CH661267A5 - Analogues de prostaglandines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents
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Description
La présente invention fournit donc de nouveaux analogues de Prostaglandine de formule générale:
La présente invention concerne de nouveaux analogues de la Prostaglandine I2, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La Prostaglandine I2 (également appelée PGI2 ou prostacycline) est une substance naturelle physiologiquement active ayant la formule générale (I) suivante:
(I)
COOE
(II)
X1Y2A2Z1E4
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant de préférence 1 à 6 atomes de carbone, Y1 représente un radical carbonyle ou hydroxyméthylène, ===== représente une simple ou une double liaison, 40 A1 représente un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et portant éventuellement un substituant méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou encore R2 et R3 forment un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, 45 portant éventuellement un substituant méthyle ou éthyle de telle sorte que les symboles A1, R2 et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle cycloalcoyle contenant 6, 7 ou 8 atomes de carbone portant éventuellement un ou deux substituants méthyle ou éthyle, X1 représente un radical vinylène-50 trans, Y2 représente un radical carbonyle ou hydroxyméthylène et, soit i) A2 représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée contenant 1 à 3 atomes de carbone, Z1 représente une liaison de valence ou un atome d'oxygène ou de soufre et R4 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de 55 carbone éventuellement substitué par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène (tel que chlore, brome, fluor ou iode) ou par un radical trifiuorométhyle ou par un 60 radical alcoyle ou alcoyloxy en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou bien ii) A2 et Z1 représentent tous deux des liaisons de valence et R4 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de 65 carbone, ainsi que leurs clathrates de cyclodextrine et, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques.
Dans cette description, lorsqu'il est fait référence aux composés de formule (II), il est entendu qu'on se réfère également aux clathra-
661267
4
tes de cyclodextrine et aux sels non toxiques à chaque fois que le contexte le permet.
Comme le remarquera l'homme de métier, les composés de formule générale (II) possèdent au moins 3 centres chiraux, ces 3 centres étant situés sur les atomes de carbone en positions 8, 9 et 12.
En plus de ces 3 centres chiraux apparaît un autre centre chiral lorsque Y1 ou Y2 représente un radical hydroxyméthylène, et d'autres centres chiraux peuvent encore apparaître dans les radicaux A1, R1 et R2 et en positions 2, 5 et 6. La présence de centres chiraux conduit, comme chacun le sait, à l'existence d'une isomérie. Cependant, les composés de formule générale (II) possèdent tous une configuration telle que les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés en position 8 et 9 sont en configuration eis l'un par rapport à l'autre. En conséquence, tous les isomères de formule générale (II) et leurs mélanges qui ont leurs deux atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés en positions 8 et 9, en configuration eis, font partie intégrante de l'invention. De préférence, les atomes d'hydrogène attachés en positions 8 et 9 sont dans les mêmes configurations que ceux de la PGI2, c'est-à-dire respectivement ß et ß. Sont particulièrement préférés les composés dans lesquels la chaîne latérale attachée en position 12 est en eis par rapport aux atomes d'hydrogène attachés sur les atomes pontés en positions 8 et 9.
L'homme de métier remarquera aussi que ==■ peut être en configuration (E) ou (Z) lorsqu'il représente un radical vinylène.
Selon l'une des caractéristiques de l'invention, les composés de formule générale (II) en configuration (5Z) peuvent être préparés par irradiation des composés de formule générale (II) de configuration (5E). On utilise généralement l'irradiation ultraviolette et il est pratique d'utiliser les raies à 254 nm émises par une lampe à vapeur de mercure basse pression.
Les composés de formule générale (II) qui sont spécialement importants sont ceux de formule générale:
1 , COOH1 (IH)
x1x2a2z1e4
dans laquelle A1, A2, R1, R2, R3, R4, X1, Y1, Y2 et Z1 sont définis comme précédemment, leurs énantiomères, leurs sels non toxiques et leurs clathrates de cyclodextrine.
Les classes de composés de formule générale (II) qui sont spécialement préférées sont celles qui présentent une ou plusieurs des caractéristiques suivantes:
i) A1 représente un radical éthylène,
ii) A2 représente une liaison directe ou un radical méthylène,
iii) R4 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence 4 à 8 (plus spécialement un radical pentyle), ou représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone (plus spécialement un radical cy-clohexyle) ou phényle,
iv) R1 représente un atome d'hydrogène Ou un radical méthyle ou éthyle,
v) R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
vi) R3 représente un atome d'hydrogène,
vii) A1, R2 et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle cyclohexyle,
viii) == représente un radical vinylène,
ix) X1 représente un radical vinylène-trans,
x) Y2 représente un radical hydroxyméthylène,
xi) Z1 représente une liaison directe ou un atome d'oxygène.
Les composés individuels d'importance particulière sont les suivants:
— (±)-(5i?, 13E)-(9S, 15S)-oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydr-oxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle A
— acide (+)-(5E, 13E)-(9S, 155)-oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oïque B
— acide (+)-[mélange de (5E) et (52)], (13£)-(95', 15S)-oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20
5 prostadién-5,13 oïque C
— (+)-(5£, 13£)-(9S), [mélange de (15tf) et (15S)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadién-5,13 oate de méthyle D
— acide (±)-(5£, 13E)-(9S), [mélange de (15R)e t (15S)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadién-5,13 oïque E
io — acide (+)-(5Z, 13£)-(95), [mélange de (15R) et (155)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadién-5,13 oïque F
— (±)-(5Z, 13£)-(9S), [mélange de (15iî) et (15S)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadién-5,13 oate de méthyle G
— (±)-(52?, 13E)-(9S), [mélange de (15J?) et (155)]-oxo-6a
15 méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle H
— acide (+)-(52i, 13£)-(95), [mélange de (15i?) et (15S)]-oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oïque I
20 — acide (+)-(5£', l3E)-(fiaS, 950, [mélange de (15R) et (15S)]-dihy-droxy-6a, 15 méthano-6,9 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oïque J
— (±)-(13jB)-(95i, 155)-oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 hydroxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate
25 d'éthyle K
— (±)-(5£, 135)-(95, 15i?)-oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-15,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle L
— acide (+)-(5£, 13£)-(95,15i?)-oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oïque M
3° — (+)-[mélange de (5E) et (5Z)], (13E)-(9S, 15i?)-oxo-6a méthano-6,9 méthyl-5 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate d'éthyle N
— (±)-(13E)-(9S, 157?)-oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 hydroxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate
35 d'éthyle O
— (±)-(5£, 13£)-(9S, 15-R)-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle P
— (±)-(5£', 13E)-(9S, 15i?)-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 phén-oxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle, et Q
40 — (+)-(5£, 13£)-(9S), [mélange de (15R) et (155)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5, 13 oate de méthyle R
Les lettres A à R sont attribuées aux composés pour faciliter les références dans le texte de la description.
45 Les composés de formule générale (II), leurs clathrates de cyclodextrine et leurs sels non toxiques possèdent des propriétés pharma-cologiques remarquables, par exemple des propriétés typiques des séries apparentées des produits naturels connues sous le nom de Prostaglandines.
50 Dans les tests de screening au laboratoire, les composés provoquent in vitro dans le sang humain une inhibition du relâchement de ß-thromboglobuline induite par le collagène comme il est indiqué dans le tableau (I) ci-dessous qui donne les concentrations des composés à tester (DE50) en |ig/ml provoquant une inhibition de 50% 55 du relâchement de ß-thromboglobuline.
Dans d'autres tests de laboratoire, le composé B produit une chute de 25% de la pression sanguine diastolique chez le rat anesthé-sié au pentobarbital lorsqu'il est administré à la dose de 45 |ig/kg de poids corporel d'animal.
60 Ces résultats donnent une indication de l'utilisation des produits selon l'invention dans la prévention ou le traitement des thromboses et de leur utilisation possible dans l'artériosclérose, l'athérosclérose et les états cardiaques tels que l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde. _
65 Cette utilité est renforcée par le fait que les composés de formule (II) sont beaucoup plus stables que la PGI2 naturelle et ainsi ils peuvent (ainsi que leurs compositions pharmaceutiques) être manipulés, stockés et administrés relativement facilement.
5
661 267
Tableau I
Composé testé
DE50 (en ng/ml)
B
5
E
34
F
<17
I
<17
Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule (II) dans laquelle Y2 représente un radical hydroxyméthylène peuvent être préparés par hydrolyse acide de composés de formule générale:
,1
coor c(r2)a1ch(r5)coor6
dans laquelle A1, A2, R2, R3, R4, Rs, R6 et Z1 sont définis comme ci-dessus dans la formule (IV).
L'hydrolyse des composés de formule (IV) est généralement effectuée dans des conditions acides douces, par exemple par traitement avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué ou en quantité catalytique d'acide perchlorique, ou un acide organique aqueux, par exemple l'acide acétique aqueux tel que l'acide acétique aqueux à 50-80% (en volumes), de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcool à bas poids moléculaire tel que l'éthanol, ou un éther tel que l'éther di-éthylique ou le tétrahydrofuranne, et éventuellement en présence d'une résine-échangeuse d'ions telle que la résine Dowex AG50 W-
X8 H+. L'hydrolyse est généralement effectuée à des températures comprises entre 0 et 100°C; lorsqu'on utilise de l'acide chlorhydrique dilué, on opère entre 40 et 80°C, de préférence entre 50 et 60°C; lorsqu'on utilise une quantité catalytique d'acide perchlorique, on 5 opère entre 0 et 40° C, de préférence entre 15 et 25° C et, quand on utilise l'acide acétique aqueux, on opère entre 0 et 80° C, de préférence entre 35 et 50° C.
Les groupements protecteurs acidolabiles représentés par Rs sont ceux qui sont facilement éliminés par hydrolyse acide et qui ne io provoquent pas de réactions secondaires, par exemple le radical té-trahydropyrannyle-2 non substitué ou substitué par au moins un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical tétrahydrofurannyle-2, ou le radical tert.-butyldiphénylsilyle, ou un radical trialcoylsilyle de formule générale :
(iv)
dans laquelle A1, A2, R1, R2, R3, R4, X1, Y1 et Z1 sont définis comme précédemment et R5 représente un groupement protecteur acidolabile convenable.
Ce procédé est particulièrement applicable à la préparation de composés de formule (II) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle, représente un radical vinylène, X1 représente un radical vinylène-trans, Y1 représente un radical carbonyle et Y2 représente un radical hydroxyméthylène, c'est-à-dire la préparation de composés de formule générale:
(V)
a2z1r4
dans laquelle A1, A2, R2, R3, R4 et Z1 sont définis comme ci-dessus et R6 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant de préférence 1 à 6 atomes de carbone, par hydrolyse acide des composés de formule générale:
0
(vi)
a2z1r4
— SiR7R8R9
(VII)
dans laquelle R8 et R9, identiques ou différents, représentent chacun un radical méthyle ou éthyle et R7 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que triméthylsilyle, triéthylsilyle, diméthylisopropylsilyle ou tert.-butyl-diméthylsilyle, ou un radical alcoyloxy-1 alcoyle de formule générale:
-CH(CH2RI0)OR1
(VIII)
25 dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et R11 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le radical éthoxy-1 éthyle.
30 De préférence, R5 représente le radical tert.-butyldiméthylsilyle.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés à partir d'autres composés de formule (II). Ainsi, selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule (V) peuvent être convertis en composés de formule (II) dans laquelle A1, A2, R1, R2, 35 R3 et R4, X1, Y1, Y2 et Z1 sont définis comme précédemment mais dans laquelle un ou plusieurs symboles R1, X1, Y1 et Y2 ont les significations suivantes:
a) R1 représente un atome d'hydrogène,
b) ===== représente le radical éthylène,
40 c) X1 représente le radical éthylène,
d) Y1 représente le radical hydroxyméthylène,
e) Y2 représente le groupement carbonyle,
ou les sels de composés de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, ou les clathrates de cyclodextrine des com-45 posés de formule (II), par application ou adaptation d'une ou plusieurs méthodes connues de préparation d'acides à partir d'esters, de préparation d'alcools à partir de cétones, de préparation de cétones à partir d'alcools, de réduction de doubles liaisons, de préparation de sels à partir d'acides ou de préparation de clathrates de cyclodex-50 trine.
De plus, les esters de formule (II) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle peuvent être préparés par estérification d'acides car-boxyliques correspondants de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène.
55 Ainsi,
1) Les composés de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule (II) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle par hydrolyse, par exemple avec un alcali aqueux (tel que
60 l'hydroxyde de lithium, la soude ou la potasse), suivie d'un traitement avec un acide dilué tel que l'acide chlorhydrique, pour redonner le produit désiré sous forme d'acide carboxylique à partir de la solution du sel de métal alcalin ainsi produite.
2) Les composés de formule (II) dans laquelle ==, X1, Y1 et Y2 «5 ne représentent pas simultanément deux radicaux vinylène et deux radicaux carbonyle respectivement (ci-après désignés sous le nom de «composés de formule Ha») peuvent être préparés par réduction des -composés de formule (II) dans laquelle ==, X1, Y1 et Y2 ne repré
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6
sentent pas simultanément deux radicaux éthylène et deux radicaux hydroxyméthylène respectivement (ci-après désignés sous le nom de «composés de formule IIb»). Ainsi:
2a) Les composés de formule Ha dans laquelle et X1 représentent des radicaux éthylène ou vinylène et un seul ou l'un et l'autre des Y1 et Y2 représentent un radical hydroxyméthylène peuvent être préparés par réduction des composés correspondants de formule (IIb) dans laquelle ===== et X1 représentent chacun un radical éthylène ou vinylène et l'un des deux Y1 et Y2 représente un radical carbonyle, en utilisant des moyens et des conditions capables de réduire les radicaux carbonyle en radicaux hydroxyméthylène sans affecter les doubles liaisons carbone-carbone. On effectue de préférence la réduction au moyen d'un borohydrure de métal ou un alcoylborohy-drure de métal (tel que le borohydrure de sodium ou de potassium ou le tri-sec.-butylborohydrure de lithium), en effectuant la réaction en milieux aqueux, alcoolique ou hydroalcoolique à une température comprise entre —40 et +30°C, de préférence entre — 5° et + 15°C, éventuellement en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin (tel que la soude ou la potassse aqueuse) lorsqu'on emploie un borohydrure métallique, ou (spécialement quand on emploie le borohydrure de potassium) en solution aqueuse ou hydroalcoolique en milieu tamponné à pH compris entre 7 et 9, tel que pH 8 (par exemple par addition d'une solution aqueuse d'acide citrique) ou encore, lorsqu'on emploie un alcoylborohydrure de métal, en milieu éthéré (tel que le tétrahydrofuranne) à une température ■ comprise entre —78 et 0°C.
La réduction peut également être faite, si on le désire, par action de l'isopropylate d'aluminium en présence d'isopropanol de préférence comme solvant, à température élevée, avantageusement au reflux du mélange réactionnel.
2b) Les composés de formule Ha dans laquelle un sel ou l'un et l'autre des symboles ===== et X1 représentent un radical éthylène et Y1 et Y2 représentent chacun un radical carbonyle ou hydroxyméthylène peuvent être préparés par réduction des composés correspondants de formule (IIb) dans laquelle un seul ou l'un et l'autre des symboles ===== et X1 représentent un radical vinylène et Y1 et Y2 représentent chacun un radical carbonyle ou hydroxymétylène en utilisant des moyens et des conditions capables de réduire les doubles liaisons sans affecter les radicaux carbonyle.
On effectue de préférence la réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le rhodium sur charbon actif, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcool à bas poids moléculaire tel que l'éthanol, généralement à température ambiante et sous pression élevée telle qu'une pression de 15 kg/cm2.
2c) Les composés de formule (Ha) dans laquelle ===== et X1 représentent tous deux des radicaux éthylène et Y1 et Y2 représentent tous deux des radicaux hydroxyméthylène peuvent être préparés par réduction des composés correspondants de formule (IIb) en utilisant des moyens et des conditions capables de réduire tout radical carbonyle présent en radical hydroxyméthylène et tout radical vinylène présent en radical éthylène.
On effectue de préférence la réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le palladium sur charbon actif, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcool à bas poids moléculaire tel que l'éthanol, de préférence sous pression élevée telle qu'une pression de 15 kg/cm2.
3) Les composés de formule (II) dans laquelle un seul ou l'un et l'autre des Y1 et Y2 représentent un radical carbonyle peuvent être préparés par oxydation des composés correspondants de formule (II) dans laquelle un seul ou l'un et l'autre des Y1 et Y2 représentent un radical hydroxyméthylène, en utilisant des moyens et des conditions capables d'oxyder les radicaux hydroxyméthylène pour former des radicaux carbonyle sans affecter le reste de la molécule. On effectue de préférence l'oxydation au moyen de chlorochromate de pyri-dinium, de préférence dans le diméthylformamide ou le dichloromé-thane à température ambiante ou à une température voisine de celle-ci, ou au moyen d'une solution préparée à partir de trioxyde de chrome, d'acide sulfurique et d'eau, de préférence en présence d'acétone et en dessous de la température ambiante.
4) Sous le vocable «sels non toxiques», on entend les sels dont les cations n'ont relativement que peu d'effets néfastes sur l'organisme animal lorsqu'ils sont utilisés aux doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bênéfiques-du composé parent de formule générale (II) ne sont pas affectées par les effets secondaires imputables à ces cations. De préférence, les sels sont hy-drosolubles. Les sels convenables comprennent les sels de métaux alcalins, tels que le sel de sodium ou de potassium et les sels d'amine pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non toxiques).
Les aminés convenables pour former de tels sels avec les acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par exemple, les aminés dérivées en théorie du remplacement d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des radicaux qui peuvent être les mêmes ou être différents lorsqu'on remplace plus d'un hydrogène, choisis parmi les radicaux alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyalcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylal-coyle contenant 7 à 11 atomes de carbone et phénylalcoyle contenant 7 à 15 atomes de carbone dans lesquels les portions alcoyle sont substituées par des radicaux hydroxy. Les radicaux phényle et portions phényle des radicaux phénylalcoyle peuvent être non substitués ou substitués par un ou deux radicaux alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone. Les aminés convenables comprennent également celles dérivées en théorie du remplacement de deux des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par une chaîne hydrocarbonée qui peut être interrompue par des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, former ensemble avec l'atome d'azote de l'ammoniac auquel ces radicaux terminaux sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote, lequel hétérocycle peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone. Comme exemple de cations aminés convenables, on peut citer les cations mono, di et triméthylammonium, mono, di et triéthylammo-nium, mono, di et tri-n.-propylammonium, mono, di et triisopropyl-ammonium, éthyldiméthylammonium, mono, di et tri-(hydroxy-2 éthyl) ammonium, éthylbis-(hydroxy-2 éthyl) ammonium, butylmo-no-(hydroxy-2 éthyl) ammonium, tris-(hydroxyméthyl) méthylam-monium, cyclohexylammonium, benzylammonium, benzyldiméthyl-ammonium, dibenzylammonium, phényl (hydroxy-2 éthyl) ammonium, pipéridinium, morpholinium, pyrrolidinium, pipérazinium, méthyl-1 pipéridinium, éthyl-4 morpholinium, isopropyl-1 pyrrolidinium, diméthyl-1,4 pipérazinium, butyl-1 pipéridinium, méthyl-2 pipéridinium et éthyl-1 méthyl-2 pipéridinium.
Les sels non toxiques peuvent être préparés à partir du composé parent de formule (II) par toute méthode connue, par exemple par action de quantités stœchiométriques de composés de formule (II) (dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène) et la base appropriée telle qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, l'ammoniaque ou l'ammoniac ou une amine dans un solvant convenable qui est de préférence l'eau dans le cas de la préparation de sels de métaux alcalins et l'eau ou l'isopropanol dans le cas de sels d'amines.
Les sels peuvent être isolés par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par fil-tration, éventuellement après élimination d'une partie du solvant.
Les sels de composés de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène sont aussi bien utiles en eux-mêmes comme produits pharmaceutiquement intéressants que comme moyen de purification des acides parents de formule (II), par exemple en mettant à profit les différences de solubilité entre le sels et les acides parents dans l'eau et dans les solvants organiques, par des techniques bien connues de l'homme du métier. Les acides parents de formule (II) peuvent être régénérés de leurs sels par les méthodes connues, par exemple par traitement avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique.
5) Les clathrates de cyclodextrine d'analogues de Prostaglandines de formule générale (II) peuvent être préparés en dissolvant la
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cyclodextrine dans l'eau ou un solvant organique qui est miscible • dans l'eau, en présence de triéthylamine et en ajoutant à la solution l'analogue de Prostaglandine préalablement dissoute dans un solvant organique miscible dans l'eau. Le mélange est alors chauffé et le clathrate de cyclodextrine désiré est isolé par concentration du mélange sous pression réduite ou par refroidissement et séparation du produit par filtration ou décantation. Le taux de solvant organique et d'eau peut varier en fonction de la solubilité des matériaux et produits de départ. De préférence, on n'excède pas la température de 70° C au cours de la préparation des clathrates de cyclodextrine. On peut utiliser pour la préparation des clathrates de cyclodextrine, le cyclodextrine a, ß ou y ou un mélange de celles-ci.
La conversion des analogues de Prostaglandines en leurs clathrates a pour but d'accroître leur stabilité.
6) Les composés de formule (II) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle peuvent être préparés par action sur un acide car-boxylique correspondant de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène d'un alcool de formule générale:
R6OH (IX)
dans laquelle R6 est défini comme précédemment, en employant un excès d'alcool de formule générale (IX) qui sert de solvant et en opérant en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, de préférence à une température comprise entre 50 et 160°C et avantageusement au reflux du mélange réactionnel ou bien, lorsque R6 peut être représenté par la formule — CHR12R13 [dans laquelle les symboles R12 et R13 sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alcoyle (le nombre total d'atomes de carbone dans les deux radicaux R12 et R13 étant de préférence égal à 11 au maximum) ou de préférence un atome d'hydrogène], par action d'un diazoalcane de formule générale:
R12C13C = N2 (X)
dans laquelle R12 et R13 sont définis comme précédemment dans un solvant organique inerte, de préférence un dialcoyléther (tel que l'éther diéthylique), de préférence à température ambiante.
Il est également possible de faire agir un sel d'argent de l'acide carboxylique de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène sur un halogénure d'alcoyle de formule générale:
ReZ2 (XI)
dans laquelle Z2 représente un atome d'halogène et R6 est défini comme précédemment, éventuellement en présence d'un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aromatique (tel que le benzène) à température élevée et avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel, ou encore de faire agir un sel de sodium dudit acide carboxylique de formule (II) sur ledit halogénure d'alcoyle dans un solvant polaire tel que l'hexaméthylphosphor-amide, de préférence à température ambiante.
Par l'expression «méthodes connues» telle qu'employée dans la présente description, on entend les méthodes utilisées ou décrites antérieurement dans la littérature.
Comme le remarquera facilement l'homme de métier, les composés de formule (II) comprenant leurs isomères provenant des centres chiraux mentionnés précédemment peuvent être séparés par application ou adaptation des méthodes connues. Par exemple, les formes diastéréo-isomères peuvent être séparées par Chromatographie en utilisant l'adsorption de solution ou de phase-vapeur sur un support adsorbant convenable, et les formes énantiomères des composés de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène peuvent être séparées par formation de sels avec une base optiquement active, suivie d'une séparation des paires de diastéréo-isomères obtenues par exemple au moyen de la cristallisation fractionnée dans un système de solvant adéquat, suivie de la régénération séparée des acides énantiomères.
Les composés de formule (IV) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes connues, par exemple les méthodes illustrées dans-la description des exemples de référence suivants pour la préparation des composés de formule (VI).
Une caractéristique essentielle de tout procédé à plusieurs étapes comme celui-ci pour la préparation de composés de formule (II) est la formation du squelette bicyclo [3.3.0] octane, et l'exemple de référence 5 illustre un nouveau procédé pour la préparation d'intermédiaires-clés contenant ce double cycle.
Ainsi, les intermédiaires-clés de formule générale:
COOE
dans laquelle R14 représente un radical acyle, plus particulièrement un radical alcanoyle, tel qu'acétyle, peuvent être préparés par oxydation de composés de formule générale:
dans laquelle R14 est défini comme précédemment.
On effectue de préférence l'oxydation au moyen d'un sel de thal-lium III tel que le nitrate thallique, de préférence dans un milieu organique acide, plus spécialement l'acide acétique glacial, et de préférence à température élevée telle qu'une température comprise entre 40 et 120°C.
Comme autre procédé d'oxydation possible, on peut employer l'eau oxygénée en présence de dioxyde de sélénium. On peut effectuer commodément la réaction dans le tert.-butanol comme solvant et à température élevée, par exemple 80;C.
Les composés obtenus de formule générale (XII) peuvent être transformés plus avant en composés de formule (II) par application ou adaptation de méthodes illustrées dans les exemples et exemples de références qui suivent.
Une autre caractéristique du procédé en plusieurs étapes pour la préparation des composés de formule générale (II) est la formation de la chaîne latérale en position 12 et l'exemple de référence 22 illustre l'utilisation d'un nouveau réactif pour la formation d'une chaîne latérale à partir d'un radical formyle en position 12.
Ainsi sont présentés ici des dialcoylphosphonates de formule générale:
[M1]+ [(Rls0)2P(0)CHC0(CH2)4CH3]~ (XIV)
dans laquelle M1 représente un atome de métal alcalin tel que le lithium ou plus particulièrement le sodium et R15 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle, isolé sous forme solide.
Les composés de formule (XIV) peuvent être utilisés en application ou adaptation de méthodes connues pour la conversion de radicaux formyle de chaînes latérales oxo-3 octén-1 yle; par exemple, pour la préparation d'un composé de formule générale:
0
(dans laquelle R16 représente une fonction oxygénée protégée telle qu'un radical acyloxy comme acétoxy ou un radical éthylènedioxy), par action d'un composé de formule générale:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
661267
8
,16
(XVI)
CHQ
(dans laquelle R1S est défini comme précédemment) sur un produit de formule générale (X3V) (dans laquelle M1 et R15 sont définis comme ci-dessus), de préférence dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne, et de préférence à température ambiante ou à une température voisine de celle-ci, ledit composé de formule (XIV) est disponible sous une forme solide que l'on peut isoler et non préparé in situ.
Par le passé, les réactifs tels que ceux de formule (XIV) ont été générés in situ par action d'une base forte telle qu'un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium ou un organométallique tel que le butyllithium, sur un dialcoylphosphonate parent, généralement dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne.
Les composés de formule (XIV) peuvent être préparés et isolés à l'état solide, par action d'une base forte telle qu'un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium ou un organométallique tel que le butyllithium sur les phosphonates de formule générale:
(R150)2P(0)CHC0(CH2)4CH3
(XIX)
aW
dans laquelle A2, R4, Rs et Z1 sont définis comme ci-dessus, par réaction avec un composé de formule générale:
O = C(R2)AlCH(R3)COOR6 (XX)
15 dans laquelle A1, R2, R3 et R6 sont définis comme précédemment, de préférence dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne, de préférence dans des conditions anhydres, de préférence sous atmosphère inerte, et de préférence à basse température, par exemple à une température comprise entre 20 —78 et — 65° C, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un composé de formule générale:
M2 [(R")3 Si]2N
(XXI)
(XVII)
(dans laquelle R15 est défini comme précédemment) dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne à température ambiante ou à une température voisine de celle-ci et sous atmosphère inerte, suivie de la filtration de produit sous atmosphère inerte.
L'utilisation des composés de formule (XIV) sous leur forme solide isolée offre plusieurs avantages importants sur la préparation in situ: par exemple, il est plus facile de mesurer les quantités de réactif, ce qui évite d'en utiliser en excès et, lorsque la réaction est terminée, cela permet de réduire ou d'éliminer l'opération consistant à enlever l'excès de réactif; de plus, il y a peu de réactions secondaires et la réaction est généralement plus propre.
Il est évident pour l'homme du métier que les composés de formule (XIV) peuvent être utilisés pour la préparation d'autres Prostaglandines plus importantes sortant du cadre de la formule générale (II), par exemple un composé de Prostaglandine ayant une chaîne latérale oxo-3 octén-1 yle, hydroxy-3 octén-1 yle, oxo-3 octyle ou hydroxy-3 octyle, plus particulièrement les PGEl5 PGE2, PGF2C( et les carbocyclines (telles que l'analogue de PGI2 dans laquelle le radical époxy-6,9 est remplacé par le radical méthylène-6,9).
Encore une autre caractéristique du procédé en plusieurs étapes pour la préparation des composés de formule générale (II) est la formation d'une chaîne latérale en position 6 et les exemples de référence 35, 39, 41, 47, 50 et 53 illustrent la nouvelle utilisation d'un réactif dans la formation d'une chaîne latérale en position 6.
Ainsi, il est présenté un procédé de préparation d'un composé de formule générale:
COOR0 (XVIII)
dans laquelle A1, A2, R2, R3, R4, R5, Rs et Z1 sont définis-comme précédemment, à partir des composés de formule générale:
dans laquelle M2 représente un métal alcalin, de préférence le 25 lithium et R17 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle.
La présence d'un composé de formule (XXI) dans le mélange réactionnel aide à réduire les réactions secondaires et à assurer que la chaîne latérale s'attache sur le squelette bicyclo [3.3.0] octane dans 30 la position désirée.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de la présente invention, et les exemples de références celle des composés de formule (VI). L'exemple de référence 5 illustre la préparation des composés intermédiaires-clés de formule (XII).
35 L'exemple de référence 22 illustre l'utilisation d'un composé de formule (XIV) isolé à l'état solide et les exemples de référence 35,29, 41,47, 50 et 53 illustrent l'utilisation du réactif de formule (XXI).
Les composés préparés dans les exemples et les exemples de référence contiennent différents centres chiraux et, sauf mention spé-40 ciale, les produits sont des mélanges de tous les diastéréo-isomères possibles, et chacun est accompagné d'une quantité égale de son énantiomère. Cependant, les deux atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés dans les cycles bicyclononane et bicy-clooctane sont toujours eis l'un par rapport à l'autre.
45 Selon la convention habituellement admise, et conformément aux structures exposées dans les dessins des formules ci-avant,
lesdits atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés sont dits être en position ß, et la chaîne latérale attachée en position 12 est en eis par rapport auxdits atomes d'hydrogène lorsque ladite 50 chaîne latérale est dite dans la configuration ß. La désignation (±) indique que de tels composés sont sous la forme de leurs énantiomères en quantités égales.
55 Exemple 1:
Composé A
On agite pendant 4 heures à40°C 0,5 cm3 d'une solution d'eau, d'acide acétique glacial et de tétrahydrofuranne (35/65/10 en volumes) et 12 mg de {(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 60 propén-1 yl}-6 {(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple de référence 15 et sous la forme ±-{(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3a cyclohexyl-3 propén-1 yl}-6 P{(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également connue sous le nom de ±-(527,13JE)-65 (95, 155) oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13-oate de méthyle.
Après refroidissement, le mélange est -dilué avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à l'éther diéthyli-
9
661 267
que. Les extraits éthérés sont lavés avec une solution aqueuse 1M de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de sodium anhydre. Après concentration sous pression réduite, on obtient 12,7 mg de {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl}-6 {(£)-méthoxycarbonyl-4 bu-tylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme ±-{(£)-cyclo-hexyl-3 hydroxy-3 a propén-1 yl}-6 ß {(£)-méthoxycarbonyl-4 bu-tylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également connue sous le nom de (5E, \3E)-(9S, 15S)-oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle.
Exemple 2:
Composé B
Un mélange de 12,7 mg de {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl}-6 {(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple 1 et sous la forme + -{(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 a propén-1 yl}-6 ß {(£)-méthoxycarbo-nyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également connue sous le nom de ±-(5E, 13E)-{9S, 15S)-oxo-6a méthano-6,9 cyclo-hexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle, de 21,5 mg d'hydroxyde de lithium, 2 cm3 de méthanol et 0,7 cm3 d'eau est laissé au repos à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est ensuite dilué avec 5 cm3 d'eau et lavé au dichlorométhane. La couche aqueuse est séparée et acidifiée à pH 3 au moyen d'acide chlorhydrique 2N. La solution acide est extraite au dichlorométhane et cet extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner 6,6 mg de {(£)-carboxy-4 butylidène}-3 {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl}-6 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme ± -{(£)-carboxy-4 bu-tylidène}-3 {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 a propén-1 yl}-6 ß bicyclo [3.3.0] octanone-2 également connue sous le nom d'acide ±-(5£, 13£)-(95, 15S) oxo-6a, méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oïque.
Exemple 3:
Composé C
Une solution de 6,6 mg de {(£)-carboxy-4 butylidène}-3 {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl}-6 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple 2 et sous la forme + {(£)-carboxy-4 butylidène}-3 {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 a propén-1 yl}-6 ß bicyclo [3.3.0] octanone-2, également connue sous le nom d'acide +-(5£, 13E)-{9S, 155) oxo-6a, méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oïque dans 1 cm3 d'acétone, et 4 cm3 de benzène est irradiée pendant 20 heures dans un appareillage en quartz par des radiations ultraviolettes de longueur d'onde 254 nm émises par une lampe à vapeur de mercure basse pression. La solution est ensuite concentrée sous vide et soumise à une Chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice en éluant 4 fois par un mélange d'acétate d'éthyle, d'hexane et d'acide formique (40/60/1 en volumes).
Le composant le plus polaire (0,8 mg) est la + -{(£)-carboxy-4 butylidène)}-3 {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 a propén-1 yl}-6 ß bicyclo [3.3.0] octanone-2 inchangée.
Spectre RMN (dans CDCL; S en ppm): multiplets à 6,5; 5,4; 3,8; 3,6; 1,0 à 3,0.
Le composant le moins polaire (1,2 mg) est la +-{[mélange de (E) et de (Z)]-carboxy-4 butylidène}-3 {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 a propén-1 yl}-6 ß bicyclo [3.3.0] octanone-2, également connue sous le nom d'acide ±-[mélange de (5E) et (5Z)], (13E)-(9S, 155)-oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oïque.
Spectre RMN (dans CDC13; 5 en ppm): multiplets à 6,5; 5,9; 5,8; 5,6; 5,4 et 1,0 à 3,0.
L'isomère (Z) dans le composédit le moins polaire s'isomérise lentement à température ambiante pour redonner l'isomère (E).
Exemple 4:
Composé D
On agite ensemble à 40e C pendant 4 heures 14,1 mg de {(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 octén-1 yl}-6 {(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple de référence 27 ou 28 et en majorité sous la configuration 6 ß, également connue sous le nom de + -(5£, 13£)-(9S)-oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 prostadién-5,13 oate de méthyle et 0,5 g d'une solution d'eau, d'acide acétique glacial et de tétrahydrofuranne (35/65/10 en volumes).
Après refroidissement, le mélange est dilué avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à l'éther diéthyli-que. Les extraits éthérés sont lavés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1M, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite séchés sur du sulfate de sodium anhydre. Par concentration sous pression réduite, on obtient 11,1 mg de {(£)-hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl}-6 {(£)-méthoxcarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 en majorité sous la configuration 6 ß, également connue sous le nom de + -{SE, 13£)-(9S), [mélange de (15/?) et (155)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadién-5,13 oate de méthyle.
Spectre RMN (CDC13; 5 en ppm): multiplets à 6,5; 5,5; 4,1; 3,0 à 0,7; singulet à 3,7.
Spectre UV: ^.max = 244 nm (éthanol) e = 7000.
Exemple 5:
Composé E
Une solution agitée à 90 mg de {(£)-hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl}-6 {(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple 4 et en majorité sous la configuration 6 ß, également connue sous le nom de {±)-(5E, 13E)-{9S), [mélange de (15/?) et (14S)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadién-5,13 oate de méthyle dans 2 cm3 de méthanol à 5°C est traitée par 1,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. La solution obtenue est agitée pendant 3,3 heures à 10°C puis traitée avec 100 ^1 d'acide acétique glacial. Le méthanol est éliminé sous vide et le résidu est dilué avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé à l'acide chlorhydrique 2N, puis à l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium et concentré sous vide pour donner 70,0 mg de {(£)-carboxy-4 butylidène}-3 {(£)-hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl}-6 bicyclo [3.3.0] octanone-2 sous la configuration 6 ß, également connue sous le nom d'acide ( + )-(5£, 13£)-(9S), [mélange de (15/?) et (15S)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadién-5,13 oïque.
Spectre RMN (CDC13; en ppm): multiplets à 6,6; 5,5; 4,8 à 3,7: 3,0 à 1,1 ; 1,1 àO, 7.
Exemple 6:
Composé F
Une solution de 10 mg de {(£)-carboxy-4 butylidène}-3 [(£)-hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl}-6 bicyclo [3.3.0] octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple 5 et en majorité sous la configuration 6 ß, également connue sous le nom d'acide ( + )-(5£, 13£)-(95), [mélange de (15/?) et (15S)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadién-5,13 oïque dans 5 cm3 de benzène et 0,5 cm3 d'acétone est irradiée pendant 19 heures avec un rayonnement ultraviolet de longueur d'onde 254 nm émis par une lampe à vapeur de mercure basse pression. La solution est ensuite concentrée sous vide et le résidu est soumis à une Chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle, d'hexane et d'acide acétique glacial (50/50/1 en volumes); on obtient ainsi 2,7 mg de {(Z)-carboxy-4 butylidène}-3 {(£)-hydroxy- [mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl}-6 bicyclo [3.3.0] octanone-2 sous la configuration 6 ß, également connue sous le nom d'acide (±)-(5Z, 13£)-(9S), [mélange de (15/?) et (155)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadién-5,13 oïque.
5
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10
' Spectre RMN (CDC13 ; 5 ppm): multiplets à 6,0; 5,5; 4,5 à 3,8; 3,6 à 1,1; 1,1 à 0,7.
On récupère 3,6 mg de {(£)-carboxy-4 butylidène}-3 {(£)-hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl}-6 bicyclo [3.3.0] octanone-2 qui n'a pas réagi.
Exemple 7:
Composé G
Une solution de 20 mg de {(£)-hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl}-6 {(£)-méthoxycabonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple 4 et en majorité sous la configuration 6 ß, également connue sous le nom (±)-(5E, 13E)-(95), [mélange de (15#) et (155)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadién-5,13 oate de méthyle dans 5 cm3 de méthanol est irradiée pendant 20 heures avec un rayonnement ultraviolet de longueur d'onde 254 nm émis par une lampe à vapeur de mercure basse pression. La solution est concentrée soigneusement sous vide et soumise à une Chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/4 en volumes). On obtient ainsi 5,0 mg de {(£)-hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl}-6 {(Z)-méthoxycarbo-nyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, en majorité sous la configuration 6 ß, également appelée (+)-(5Z, 13E), (95), [mélange de (15Z?) et (155)]-oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadién-5,13 oate de méthyle.
Spectre RMN (CDC13; S en ppm); multiplets à 5,9; 5,5; 4,1; 3,0 à 1,1; 1,1 à 0,7.
On récupère 3,6 mg de {(£)-hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl}-6 {(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 qui n'a pas réagi.
Spectre RMN (CDC13; 8 ppm): multiplets à 6,5; 5,5; 4,1 ; 3,0 à 1,1; 1,1 à 0,7.
Exemple 8:
Composé H
On agite à 20° C pendant 60 heures une solution de 43 mg de {(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] cyclohexyl-3 propén-1 yl}-6 {(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple de référence 14 et en majorité sous la configuration 6 ß, également appelée (+)-(5E, 13£)-(95), [mélange de (15Ä) et (15S)]-oxo-6a méthano-6,9 tert-butyldi-méthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle dans un mélange de 1 cm3 de tétrahydrofuranne, d'acide acétique glacial et d'eau (10/65/35 en volumes). La solution est ensuite concentrée sous vide pour donner 33 mg de {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] propén-1 yl}-6 {(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, en majorité sous la configuration 6 ß, également appelée (±)-(5£, 13E)-(9S), [mélange de (15R) et (15S)]-oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle.
Exemple 9:
Composé I
Une solution agitée de 20 mg de {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] propén-1 yl}-6 {(£)-mêthoxycarbonyl-4 buy-lidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple 8 et en majorité sous la configuration 6 ß, également appelée (+)-(5£, 13£)-(95), [mélange de (15R) et (155)]-oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle dans 3,2 cm3 de méthanol est traitée avec 33,8 mg d'hydroxyde de lithium et 1,1 cm3 d'eau à 20° C pendant 2 heures: Le mélange est ensuite concentré sous vide. Le résidu obtenu est dilué avec 5 cm3 d'eau et ensuite acidifié à pH 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. La couche aqueuse est ensuite extraite par 5 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide. Le résidu obtenu est soumis à une Chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange d'acétate d'éthyle, d'hexane et d'acide formique (50/50/1 en volumes). On obtient ainsi 10 mg de {(£)-carboxy-4 butylidène}-3 {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-fmélange de 3 a et 3 ß] propén-1 yl}-6 bicyclo [3.3.0] octanone-2, en majorité sous configuration 6 ß, également appelée acide (±)-(5E, 13£)-(95), [mélange de (157?) et (155)]-oxo-6a méthanol-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oïque.
Spectre RMN (CDC13; 5 ppm): multiplets à 6,5; 5,5; 4,2 à 3,5; 3,0 à 0,7.
Exemple 10:
Composé J
Une solution de 6,7 mg de {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] propén-1 yl}-6 {(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple 8 et en majorité sous la configuration 6 ß, également appelée (±)-(5E, 13E)-(95), [mélange de (157?) et (155)]-oxo-6 méthano-6,9 cyclohexyl-16 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle dans 0,5 cm3 de tétrahydrofuranne à — 78° C est traitée goutte à goutte par 19,6 jj.1 d'une solution 1M de tri-sec.-butylborohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne.
On laisse réchauffer la solution agitée jusqu'à 0°C en deux heures. On ajoute ensuite 150 (il d'acide acétique glacial et 200 p.1 d'eau au milieu réactionnel que l'on concentre ensuite sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 2M et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium et concentré sous vide. L'huile obtenue est traitée avec 100 |xl d'une solution de soude 2,5N dans le méthanol aqueux à 50% et le mélange est agité pendant 150 minutes à 20° C. Le mélange est ensuite concentré avec soin sous vide et dilué avec 6 cm3 d'eau et 3 cm3 d'éther diéthylique. La phase aqueuse est séparée, acidifiée à pH 3 au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et extraite par 4 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous vide. Le résidu obtenu est soumis à une Chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant Comme solvant d'élution un mélange d'acétate d'éthyle, d'hexane et d'acide acétique glacial (50/50/1 en volumes). On obtient ainsi 3,6 mg de {(£)-carboxy-4 butylidène}-3 {(£)-cyclohexyl-3 hydroxy [mélange de 3 a et 3 ß] propén-1 yl}-6 hydroxy-2 bicyclo [3.3.0] octane, en majorité sous la configuration 6 ß, 6aa, également appelée acide (+)-(5jB, 13£)(-6a5-95), [mélange -de (157?) et (155)]-dihydroxy-6a, 15 méthano-6,9 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oïque.
Spectre RMN (CDC13; 8 en ppm): multiplets à 5,5; 3,5; 2,7 à
0,7.
Exemple 11:
Composé K
15 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple de référence 36 et sous la forme (+)-(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 a cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (13£)-(95, 155) oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate d'éthyle et 0,59 cm3 d'une solution d'eau, d'acide acétique glacial et de tétrahydrofuranne (7/13/2 en volumes) sont agités à 45° C pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange est dilué avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé avec une solution de carbonate de sodium 2M puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme solvant d'élution un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane
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(2/1 en volumes) pour donner 8,6 mg de (£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 y])-6 (êthoxyearbonyl-4-cyclohexylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme ( ±)-(£)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 a propén-1 yl)-6 ß (éthoxycarbonyl-4cyclohexylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (13£)-(95,155) oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 hydroxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate d'éthyle.
[RMN (dans le deutérochloroforme): multiplets à 5,4-5,6; 3,6-4,3 et 0,8-3,0 ppm.]
Exemple 12:
Composé L
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1,
mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 38 et sous la forme [(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl]-6 ß [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (5E, 13£)-(95, 157?) oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldi-méthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle, a été préparée la [(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous forme ( ± )-[(£)-cycIohexyl-3 hydroxy-3 ß propén-I yl]-6 ß [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (+)-(5£, 13£)-(95,157?) oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle.
Exemple 13:
Composé M
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de [(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbo-nyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple 12 sous la forme ( ± )-[(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 ß propén-1 yl]-6 ß [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (±)-5E, 13£)-(95,157?) oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle, a été préparée la [(£)-carboxy-4 bu-tylidène]-3 [(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl]-6 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (±)-[(£)-carboxy-4 butylidène]-3 [(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 ß propén-1 yl]-6 ß bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée acide (±)-(5E, 13£)-(95,157?)oxo-6a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oïque [RMN (dans le deutérochloroforme): multiplets à 6,3-6,6; 5,3-5,6; 4,3-4,8; 4,0-4,3; 1,0-3,0ppm].
Exemple 14:
Composé N
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de [(jE)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)]-6 {[mélange de (E) et (Z)]-éthoxycarbonyl-5 pentylidène-2}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 40, sous la forme (±)-[(£)-tert.-butyldiméthy]silyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl]-6 ß [mélange de (E) et (Z)] éthoxycarbonyl-5 pentylidène-2}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée ( + )-[mélange de (SE) et (5Z)], (13£)-(95,157?) oxo-6a méthano-6,9 méthyl-5 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate d'éthyle, a été préparée la [(£)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl]-6 {[mélange de (E) et (Z)]-éthoxycarbonyl-5 pentylidène-2}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (+)-[(ü)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 ß propén-1 yl]-6 ß {[mélange de (E) et (Z)] éthoxycarbonyl-5 pentylidène-2}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (+)-[mélange de (SE) et (5Z)], (13E)-(9S, 157?) oxo-6a méthano-6,9 méthyl-5 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate d'éthyle.
[RMN (dans le deutérochloroforme): multiplets à 5,3-5,6; 3,9-4,3; 3,6-3,9; 1,0-2,2 ppm.]
Exemple 15:
Composé O
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 42 sous la forme (±)-(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1-yl)-6 ß (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (±)-(13£)-(95, 157?) oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate d'éthyle, a été préparée la (E)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 cyclo-hexylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (±)-(£)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 ß propén-1 yl)-6 ß (éthoxycarbonyl-4 cyclo-hexylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (137Î)-95, 157?) oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 hydroxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate d'éthyle.
[RMN (dans le deutérochloroforme): multiplets à 5,3-5,6; 3,6-4,5; 0,7-3,2 ppm.]
Exemple 16:
Composé P
21 mg de [(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 48 sous la forme [(£}-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 ß phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (±)-(57s, 13£}-(95, 155) oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle et 0,86 cm3 d'une solution d'eau, d'acide acétique glacial et de tétrahydrofuranne (7/13/2 en volumes) sont agités à 40° C pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange est dilué avec une solution saturée de chlorure de sodium et extrait à l'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium 2M, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1 en volumes) pour donner 15,9 mg de [(£)-hydroxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène] bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (±)-[(£)-hydroxy-3 ß phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(7s)-méthoxycarbonyl-4 butyli-dène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (±)-(57T, 137T)-(95, 155) oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle.
[RMN (dans le deutérochloroforme): multiplets à 6,6-7,2; 6,3-6,6; 5,3-5,6; 4,3-4,5; 3,7-3,9; 1,3-2,8 ppm; singulet à 3,6 ppm.]
Exemple 17:
Composé Q
13 mg de [(is)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbony]-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 51 sous la forme (±)-[(7?)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 a phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée ( + )-(5£, 13£)-(95, 157?) oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle et 0,53 cm3 d'une solution d'eau, d'acide acétique glacial et de tétrahydrofuranne (7/13/2 en volumes) sont agités à 40° C pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange est dilué avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à l'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1M puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium
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anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromato-graphié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (9/3 en volumes) pour donner 9,9 mg de [(£)-hydroxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (±)-[(£)-hydroxy-3 a phénoxy-4 butén-1 yl]-6 ß [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octa-none-2, également appelée (±)-(5£,13£)-(95, 157?) oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle.
[RMN (dans le deutérochloroforme): multiplets à 6,8-7,3; 6,4-6,6; 5,6-5,8; 4,3-4,6; 3,8-4,0; 1,3-2,8 ppm; singulet à 3,6 ppm.]
Exemple 18:
Composé R
4,1 mg de [(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 54 et sous la forme ( ± )-[(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-(mélange de 3 a et 3 ß) phénoxy-4 butén-1 yl]-6 ß [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (±)-(5E, 13£)-(95), [mélange de (15/?) et (155)] oxo-6a méthoxy-6,9 tert.-butyldiméthyl-silyloxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle, et 1,0 cm3 d'une solution d'eau, d'acide acétique glacial et de tétrahydrofuranne (7/13/2 en volumes) sont agités à 40°C pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange est dilué avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et extrait à l'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1M puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu (3,0 g) est purifié par Chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (3/2 en volumes) pour donner 0,9 mg de [(£)-hydroxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (+)-[(£)-hydroxy-(mélange 3 a et 3 ß) phénoxy-4 butén-1 yl]-6 ß [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (+)-(5£, 13£)-(95), [mélange de (15R) et (155)] oxo-6a méthano-6,9 hydroxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle,
Exemple de référence 1:
On chauffe ensemble à 190°C pendant 2 heures 69,9 g de méth-oxy-2 butadiène, 68,22 g de cyclopenten-2 one et 0,2 g d'hydroqui-none. Le produit est ensuite distillé sous vide; on obtient ainsi 30 g de méthoxy-3 bicyclo [4.3.0] nonén-3 one-7 bouillant à 74-92°C sous 1,5 mm Hg.
Exemple de référence 2:
A une solution agitée de 20 g de méthoxy-3 bicyclo [4.3.0] nonén-3 one-7 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 1) dans 600 cm3 d'éther diéthylique, on ajoute, en refroidissant à —10° C, 28,5 cm3 d'hydrure de diisobutyl-aluminium. La solution obtenue est agitée à 0°C pendant 3 heures et ensuite traitée avec 200 cm3 de méthanol. Il se forme un précipité gélatineux; le mélange est ensuite traité avec 200 g de sulfate de sodium et filtré sur terre de diatomées. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner 16 g d'hy-droxy-7 méthoxy-3 bicyclo [4.3.0] nonène-3.
Exemple de référence 3:
A une solution de 51,4 g d'hydroxy-7 méthoxy-3 bicyclo [4.3.0] nonène-3 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 2) dans 166 cm3 -de pyridine, on ajoute 62,3 g d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 60 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, on obtient 58,9 g d'acétoxy-7 méthoxy-3 bicyclo [4.3.0] nonène-3.
Exemple de référence 4 :
A une solution de 58,9 g d'acétoxy-7 méthoxy-3 bicyclo [4.3.0] nonène-3 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 500 cm3 de méthanol, on ajoute 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes à température ambiante. On concentre ensuite sous pression réduite et obtient 54,7 g d'acétoxy-7 bicyclo [4.3.0] nonanone-3.
Exemple de référence 5 :
A une solution agitée de 57 g d'acétoxy-7 bicyclo [4.3.0] nona-none-3 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 4) dans 290 cm3 d'acide acétique glacial on ajoute 133 g de nitrate thallique trihydraté. Après 30 minutes, le solide obtenu est séparé par filtra-tion et le filtrat est chauffé pendant 30 minutes à reflux. L'acide acétique est séparé par distillation sous pression réduite et le résidu est neutralisé par traitement au moyen d'une solution aqueuse de soude jusqu'à pH et ensuite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. La solution obtenue est lavée à l'éther diéthylique puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré et extraite au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont réunis et lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Le résidu est purifié par Chromatographie sur gel de silice sur colonne courte sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle, d'hexane et d'acide acétique (45/55/1 en volumes) pour donner 7,55 g d'acétoxy-6 carboxy-2 bicyclo [3.3.0] octane, en majorité sous la configuration 2 ß.
Exemple de référence 6:
Un mélange de 2,23 g d'acétoxy-6 carboxy-2 bicyclo [3.3.0]
octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 5 et en majorité sous la configuration 2 ß), 25 cm3 de méthanol et 0,15 cm3 d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à reflux pendant 16 heures.
Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite au tiers de son volume initial et est ajouté à un excès d'eau. Le mélange est extrait au dichlorométhane. Les extraits chlorométhyléniques sont réunis et lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite séchés sur sulfate de sodium anhydre.
Après concentration sous pression réduite, on obtient 1,98 g d'hydroxy-6 méthoxycarbonyl-2 bicyclo [3.3.0] octane brut en majorité sous la configuration 2 ß et suffisamment pur pour être utilisé sans autre purification dans les synthèses ultérieures.
Exemple de référence 7:
A une suspension agitée de 3,5 g de chlorochromate de pyridi-nium dans 35 cm3" de dichlorométhane, on ajoute une solution de 1,98 g d'hydroxy-6 méthoxycarbonyl-2 bicyclo [3.3.0] octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 6 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 10 cm3 de dichlorométhane, et on agite'le mélange réactionnel pendant 2 heures. Le mélange est ensuite dilué avec 200 cm3 d'éther diéthylique et le liquide surnageant est décanté sur une colonne courte de gel de silice. Le résidu est trituré plusieurs fois avec de l'éther diéthylique jusqu'à ce qu'il ait un aspect granuleux et toutes les liqueurs mères éthérées de lavage sont ajoutées sur la colonne. La colonne est éluée par de l'éther diéthylique et l'éluat est concentré à sec pour donner 1,71 g de méthoxycarbonyl-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6 brut [spectre IR, vmax = 1740 cm-1] en majorité sous la configuration 2 ß, et suffisamment pure pour être employée sans autre purification dans les synthèses ultérieures.
Exemple de référence 8:
On chauffe à reflux pendant 16 heures un mélange de 1,35 gde méthoxycarbonyl-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 7 et en majorité sous la configuration 2 ß), de 1,84 g d'éthylèneglycol, et 100 cm3 de benzène et une trace
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d'acide p-toluènesulfonique, en recueillant l'eau formée au moyen d'un séparateur de Dean et Stark. Après refroidissement, le mélange est dilué avec de l'éther diéthylique et lavé successivement avec une solution aqueuse de carbonate de sodium 1M et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis la couche éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre.
Par concentration sous pression réduite on obtient 1,56 g de spiro {méthoxycarbonyl-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne} (spectre IR: vmax: 940 et 1730 cm-1), en majorité sous la configuration 2 ß, et suffisamment pur pour être utilisé sans autre purification dans les synthèses ultérieures.
Exemple de référence 9 :
A 12,2 cm3 d'une solution 1 M agitée de tri-sec.-butylborohy-drure de lithium dans le tétrahydrofuranne maintenue à — 78° C sous atmosphère d'argon, on ajoute lentement une solution de 0,9 g de spiro {méthoxycarbonyl-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne} (préparé comme décrit à l'exemple de référence 8 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite la solution à — 78° C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est alors repris lentement par 9,3 cm3 d'une solution de soude 3M, en maintenant la température à 0° C. Le mélange est ensuite traité lentement par 6,3 cm3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30% (poids/volume) en maintenant la température à 0°C et agité à 0°C pendant encore 30 minutes. Le mélange est alors dilué avec de l'eau et traité avec une quantité suffisante de chlorure de sodium pour former une solution saturée et est ensuite extrait à l'éther diéthylique. Les extraits sont réunis et lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le résidu (0,77 g) est purifié par Chromatographie sur colonne courte de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (40/1 en volumes). On obtient ainsi 0,45 g de spiro {hydroxyméthyl-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne} (spectre IR: vmax = 3400 cm-1), en majorité sous la configuration 6 ß.
Exemple de référence 10 :
A une suspension agitée de 0,74 g de chlorochromate de pyridi-nium dans 7,5 cm3 de dichlorométhane, on ajoute une solution de 0,45 g de spiro {hydroxyméthyl-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxa-lanne} (préparé comme décrit à l'exemple de référence 9 et en majorité sous la configuration 6 ß) dans 2,1 cm3 de dichlorométhane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures puis traité avec un excès d'éther diéthylique. On décante la solution de la gomme qui s'est séparée et on la verse doucement au sommet d'une colonne courte de Chromatographie remplie de gel de silice. La gomme est triturée plusieurs fois avec de l'éther diéthylique jusqu'à ce que son aspect devienne granuleux. Les solutions éthérées et les granules sont également ajoutés au sommet de la colonne. On élue ensuite la colonne par de l'éther diéthylique; les éluats sont réunis et concentrés sous vide pour donner 0,37 g de spiro {formyl-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2' dioxalanne}, en majorité sous la configuration 6 ß.
Exemple de référence 11:
A une suspension agitée de 106 mg d'hydrure de sodium (en dispersion à 50% en poids dans l'huile minérale) dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,53 g de (cyclo-hexyl-2 oxo-2 éthyl) phosphonate de méthyle et on agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante. On ajoute ensuite 0,37 g de spiro {formyl-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2' dioxolanne} (préparé comme décrit à l'exemple de référence 10 et en majorité dans la configuration 6 ß) et on agite le mélange pendant encore 2 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est dissous dans l'éther diéthylique. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est soumis à une Chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/3 en volumes).
On obtient ainsi 0,28 g de (£)-spiro {(cyclohexy]-3 oxo-3 propén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne], en majorité sous la configuration 6 ß.
Exemple de référence 12:
A 1,88 cm3 d'une solution 1M de tri-sec.-butyl-borohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne, maintenue à — 78 C sous atmosphère d'argon, on ajoute, sous agitation, une solution de 0,28 g de (£)-spiro {(cyclohexyl-3 oxo-3 propén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2' dioxolanne} (préparé comme décrit à l'exemple de référence 11 et en majorité sous la configuration 6 ß) dans 1,0 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
Le mélange est agité à — 78 ;C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures. Il est ensuite repris avec 1,34 cm3 d'une solution aqueuse de soude 3M à 0 C, puis avec 0,88 cm3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30% (poids, volume) et agité pendant encore 30 minutes à 0; C. Le mélange est traité avec de l'eau et du chlorure de sodium en quantité suffisante pour obtenir une solution saturée et extrait à l'éther diéthylique. Les extraits sont réunis et lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 0,28 g de (£}-spiro {(cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne], en majorité sous la configuration 6 ß. Ce produit est suffisamment pur pour être employé sans autre purification dans les synthèses ultérieures.
Exemple de référence 13:
Un mélange de 0,28 g de (£)-spiro [(cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne] (préparé comme décrit à l'exemple de référence 12 et en majorité sous la configuration 6 ß) et d'acide acétique aqueux à 60% (poids, volume) est laissé au repos à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute alors un excès d'eau et extrait à l'éther diéthylique.
Les extraits éthérés sont réunis, lavés avec une solution aqueuse 1M de carbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 0,23 g de (£> (cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6 en majorité sous la configuration 2 ß. Ce produit est purifié et séparé en deux paires d'énantiomères épimères par Chromatographie sur une courte colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/3 en volumes). Le composant le moins polaire (89 mg) est la ( + )-(£)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 ß-propén-l yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6 et le plus polaire (41 mg) est la (±)-(£)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 a propén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6.
Exemple de référence 14 :
On agite à température ambiante pendant 3 heures un mélange de 41 mg de (£)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 13, sous la forme ( + )-(£)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 a propén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6), 35 mg de tert.-butyldiméthylchlorosi-lane et 29,5 mg d'imidazole dans 0,25 cm3 de diméthylformamide. On ajoute ensuite 2,5 cm3 d'eau et extrait le mélange à l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont réunis et lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 57 mg de (isHtert.-butyldiméthylsilyloxy-S cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, sous la forme ( ± )-(£>(tert.-butyldi-méthylsilyioxy-3 a cyclohexyl-3 propén-1 yI)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6.
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Exemple de référence 15:
Dans 0,6 cm3 d'éther diéthylique anhydre, on dissout 57 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 14, sous la forme (±)-(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 a cyclohexyl-3 propén-1 yl)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-6). On refroidit la solution à — 70° C sous atmosphère d'argon et on la traite sous agitation, avec 0,132 cm3 d'une solution 1M de diisopropylamidure de lithium dans l'éther diéthylique et agite le mélange à — 70° C pendant 10 minutes. On ajoute ensuite 29,6 mg de méthoxycarbonyl-4 butanal au mélange réactionnel qui est agité pendant encore 10 minutes à — 70° C. On reprend ensuite le mélange avec une solution de 50 (il d'acide acétique glacial dans 1 cm3 d'éther diéthylique et on laisse le mélange revenir à température ambiante. On ajoute de l'eau et de l'éther diéthylique et sépare les deux couches par décantation. La couche aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les solutions éthérées et les extraits à l'acétate d'éthyle sont réunis et lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 0,6 cm3 de benzène anhydre; la solution est traitée avec 15 jj.1 de chlorure de méthanesulfonyle sous agitation et à température ambiante; puis avec 2,5 fj.1 de triéthylamine et agitée pendant encore 2 heures. On ajoute 137 mg de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 et agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante. Le mélange brut est ensuite purifié par Chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/9 en volumes). On obtient ainsi 12 mg de (£)-(tert.-butyldiméthyl-silyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 {(£)-méthoxycarbonyl-4 buty-lidène} bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (+)-(£)-{tert.-butyl-diméthylsilyloxy-3 a cyclohexyl-3 propén-1 yl}-6 ß {(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (±)-(5£, 13E)-(9S, 155)-oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle.
Exemple de référence 16:
On ajoute 325 mg de sel de sodium d'(oxo-2 heptyl) phosphonate de diméthyle à une solution agitée de 125 mg de spiro {formyl-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne} (préparé comme décrit à l'exemple de référence 10 et en majorité sous la configuration 6 ß) et la suspension est agitée à température ambiante pendant 16 heures sous atmosphère d'argon. On ajoute ensuite 6 gouttes d'acide acétique glacial et concentre le mélange sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'eau et extrait à l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont réunis et séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite; le résidu est purifié par Chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/2 en volumes); on obtient ainsi 128 mg de (£)-spiro {(oxo-3 octén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne}, en majorité sous la configuration 6 ß.
Exemple de référence 17:
A 0,88 cm3 d'une solution 1M agitée de tri-sec.-butylborohy-drure de lithium dans le tétrahydrofuranne, on ajoute, à —78°C sous atmosphère d'argon, une solution de 128 mg de (£)-spiro {(oxo-3 octén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne} (préparée comme décrit à l'exemple de référence 16 et en majorité sous la configuraiton 6 ß) dans 0,5 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à — 78° C pendant encore 1 heure et à température ambiante pendant 2 heures. On refroidit le mélange à 0°C et le traite avec 0,67 cm3 d'une solution de soude 3M, puis avec 0,33 cm3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30% (poids/volumes) et agite le mélange pendant encore 30 mintues à 0°C. Le mélange est repris par de l'eau et du chlorure de sodium en quantité suffisante pour obtenir une solution saturée et est ensuite extrait.à l'éther diéthylique. Les extraits sont lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié par Chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyene en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (3/2 en volumes). On obtient ainsi 85 mg de (£)-spiro {(hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne} en majorité sous la configuration 6 ß.
Exemple de référence 18:
Un mélange de 85 mg de (£)-spiro {(hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne} (préparé comme décrit à l'exemple de référence 17 et en majorité sous la configuration 6 ß) et de 2,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique à 60% (en volumes) est laissé au repos à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute ensuite un excès d'eau et extrait le mélange à l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont réunis et lavés avec une solution aqueuse de carbonate de sodium 1M puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 67 mg de (£)-(hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, en majorité sous la configuration 2ß.
Exemple de référence 19:
On agite à température ambiante pendant 3 heures un mélange de 67 mg de (£)-(hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 18 et en majorité sous la configuration 2 ß), de 60 mg de tert.-butyl-diméthylchlorosilanne et 50 mg d'imidazole dans 0,4 cm3 de diméthylformamide. On ajoute ensuite 0,5 cm3 d'eau et extrait le mélange à l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 87 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, en majorité sous la configuration 2 ß.
Exemple de référence 20:
Une solution de 3,2 g d'acétoxy-6 carboxy-2 bicyclo [3.3.0]
octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 5 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne maintenue à —40°C est traitée avec 15 cm3 d'une solution 1M de diborane dans le tétrahydrofuranne. On agite la solution pendant 1 heure à — 40° C puis on laisse remonter la température à 0°C en 1 heure et on maintient le mélange à 0°C pendant encore 2 heures et demie.
On laisse remonter la température jusqu'à 20° C pendant 17 heures. On traite ensuite la solution avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10% (poids/volume) et concentre le mélange sous vide. Le résidu obtenu est repris avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la solution est lavée avec 50 cm3 d'eau puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et séchée sur du sulfate de sodium. La solution est concentrée sous vide pour donner une huile qui est purifiée par Chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène (1/1 en volumes). On obtient ainsi 2,8 g d'acétoxy-6 hydroxyméthyl-2 bicyclo [3.3.0] octane, en majorité sous la configuration 2 ß.
Exemple de référence 21 :
Une solution de 0,1 g d'acétoxy-6 hydroxyméthyl-2 bicyclo [3.3.0] octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 20 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 2,5 cm3 de dichlorométhane est traitée sous agitation avec 0,22 g de chlorochromate de py-ridinum et 0,083 g de bicarbonate de sodium anhydre. La suspension obtenue est agitée pendant 2 heures et demie à température am5
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biante et est versée directement sur une courte colonne de gel de silice et chromatographiée sous pression moyenne, en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène (1/1 en volumes). On obtient ainsi 0,070 g d'acétoxy-6 formyl-2 bicyclo [3.3.0] octane, en majorité sous la configuration 2 ß.
Exemple de référence 22:
Une suspension de 0,105 g de sel de sodium d'(oxo-2 heptyl) phosphonate de diméthyle dans 5,3 cm3 de tétrahydrofuranne est traitée goutte à goutte sous agitation avec une solution de 70 g d'acétoxy-6 formyl-2 bicyclo [3.3.0] octane (préparée comme décrit à l'exemple de référence 21 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange obtenu est agité pendant 18 heures à température ambiante sous atmosphère d'argon. On ajoute alors goutte à goutte une soution de 200 mg d'acide acétique glacial dans 1 cm3 d'éther et concentre la solution sous vide. On reprend le résidu avec 20 cm3 d'éther éthylique et 20 cm3 d'eau et sépare la couche organique. La couche aqueuse est extraite avec 3 fois 20 cm3 d'éther diéthylique. Les extraits sont réunis et lavés avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide. On obtient ainsi une huile que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir finalement 65,7 mg de (£)-acétoxy-6 (oxo-3 octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane, en majorité sous la configuration 2 ß.
Exemple de référence 23 :
On dissout à — 78° C sous atmosphère d'argon et sous agitation 400 mg de (£)-acétoxy-6 (oxo-3 octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 22 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre puis on traite avec 400 mg d'hexamêthylphosphotriamide puis, goutte à goutte, avec 1,5 cm3 d'une solution 1M de tri-sec.-butylborohydrure de potassium dans le tétrahydrofuranne. On laisse ensuite réchauffer la solution jusqu'à — 30°C pendant 3 heures puis on traite le mélange réactionnel avec un mélange de 20 cm3 d'acétate d'éthyle, 50 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La couche organique est éliminée et la couche aqueuse est extraite avec 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle.
Les extraits organiques sont réunis, lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide. L'huile obtenue est soumise à une Chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane dans des proportions qui varient de 1/9 (en volumess) au début de l'élution à 1/1 (en volumes) en fin d'élution. On obtient ainsi 390 mg de (i)-acétoxy-6 (hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane, en majorité sous la configuration 2ß.
Exemple de référence 24:
On dissout 380 mg de (£)-acétoxy-6 (hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 23 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 8 cm3 de diméthylformamide anhydre en agitant à 20° C. On traite ensuite la solution avec 330 mg d'imidazole et 420 mg de tert.-butyldiméthylchlorosilane et agite pendant 15 heures à 20° C. Le mélange réactionnel est alors repris par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique est séparée, lavée avec 30 cm3 d'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium. Après concentration sous vide (13 mmHg puis 0,05 mmHg), on obtient 530 mg de (£)-acétoxy-6 (tert.-butyldimé-thylsi!yloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane, sous la forme d'une huile qui se solidifie lentement; le produit est en majorité sous la configuration 2 ß.
Exemple de référence 25 :
Une solution de 530 mg de (£)-acétoxy-6 (tert.-butyldiméthylsi-lyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 24 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 10 cm3 de méthanol est traitée avec 193 mg de carbonate de potassium.
Le mélange est chauffé à 40" C sous agitation pendant 24 heures. Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et le résidu est extrait par 3 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Par concentration de l'extrait sous vide, on obtient 430 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 hydroxy-6 bicyclo [3.3.0] octane, en majorité sous la configuration 2 ß.
Exemple de référence 26:
Une solution de 430 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 hydroxy-6 bicyclo [3.3.0] octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 25 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 15 cm3 de dichlorométhane anhydre est traitée sous agitation avec 127 mg d'acétate de potassium, 110 mg de carbonate de potassium et 561 mg de chlorochromate de pyridinium et agitée encore pendant 1 heure. Le mélange est ensuite concentré sous vide et chromatographié sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/4 en volumes). On obtient ainsi 330 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, en majorité sous la configuration 2 ß.
Exemple de référence 27:
On dissout sous agitation et sous atmosphère d'argon 290 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 19 ou 26 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 5 cm3 d'éther diéthylique en maintenant la température à — 78°C; la solution est alors traitée à — 78° C avec 1,1 cm3 d'une solution 0,9M fraîchement préparée de diisopropylamidure de lithium dans l'éther diéthylique et le mélange est agité pendant 10 minutes à — 78e C. Le mélange est ensuite traité avec 208 mg de méthoxycarbonyl-4 butanol à — 78° C et agité pendant 10 minutes à — 78'C. Le mélange réactionnel est alors traité avec une solution de 100 mg d'acide acétique dans 100 jil d'éther diéthylique à — 89e C et réchauffé à 20°C.
Le mélange est dilué avec 25 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium 2M, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium et concentré sous vide. L'huile obtenue (480 mg) est dissoute sous agitation dans 5 cm3 de benzène et traitée avec 124 mg de chlorure de méthanesulfonyle puis, goutte à goutte, avec une solution de 101 mg de triéthylamine dans 0,5 cm3 de benzène à 20e C. Le mélange est agité pendant 1 heure à 20° C puis traité avec 1 cm3 de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 et le mélange obtenu est agité pendant encore 1 heure et demie à 20e C. Le mélange est concentré sous vide pour donner un résidu qui est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (1/9 en volumes). On obtient ainsi 92,4 mg de {(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl}-3 {(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 en majorité sous la configuration 6 ß, également appelée (±)-(5£, 13£)-(95), [mélange de (15R) et (15S)]-oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 prostadién-5,13 oate de méthyle.
Exemple de référence 28 :
87 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 19 ou 26 et en majorité sous la configuration 6 ß), 34 mg de Pyrrolidine, 1 cm3 de cyclohexane et 20 mg de sulfate de magnésium anhydre sont agités ensemble et chauffés à reflux sous atmosphère d'argon pendant 8 heures. Après refroidissement, le mélange est filtré et le résidu de sulfate de magnésium est lavé avec
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une quantité supplémentaire de cyclohexane. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont réunis et concentrés sous pression réduite. On agite le résidu avec 38 mg de méthoxycarbonyl-4 butanol et 20 mg de sulfate de magnésium anhydre, dans du toluène sous atmosphère d'argon à 95° C pendant 5 heures. Le mélange est ensuite refroidi et filtré et le s filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité avec 2 cm3 d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau (1/1 en volumes) pendant 16 heures à température ambiante.
On extrait ensuite le mélange avec de l'éther diéthylique, réunit les extraits éthérés et les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium anhydre et concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est soumis à une Chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane i5 (1/4 en volumes). On obtient ainsi 14,1 mg de {(£)-tert.-butyldimé-thylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] octén-1 yl -6} (£)-{méthoxycar-bonyl-4 butylidène}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, en majorité sous la configuration 6 ß, également appelée (±)-(5E, 13E)-(9S), [mélange de (15.R) et (15S)]-oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 ^ prostadién-5,13 oate de méthyle.
Spectre RMN (CDC13; 5 en ppm): multiplets à 6,5; 5,4; 4,1 et 1 à 3; singulets à 3,7; 0,8 et 0,05.
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Exemple de référence 29 :
A une suspension de 0,34 g d'hydrure de sodium et 10 mg d'hexaoxa-1,4,7,10,13,16 cyclooctadécane dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute sous agitation et sous atmosphère d'argon 3,3 g de (cyclohexyl-2 oxo-2 éthyl) phosphonate de dimé- 30 thyle et agite le mélange pendant 12 heures. On refroidit le mélange à 0°C et ajoute goutte à goutte 1,05 g d'acétoxy-6 formyl-2 bicyclo [3.3.0] octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 21 et en majorité sous la configuration 2 ß). On laisse remonter la température du mélange réactionnel à température ambiante et agite 35 encore 24 heures. On ajoute une solution de 400 mg d'acide acétique dans 1 cm3 d'éther diéthylique et concentre le mélange sous vide. Le résidu est dissous dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée avec 10 cm3 d'eau puis 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de ma- 40 gnésium et concentrée sous vide. L'huile obtenue est traitée avec
I cm3 d'anhydride acétique et 4 cm3 de pyridine à 20° C et laissée au repos pendant 12 heures. Après concentration sous vide (0,01 mmHg), on obtient une huile que l'on Chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution les mé- 45 langes d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/6 en volumes, puis 1/1 en volumes). On obtient ainsi 0,84 g de (£)-acétoxy-6 (cyclohexyl-3 oxo-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane, en majorité sous la configuration 2 ß.
50
Exemple de référence 30 :
Une solution de 0,84 g de (E)-acétoxy-6 (cyclohexyl-3 oxo-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 29 et en majorité sous la configuration 2 ß), dans 55
II cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 2 cm3 d'hexaméthylphos-photriamide est traitée goutte à goutte, sous agitation et sous atmosphère d'argon à —78°C, avec 3,1 cm3 d'une solution 1M de tri-sec.-butylborohydrure de potassium dans le tétrahydrofuranne. On laisse le mélange réactionnel réchauffer jusqu'à 0° C pendant 2 heures. Le 60 mélange est alors traité avec 1 cm3 d'acétone puis 1 cm3 d'acide acétique glacial et agite à 20° C pendant 30 minutes. On concentre ensuite le mélange sous vide. Le résidu est soumis à une Chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1 /6 en volumes). On 65 obtient ainsi 0,32 g de (E)-acétoxy-6 (cyclohexyl-3 hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane, en majorité sous la configuration 2 ß.
Exemple de référence 31 :
Une solution de 0,32 g de (£)-acétoxy-6 cyclohexyl-3 hydroxy-[mélange de 3 a et 3 ß] propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 30 et en majorité sous la configuration 2 ß) et de 0,25 g d'imidazole dans 10 cm3 de diméthylformamide est traitée sous agitation avec 0,32 g de tert.-butyldimé-thylchlorosilane et laissée au repos pendant 60 heures à 203 C. On dilue ensuite le mélange avec 50 cm3 d'eau et extrait avec 4 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle.
Les extraits organiques sont réunis et lavés avec 10 cm3 d'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide (0,01 mmHg). On obtient ainsi 0,40 g de (£)-acétoxy-6 (tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane en majorité sous la configuration 2 ß.
Exemple de référence 32:
On chauffe à 50° C pendant 8 heures un mélange de 0,4 g de (E)-acétoxy-6 (tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 31 et en majorité sous la configuration 2 ß), de 0,15 g de carbonate de potassium, et 10 cm3 de méthanol. On refroidit ensuite le mélange et concentre sous vide. Le résidu obtenu est extrait avec 3 fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les extraits sont réunis et concentrés sous vide pour donner 0,36 g de (£)-(tert.-butyl-diméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 hydroxy-6 bicyclo [3.3.0] octane, en majorité sous la configuration 2 ß, à l'état d'huile suffisamment pure pour être employée dans la synthèse ultérieure.
Exemple de référence 33 :
Une solution de 0,36 g de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 hydroxy-6 bicyclo [3.3.0] octane brut (préparé comme décrit à l'exemple de référence 32 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 15 cm3 de chlorochromate de pyridinium à 20°C sous atmosphère d'argon et agitée pendant encore 3 heures et demie. On reprend ensuite le mélange avec 2 g de gel de silice et concentre soigneusement sous vide. La poudre obtenue est placée au sommet d'une colonne de gel de silice et éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/4 en volumes). On obtient ainsi 0,22 g de (tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] oc-tanone-6, en majorité sous la configuration 2 ß.
Exemple de référence 34 :
Une solution de 0,22 g de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] cyclohexyl-3 propên-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] oc-tanone-6 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 33 et en majorité sous la configuration 2 ß) dans 3 cm3 d'éther diéthylique anhydre est traitée à — 78° C sous agitation sous atmosphère d'argon avec 0,5 cm3 d'une solution 1,38M de diisopropylamidure de lithium dans l'éther diéthylique. La solution est agitée pendant 10 minutes à —78° C puis traitée avec 112 mg de méthoxycarbonyl-4 butanal à —78° C. Après agitation pendant 10 minutes à — 78° C, le mélange réactionnel est traité avec 200 mg d'acide acétique glacial dans 400 mg d'éther diéthylique et la suspension blanche obtenue est laissée réchauffer jusqu'à température ambiante. Le mélange est ensuite dilué avec 20 cm3 d'éther diéthylique et jeté dans 10 cm3 d'eau. La phase organique est séparée et lavée avec 5 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (10% poids/volumes) puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide. L'huile obtenue (0,4 g) est dissoute dans 0,2 cm3 de benzène à 20° C et traitée avec 83 mg de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange est ensuite traité goutte à goutte sous agitation avec 95 |il de triéthylamine et agité pendant encore 40 minutes sous atmosphère d'argon. On ajoute 0,51 g de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 au mélange et agite
17
661 267
pendant encore 2 heures. Le mélange est ensuite traité avec 20 cm3 d'éther diéthylique, 2 cm3 d'acide acétique glacial et 20 cm3 d'eau. La phase organique est séparée et la couche aqueuse est extraite avec
2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique. Les solutions organiques sont réunies et lavées avec une solution aqueuse saturée de bicarboante de sodium puis séchées sur du sulfate de sodium. Par concentration sous vide suivie d'une Chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/9 en volumes), on obtient 54 mg de {(£)-tert.-butyldimé-thylsilyloxy-[mélange de 3 a et 3 ß] cyclohexyl-3 propén-1 yl}-6 (E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène bicyclo [3.3.0] octanone-2 en majorité sous la configuration 6 ß, également appelée (+)-(5.E, 13E)-(9S), [mélange de (15i?) et (15S)]-oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthyl-silyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle.
Exemple de référence 35:
Dans 2,63 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on dissout 65 mg de (£)-(tert.-butyldiméthyIsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 14 sous la forme (+)-(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 a cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6. La solution est refroidie à — 70° C sous atmosphère d'argon et traitée avec 0,212 cm3 d'une solution 1M de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium et le mélange est agité à — 70° C pendant 10 minutes. Le mélange est ensuite traité avec 59 mg d'oxo-4 cyclohexylcarboxylate d'éthyle et agité pendant encore une période de 3 heures à — 70° C. On traite ensuite le mélange avec 0,02 cm3 d'une solution d'acide acétique glacial dans 0,175 cm3 d'éther éthylique et laisse remonter la température à la température ambiante. On traite ensuite le mélange avec 20 cm3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite. L'huile restante est chromatographiée sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/3 en volumes) pour donner 33 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-
3 propén-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (+)-(£)-(tert.-butyldiméthylsilyl-oxy-3 a cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 ß (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2.
Exemple de référence 36:
Dans 0,234 cm3 de benzène, on dissout 32 mg de (£)-(tert.-butyl-diméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 35), sous la forme (+)-(£)-(tert.-bu-tyldiméthylsilyloxy-3 a cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 ß (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2. La solution est traitée avec 0,006 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle sous agitation à température ambiante et est ensuite traitée avec 0,010 cm3 de triéthylamine et agitée pendant 2 heures. Le mélange est ensuite traité avec 0,055 cm3 de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 et le mélange est agité pendant encore une période de 150 minutes. Le mélange est ensuite traité avec 15 cm3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/8 en volumes) pour donner 15 mg de (£)-(tert.-butyldi-méthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 cy-clohexylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (+)-(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 a cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 ß (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 également appelée (±)-(l 3£)-(9S, 15S) oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9
tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate d'éthyle.
Exemple de référence 37:
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 14 mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (£)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, isomère le moins polaire préparé comme décrit dans l'exemple de référence 13 sous la forme ( + )-(£)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 ß propén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6, a été préparée la (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, sous forme de ( + )-(tert.-butyldiméthylsi-lyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6.
Exemple de référence 38 :
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 15 mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, préparée comme décrit dans l'exemple de référence 37 sous forme de ( + )-(£")-(tert.-butyldi-méthylsilyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octa-none-6, a été préparée la (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 (£)-(méthoxycarbonyl-4 butylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous forme de (±)-(£)-tert.-butyldiméthylsilyl-oxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butyli-dène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée ( ±)-(5£, 13£)-(9S, 15R) oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle.
Exemple de référence 39 :
Dans 2,63 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on dissout 65 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 37, sous la forme (±)-(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6. La solution est refroidie à — 70eC sous atmosphère d'argon et traitée avec 0,212 cm3 d'une solution 1M de bis(triméthylsilyl) amidure de lithium dans le tétrahydrofuranne et le mélange est agitée à — 70 C pendant 10 minutes. Le mélange est ensuite traité par 55 mg d'oxo-5 hexanoate d'éthyle et agité pendant encore une période de 5 heures à — 70° C. La solution est traitée avec 0,02 cm3 d'une solution d'acide acétique glacial dans 0,175 cm3 d'éther éthylique et le mélange est laissé réchauffer à température ambiante.
Le mélange est ensuite traité avec 20 cm3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. L'huile restante est chromatographiée sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/6 en volumes) pour donner 22 mg de [(£)-(tert.-butyIdiméthylsi-lyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl]-6 (éthoxycarbonyl-5 hydroxy-2 pentyl-2)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme [(£)-(tert.-butyl-diméthylsilyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl]-6 ß (éthoxycarbonyl-5 hydroxy-2 pentyl-2)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (±)-(13E),(9S, 15R) oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldimé-thylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 hydroxy-5 méthyl-5 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate d'éthyle.
Exemple de référence 40 :
Une solution agitée de 26 mg de [(£)-(tert.-butyldiméthylsilyl-oxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl]-6 (éthoxycarbonyl-5 hydroxy-2 pentyl-2)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 39, sous la forme [(£)-(tert.-butyldiméthylsi-lyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl]-6 ß (éthoxycarbonyl-5 hydroxy-2 pentyl-2)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée ( + )-(13£)-(9,S, 15/?) oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 hydroxy-5 méthyl-5 pentanor-16,17,18,19,20 propén-
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13 oate d'éthyle, dans 0,19 cm3 de benzène est traitée avec 0,0048 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle à température ambiante puis par 0,008 cm3 de triéthylamine et le mélange est agité pendant 2 heures. Il est ensuite traité avec 0,0446 cm3 de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 et le mélange est agité pendant 2 heures. Il est ensuite traité avec 10 cm3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu est chromatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/8 en volumes) pour donner 22 mg de [(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl]-6 {[mélange de (E) et (Z)] éthoxycarbonyl-5 pentylidène-2}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme ( ±)-[(£)-(tert.-butyldimé-thylsilyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl]-6 ß {[mélange de (E) et (Z)] éthoxycarbonyl-5 pentylidène-2}-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (±)-[mélange de (SEet (5Z)], (13E)-(9S, 15R) oxo-6a méthano-6,9 méthyl-5 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadién-5,13 oate d'éthyle.
Exemple de référence 41 :
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 35, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 37, sous la forme (+)-(£)-(tert.-butyldimé-thylsilyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6, a été préparée la (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (+)-(£)-(tert.-butyldimé-thylsilyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 ß (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl-l)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2.
Exemple de référence 42:
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 36, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 41, sous la forme (+)-(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 ß (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 a été préparée la (£)-(tert.-butyldiméthyl-silyloxy-3 cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexy-lidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (+)-(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 ß cyclohexyl-3 propén-1 yl)-6 ß (éthoxycar-bonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (+)-(13£), (9S, 157?) oxo-6a éthano-2,5 méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 pentandién-5,13 oate d'éthyle.
Exemple de référence 43:
On agite pendant 16 heures à température ambiante un mélange de 0,25 g de sel de lithium d'(oxo-2 phénoxy-3 propyl) phosphonate de diméthyle, 0,15 g de spiro {formyl-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2', dioxolanne}, préparé comme décrit à l'exemple de référence 10 et en majorité sous la configuration 6 ß et de 9 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite, puis traité à l'eau et à l'éther éthylique. Les couches sont séparées et la couche aqueuse est extraite par une nouvelle quantité d'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont réunis, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite. Le résidu restant est chromatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (2/3 en volumes), pour donner 0,16 g de (£>spiro {(oxo-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2' dioxolanne}, en majorité sous la configuration 6 ß .
Exemple de référence 44:
1,24 cm3 d'une solution 1M de tri-sec.-butylborohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne est agitée et traitée à — 78e C sous atmosphère d'argon avec une solution de 0,20 g de (£)-spiro-{(oxo-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2',-dioxolanne} préparé comme décrit à l'exemple de référence 43, en majorité sous la configuration 6 ß, dans 0,7 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
Le mélange est agité à —78°C pendant une heure puis à température ambiante pendant 2 heures. Il est ensuite traité avec 1,24 cm3 d'une solution aqueuse de soude 3N à 0°C, puis par 0,62 cm3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30% (en volumes) et le mélange est agité pendant encore une période de 30 minutes à 0°C. Le mélange est traité avec de l'eau et avec du chlorure de sodium en quantité suffisante pour avoir une solution saturée puis est extrait à l'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour donner 0,22 g de (£)-spiro {(hydroxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne}, en majorité sous la configuration 6 ß et suffisamment pur pour être utilisé directement dans les synthèses ultérieures.
Exemple de référence 45:
On laisse reposer à température ambiante pendant 16 heures un 2s mélange de 0,22 g de (£)-spiro {(hydroxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-6 bicyclo [3.3.0] octane-2:2'-dioxolanne} préparé comme décrit à l'exemple de référence 44, en majorité sous la configuration 6 ß, et 6 cm3 d'acide acétique aqueux à 60% (en volumes). Le mélange est ensuite traité avec un excès d'eau et extrait à l'éther éthylique. L'ex-30 trait éthéré est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite, pour donner 0,16 g de (£)-(hydroxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, en majorité sous la configuration 6 ß. Le produit est purifié et séparé en deux paires d'énantio-3j mères épimères par Chromatographie sur courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/2 en volumes). Le composé le moins polaire (49 mg) est la (±)-(£)-(hydroxy-3 ß phénoxy-4 butén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6 et le composé le plus polaire (27 mg) est la 40 (±)-(£)-(hydroxy-3 a phénoxy-4 butén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6.
La Chromatographie a également permis d'obtenir 42 mg d'un mélange de ces deux composés, c'est-à-dire la (+)-(£)-(hydroxy-(mélange de 3 a et 3 ß) phénoxy-4 butén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] oc-„ tanone-6.
45
Exemple de référence 46:
On agite pendant 2 heures à température ambiante un mélange de 49 mg de (£)-(hydroxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] 50 octanone-6, composé le moins polaire préparé comme décrit à l'exemple de référence 45 et sous la forme (±)-(£)-(hydroxy-3 ß phénoxy-4 butén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6, 31 mg de tert.-butyldiméthylchlorosilane et 29 mg d'imidazole dans 0,116 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est ensuite traité avec 10 cm3 d'eau 55 et extrait à l'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour donner 76 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, sous la forme (± )-(£)-(tert.-butyldimé-6o thylsilyloxy-3 ß phénoxy-4 butén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6.
Exemple de référence 47:
Une solution de 75 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6 préparée comme 65 décrit à l'exemple de référence 46, sous la forme (±)-(£)-(tert.-butyl-diméthylsilyloxy-3 ß phénoxy-4 butén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6, dans 2,55 cm3 de tétrahydrofuranne est agitée et refroidie à — 70° C sous atmosphère d'argon puis traitée avec 0,204 cm3 d'une
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661 267
solution IM de bis(trimèthylsilyl)amidure de lithium dans le tétrahydrofuranne et agitée à — 70° C pendant 10 minutes. Le mélange est ensuite traité avec 44 mg de méthoxycarbonyl-4 butanal et agité pendant encore une période de 150 minutes à — 70° C. Le mélange est ensuite traité avec 0,019 cm3 d'acide acétique glacial dans 0,17 cm3 d'éther éthylique et laissé réchauffer à température ambiante.
Le mélange est traité avec 25 cm3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. L'huile restante est chromatographiée sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/2 en volumes)
pour donner 47 mg de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-6 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-1 yl)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme ( ± )-(E)-(tert.-butyldiméthylsily-loxy-3 ß phénoxy-4 butén-1 yl)-6 ß (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicyçlo [3.3.0] octanone-2.
Exemple de référence 48 :
Une solution de 38 mg de [(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 préparée comme décrit dans l'exemple de référence 47, sous la forme (±)-[(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 ß phénoxy-4 butén-1 yl]-6 ß (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-1 )-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2 dans 0,28 cm3 de benzène anhydre est traitée avec 0,0072 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle à température ambiante, puis avec 0,012 cm3 de triéthylamine et agitée pendant 2 heures. Le mélange est ensuite traité avec 65 mg de diaza-1,8 dicyclo [5.4.0] undécène-7 et agité pendant 150 minutes. Le mélange est traité avec 15 cm3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite chromatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (23/77 en volumes) pour donner 24 mg de [(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme ( + )-[(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 ß phénoxy-4 butén-1 yl]-6 ß [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (±)-(5E, 13E)-(9S, 15S) oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle.
Exemple de référence 49 :
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 46, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (£)-(hydroxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, composé le plus polaire préparé comme décrit à l'exemple de référence 45, sous la forme (+)-(£)-(hydroxy-3 a phénoxy-4 butén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6, a été préparée la (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, sous la forme ( ± )-(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 a phénoxy-4 butén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6.
Exemple de référence 50 :
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 47, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 49 sous la forme (+)-(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 a phénoxy-4 butén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-2, a été préparée la [(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (+)-[(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 a phénoxy-4 butén-1 yl]-6 ß (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2.
Exemple de référence 51 :
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 48, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de [(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 50 sous la forme ( + )-[(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 a phénoxy-4 butén-1 yl]-6 ß (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, a été préparée la [(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme ( + )-[(£)-(tert.-butyldimé-thylsilyloxy-3 a phénoxy-4 butén-1 yl)-6 ß [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (±)-(5E, 13E)-(9R, 155) oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5,13 oate de méthyle.
Exemple de référence 52 :
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 46, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (£)-(hydroxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, mélange des composés préparés comme décrit à l'exemple de référence 45 sous la forme ( ± )-(£)-(hydroxy-(mélange de 3 a et 3 ß) phénoxy-4 butén-1 yl)-2 ß bicyclo [3.3.0] octanone-6, a été préparée la (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, sous la forme ( + )-(£)-(tert.-butyldimé-thylsilyloxy-(mélange de 3 a et 3 ß) phénoxy-4 butén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6.
Exemple de référence 53 :
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 47 mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl)-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 52, sous la forme (+)-[(£)-tert.-butyldimèthylsilyloxy-(mélange de 3 a et 3 ß) phénoxy-4 butén-1 yl]-2 bicyclo [3.3.0] octanone-6, a été préparée la (£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-
4 butén-1 yl)-3 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-1 )-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme ( + )-[(£)-(tert.-butyldiméthylsilyl-oxy- (mélange de 3 a et 3 ß) phénoxy-4 butén-1 yl]-6 ß (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 octanone-2.
Exemple de référence 54 :
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 48, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de [(£)-(tert.-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl)-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 53 sous la forme ( + )-[(£)-tert.-butyldiméthylsilyloxy- (mélange de 3 a et 3 ß) phénoxy-4 butén-1 yl]-6 ß (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-1 )-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, a été préparée la [(£)-(tert.-butyldimé-thylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 buty-lidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, sous la forme (±)-[(£)-tert.-butyldiméthylsilyl- (mélange de 3 a et 3 ß) phénoxy-4 butén-1 yl]-6 [(£)-méthoxycarbonyl-4 butylidène]-3 bicyclo [3.3.0] octanone-2, également appelée (±)-(5£, 13£)-(95), [mélange de (15Ä) et (155)] oxo-6a méthano-6,9 tert.-butyldiméthylsilyloxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadién-5,3 oate de méthyle.
Exemple de référence 55 :
A une suspension de 96 mg d'hydrure de sodium dans l'huile minérale à 50% en poids dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 0,48 g d'(oxo-2 heptyl) phosphonate de diméthyle à 0°C sous atmosphère d'argon. Après 90 minutes, le solide précipité est séparé par filtration sous atmosphère d'azote, lavé avec 2 fois
5 cm3 de tétrahydrofuranne et séché sous vide (0,01 mmHg) à 20: C. On obtient ainsi 180 mg de sel de sodium de l'(oxo-2 heptyl) phosphonate de diméthyle, fondant à 130-132 C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
661 267
20
Analyse élémentaire:
Calculé: C44,2 H 7,4 P 12,7%
Trouvé: C44,2 H 7,4 P 12,4%
La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé de formule générale (II) ou, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, un sel non toxique ou un clathrate de cyclodextrine de ce composé, avec un adjuvant ou enrobage pharmaceutiquement acceptable. Dans la pratique clinique, les composés de formule générale (II) peuvent être administrés par voie orale, rectale, vaginale ou parentérale.
Les modes de préparation des composés pharmaceutiquement actifs sont bien connus de l'homme de métier et le médecin, le pharmacien ou le vétérinaire déterminera le véhicule le mieux adapté en fonction des facteurs tels que l'effet désiré, l'âge, le sexe, les conditions du patient et, pour les usages vétérinaires, de l'espèce animale à traiter, et des propriétés physiques du composé actif. Les compositions peuvent aussi contenir, comme il est habituel dans le métier, des produits tels que des diluants solides ou liquides, des agents mouillants, des conservateurs, des aromatisants, des colorants ou autres.
Les compositions solides pour administration orale comprennent les comprimés, pilules, poudres dispersables et granulés. Dans de telles compositions solides, un ou plusieurs comprimés actifs peuvent être mélangés à au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose. Les compositions peuvent également comprendre, comme c'est la pratique courante, des adjuvants autres que les diluants inertes tels que des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium.
Les compositions liquides pour administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant d'autres diluants communément utilisés dans le métier tels que l'eau et l'huile de paraffine. A côté des diluants inertes, de telles compositions peuvent également comprendre des adjuvants tels que des agents mouillants, des stabilisants, des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation.
Les compositions selon l'invention pour administration orale comprennent également les capsules en matière absorbable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs substances actives avec ou sans diluants ou excipients supplémentaires.
Les compositions solides pour administration vaginale comprennent les ovules formulées de manière connue en soi et contenant un ou plusieurs composés actifs.
Les compositions solides pour administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et conte-5 nant un ou plusieurs composés actifs.
Les préparations selon l'invention pour administration parentérale comprennent les solutions stériles aqueuses, les suspensions ou émulsions aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants non aqueux ou d'agent de mise en suspension, on peut citer le pro-îo pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des conservateurs, des agents mouillants, des agents émulsi-fiants ou dispersants. Elles peuvent être stérilisées par exemple par 15 filtration à travers un filtre bactériologique, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles à dissoudre au moment de l'emploi dans l'eau stérilisée ou tout autre milieu stérile injectable. 20 Les composés de formule (II) peuvent, si on préfère, être administrés oralement par toute méthode connue en soi pour administrer par inhalation un médicament qui n'est pas gazeux dans les conditions normales d'administration. Ainsi, on peut nébuliser une solution de principe actif dans un solvant pharmaceutiquement accepta-25 ble, par exemple l'eau, en employant un nébulisateur mécanique, par exemple le nébulisateur WRIGHT, donnant un aérosol de particules liquides finement divisées bien adapté à l'inhalation.
Les principes actifs peuvent également être administrés oralement par inhalation sous forme d'aérosols obtenus à partir de com-30 positions pharmaceutiquement autopropulsées.
Le pourcentage de principe actif dans les compositions de l'invention peut être variable, la seule condition exigée étant que la proportion soit telle que la dose correcte permette d'obtenir l'effet thérapeutique désiré. Evidemment, plusieurs formulations unitaires 35 peuvent être administrées pendant le même temps. En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025% en poids de substance active lorsqu'on administre le produit par injection; pour l'administration orale, les préparations contiennent au moins 0,1% en poids de substance active. La dose employée dépend io de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,0002 et 2,0 mg/kg de poids corporel. Si nécessaire, ces doses peuvent être répétées à volonté.
R
Claims (13)
1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, et leurs clathrates de cyclodextrine et, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques.
1. Analogue de la Prostaglandine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:
A
coor
(II)
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée, Y1 représente un radical carbo-nyle ou hydroxyméthylène, ===== représente une liaison simple ou double, A1 représente un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et portant éventuellement un substituant méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou bien R2 et R3 forment un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone portant éventuellement un radical méthyle ou éthyle, de telle sorte que les symboles A1, R2 et R3 forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalcoyle ayant 6, 7 ou 8 atomes de carbone, portant éventuellement un ou deux substituants méthyle ou éthyle, X1 représente un radical éthylène ou vinylène trans, Y2 représente un radical carbonyle ou hydroxyméthylène, et
— soit i) A2 représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée contenant 1 à 3 atomes de carbone, Z1 représente une liaison valence ou un atome d'oxygène ou de soufre et R4 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical trifluométhyle ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone,
— soit ii) A2 et Z1 représentent des liaisons de valence et R4 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant
2. Analogue de Prostaglandine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:
A
COOS'
(III)
X1I2A2Z1E4
dans laquelle A1, A2, R1, R2, R3, R4, ==, X1, Y1, Y2 et Z1 sont définis comme à la revendication 1, leurs énantiomères, leurs clathrates de cyclodextrine et, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques.
2
REVENDICATIONS
3
661 267
A2, R1, R2, R1, R4- et Z1 sont définis comme à la revendication 1 et un seul ou l'un et l'autre des symboles ===== et Y1 et Y2 représentent chacun un radical carbonyle ou hydroxyméthylène, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (II) selon la revendication 1 dans laquelle un seul ou l'un et l'autre des symboles ===== et X1 représentent un radical vinylène et Y1 et Y2 représentent chacun un radical carbonyle ou hydroxyméthylène au moyen du procédé selon l'une des revendications 3 à 5 et qu'on réduit le produit obtenu en produit correspondant dans lequel un seul ou l'un et l'autre des symboles ===== et X1 représentent un radical éthylène.
3. Procédé de préparation d'analogues de Prostaglandine de formule générale (II) selon la revendication 1, dans laquelle Y2 représente un radical hydroxyméthylène et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule générale:
A
COOR'
(IV)
dans laquelle A1, A2, R1, R2, R3, R4, ==, X1, Y1 et Z1 sont définis comme à la revendication 1 et Rs représente un groupement protecteur labile, isole le produit obtenu puis, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, le transforme en un sel non toxique. 5
4. Procédé pour la préparation d'analogues de Prostaglandine de formule générale (II) selon la revendication 1, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle, ===== représente un radical vinylène, X1 représente un radical vinylène trans, Y1 représente un radical carbonyle et Y2 représente un radical hydroxyméthylène, caractérisé en ce io qu'on hydrolyse un composé de formule générale:
0
(r2)a1ch(r5)coor6
(VI)
a2z1r4
dans laquelle A1, A2, R2, R3, R4 et Z1 sont définis comme dans la revendication 1, R5 est défini comme dans la revendication 3 et R6 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, isole le produit obtenu et, lorsque R1 re-25 présente un atome d'hydrogène, le transforme en un sel non toxique.
5. Procédé pour la préparation d'un analogue de Prostaglandine de formule générale (II) selon la revendication 1 en configuration
(5Z), caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (II) en configuration (5E) au moyen du procédé selon les reven-30 dications 3 ou 4, en ce qu'on soumet le composé obtenu à une irradiation ultraviolette, on isole le produit obtenu et, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, le transforme en un sel non toxique.
6. Procédé pour la préparation d'un analogue de Prostaglandine de formule générale (II) selon la revendication 1, dans laquelle le
35 symbole R1 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale (II) dans laquelle le symbole R1 représente un atome d'hydrogène au moyen du procédé selon l'une des revendications 3 à 5 et en ce qu'on estérifie ensuite le composé ainsi obtenu.
40
7. Procédé pour la préparation d'un clathrate de cyclodextrine d'un composé de formule générale (II) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (II) dans laquelle le symbole R1 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée au moyen du procédé selon l'une des revendications 3 à 45 5 et qu'on transforme le composé ainsi obtenu en clathrate de cyclodextrine.
8. Procédé pour la préparation d'analogues de Prostaglandines de formule générale (II) selon la revendication 1, dans laquelle A1, A2, R2, R3, R4, ==, X1, Y1, Y2 et Z1 sont définis comme à la reso vendication 1 et R1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (II) selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente un radical alcoyle au moyen du procédé selon l'une des revendications 3 à 5 et qu'on hydrolyse le produit obtenu en acide correspondant.
55
9. Procédé pour la préparation d'analogues de Prostaglandines de formule générale (II) selon la revendication 1, dans laquelle A1, A2, R1, R2, R3, R4 et Z1 sont définis comme à la revendication 1, ===== et X1 représentent des radicaux éthylène ou vinylène et un seul ou l'un et l'autre des Y1 ou Y2 représentent un radical hydroxymé-60 thylène, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (II) selon la revendication (I) dans laquelle ===== et X1 représentent chacun un radical éthylène ou vinylène et l'un des deux Y1 ou Y2 représente un radical carbonyle au moyen.du procédé selon l'une des revendications 3 à 5 et qu'on réduit le produit obtenu en produit 65 correspondant dans lequel l'un des deux Y1 et Y2 ou les deux représentent un radical hydroxyméthylène.
10. Procédé pour la préparation d'analogues de Prostaglandines de formule générale (II) selon la revendication 1, dans laquelle A1,
11. Procédé pour la préparation d'analogues de Prostaglandines de formule générale (II) selon la revendication 1, dans laquelle A1, A2, R1, R2, R3, R4 et Z1 sont définis comme à la revendication 1, ===== et X1 représentent des radicaux éthylènes, Y1 et Y2 représentent un radical hydroxyméthylène, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (II) selon la revendication (I) dans laquelle ===== et X1 représentent chacun un radical vinylène, Y1 et Y2 représentent un radical carbonyle au moyen du procédé selon l'une des revendications 3 à 5 et qu'on réduit le produit obtenu en produit correspondant dans lequel Y1 et Y2 représentent un radical hydroxyméthylène et ===== et X1 représentent un radical éthylène.
12. Procédé pour la préparation d'analogues de Prostaglandines de formule générale (II) selon la revendication 1, dans laquelle A1, A2, R2, R3, R4, ==, X1 et Z1 sont définis comme à la revendication 1 et Y1 et Y2 représentent un radical carbonyle, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (II) selon la revendication 1 dans laquelle Y1 et Y2 représentent un radical hydroxyméthylène au moyen du procédé selon l'une des revendications 3 à 5 et qu'on oxyde le produit obtenu en produit correspondant, dans lequel Y1 et Y2 représentent un radical carbonyle,
13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un analogue de Prostaglandine selon la revendication 1 ou un sel non toxique ou un clathrate de cyclodextrine, en association avec un adjuvant ou un enrobage phar-maceutiquement acceptable.
HO- -
et son nom chimique est l'acide (5Z, 13E)-(9S, 11/?, 15S)-époxy-6,9 dihydro-11,15 prostadien-5,13 oïque [Nature, 263, 663 (1976), Prostaglandines, 12, 685 (1976), ibid., 12, 915 (1976), ibid., 13, 3 (1977), ibid., 13, 375 (1977) et Chemical and Engineering News, dèe. 20, 17, (1976)].
Il est bien connu que la PGI2 peut être préparée par incubation de la Prostaglandine G2 (PGG2) ou de la Prostaglandine H2 (PGH2) avec des fractions microsomales préparées à partir d'aorte thoracique de porc, d'artère mésentérique de porc, d'aorte de lapin ou de la partie fondique d'estomac de rat. La PGI2 possède une forte action relaxante sur l'artère; cette action est spécifique de l'artère et ne s'exerce pas sur d'autres muscles lisses. De plus, la PGI2 inhibe fortement l'agrégation plaquettaire du sang induite par l'acide arachidonique chez l'homme.
Si l'on considère le fait que le tromboxane A2, préparé par incu-5 bation de PGG2 ou PGH2 avec les microsomes plaquettaires du sang, a une activité contractante sur les artères et une activité agré-gante sur les plaquettes du sang, les propriétés de la PGI2 mentionnées ci-dessus montrent que la PGI2 remplit un rôle physiologique très important dans le corps vivant. La PGI2 peut être utile dans le 10 traitement de l'artériosclérose, de l'athérosclérose, des déficiences cardiaques, de la thrombose, de l'hypertension, de l'angine de poitrine ou de l'asthme.
La PGI2 naturelle est tellement instable (elle est désactivée dans une solution tampon à pH 7,6 après 20 minutes à 22 C ou après 10 15 minutes à 37e C) que l'application de la PGI2 à des fins médicales est difficile.
De vastes recherches ont été faites en vue de découvrir des procédés pour la préparation chimique d'analogues de la PGI2 qui soient plus stables, et en vue de trouver des produits possédant les proprié-20 tés pharmacologiques de la PGI2 «naturelle», ou bien plusieurs de ces propriétés à un degré renforcé ou bien des propriétés pharmacologiques jusqu'ici inconnues. Le résultat des recherches et expérimentations extensives a été la découverte des propriétés de la PGI2 «naturelle» chez certains analogues de la PGI2 et leurs dérivés, cer-25 tains aspects de ses activités étant améliorés ou modifiés.
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1983
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