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Dérivés du 1,3-dioxolanne et du 1, 3-dioxanne et leur utilisation comme medicaments
La presente invention a pour objet l'utilisation en thérapeutique de dérivés du 1,3-dioxolanne et du 1, 3-dioxanne disubstitues en position 2 comme medicaments.
L'invention concerne en particulier l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I
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dans laquelle m signifie 1 ou 2, n signifie 1 ou 2, Rl signifie
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-C (C2H5)3ouadamantyle; p signifie 0, 1, 2,3 ou 4, q signifie 1, 2,3 ou 4 et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle ou benzyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position meta ou para,
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comme médicaments.
Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc etre utilisés en thérapeutique comme médicaments.
Les composés de formule I exercent en particulier une activité anti-diabétique comme il ressort
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des essais d'hypoglycémie aigus et chroniques pratiqués sur des rats de souche Sprague-Dawley. Les rats, âgés de 2 à 3 mois et pesant de 250 à 280 g, sont maintenus dans une pièce à une temperature ambiante contrôlée de 22-23 C et avec des cycles lumière/ obscurité de 12 heures. Les animaux reçoivent de la nourriture Purina et de 1'eau ad libitum. On injecte dans la veine caudale des animaux nourris une dose de 40mg/kg de streptozoticine. Les rats ayant un taux de glucose superieur à 200 mg/dl au bout d'une semaine sont considérés comme diabétiques. On détermine le glucose dans le sang à l'aide d'un appareil YSI Glucose Analyser. Les essais aigus et chroniques sont effectués comme suit : 1.
Essais aigus : Le premier jour, on retire la nourriture des rats à 7 heures du matin ; après une analyse initiale du glucose dans le sang prélevé de la veine caudale, on administre par voie orale le véhicule (témoin) ou la substance à essayer (6 rats/traitement). 6 heures plus tard, on mesure le taux de glucose dans le sang et immediatement après, on administre une seconde dose de la substance à essayer. 1 heure et demie plus tard, on détermine le taux de glucose dans le sang pour la troisième fois, soit 7 heures et demie après la premiere administration de substance.
2. Essais chroniques : on administre aux mêmes rats le véhicule ou la substance deux fois par jour pendant encore 3 jours consécutifs. Le 5ème jour, on determine le taux de glucose dans le sang après
7 heures de jeune.
La DE50 est definie comme la quantité de substance nécessaire pour produire le 5e jour une baisse de 50% de l'augmentation moyenne du taux de glucose dans le sang provoqué par la streptozotocine.
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Dans cet essai, les composes de formule I exercent une activité antidiabétique après administration par voie orale à une dose comprise entre 10 et 100 mg/kg.
Grâce à ces propriétés, les composes de formule I sont donc indiques pour une utilisation en thérapeutique comme medicaments, en particulier comme agents anti-diabetiques. Pour cette indication, la dose quotidienne appopriee est comprise entre environ 200 et
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environ 2000 mg, administree en doses fractionnees 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant de 50 à 1000 mg de substance active, ou sous une forme à liberation contrôlée.
Pour leur utilisation comme médicaments, les composés de formule I peuvent être administres par voie orale ou parenterale tels quels ou sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant, comme substance active, un compose de formule I en association avec un vehicle ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font egalement partie de l'invention, peuvent être préparées selon les methodes connues. Pour l'administration par voie orale, les composes de formule I peuvent être administres sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de granulés, de capsules, de gelules, de sirops ou d'elixirs, et pour l'administration par voie parenterale, sous forme de solutions ou d'émulsions.
Les compositions destinees à l'administration par voie orale peuvent contenir 1 ou plusieurs adjuvants habituels, tels que des édulcorants, afin de fournir une préparation agreable au palais. Les comprimes peuvent contenir la substance active en association avec des excipients habituels pharmaceutiquement acceptables, par exemple des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de desintegration, par exemple
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l'amidon et l'acide alginique, des liants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stérique et le talc. Les comprimés peuvent être enrobés selon les techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et fournir ainsi une action prolongée.
De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir la substance active en association avec l'un quelconque des excipients habituels utilisés dans la préparation de telles compositions, par exemple des agents de suspension tels que la methylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyethylene et le monooléate de polyoxyéhylène sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les gélules peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un diluant solide inerte, par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les compositions injectables sont formulées de manière connue.
Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir jusqu r environ 90% de substance active en association avec un véhicule ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m, n, Ri et q sont tels que définis plus haut, p signifie 0, 1 ou 2 et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m signifie 2, n et Rl sont tels. que définis plus haut, p signifie 0, q signifie 1, R2 signifie 1'hydrogène ou un groupe methyleet le groupe méthyle du reste tolyle est en position para.
Les composes particulièrement préférés sont ceux dans lesquels m signifie 2, Rl signifie un groupe butyle tertiaire ou cyclopropyle, R2 signifie l'hydro-
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gene ou un groupe méthyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para.
Le composé spécialement préféré es le 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -1, 3-dioxolanne.
Le composé de formule I dans laquelle n signifie 1, R1 signifie un groupe tert-butyle, R2 signifie l'hydrogène et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para, est connu. Les autres composés de formule I sont nouveaux et font également partie de l'invention.
L'invention concerne donc également les composés de formule 1 tels que définis plus haut, avec la condition que Ri ait une autre signification qu'un groupe tert-butyle lorsque n signifie 1, R2 signifie l'hydrogène et le groupe methyle du reste tolyle est en position para (composés Ia).
Lorsque m signifie 2, les substituants R2 peuvent occuper des positions identiqus ou différentes dans le cycle dioxalanne/dioxanne de formule I ou Ia, de préférence des positions différentes lorsque n signifie 1.
Les composes de formule I, y compris les composés de formule la, peuvent etre préparés par réaction d'un composé de formule 11
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avec un composé de formule III
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dans lesquelles m, n, Ri et R2 sont tels que définis plus haut.
La réaction peut être effectuée en présence
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d'un catalyseur acide. Le catalyseur peut etre l'un quelconque des catalyseurs acides, l'acide p-toluènesulfonique étant cependant préféré. Bien qu'un solvant ne soit pas nécessaire, on peut utiliser des solvants inertes tels que les hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzene ou le toluène, ou des hydrocarbures non aromatiques, par exemple le cyclohexane, de préférence le benzène. On peut également utiliser le glycol de formule III ou un excès de ce glycol comme solvant.
La température de reaction n'est pas déterminante ; cependant, on opère de préférence à une temperature comprise entre environ 50"C et 150 C, de préférence au reflux, lorsqu'on utilise un solvant, et entre 80 C et 1200C lorsqu'on utilise le glycol de formule III. La réaction est effectuée de préférence sous une atmosphère inerte par exemple sous argon, hélium ou azote, de préférence sous azote.
Les composés de formule I peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Le procédé de préparation des composés de formule Ia fait également partie de l'invention.
Plusieurs des composes de formule 11 et III sont connus et sont décrits dans la littérature. Les composés de formule II qui ne sont pas décrits spécifiquement dans la littérature peuvent Atre préparés bol partir de réactifs de Grignard méta-et para-tolyliques connus et d'halogénures d'acyle de Ri connus, selon des méthodes connues. Les composés de formule III qui ne sont pas décrits spécifiquement dans la littérature peuvent également être préparés à partir de produits de départ connus en utilisant des procédés connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portee. Dans ces exemples les temperatures sont indiquées en degrés Celsius.
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Exemple I : 2- (tert-butyl) 2- (p-tolyl) -1, 3-dìoxolanne
On chauffe au reflux dans 1400 ml de benzène
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et sous atmosphere d'azote un mélange de 105 g de p-pivaloyl-toluène, de 43, et de 0, en utilisant un
4g d'éthylèneglycolpiège de Dean-Stark pour eliminer l'eau qui s'est formée. On chauffe au reflux le melange pendant 16-20 heures, puis on le refroidit, on le lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on le seche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore. On cristallise l'huile résultante dans de l'éther à -600, ce qui donne le 2-(tert- butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolanne (F = 65-670).
Lorsqu'on effectue la réaction ci-dessus en remplaçant le p-pivaloyl-toluène par une quantité équivalente de
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a) 1, b) 1-methylcyclohexyl-p-tolyl-cetone, c) I-méthylcyclopropyl-p-to1y1-cétone, d) l,l-diméthylpropyl-p-tolyl-cetone, e) adamantyl-p-toly1-cétone, f) 1, ou de g) tert-buty1-m-toly1-cétone, on obtient respectivement a) le 2- b) le 2- 1-diméthylbutyl-p-tolyl-cétone,(67-680), c) le 2-(1-méthylcyclopropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-di- oxolanne,
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d) le 2- oxolanne (45-46 ), e) le 2-adamantyl-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolanne (122, 5-1230),
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f) le 2- ou
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g) le 2-(tert-butyl)-2-(m-tolyl)-1,3-dioxolanne (1, 1-di6thylpropyl)-2- (p-tolyl)-1, 3-dioxolanne,(97-99 ).
De même, lorsque la réaction ci-dessus est effectuée en utilisant à la place de l'éthylèneglycol une quantité équivalente de h) 2,2-diméthylpropylèneglycol, i) propylèneglycol, j) 1,2-diméthyléthylèneglycol, ou de k) 1-méthyléthylèneglycol on obtient respectivement
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h) le 2- dioxanne (106-107 ), i) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxanne (74-75 ), i) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4,5-diméthyl-1,3- dioxolanne (64-65 ) ou k) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4-méthyl-1,3-di- oxolanne (29-310).
Spectre RMN (200 mHz, Cd'3, référence tetramethylsilane)
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<tb>
<tb> Composé <SEP> a <SEP> 64-547) <SEP> Composé <SEP> c <SEP> (64-575)
<tb> 0,83 <SEP> 3H <SEP> Triplet <SEP> 0,27 <SEP> 2H <SEP> Quartet
<tb> 0. <SEP> 91 <SEP> 6H <SEP> S'ngulet <SEP> 0, <SEP> 82 <SEP> 2H <SEP> Quartet <SEP>
<tb> 2. <SEP> 32 <SEP> 3H <SEP> Singulet <SEP> 0, <SEP> 99 <SEP> 3H <SEP> Singulet
<tb> 3, <SEP> 67 <SEP> 2H <SEP> Multiplet <SEP> 2, <SEP> 32 <SEP> 3H <SEP> Singulet
<tb> 3, <SEP> 93 <SEP> 2H <SEP> Multiplet <SEP> 3, <SEP> 72 <SEP> 2H <SEP> Multiplet
<tb> 7. <SEP> 10 <SEP> 2H <SEP> Doublet <SEP> 3, <SEP> 96 <SEP> 2H <SEP> Multiplet <SEP>
<tb> 7.
<SEP> 30 <SEP> 2H <SEP> Doublet <SEP> 7, <SEP> 11 <SEP> 28 <SEP> Doublet
<tb> 7, <SEP> 31 <SEP> 2H <SEP> Doublet <SEP>
<tb>
Exemple 2 Comprimés et capsules appropriées pour une administration par voie orale
On peut préparer selon les techniques habituelles des comprimés, des gélules et des capsules contenant les ingrédients ci-dessous.
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<tb>
<tb>
Poids/mg
<tb> ingredients <SEP> Comprimés <SEP> Gélules <SEP> Capsules <SEP> de
<tb> gélatine <SEP> molle
<tb> 2- <SEP> (tert-butyl) <SEP> -2- <SEP> 250 <SEP> 250 <SEP> 250
<tb> (p-tolyl) <SEP> -1, <SEP> 3-di- <SEP>
<tb> oxolanne
<tb> Polyvinylpyrro- <SEP> 15 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> lidone
<tb> Lactose <SEP> 332, <SEP> 5 <SEP> 396 <SEP>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> Tale <SEP> 15 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> Silice <SEP> colloidale <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP>
<tb> Stearate <SEP> de <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> magnesium
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> - <SEP> 4 <SEP> - <SEP>
<tb> Huile <SEP> de <SEP> soja <SEP> - <SEP> - <SEP> 450 <SEP>
<tb> 700 <SEP> mg <SEP> 700 <SEP> mg <SEP> 700 <SEP> mg
<tb>
On peut également préparer des comprimes,
des gélules et des capsules en utilisant les composés a
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à k ci-dessus à la place du 2- (tert1,3-dioxolanne.
Exemple 3 Emulsion stérile pour injection et émulsion liquide pour administration par voie orale
En procédant selon les techniques habituelles, on peut formuler les compositions pharmaceutiques suivantes avec la quantité appropriée de substance active. L'émulsion injectable et l'émulsion liquide pour une administration par voie orale représentent des formulations utiles comme doses unitaires et peuvent être administrées pour le traitement du diabète.
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<tb>
<tb>
Poids <SEP> (mg)
<tb> Emulsion <SEP> in- <SEP> Emulsion <SEP> liquide
<tb> Ingrédients <SEP> injectable <SEP> orale
<tb> stérile
<tb> 2- <SEP> (tert-butyl)-2- <SEP>
<tb> (p-tolyl)-l, <SEP> 3-di- <SEP>
<tb> oxolanne <SEP> 250 <SEP> 250
<tb> Carboxymethyl
<tb> cellulose <SEP> sodique
<tb> Pharmacopée <SEP> US-12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 5 <SEP> - <SEP>
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> pour <SEP> obtenir <SEP> une
<tb> concentration
<tb> isotonique
<tb> Parfum <SEP> - <SEP> q. <SEP> s. <SEP>
<tb>
Colorant-q. <SEP> s. <SEP>
<tb>
Méthyl-parabene <SEP> 4,5
<tb> Pharmacopée <SEP> US
<tb> Propyl-parabene-1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Pharmacopée <SEP> US
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> (p. <SEP> ex. <SEP> Tween <SEP> 80)
<tb> Pharmacopée <SEP> US
<tb> Solution <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> - <SEP> 2. <SEP> 500 <SEP>
<tb> à <SEP> 70% <SEP> Pharmacopée <SEP> US
<tb> Tampon <SEP> pour <SEP> régler
<tb> le <SEP> pH <SEP> ci <SEP> la
<tb> stabilité
<tb> désirée <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP>
<tb>
Eau <SEP> pour <SEP> injection <SEP> q. <SEP> s. <SEP> pour
<tb> q. <SEP> s. <SEP> pour <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
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En procédant selon les techniques habituelles on peut également preparer des emulsions injectables et des émulsions liquides orales pour le traitement du diabète en utilisant les composés a à k à la place du 2-(tert- butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolanne.
Les compositions pharmaceutiques préférées en référence à leur préparation et à leur facilite d'administration sont les comprimés et les capsules contenant d'environ 250 à 1000 mg de substance active.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule I tel que défini précédemment, pour la préparation d'un médicament pour le traitement du diabète.