mg 4-Methoxycarbonylbutanal
bei -78°C behandelt und weitere 10 min gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 100 mg Eisessig in 0,1 ml Diethylether bei -78°C behandelt und
auf 200C erwärmt. Dann wurde das Gemisch mit 25 ml
Ethylacetat verdünnt, mit 2m-wässriger Ammoniumchloridlösung
und dann mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl (480 mg) wurde unter Rühren in 5 ml trockenem Benzol gelöst und
darauf mit 124 mg Methansulfonylchlorid und schließlich tropfenweise mit einer Lösung von 101 mg Triethylamin
in 0,5 ml Benzol bei 20°C behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei 20°C gerührt, und dann mit 1,0 ml 1,8-Diazabicyclo/
5.4.O_7undec-7-en behandelt, und das resultierendeGemisch
wurde weitere 1,5 h bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, unter Bildung
eines Rückstands, der einer Chromatographie an einer Säule mit Siliciumdioxidgel unterzogen wurde, unter
Verwendung eines Gemisch s von Hexan und Ethylacetat (1:9 Vol/Vol) als Eluiermittel, unter Bildung von 92,4 mg
* CS-
6-/ (E) -(Gemisch von 3^ und 3ß)-tert-Butyldimethylsilyloxyoct-1-enyl_/-3-^
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo^ 3.3.0_7octan-2-on, vorwiegend in der 6ß-Konfiguration,
auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) -(9S) ,
,/"Gemisch von (15R) und (1 5S) _7-6a-oxo-6 , 9-methano-15-tert-butyl-dimethylsilyloxy-prosta-5,13-dienoat.
Bezugsbeispiel 28
87 mg (E)-2-/~(Gemisch von 3o6 und 3ß)-tert-Butyldimethyl
silyloxyoct-1-enyl)-bicyclo^~3.3.0_7octan-6-on (hergestellt
wie im Bezugsbeispiel 19 oder 26 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration) , 34 mg Pyrrolidin,
1 ml Cyclohexan und 20 mg wasserfreiem Magnesiumsulfat
wurde miteinander gerührt und unter Rückfluß unter einer Argon-Atmosphäre 8 h erwärmt. Nach dem Kühlen wurde das
Gemisch filtriert, und der Magnesiumsulfatrückstand wurde mit einer weiteren Menge von Cyclohexan gewaschen.
Das kombinierte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde mit 38 mg 4-Methoxycarbonylbutanal und 20 mg wasserfreiem Magnesiumsulfat in Toluol und unter einer
Argon-Atmosphäre 5 h bei 95°C gerührt. Dann wurde das Gemisch gekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde
unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit 2 ml eines Gemischs von Tetrahydrofuran
und Wasser (1:1 VoI) 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Diethylether extrahiert
und die vereinten etherischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter ver ringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand
wurde eine Mitteldruckchromatographie in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen, wobei mit einem
Gemisch von Ethyacetat und Hexan (1:4 Vol/Vol) eluiert
wurde, unter Bildung von 14,1 mg 6-/_ (E)-(Gemisch von
-64-
- U-
und 3ß)-tert-Butyldimethylsilyloxyoct-1-enyl_/-3-/ (E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo^
3.3.0_7octan-2-on/ vorwiegend in der6ß-Konfiguration, auch bekannt als
(-)-Methyl-(5E ,1 3E)-(9S) , ^"Gemisch von (15R) und (15S)_7~
6a-oxo-6,9-methano-15-tert-butyl-dimethylsilyloxyprosta-5,13-dienoat
/~NMR in Deuterochloroform: Multipletts bei 6,5/ 5,4, 4,1 und 1,0-3,0 ppm, Singuletts bei 3,7, 0,8
und 0,05 ppm_7·
Bezugsbeispiel 29
3,3 g Dimethyl-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-phosphonat wurden
zu einer gerührten Suspension von 0,34 g Natriumhydrid
und 10 mg 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan in 90 ml
trockenem Tetrahydrofuran in einer Argon-Atmosphäre gefügt, und das Gemisch wurde 12h gerührt. Dann wurde das
Gemisch auf 0°C gekühlt, und tropfenweise mit 1,05 g 6-Acetoxy-2-formylbicyclo/~3.3.0_7octan (hergestellt wie
im Bezugsbeispiel 21 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration) behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte
sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann weitere 24 h gerührt. Eine Lösung von 400 mg Eisessig in 1 ml
Diethylether wurde anschließend zugesetzt, und das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde
in 10 ml Ethylacetat gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 10 ml Wasser und anschließend mit 10 ml
gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Das resultierende Öl wurde mit 1 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Pyridin bei 20°C behandelt und 12 h stehengelassen.
Durch Konzentrieren bei 0,0133 mbar (0,01 mmHg) erhielt man ein öl, das der Chromatographie an einer
Siliciumdioxidgelsäule unterzogen wurde, wobei mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan (1:6 Vol/Vol und dann
1:1 Vol/Vol) eluiert wurde, unter Bildung von 0,84 g (E)-6-Acetoxy-2-(3-cyclohexyl-3-oxoprop-1-enyl)-bicyclo-
3.3.0_/-octan, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 30
Eine gerührte Lösung von 0,84 g (E)-6-Acetoxy-2-/ (Gemisch
von 3«^ und 3ß) -cyclohexyl-3-oxoprop-1-enyl_/-bicyclo/~3.3.0_7octan
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 29 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration)
in 11,0 ml trockenem Tetrahydrofuran und 2 ml Hexamethylphosphotriamid
wurde in einer Argon-Armosphäre bei -78°C tropfenweise unter Rühren mit 3,1 ml einer 1,Om-Lösung
von Kalium-tri-sec-butylborhydrid in Tetrahydrofuran
behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann während 2 h auf O0C erwärmen. Dann wurde das Gemisch mit 1 ml
Aceton und schließlich mit 1 ml Eisessig behandelt und 30 min bei 20°C gerührt. Schließlich wurde das Gemisch
im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer
Chromatographie an einer Siliciumdioxidgelsäule unterzogen, unter Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat
und Hexan (1:6 Vol/Vol) als Eluiermittel, unter Bildung
von 0,32 g (E) -6-Acetoxy-2-^~ (Gemisch von I0L, und 3ß)-cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl_7-bicyclo^~3.3.0_7octan,
vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 31
Eine gerührte Lösung von 0,32 g (E)-6-Acetoxy-2-/ (Gemisch von 3o<i.und 3ß) -cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl_7~
bicyclo/~3.3.0_7octan (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 30 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration)
und 0,25 g Imidazol in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 0,32 g tert-Butyldimethylchlorsilan behandelt
und 60 h bei 20°C stehengelassen. Anschließend wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (4 χ 20 ml)
extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 10 ml Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 0,0133 mbar (0,01 mmHg) konzentriert,
unter Bildung von 0,40 g (E)-6-Acetoxy-2-/ (Gemisch von 3u und 3ß)-tert-butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl_7-bicyclo^~3.3.0_7octan,
vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 32
Ein Gemisch von 0,4 g (E)-6-Acetoxy-2-/ (Gemisch von 3oL
I^ und 3ß)-tert-butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-ienyl_7~bicyclo/
3.3.0_7octan (hergestellt wie im Beispiel 31 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration)
, 0,15 g Kaliumcarbonat und 10 ml Methanol wurde 8 h bei 50 C erwärmt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und im
Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Dichlormethan (3x5 ml) extrahiert. Durch Konzentrieren
der vereinten Extrakte im Vakuum erhielt man (E)-2-C (Gemisch von 3^ und 3ß)-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl_/-6-hydroxybicyclo/
3.3.0_/-octan, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration, in der Form
von 0,36 g eines Öls, das ausreichend rein für die nächste Stufe war.
Bezugsbeispiel 33
Eine gerührte Lösung von 0,36 g rohem (E)-2-/~(Gemisch von 3u und 3ß)-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl_7-6-hydroxybicyclo/~3.3.0_7octan
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 32 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration) in 15 ml Dichlormethan
wurde mit 0,42 g Pyridiniumchlorchromat bei 20°C unter
einer Argon-Atmosphäre behandelt und 3,5 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 2 g Siliciumdioxidgel behandelt
und sorgfältig im Vakuum konzentriert- Das resultierende Pulver wurde in eine Säule von Siliciumdioxidgel gefügt
und mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (1:4
Vol/Vol) eluiert, unter Bildung von 0,22 g (E)-2-/~(Gemisch
von 3c6und 3ß) -tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl_7-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration.
10
10
Bezugsbeispiel 34
Eine gerührte Lösung von 0,22 g (E) -2-[_ Gemisch von 3«,
und 3ß)-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-ienyl_7-bicyclo/~3.3.0_7octan-6-on
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 33 beschrieben und vorwiegend in der 2ß-Konfiguration)
in 3 ml trockenem Diethylether wurde bei -78°C in einer Argon-Armosphäre mit 0,5 ml einer 1,38m-Lösung
von Lithiumdiisopropylamin in Diethylether behandelt. Die Lösung wurde 10 min bei -78°C gerührt und
anschließend mit 112 mg 4-Methoxycarbonylbutanal bei
-78°C behandelt. Nach lOminütigem Rühren bei -78°C wurde
das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 200 mg Eisessig in 400 mg Diethylether behandelt und die resultierende
weiße Suspension konnte sich bei Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wurde das Gemisch mit 20 ml Diethylether
verdünnt und in 10 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 5 ml einer
10 % (Gew/Vol) wässrigen Natriumbicarbonatlösung und
anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
konzentriert. Das resultierende Öl (0,4 g) wurde in 0,2 ml Benzol bei 20°C gelöst und mit 83 mg Methansulfonylchlorid
behandelt. Das gerührte Gemisch wurde dann tropfenweise mit 0,095 ml Triethylamin behandelt und
weitere 40 min in einer Argon-Armosphäre gerührt. Dann
wurde das Gemisch mit 0,51 g 1,8-Diazabicyclo/ 5.4.O_/-undec-7-en
behandelt und weitere 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 20 ml Diethylether, 2 ml Eisessig und 20 ml
Wasser behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (2 χ
ml)extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden
mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Durch Konzentrieren im Vakuum, gefolgt von einer Chromatographie an einer Siliciumdioxidgelsäule
unter Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat und Hexan (1:9 Vol/Vol) als Eluiermittel erhielt man 54 g
6-/~ (E) -(Gemisch von 3ooind 3ß) -tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-enyl_7~3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo/ 3.3.0_/octan-2-on, vorwiegend in
der 6ß-Konfiguration, auch bekannt als (-)-Methyl-(5E, 13E)-(9S),/"Gemisch von (15R) und (15S)_7-6a-oxo-6,9-methano-1
5-tert-butyldimethylsilyloxy-1 5-cyclohexyl-16,17, ■.">
18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat.
Bezugsbeispiel 35
65mg (E)-2-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 14 beschrieben)und in der Form von
(-) - (E) -2ß- ^-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on wurden in 2,63 ml
trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde unter einer Stickstoffatomosphäre auf -700C gekühlt und mit
0,212 ml einer 1m-Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran behandelt, worauf das Gemisch
10 min bei -70°C gerührt wurde. Dann wurde das Gemisch mit 59 mg Ethyl-4-oxo-cyclohexyl-carboxylat behandelt
und weitere 3 h bei -70°C gerührt. Schließlich wurde das Gemisch mit einer Lösung von 0,02 ml Eisessig in 0,175 ml
Diethylether behandelt und konnte sich auf Raumtemperatur
-66-
erwärmen. Das Gemisch wurde mit 20 ml Wasser behandelt
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend
mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde einer Mitteldruckchromatographie
in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen, wobei
ein Gemisch von Ethylacetat und Hexan (1:3 Vol/Vol) als
Eluiermittel verwendet wurde, unter Bildung von 33 mg
(E)-6-(S-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-ienyl)-3-(4-ethoxycarbonyl-1-hydroxycyclohex-1-yl)-bicyclo-/~3.3.0_7octan-2-on
in der Form von {-) - (E) -6ß- (3oc -tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-3-(4-
ethoxycarbonyl-i-hydroxycyclohex-i-yl)-bicyclo/ 3.3.O_/-octan-2-on.
Bezugsbeispiel 36
32 mg (E)-6-(S-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl)-3-(4-ethoxycarbonyl-1-hydroxycyclohex-1-yl)
bicyclo/ 3.3.0_7octan-2-on (hergestellt wie im Bezugsbeispiel
35 beschrieben) und in der Form von (-)-(E)-6ß-(3o£ -tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-ienyl)-3-(4-ethoxycarbonyl-1-hydroxycyclohex-1-yl)-bicyclo/~3.3.0_7octan~2-on
wurden in 0,234 ml Benzol gelöst und mit 0,006 ml Methansulfonylchlorid unter Rühren
bei Umgebungstemperatur behandelt, worauf mit 0,010 ml Triethylamin behandelt und 2 h gerührt wurde. Dann wurde
das Gemisch mit 0,055 ml 1,8-Diazabicyclo/ 5.4.O_7-undec-7-en
behandelt, und das Gemisch wurde weitere 150 min gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 15 ml Wasser behandelt
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der
Rückstand wurde einer Mitteldruckchromatographie in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen, unter
Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat und Hexan (1:8 Vol/Vol) als Eluiermittel unter Bildung von 15 mg
(E)-6-O-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-ienyl)-3-(4-ethoxycarbonylcyclohexyliden)-bicyclo/
3.3.O_7~ octan-2-on in der Form von (-) - (E) -6ß- (3,^ -tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-3-(4-ethoxycarbonylcyclohexyliden)
-bicyclo/ 3.3.0_7octan-2-on, auch bekannt
als (-)-Ethyl-(13E)-(9S,15S)-6a-oxo-2,5-ethano-6/9-methano-15-tert-butyldimethylsilyloxy-i5-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat.
Bezugsbeispiel 37
Man ging in gleicher Weise vor wie im Bezugsbeispiel beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
2Q durch die geeignete Menge an (E)-2-(3-Cyclohexyl-3-hydroxyprop-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on, dem weniger polaren Isomeren, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 13 beschrieben, in der Form von (-)-(E)-2ß-(3-Cyclohexyl-3ß-hydroxyprop-1-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7~
octan-6-on, und erhielt (E)-2-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on in der Form von (-)- (E)-2ß-(3ß-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-6-on.
Bezugsbeispiel 38
Man ging in gleicher Weise vor wie im Bezugsbeispiel gg beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch die entsprechende Menge an (E)-2-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7*
octan-6-on, hergestellt wie im Bezug.sbeispiel 37 beschrieben, und in der Form von (*)- (E)-2ß-(3ß-tert-Butyl-
-ββ-
dimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-i-enyl)-bicyclo-/~3.3.0_7octan-6-on,
und erhielt 6-/~(E)-3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i
-enyl_7-3-j/ (E) -4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo^
3.3.0_/octan-2-on in der Form von (-)-6B-/'(E)-Sß-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-enyl_7-3-/~(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/
3.3.0_7octan-2-on, auch bekannt als (±)-Methyl-(5E,13E)-(9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-15-tertbutyldimethylsilyloxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat.
Bezugsbeispiel 39
65 mg (E)-2-O-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_/octan-6-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 37 beschrieben undö.n der Form
von "(£) - (E) -2ß- Oß-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-6-on
wurden in 2,63 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde unter einer Argon-Atmosphäre auf -70 C gekühlt
und mit 0,212 ml einer 1m-Lösung von Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran behandelt, und das
Gemisch wurde 10 min bei -700C gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 55 mg Ethyl-5-oxo-hexanonat versetzt und
weitere 5 h bei -70 C gerührt. Die Lösung wurde mit einer Lösung von 0,02 ml ml Eisessig und 0,175 ml Diethylether
behandelt und das Gemisch konntensich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das wurde das Gemisch
mit 20 ml Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger
Natrxumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem
Druck konzentriert. Das verbleibende Öl wurde einer Mitteldruck-Chromatographie in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel
unterzogen, unter Verwendung eines Gemischs
von Ethylacetat und Hexan (1:6 Vol/Vol) als Eluiermittel
unter Bildung von 22 mg 6-/~(E)-3-tert-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclohexylprop-1-enyl_7-3-(5-ethoxycarbonyl-2-hydroxypent-2-yl)-bicyclo^3.3.0_7octan-2-on
in der Form von 6ß-/~(E)-3ß-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-enyl_7~3-(5-ethoxycarbonyl-2-hydroxy-pent-2-yl)-bicyclo^~3.3.0_7octan-2-on,
auch bekannt als (-)-Ethyl-(13E) -(9S, 15R) -ea-oxo-e^-methano-IS-tert-butyldimethylsilyloxy-1S-cyclohexyl-S-hydroxy-S-methyl-i6,17,18,19,20-pentanorprosta-13-dienoat.
Bezugsbeispiel 40
Eine gerührte Lösung von 26 mg 6-/ (E)-3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-enyl_/-3-(5-ethoxycarbonyl-2-hydroxypent-2-yl)-bicyclo^
3.3.0_/octan-2-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 39 beschrieben, und in
der Form von 6ß-/~(E)-Sß-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl_7~3-(5-ethoxycarbonyl-2-hydroxypent-2-yl)-bicyclo^
3 . 3.0__7octan-2-on, auch bekannt als
(ί)-Ethyl-(13E) -(9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-15-tert-butyldimethylsilyloxy-IS-cyclohexyl-S-hydroxy-S-methyl-
16,17,18,19,20-pentanorprost-13-enoat, in 0,19 ml Benzol,
wurde mit 0,0048 ml Methansulfonylchlorid bei Umgebungstemperatur und anschließend mit 0,008 ml Triethylamin
behandelt, und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Schließlich wurde mit 0,0446 ml 1,8-Diazabicyclo^~5.4.0_7undec-7-en
versetzt, und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Dann wurde mit 10 ml Wasser behandelt und mit Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde einer Mitteldruckchromatographie
in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen, unter Verwendung eines Gemischs von
Ethylacetat und Hexan (1:8 Vol/Vol) als Eluiermittel,
-7Θ- H-
unter Bildung von 22 mg 6-/~(E)-3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-enyl_/-3-
J (_ Gemisch von (E) und (Z) _7-5-ethoxycarbonylpentylid-2-em-bicyclo/ 3.3.O_7~
+ — octan-2-on in der Form von (-)-6ß-/ (E)-3ß-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl
7~3- /L Gemisch von (E) und (Z) /-S-ethoxycarbonyl-pentylid-2-eni-
bicyclo/ 3.3.0_/octan-2-on, auch bekannt als (-)-Ethyl-/"Gemisch
von (5E) und (5Z) J- (1 3E) - (9S , 1 4R) -6a-oxo-6 ,9-methano-5-methyl-15-tert-butyl-dimethylsilyloxy-15-cyclohexy1-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat.
Bezugsbeispiel 41
Man ging in gleicher Weise vor wie im Bezugsbeispiel 35 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch die entsprechende Menge an (E)-2-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-bicyclo/
3.3.O_7" octan-6-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 37 beschrieben,
und in der Form von (-)- (E)-2ß-(3ß-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-bicyclo-/~3.3.0_7octan-6-on
und erhielt (E)-6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-3-(4-ethoxy-
carbonyl-1-hydroxycyclohexy1)-bicyclo/ 3.3.0_7octan-2-on
in der Form von (-)- (E)-6ß-(3ß-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-3-(4-ethoxycarbonyl-1-hydroxycyclohex-1-yl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on.
Bezugsbeispiel 42
Man ging in gleicher Weise vor wie im Bezugsbeispiel 36 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch die entsprechende Menge an (E)-6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-3-(4-ethoxycarbony1-1-hydroxycyclohex-1-yl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-
-TH- IC-
2-onf hergestellt im Bezugsbeispiel 41, und in der Form
von (-)- (E)-6ß-(Sß-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-enyl)-3-(4-ethoxycarbonyl-i-hydroxycyclohex-1-yl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on,
und erhielt (E)-6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-i-enyl)-3-
(4-ethoxycarbonylcyclohexyliden)-bicyclo^~3.3.0 /octan-2-on,
in der Form von (-)- (E)-6ß-(3ß-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-enyl)-3-(4-ethoxycarbonylcyclohexyliden)
-bicyclo/ 3.3.0_/octan-2-on/ auch bekannt
als (±)-Ethyl-(13E) - (9S, 15R)-6a-oxo-2, S-ethano-e^-
methano-IS-tert-butyldimethylsilyloxy-i 5-cyclohexyl-16,17,
18,19,20-pentanorprosta-5,13-dienoat.
Bezugsbeispiel 43
Ein Gemisch von 0,25 g des Lithiumsalzes von Dimethyl-(2-oxo-3-phenoxypropyl)-phosphonat,
0,15 g Spiro-J 6-formylbicyclo/
3.3.0_7octan-2,2'-dioxolanC , hergestellt
wie im Bezugsbeispiel 10 beschrieben und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration und 9 ml Tetrahydrofuran
wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann unter verringertem Druck konzentriert1'.und schließlieh
mit Wasser und Diethylether behandelt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit einer
weiteren Menge von Diethylether extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der resultierende Rückstand wurde einer Mitteldruckchromatographie in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel
unterzogen, unter Verwendung eines Gemischs von Ethy.lacetat und Hexan (2:3 Vol/Vol) als Eluiermittel, unter
Bildung von 0,16 g (E)-Spiro-y6-(3-oxo-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-2,2'-dioxolan, vorwiegend
in der 6ß-Konfiguration.
Bezugsbeispiel 44
1,24 ml einer gerührten 1m-Lösung von Lithiumtri-secbutylborhydrid
in Tetrahydrofuran wurden mit einer Lösung von 0,20 g (E)-Spiro-Jö-(3-oxo-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-2,2'-dioxolane(hergestellt
wie im Bezugsbeispiel 43 beschrieben und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration)
in 0,7 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C unter einer Argon-Atmosphäre behandelt. Das Gemisch
wurde bei -78°C während 1 h und anschließend 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde es mit 1,24 ml
einer 3m-wässrigen Natriumhydroxidlösung bei OC, gefolgt von 0,62 ml einer 30 % (Gew./VoI) wässrigen Wasserstoffperoxidlösung
behandelt, und das Gemisch wurde weitere 30 min bei O0C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser und
ausreichend Natriumchloridlösung zur Bildung einer gesättigten Lösung behandelt, und dann mit Diethylether
extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 0,22 g (E)-Spiro-JS-(3-hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-2,2'-dioxolanC
vowiegend in der 6ß-Konfiguration und ausreichend rein
zur Verwendung in der nächsten Stufe.
Bezugsbeispiel 45
Ein Gemisch von 0,22 g (E)-Spiro-iö-(3-hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-2,2'-dioxolanf
(hergestellt wie im Bezugsbeispiel 44 beschrieben und vorwiegend in der 6ß-Konfiguration) und 6 ml wässriger
Essigsäure (60 % Gew./VoI) wurde bei Umgebungstemperatur 16h stehengelassen. Das Gemisch wurde dann mit einem
Überschuß von Wasser behandelt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1m-wässriger Natriumcarbonatlösung
und dann mit gesättigter wässriger
Natriumchloridlösung behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck
konzentriert, unter Bildung von 0,16 g (E)-2-(3-Hydroxy-4-phenoxy-but-1-enyl)-bicyclo^
3.3.0_7octan-6-on, vorwiegend in der 2ß-Konfiguration. Diese Material wurde
gereinigt und zu zwei Epimerpaaren von Enantiomeren durch Chromatographie in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel
unter Eluieren mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (1:2 Vol/Vol) getrennt. Die weniger polare
Komponente (49 mg) war (-)-(E)-2ß-(3ß -Hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on und die polarere Komponente (27 mg) war (-)- (E)-2ß-(3ec-Hydroxy-4-phenoxybut-1-eny1)-bixyclo^
3.3.0_7octan-6-on. Ein Gemisch von 43 mg dieser Komponenten, d. h. (-)-(E)-2ß-/ (Gemisch
von 3u. und 3ß)-Hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl_7-bicyclo-
l_ 3.3.0_7-6-on erhielt man ebenfalls aus der Säule.
Bezugsbeispiel 46
Ein Gemisch von 49 mg (E)-2-(3-Hydroxy-4-phenoxybüt-1-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-6-on,
der weniger polareren Komponente, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 45 beschrieben
und in der Form von (-)- (E)-2ß-(3ß-Hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-6-on,
31 mg tert-Butyldimethylchlorsilan und 29 mg Imidazol in
0,116 ml Dimethylformamid wurde 2 h bei Umgebungstemperatur
gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser behandelt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt
wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 76 mg (E)-2-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on in der Form von (-)- (E)-2ß-(3ß-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-eny1)-bicyclo^
3.3.0_7octan-6-on.
-TA-
Bezugsbeispiel 47
Eine gerührte Lösung von 75 mg (E)-2-{3-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/
3.3.O_/-octan-6-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 46 beschrieben
und in der Form von (-)- (E)-2ß-(3ß-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7~ octan-6-on, in 2,55 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurde
unter einer Argon-Atmosphäre auf -70 C gekühlt und mit 0,204 ml einer 1m-Lösung von Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid
in Tetrahydrofuran behandelt und das Gemisch wurde 10 min bei -70°C gerührt. Dann wurde das Gemisch mit
44 mg 4-Methoxycarbonylbutanal behandelt und weitere
150 min bei -70°C gerührt. Das Gemisch wurde mit einer
Lösung von 0,019 ml Eisessig in 0,17 ml Diethylether
behandelt und konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit 25 ml Wasser versetzt
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit
gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
verringertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde einer Mitteldruckchromatographie in kurzer
Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (1:2 Vol/Vol) eluiert
wurde, unter Bildung von 47 mg 6-/~(E)-3-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1
-enyl_7-3- (1 -hydroxy-4-methoxycarbonylbut-1-yl)-bicyclo^
3.3.0_/octan-2-on in der Form von (-)-6ß-/~(E)-Sß-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_7~3-(1-hydroxy-4-methoxy-
carbonylbut-1-yl)-bicyclo^ 3.3.0_/octan-2-on.
Bezugsbeispiel 48
Eine gerührte Lösung von 38 mg 6-/~(E)-3-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_7-3-(1-hydroxy-4-methoxycarbonylbut-1-yl)-bicyclo
/~3.3.0_7octan-2-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 47 beschrieben, und
in der Form von (-)-6B-/ (E)-Sß-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_7-3-(1-hydroxy-4-methoxycarbonylbut-1-yl)-bicyclo/"3.3.0_7octan-2-on
in 0,28 ml trockenem Benzol wurde mit 0,0072 ml Methansulfonylchlorid bei
Umgebungstemeperatur und anschließend mit 0,012 ml Triethylamin
behandelt und 2 h gerührt. Dann wurde mit 65 mg 1,8-Diazabicyclo/~5.4.0_7undec-7-en versetzt und 150 min
gerührt. Das Gemisch wurde mit 15 ml Wasser behandelt
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand
wurde dann einer Mitteldruckchromatographie in kurzer Säule an Siliciumdioxidgel unterzogen, wobei mit
einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (23:77 Vol/Vol)
eluiert wurde, unter Bildung von 24 mg 6-/~(E)-3-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxy-but-i-enyl_/-3-/
(E) 4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on,
in der Form von (-)-6ß-/ (E)-Sß-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxy-but-1-enyl_7~3-/
(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7·bicyclo/
3.3.0_7octan-2-on, auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) -(9S,15S)-6a-oxo-6,9-methano-15-tertbutyldimethylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-
prosta-5,13-dienoat.
Bezugsbeispiel 49
Man ging vor in gleicher Weise wie im Bezugsbeispiel beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch die entsprechende Menge an (E)-2-(3-Hydroxy-4-
phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/ 3.3.0_/octan-6-on, der
polareren Komponente, hergestellt, wie im Bezugsbeispiel 45 beschrieben, und in der Form von (-)-(E)-
2ß-{3et -Hydroxy-4-phenoxybut-i-enyl)-bicyclo/ 3.3.O_7~
octan-6-on und erhielt (E)-2-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-4.-enyl)-bicyclo/
3 . 3.0_7octan-6-on in der Form von (-) - (E)-2ß-(3o«i--tert-Butyldimethyls
oxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/ 3.3.0_/octan-6-on
Bezugsbeispiel 50
Man ging vor in gleicher Weise wie im Bezugsbeispiel 47 IQ beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch die geeignete Menge an (E)-2-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 49 beschrieben, und in
der Form von (-) - (E) -2ß- (3oc -tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on,
und erhielt 6-/~(E)-S-tert-Butyldimethylsilyloxy^-phenoxybut-1-enyl_7-3-(1-hydroxy-4-methoxycarbonylbut-1-yl)-bicyclo-/~3.3.0_7octan-2-on,
in der Form von (-) -6ß-/~ (E) -3octert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_7-3-(1-hydroxy-4-methoxycarbonylbut-i-yl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-2-on.
3Q Bezugsbeispiel 51
Man ging vor in gleicher Weise wie im Bezugsbeispiel beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch die entsprechende Menge an 6-/ (E)-3-tert-Butylgg
dimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_7~3-(1-hydroxy-4-methoxycarbonylbut-1-yl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on,
hergestellt wie im Bezugsbeispiel 50 beschrieben, undin
der Form von (-)-6ß-/~ (E)-3 od-tert-Butyldimethylsilyloxy-
4-phenoxybut-1-enyl_7-3-(1-hydroxy-4-methoxycarbonylbut-1-yl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on
und erhielt 6-^~(E)-3-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_7-3-^~(E)
4-methoxycarbonylbutyliden_7-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on,
in der Form von (-) -6ß-/~ (E) -lot -tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_7-3-^~(E)-4-methoxycarbonylbutyliden_7bicyclo/
3.3.0_7octan-2-on/ auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E) -(9S,15R)-6a-oxo-6,9-methano-15-tert-butyldimethylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dienoat.
Bezugsbeispiel 52
Man ging vor in gleicher Weise wie im Bezugsbeispiel 46 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch die geeignete Menge an (E)-2-(3-Hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on, dem Gemisch der · Komponenten, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 45 beschrieben
und in der Form (-)-(E)-2ß-/ (Gemisch von 3ed und 3ß)-hydroxy-4-phenoxybut-1-enyl_7-bicyclo/ 3.3.O_7~
octan-6-on und erhielt (E)-2-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-6-on, in der Form von (-)-(E)-2ß-^~ (Gemisch von 3^ und 3ß)-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-4-phenoxybut-i-enyl_/-bicyclo-
^~3.3.0_7octan-6-on.
Bezugsbeispiel 53
Man ging vor in gleicher Weise wie im Bezugsbeispiel 47 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch die geeignete Menge an (E)-2-(3-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl)-bicyclo^
3.3.0_/octan-6-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 52 beschrieben, und in
der Form von {-)- (E)-2ß-/~(Gemisch von 3*^und 3ß)-tert-
Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_7-bicyclo/ 3.3
octan-6-on und erhielt 6-(E)-3-tert-Butyldimethylsilyloxy
4-phenoxy-but-1-enyl-3-(1-hydroxy-4-methoxycarbonylbut-1-yl)-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on
in der Form von (-)-6ß-/"(E)-(Gemisch von 3u und 3ß)-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_7~3-(1-hydroxy-4-methoxycarbonylbut-1-yl)-bicyclo/
3.3.0_7octan-2-on.
Bezugsbeispiel 54
Man ging vor in gleicher Weise wie im Bezugsbeispiel 48 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
IQ durch die geeignete Menge an 6-/~(E)-3-tert-Buüyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_7-3-(1-hydroxy-4-methoxycarbonylbut-1-yl)-bicyclo/
3.3.0_/octan-2-on, hergestellt wie im Bezugsbeispiel 53 beschrieben, und
in der Form von (-)-6ß-/~ (E) - (Gemisch von 3oi und 3ß)-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxy-but-1-enyl_7-3-(1-
hydroxy-4-methoxycarbonylbut-1-yl)-bicyclo/ 3.3.0_7octan-2-on
und erhielt 6-/~(E)-3-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl
/-3-/ (E)-4-methoxycarbonylbutyliden_/-bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on
in der Form von (-)-6ß-/~(E)-(Gemisch von 3<y/ und 3ß) -tert-Butyldimethylsilyloxy-4-phenoxybut-1-enyl_/-3-/
(E) -4-methoxycarbonylbutyliden_7~ bicyclo/~3.3.0_7octan-2-on, auch bekannt als (-)-Methyl-(5E,13E)-(9S),/"Gemisch
von (15R) und (15S)_7-6a-oxo-6,9-methano-15-tert-butyldimethylsilyloxy-16-phenoxy-
17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dienoat.
Bezugsbeispiel 55
Eine Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl (50 % Gew./Gew., 96 mg) wurde mit 15 ml Tetrahydrofuran vermischt
und mit 0,48 g Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat
tropfenweise bei O0C unter einer Atmosphäre von Argon
behandelt. Nach 90 min wurde der ausgeschiedene Feststoff unter einer Stickstoffatmosphäre abfiltriert, mit
Tetrahydrofuran (2x5 ml) gewaschen und im Vakuum bei
20°C (0,0133 mbar bzw. 0,01 mmHg) getrocknet unter Bildung von 180 mg des Natriumsalzes von Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat
vom Fp 13O-132°C, Analyse berechnet: C 44,2; H 7,4; P 12,7 %, gefunden: C 44,2;
H 7,4; P 12,4 %.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel II
enthalten, oder, falls R ein Wasserstoffatom ist, ein
nicht-toxisches Salz davon oder ein Cyclodextrin-Clathrat davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder
Überzug. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen der Formel II normalerweise oral, rektal, vaginal oder
parenteral verabreicht.
Methoden zur Präsentation pharmazeutisch aktiver Verbindungen sind dem Fachmann geläufig und ein geeignetes
Vehikel kann durch den Arzt, Pharmazeut oder Veterinärmediziner bestimmt werden, in Abhängigkeit von Faktoren,
wie dem gewünschten Effekt, der Größe, dem Alter, dem Geschlecht und dem Zustand des Patienten und für
veterinärmedizinische Zwecke der Art des zu behandelnden Tieres und den physikalischen Eigenschaften der aktiven
Verbindung. Die Zusammensetzungen können auch, wie auf diesem Gebiet üblich, Materialien enthalten, wie feste
oder flüssige Verdünnungsmittel, Benetzungsmittel, Konservierungsmittel
, geschmacksgebende und färbende Mittel und dgl.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare
Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen werden eine oder mehrere der aktiven Verbindungen
mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel,
wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder
Lactose vermischt. Die Zusammensetzungen können auch wie üblich weitere Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln
enthalten, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen zur oralen
Verabreichung umfassen pharmazeutisch brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere,
die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die auf diesem Gebiet üblich verwendet werden, wie Wasser und flüssiges
Paraffin. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien enthalten, wie
Benetzungsmittel und Suspendiermittel, süßende Mittel, geschmacksgebende Mittel, Duftstoffe und Konserviermittel.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können auch Kapseln aus absorbierbarem
Material, wie Gelatine, enthaltend eine oder mehrere der aktiven Substanzen, mit oder ohne Zusatz
von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten umfassen.
Feste Zusammensetzungen zur vaginalen Verabreichung umfassen Pessare, formuliert in üblicher Weise, die
eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.
Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen
Suppositorien, die in bekannter Weise formuliert sind und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wässrige oder nicht-wässrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind
Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche öle, wie Olivenöl,und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat.
Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel,
Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch
einen Bakterien zurückhaltenden Filter, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen,
durch Bestrahlen oder durch Erwärmen. Sie können auch hergestellt werden in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen,
die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der
Verwendung gelöst werden können.
Die Verbindungen der Formel II können alternativ oral verabreicht werden nach üblicher Methode zur Verabreichung
durch Inhalation von Arzneimitteln, die selbst nicht gasförmig unter Normalbedingungen der Verabreichung
sind. So kann beispielsweise eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch brauchbaren
Lösungsmittel, beispielsweise Wasser durch einen mechanischen Zerstäuber vernebelt werden, beispielsweise
durch einen Wright Nebulizer, unter Bildung eines Aerosols von fein verteilten flüssigen Teilchen, die
zur Inhalation geeignet sind. Der aktive Bestandteil kann auch oral durch Inhalation in der Form von Aerosolen
verabreicht werden, die von einer selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzung gebildet werden.
Der Prozentsatz des aktiven Bestandteils in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden,
wobei es notwendig ist, daß er einen derartigen Anteil bildet, daß eine geeignete Dosierung für den therapeutischen
gewünschten Effekt erzielt wird. Es ist ersichtlich, daß verschiedene Dosiseinheitsformen etwa
gleichzeitig verabreicht werden können. Im allgemeinen sollten die Präparate normalerweise mindestens 0,025 Gew.-%
aktive Substanz enthalten, wenn die Verabreichung durch Injektion erforderlich ist. Zur oralen Verabreichung enthalten
die Präparate normalerweise mindestens 0,1 Gew.-% der aktiven Substanz. Die verwendete Dosis hängt von dem
gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Beim Erwachsenen liegen
die Dosierungen im allgemeinen bei 0,0002 bis 2,0 mg/kg
1 Körpergewicht. Falls nötig, können diese Dosierungen
je nach Bedürfnis wiederholt werden.
Claims (7)
1.) Prostaglandin-Analoge mit der allgemeinen Formel
COOR
(ID
Case 954 -2-
worin R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest darstellt; Y einen Carbony lrest oder Hydroxymethylenrest bedeutet;
c eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; A einen
Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls
einen Methyl- oder Ethylsubstituenten
ο
trägt, darstellt, R ein Wasserstoffatom oder einen
trägt, darstellt, R ein Wasserstoffatom oder einen
Methyl- oder Ethylrest bedeutet und R ein Wasserstoff-
2 3
- n atom darstellt; oder R und R einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls einen Methyl- oder Ethylrest trägt, darstellt, derart daß
- n atom darstellt; oder R und R einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls einen Methyl- oder Ethylrest trägt, darstellt, derart daß
12 3
die Symbole A , R und R mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bilden, der gegebenenfalls
die Symbole A , R und R mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bilden, der gegebenenfalls
einen oder zwei Methyl- oder Ethylsubstituenten trägt, X einen Ethylen- oder trans-Vinylenrest be-
2
deutet, Y einen Carbonyl- oder Hydroxymethylenrest
deutet, Y einen Carbonyl- oder Hydroxymethylenrest
darstellt und
2
2
entweder i) A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z eine Valenzbi
dung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt
4
und R einen geradkettigen oder, verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substi-
und R einen geradkettigen oder, verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substi-
uiert durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, darstellt oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis
Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder
durch einen Trifluormethylrest oder durch einen Alkyl-
oder Alkyloxyrest mit gerader oder verzweigter Kette, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet
2 1 4
oder ii) A und Z Valenzbindungen darstellen und R
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 35
bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert
Case 954 -3-
durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis
8 Kohlenstoffatomen darstellt,
und ihre Cyclodextrinclathrate und falls R ein Wasserstoff
atom darstellt, ihre nicht toxischen Salze.
2. Prostaglandin-Analoge nach Anspruch 1 mit der n allgemeinen Formel
COOR1
(III)
1 2 1 ? 3 4 11?
worm A , A , R , R , R , R , ZZZZ.' x
> Y r Y und z
wie im Anspruch 1 definiert sind, ihre Enantiomeren, ihre Cyclodextrinclathrate und wenn R ein Wassersto
atom darstellt, ihre nicht toxischen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Prostaglandin-Analogen
2 der Formel II nach Anspruch 1, worin Y einen Hydroxymethylenrest
darstellt und die anderen Symbole wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
Case 954
-4-
worin A , A , R1, R , IT, R\
Y1 und Z1
wie im Anspruch 1 definiert sind und R eine labile Schutzgruppe darstellt, hydrolisiert, das erhaltene
Produkt isoliert und es dann ggf. in ein Cyclodextrinclathrat
oder wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, in
ein nicht toxisches Salz oder einen Alkylester umwandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung von Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel II nach
Anspruch 1, worin R einen Alkylrest bedeutet, einen
Vinylenrest darstellt, X einen trans-Vinylenrest dar-
1 2
stellt, Y einen Carbonylrest bedeutet und Y einen
Hydroxymethylenrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(R2)A1CH(E5)COOR6
(VI)
12 2 3 4 1
worin A , A , R , R , R und Z , wie im Anspruch 1 definiert sind, R wie im Anspruch 2 definiert ist und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, hydrolisiert, das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Cyclodextrinclathrat oder falls R ein Wasserstoffatom darstellt in ein nicht toxisches Salz oder einen Alkylester umwandelt.
worin A , A , R , R , R und Z , wie im Anspruch 1 definiert sind, R wie im Anspruch 2 definiert ist und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, hydrolisiert, das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Cyclodextrinclathrat oder falls R ein Wasserstoffatom darstellt in ein nicht toxisches Salz oder einen Alkylester umwandelt.
5. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1, in
Case 954 -5-
der Konfiguration (5ZJ, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Ultraviolettbestrahlung eines Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1 in der Konfiguration
(5E) durchführt, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Cyclodextrinclathrat,
oder wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, in ein nicht toxisches Salz oder einen Alkylester
umwandelt.
6. Verfahren nach Anspruch 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß sich eine Umwandlung des Prostaglandin-Analogen
der Formel II nach an sich bekannten Methoden in eine entsprechende Verbindung der Formel II
12 12 3 4 1
1K anschließt, worin A,A,R,R,R,R, , X ,
12 1
Y , Y und Z wie im Anspruch 1 definiert sind, worin
Y , Y und Z wie im Anspruch 1 definiert sind, worin
jedoch eines oder mehrere der Symbole R , , X , Y
und Y folgende Bedeutungen aufweisen:
R bedeutet ein Wasserstoffatom, bedeutet einen
1 1
Ethylenrest, X bedeutet einen Ethylenrest, Y be-
deutet einen Hydroxymethylenrest, Y bedeutet einen
Carbonylrest.
,-,_
7. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als
wirksames Prinzip mindestens ein Prostaglandin—Analoges
nach Anspruch 1 oder ein nicht toxisches Salz oder ein Cyclodextrinclathrat davon zusammen mit einem pharmazeutisch
brauchbaren Zusatz oder einer pharmazeutisch
brauchbaren Umhüllung.
30
30
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8215742 | 1982-05-28 |
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| DE3319337A1 true DE3319337A1 (de) | 1984-02-16 |
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|---|---|---|---|
| DE19833319337 Withdrawn DE3319337A1 (de) | 1982-05-28 | 1983-05-27 | Prostaglandin-analoge, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
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| DE3608088A1 (de) * | 1986-03-07 | 1987-09-10 | Schering Ag | Cyclodextrinclathrate von carbacylinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
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| GB8429545D0 (en) * | 1984-11-22 | 1985-01-03 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
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- 1983-05-27 FR FR8308810A patent/FR2541269B1/fr not_active Expired
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |