LU81892A1 - Nouveaux dithiocarbamates, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux dithiocarbamates, leur preparation et les medicaments qui les contiennent Download PDF

Info

Publication number
LU81892A1
LU81892A1 LU81892A LU81892A LU81892A1 LU 81892 A1 LU81892 A1 LU 81892A1 LU 81892 A LU81892 A LU 81892A LU 81892 A LU81892 A LU 81892A LU 81892 A1 LU81892 A1 LU 81892A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
radical
pyridyl
alkyl
dithiocarbamate
hydroxy
Prior art date
Application number
LU81892A
Other languages
English (en)
Inventor
D Farge
G Ponsinet
J Bourzat
A Leger
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of LU81892A1 publication Critical patent/LU81892A1/fr

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/75Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/10Anthelmintics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

ςς,4·653 2.4242 ο *ν «L.
~-------#Γ1 Ο Π GEAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
7 Brevet N° C
du -.1- 5·......Ο..Ρ..Υ..®!Ιΐ!7.Γ®......!..?.? ^ Monsieur le Ministre pSpife de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : —-------------------------- „ . . , „ .... T J „
Service de la Propriété Industrielle
‘ 7^77 7 1^1? LUXEMBOURG
V - Ô /f H) Demande de Brevet d’invention I. Requête
La société dite: RHONE-POULENC INDUSTRIES, 22,_ avenue _ Montaigne, Paris 8ëme,France,représentéepar Monsieur Charles München, conseil en brevets à Luxembourg, (2) agissant en qualitéde mandataire dépose ce JQuinze novembre J 900 soixante-dix-neuf (3) * à..........heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Nouveaux ch thiocarbamates , leur préparation et Tes (4) ? * médicaments qui les contiennent", déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : .............................................................................................................................................................................................................-.......................................................................(5) ..........................................................................................voir.....au......virso'............................................................................................................. ...........
................................77.....—......................7ΤΤΓ 7 Paris “ 11 septembre......T97 2. la délégation de pouvoir, datee^de ..----------------------------------------------- le ----------------------------------------------------------- 3. la description en langue-------------------------------------------------------------------- de l’invention en deux exemplaires ; 4. .........LL__________ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 15 novembre 1379 __ revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) .IrevëTüin vent ion________aéposée(s) en (7) ____________________:...ΙΪη£?_________________________________________________________________ le 16 novembre 1378 sous le no 78 32388 __ (8) t ___________________________________________________________________________________________________..._____________________________________________________________________________,_____________________________________ « au nom de la déposante______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________(9; _ _ . élit_ domicile. pQur.lui (elle) et, si. désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .................................
lia, bGtneysTTï Prince-Henri _ (10l sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes
SIX
susmentionnées, — avec xiotimement de cette délivrance à .............................................. mois.
Le /7^J n d a t a i/W__________________ II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 15 novembre 1275 gi- *%.. Pr. le Ministre à I · 0 ^ heures / / §7 5-/¾ de^Ëconomie Nationale·''?! dés Classes Moyennes, ................ /# #% %\ è-f
Coin \l ! 1 I ' *
Revendication ds la priorité de(s) ia rkrr--':(,·) er·;:sspondante(s) dép03éî(c) en —faa/im— _1_.
le_J.fa «vmurfrAyu -2Π·8 Γ sous le n° 18 ^¾. Bffg //_ ÿj.
SG.4659 a v
BREVET D'INVENTION
NOUVEAUX DITHIQCARBAMATES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS QUI LES CONTIENNENT
RHONE-POULENC INDUSTRIES
e 2 .·> ! * 1
La présente invention concerne de nouveaux dithiocarbamates de formule générale î h H A_
\/ --K
R -GH-(CH- ) -G-S -G-NH-1 J (I)
2 2 n L 'W
OH S K
éventuellement leurs sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. 5 Dans la formule générale (i), le symbole représente un atome d'hydrogène ou d'halogène en position -4, -5 ou -6 , et 1° - n est égal à O et a) R£ représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué en position autre que -1 jjpar un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino 10 (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l’atome d’azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l’oxygène, le soufre ou un atome d’azote secondaire ou tertiaire), carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l’atome d’azote auquel elles sont 15 rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l’oxygène, le soufre ou un atome d’azote secondaire ou tertiaire), ou cyano], dialcoyloxyméthyle, phénylthiométhyle, phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclo-hexyle, phényle substitué (par un radical amino en position -2 ou par deux 20 radicaux identiques choisis parmi hydroxy, méthyle ou méthoxy), naphtyle-1, pyridyle-4, et R^ et R^ représentent chacun un atome d’hydrogène ; b) Rj représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué ; 25 (par 1 à 3 atomes d’halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxy-carbonylalcoylthio, alcanoyloxy, alcanoyloxyalcoyloxy ou alcanoyloxyalcoylthio), un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cyclo-hexényle, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d’halogène 30 ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro), un radical thiényle-2 ou un radical alcoyloxycarbonyle, R^ représente un atome d’hydrogène, un radical alcoyle, alcanoyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec 1111 radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de 35 carbone adjacents peuvent faire partie d’un cycle benzénique et / R^ représente un atome d’hydrogène ou uni radical alcoyle, ou bieiy// 2 't Ί·ί 2'° - n est égal à 1 et le symbole représente un atome d’hydrogène, un radical alcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants identiques choisis parmi les atomes d’halogène ou les radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, nitro ou amino, et 5 R3 et représentent un atome d’hydrogène, étant entendu que les radicaux et portions alcoyles et .alcanoyles cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, ils contiennent de 1 à 4 atomes de carbone.
Selon l’invention, les produits de formule générale (I) peuvent 10 être obtenus par réduction en milieu alcalin d’un produit de formule générale :
! · ‘ v(V i _ 1 vpV A
I I ' I V ίττΊ <CH_) H-μ X 1 -=· COH ) HH-II 1 ul;
l J
2 OH ß2 dans laquelle R^, 1^» ^3» et n Sont définis comme précédemment, par toute méthode connue en soi pour réduire une fonction cétone sans toucher au reste de la molécule.
15 On opère généralement par action d’un borohydrure alcalin (boro- hydrure de potassium par exemple), éventuellement en présence d’une base telle que la soude, en milieu hydro-organique [par exemple dans un mélange eau-alcool (eau-méthanol) ou dans un mélange eau-acétonitrile], à une température comprise entre 0 et 50°G.
?0 Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par action d’un produit de formule générale : »2 S - K5 <IU> 0 [dans laquelle est défini comme précédemment et a) lorsque l’on veut obtenir un produit de formule générale (il) pour lequel 25 n est égal à 0, représente un radical de formule générale : R- R4 I -<J- Hai (IV) dans laquelle R^ et R^ sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d’halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome 1 b) lorsque l’on veut obtenir un produit de formule générale (II) pour lequel ; 30 n est égal à 1, R,. représente un radical vinyle, bromo-2 éthyle, chloro-2 / ; éthyle ou triméthylammonio-2 éthyle (le composé <jLII) étant sous forme de sel Ai ; lorsque R- représente un radical triméthylammonio-2 éthyle ou, éventuellement// ! 3 i lorsque R£ représente un radical carboxyalcoyle) ] sur un . dithiocarbamate de formule générale : Θ © iî .-NH-Ç-S , HN(R,) « (V) |i 6 3 s [dans laquelle R^ est défini comme précédemment et les symboles Rg, qui sont 5 identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle contenant > 1 à 4 atomes de carbone ].
Généralement la réaction s’effectue dans un solvant organique (tel * ' 1 que le diméthylformamide,. l’acétonitrile ou le chloroforme), dans l’eau ou en milieu hydroorganique (par exemple dans un mélange eau-diméthylformamide ou 10 eau-acétonitrile), à une tenpérattire conçrise entre -10 et +50°G,
Les dithiocarbamates de formule générale (V) peuvent être obtenus selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), par action du sulfure de carbone en présence d’une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule générale : ss i I--R. (VT)
15 H2N
dans laquelle R^ est défini comme précédemment, ou selon la méthode décrite par D.B. CAPES dans le. brevet US 3 726 880.
. Les produits de formule générale (ill) peuvent être préparés par . application de diverses méthodes générales décrites dans la littérature, qui 20 sont reprises plus en détail dans les exemples.
En variante , les produits de formule générale (I) pour lesquels R 2 est défini comme précédemment, R^ représente un atome d’hydrogène, et n étant égal à 0, R^ et R^ représentent des atomes d’hydrogène ou des radicaux alcoyle ou bien 25 ” étant égal à 1, R^ et R^ représentent des atomes d’hydrogène, peuvent également être obtenus par réduction d’un produit de formule générale :
r3-Î/sV3 /S
1 I I--R. (vil) (CH ) N-1* i / • . é dans laquelle R. , R_ , R. et n sont definis comme ci-dessus, Lrî 4
On opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour obtenir les produits de formule générale (I) à partir des produits de formule générale (II).
Les produits de formule générale (VII) peuvent être préparés 5 par application de la méthode décrite par Ε·Β· KNOTT, J. Chem. Soc·, 1648 (1956) ou de la méthode décrite dans le brevet US 3 732 216·
Selon l’invention, les produits de formule générale (i) pour - lesquels n est égal à 0, R^ est défini comme précédemment, R^ représente un atome d’hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, ç . 10 alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical hydroxy, alcoyloxy ou alcoylthio, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d’halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro) ou un radical thiényle-2, et R^ et R^ représentent des atomes d’hydrogène, peuvent être également obtenus par action d’un dithiocarbamate de formule 15 générale (v) sur un époxyde de formule générale :
Vv (rai) dans laquelle R^ est défini comme ci-dessus.
On opère généralement dans un solvant organique anhydre tel que 1'acétonitrile, à une température voisine de 20°C.
20 La présente invention concerne également les isomères optiques des produits de formule générale (I) lorsqu’ils existent.
Les produits de formule générale (I) optiquement actifs sont obtenus ‘ par application de méthodes connues.
Par exemple on peut opérer par dédoublement d’un ester du produit de 25 formule générale (I) racémique et d’un acide optiquement actif tel que l’acide malique, mandélique, a-méthoxyphénylacétique, α-trifluorométhylphénylacétique ou (-) menthoxyacétique.
En variante on peut opérer par dédoublement d’un monoester du produit de formule générale (i) racémique et d’un acide dicarboxylique tel que 30 l’acide phtalique ou l’acide succinique. Le dédoublement est effectué par formation d’un sel d’une base optiquement active et cristallisations successives. On utilise par exemple, comme base optiquement active, la strychnine, la brucine, la méthylbenzylamine ou la déhydroabiétylamine. /] I"-----------------' :· * 5
Lorsque l’on veut obtenir les formes optiquement actives d’un produit de formule générale (I) dans laquelle fij représente un radical alcoyle substitué par un radical hydroxy ou carboxy, ou phényle mono- ou di-substitué par un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement le radical hydroxy ou 5 carboxy du radical R^ du produit de formule générale (I) racémique.
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Lorsque représente un radical carboxyalcoyle, les nouveaux produits 10 selon l’invention peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou ? „ en sels d’addition avec une base azotée. Ces sels peuvent être obtenus par action * d’une base métallique (notamment alcaline ou alcalino-terreuse), de l’ammoniac ou de la base azotée, dans un solvant approprié tel qu’un alcool, un éther ou l’eau, ou par réaction d’échange avec un sel d’un acide organique. Le sel formé précipite 15 après concentration éventuelle de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation.
Lorsque R^ représente un radical alcoyle substitué [par un radical amina, alcoylamino, dialcoylamino (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l’atome d’azote auquel elles sont attachées, ί’hétérocycle défini précédem-20 ment) ou dialcoylcarbamoyle dont les parties alcoyle forment, avec l’atome d’azote auquel elles sont attachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant un autre atome d’azote secondaire ou tertiaire], aminophényle ou diaminophényle, les nouveaux produits selon l’invention peuvent également être transformés en sels d’addition avec les acides. Les sels d’addition peuvent être obtenus par 25 action des produits sur des acides, dans des solvants appropriés ; comme , solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cêtones, des éthers, » ou des solvants chlorés. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution ; il est séparé par filtration ou décantation.
' Les nouveaux produits selon la présente invention, leurs isomères 30 optiques et éventuellement leurs sels, sont particulièrement actifs comme anthelminthiques à spectre large sur les nématodes.
Leur activité a pu être mise en évidence notamment chez la souris/ sur Nematospiroides dubius à des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg par/l/ voie orale. / // 6
J
De plus certains des produits selon l'invention se sont montrés actifs sur la filariose du rat du coton à Litomosoides carinii à des doses comprises entre 25 et 50 mg/kg par voie orale par jour au cours d'un traitement de 5 jours consécutifs.
5 La toxicité des produits selon l'invention, exprimée par leur dose létale 50 % (DL^q), est comprise entre 200 mg/kg et une valeur supérieure a 1000 mg/kg, par voie orale chez la souris.
D'un intérêt particulier sont les produits pour lesquels ^ Rj représente un atome d'hydrogène ou d'halogène en position -5, et n est égal 10 à 0, B.2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 * . atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical alcoylthio ou • alcoyloxycarbonyle), ou un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthyle), et Rg et R^ représentent des atomes d’hydrogène ou des radicaux méthyle, ou bien n est égal à 1 et repré-15 sente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou phenyle (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthyle).
Parmi ces produits, plus spécialement intéressants pour leur bonne activité sur Neroatospiroides dubius sont les produits pour lesquels n est égal 20 à 0 ou 1, Rj et R^ représentent des 'atomes d'hydrogène et, R^ représentant un atome d'hydrogène ou de chlore en position -5, Rj reP*ésente un radical phényle ou bien, représentant un atome de chlore en position -5, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou phényle substitué par un atome de fluor ou par un radical méthyle.
> 25 Parmi ceux-ci, les plus particulièrement actifs sont les produits pour lesquels R^ est un atome de chlore en position -5, R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène et, n étant égal à 0, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou bien, n étant égal à 1, R représente un radical méthyle ou phényle éventuellement 30 substitué par un atome de fluor.
Plus spécialement intéressants pour leur bonne activité antifilarienne sont les produits pour lesquels R^, R^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène et, n étant égal à 0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyméthyle ou méthylthiométhyle, ou bien, n étant égal à 1, R^ représente 35 un atome d'hydrogène.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être / cités les sels avec les métaux alcalins (tels que les sels de potassium, de AJ sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux, le sel d'ammonium/JJ
7 les sels de bases azotées (éthanolamine, lysine), et les sels d’addition avec les acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, 5 methylene-bis-ß-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de cesœmposês).
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l’invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 - A une suspension de 127,5 g d’hydroxy-4 (pyridyl-2)~3 thiazolidine-10 thione-2 dans 900 cm3 de méthanol on ajoute, à 20 °G maximum, 150 cm3 d’une solution aqueuse de soude 4 N puis, à 20°G maximum, une solution de 33,0 g de borohydrure de potassium dans 150 cm3 d’eau. La réaction est poursuivie s pendant 1 heure à 20°C. On ajoute, à 20°G maximum, 300 cm3 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 4 N. Le métiianol est évaporé sous pression 15 réduite (20 mm de mercure) à 45°G. La phase aqueuse est extraite 3 fois par 2,5 litres au total de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée 3 fois par 1,5 litre au total d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (110,0 g) est purifié par recristallisation dans un mélange de 100 cm3 d’acétonitrile et de 200 cm3 d’oxyde d’isopropyle.
20 Après séchage sous pression réduite (0,2 mm de mercure) a 40^0, on obtient 85,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d*hydroxy-2 éthyle fondant à 88°G.
L*hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 peut être préparée en opérant de la manière suivante : A une solution de 65,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-25 ammonium dans 300 cm3 de diméthylformamide on ajoute, à 10eC, 37,7 g d’une solution aqueuse à 50 % (en poids) de chloroacétaldéhyde. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20°G. Après évaporation des solvants sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50°G, l’huile résiduelle est traitée par 750 cm3 de chloroforme. La solution chloroformique est lavée deux fois par 30 200 cm3 au total d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée.
Le résidu huileux (38 g) est dissous dans 180 cm3 d’éthanol bouillant et on ajoute 180 cm3 d’oxyde d’isopropyle bouillant et 1 g de noir décolorant. Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2°G, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 50 cm3 au total d’un 35 mélange glacé de 25 cm3 d’éthanol et de 25 cm3 d’oxyde d’isopropyle et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45°C* On obtient ainsi 17,8 g d’hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 110°C.
Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium (P.F. = 95°G) nj est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (19ρψ/· 8
Exemple 2 -
On opère comme à l’exemple 1 mais à partir d’une solution de 4,8 g de diméthyl-5,5 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 et de 4,8 cm3 d’une solution aqueuse de soude 4,16 N dans 30 cm3 de méthano1 et de 1,1 g 5 de borohydrure de potassium dissous dans 5 cm3 d’eau distillée, à 20ÖC
maximum· La réaction est poursuivie pendant 18 heures à 20°C. Après recristallisation dans 15 cm3 d’oxyde d’isopropyle, on obtient 1,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d’ hydroxy-1 méthyl-2 propyle-2 fondant à 130°C.
La dimêthyl-5,5 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 10 peut être préparée de la manière suivante : A une suspension de 71,2 g de pyridyL-2 dithiocarbamate de criéchyl-ainmonium dans 330 cn\3 d'acétonlLrile anhydre on ajoute, vers 5°C, 39,7 g de bromo-2 méthyl-2 propanal. La réaction esc poursuivie pendant 1 heure à 20°C.
Le bromhydrate de triéchylamine insoluble est éliminé par filtration. L’acéto-15 nitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 4Q°C. L'huile résiduelle est traitée par 300 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée deux fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (60 g) est dissous dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, la solution est filtrée sur 850 g de silice 20 (0,2-0,5 bd) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue avec -9 litres de chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40®C, le produit obtenu (50 g) est dissous dans 150 cm3 de méthyIcyclohexane bouillant. Après 16 heures de refroidissement à 2°G, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 25 par 50 cm3 de méthyIcyclohexane et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 40°G. On obtient ainsi 44,1 g de diméthyl-5,5 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 80°G.
Le bromo-2 méthyl-2 propanal CPE?bQ = 112°C) est préparé selon la méthode décrite par G.L. STEVENSet B.T.GILUS, J. Ain. Chem. Soc. _79, 3448 30 (1957).
Exemple 3 - A une solution de 22,6 g d’hydroxy-4 méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thia-zolidinethione-2 dans 320 cm3 de méthanol on ajoute,à 35°C maximum, une solution de 5,4 g de borohydrure de potassium dans 80 cm3 d’eau distillée. / 35 La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 25-35°C. On ajoute 33,2 cm3 Π f 9 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 3 N. Le inéthanol est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. La phase aqueuse est extraite par 800 cm3 d’éther éthylique. La solution éthérée est lavée 2 fois par 300 cm3 au total d’eau distillée, traitée par 1 g de noir décolorant, séchée sur du 3 sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (23,0 g) est purifié par recristallisation dans un mélange de 100 cm3 d’éther éthylique et 100 cm3 d’oxyde d’isopropyle· On obtient 11,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d’hydroxy-2 propyle fondant à 78°G.
L'hydroxy-4 méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 peut être 10 . préparée de la manière suivante :
On opère comme a l’exemple 1 mais à partir de 40,6 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 14,0 g de chloracâtone dans 250 cm3 d’eau distillée à 20°G. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20°G* Après recristallisation dans AO cm3 d'éthanol, on obtient 20,0 g d'hydroxy-4 15 méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 122°G.
Exemple 4 - A une suspension de 23,8 g d’hydroxy-4 hydroxyméthyl-4 (pyridyl-2) "3 thiazolidinethione-2 dans 240 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, à 20°G maximum, une solution de 5,4 g de borohydrure de potassium dans 20 35 cm3 d’eau distillée. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 20°C·
On ajoute, à 20°G maximum, 12 cm3 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 8,5 N. L’acétonitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°G. La phase aqueuse est extraite 3 fois par 500 cm3 au total de chloroforme. La solution organique est lavée par 100 cm3 d’eau distillée, séchée 25 sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (21,2 g) est purifié * par cristallisation dans un mélange de 100 ctn3 de chlorure de méthylène et 50 cm3 d’oxyde d'isopropyle. Aptes séchage à l’air ambiant pendant 16 heures on obtient 13 g de cristaux jaunes fondant à 96°C', que l’on purifie à nouveau par recristallisation dans un mélange bouillant de 75 cm3 d’acétonitrile et 30 20 cm3 d’oxyde d’isopropyle. Aptes filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 au total d’un mélange glacé de 20 cm3 d’acétonitrile et 5 cm3 d’oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite j (0,1 mm de mercure) à 45°C. On obtient ainsi 10,2 g de pyridyl-2 dithio- .
" i 10 L'hydroxy-4 hydroxyméthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 peut être préparée en opérant de la manière suivante : A une suspension de 29,9 g d’acétate de chloro-3 oxo-2 propyle dans 500 cm3 d’eau distillée on ajoute en 5 minutes, à 22-23°C, 36 cm3 d'une 5 solution aqueuse de soude 5,5 N* La réaction d’hydrolyse est poursuivie pendant 15 minutes à 22°G puis on ajoute en 5 minutes, à 23°G maximum, 53,6 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-23°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 50 cm3 d’eau distillée puis par 50 cm3 d’éther éthylique et 10 séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45°G· On obtient ainsi 12,0 g d’hydroxy-4 hydroxyméthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 134-135°C.
L'acétate de chloro-3 oxo-2 propyle (E'.b·^ = 129-131°C) est préparé selon la méthode décrite par E.R. CURKetJ«B.G. HO'WES, J· Chem. Soc., 1152 (1956). 15 Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium (F. = 95°C) est préparé selon la méthode décrite par E.B« KNOTT, J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).
Exemple 5 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 13,6 g d'hydroxy-4 méthylthiométhyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 en suspension dans 20 160 cm3 de méthanol et de 2,7 g de borohydrure de potassium dissous dans 40 cm3 d’eau distillée, à 30°G maximum. La réaction est poursuivie pendant 150 minutes ' entre 20 et 30°G. Le produit brut (13,5 g) est dissous dans un mélange de 80 cm3 de cyclohexane et 20 cm3 d'acétate d’éthyle. La solution est Chromatograph! ée sur 300 g de silice (0,2-0,5 mm) contenuedans une colonne de 4 cm 25 de diamètre. On élue par un mélange de 800 cm3 de cyclohexane et 200 cm3 d'acétate d'éthyle qui est éliminé, puis par un mélange de 1600 cm3 de cyclohexane 'et 450 cm3 d'acétate d’éthyle qui est recueilli et évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45eG, puis séché sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 50°C. On obtient 12,3 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d'hydroxy-2 / 30 méthylthio-3 propyle. /y 11
Spectre de ΉΜΝ (60 MHz) pris en solution à environ 10 % dans le chloroforme deutérié : 2.15 ppm : singulet (3H) S-CH^ 2,4 à 3,1 .ppm : multiplet (2H) -GH^-SCHj 5 3,0 à 3,9 ppm : multiplet (2H) -CSS-CH - m 4,1 ppm : multiplet (1H) -CH(OH) -
5,6 à 7,4 ppm : massif étalé (1H) -OH
7.15 ppm : doublet de doublet (1H) J = 7 ; 5 -H^ (pyridine) 7,8 ppm : doublet de triplet (1H) J = 7 ; 1,5 -H^ (pyridine) 10 8,4 ppm : doublet de doublet ) J = 5 ; 1,5 -H^ (pyridine) 8,5 ppm ! doublet j J = 3,5 -H^ (pyridine) non décêlé : (1H) -NH- l’hydroxy«4 méthylthiométhyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 peut être préparéede la manière suivante : 15 On opère comme à l’exemple l,mais à partir de 43,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 22,2 g de chloro-l'méthylthio-3 propanone-2 dans 200 cm3 d’eau distillée à 25°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25°C. Après recristallisation dans 100 cm3 d’éthanol, on obtient 27,0 g d’hydroxy-4 méthylthiométhyl-4 (pyridyl-2)-3 20 thiazolidinethione-2 fondant à 104°C.
On obtient 22,5 g de chloro-1 méthylthio-3 propanone-2 (P.E.OQ = 98-10Q°C) par réaction de 22,4 g de diazométhane entre -10°G et 0°C, puis de 35 cm3 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique (d = 1,19) entre 0 et 5flC, sur 40,1 g de chlorure de méthylthioacétyle dans 300 cm3 d’éther éthylique. 25 Le chlorure de méthylthioacétyle (P.E.^q^ 66°C) est préparé selon la méthode décrite par A. MOORADIAN et coli., J. Am. Chem. Soc. 71, 3372 (1949).
Exemple 6. -
On opère comme à l’exemple 3 mais à partir de 18,0 g d* [hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-4]-3 propionate de méthyle dissous dans 30 200 cm3 de méthanol et de 3,25 g de borohydrure de potassium dissous dans 50 cm3 d’eau distillée, a 5°G maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures entre 2 et 5°C. Le produit brut (17,0 g) est dissous dans un mélange de 80 cm3 de chloroforme et 20 cm3 d’acétate d’éthyle. La solution est chroma-i tographiée sur 350 g de silice (0,063-0,2 mm) contenue dans une colonne de r i 35 4,2 cm de diamètre. On élue par un mélange de 1200 cm3 de chloroforme et / 300 cm3 d’acétate d’éthyle qui est éliminé, puis par un mélange de 2800 αηγ / a 12 de chloroforme et 700 cm3 d’acétate d’éthyle qui est recueilli et évaporé sous pression réduite (20 mm. de mercure) à 45°G puis séché sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 50°G. On obtient 13,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate ?-· d’hydroxy-2 méthoxycarbonyl-4 butyle.
5 Spectre de RMN (60 MHz) pris en solution à environ 10 % dans le chloroforme deutérié : 1,6 â 2,1 ppm ; multiplet (2H) -CH(OH) -CH^- 2,53 ppm : multiplet (2H) -CH^-CQOCH^ 3,1 à 3,9 ppm : multiplet ) -GSSCH-- 3 (5H3 ^ 10 3,7 ppm : singulet ) -OCH^ 4,05 ppm : multiplet (1H) -GH(OH) 7,15 ppm : doublet de doublet (1H) J=7,5 j 5 ; 1 -H^ (pyridine) 7,75 ppm : doublet de triplet (1H) J=7,5 ; 2 (pyridine) 8,45 ppm : doublet de doublet } J=5 ; 2 -Ηή (pyridine) 3 ( 2H3 ^ 15 8,55 ppm : doublet de doublet ) J J=7,5 ; 1 -H^ (pyridine)
0 à 10 ppm : non décelés (2H) -NH- et -OH
L’[hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-4]-3 propionate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
On opère comme à l’exemple 1 mais à partir de 54,0 g de pyridyl-2 20 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 42,0 g de bromo-5 oxo-4 pentanoate de méthyle dans 250 cm3 d’eau distillée à 25°Q maximum. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 20-25°C. Après recristallisation dans un mélange de 60 cm3 d’éthanol et de 120 cm3 d’oxyde d’isopropyle, on obtient 42,0 g d’[hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-4]-3 propionate de méthyle 25 fondant à 75'°G.
Le bromo-5 oxo-4 pentanoate de méthyle (P.E._ . = 84-85°C) est U) i préparé selon la méthode décrite par H. DANNENBERG et S. LÄUFER, Chem. Ber., 89, 2242 (1956).
Exemple 7 -
On opère comme à l’exemple 3 mais à partir d’une suspension de 23,0 g d’hydroxy-4 phényl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 dans 240 cm3 de méthanol et de 4,3 g de borohydrure de potassium dissous dans 60 cm3 d’eau distillée, à 35°G maximum. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 25-35°C. Le produit brut (26,1 g) est dissous dans un mélange de 200 cm3 de 35 cyclohexane et 50 cm3 d’acétate d’éthyle. La solution est chromatographiée suy 280 g de silice (0,2-0,5 mm) contenue dans'une colonne de 4 cm de diamètre/y / j 13 i
On élue par un mélange de 480 cm3 de cyclohexane et 120 cm3 d’acétate d’éthyle, puis par un mélange de 280 cm3 de cyclohexane et 120 cm3 d’acétate d’éthyle qui , sont éliminés. L’êlution est poursuivie avec un mélange de 700 cm3 de cyclohexane et 300 cm3 d’acétate d’éthyle qui est recueilli et évaporé à sec sous 5 pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. Le produit chromatographie (18,1 g) est purifié par recristallisation dans un mélange de 90 cm3.d’éther éthylique et 30 cm3 d'éther de pétrole (P.E. 40 à 65°G). On obtient 14,9 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d’hydroxy-2 phényl-2 éthyle fondant à. 8 2 ?C .
L’hydroxy-4 phényl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 peut être 10 préparée de la manière, suivante :
On opère comme à l’exemple 2 mais à partir de 201,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 148 g de bromure de phénacyle dans 1600 cm3 d’acétonitrile anhydre entre 18 et 25°C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures, à 20-25°G. Après recristallisation dans 2000 cm3 d’éthanol, 15 on obtient 168,1 g d’hydroxy-4 phényl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 135°C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution bromoformique on observe environ 10 % de pyridyl-2 dithiocarbamate de phénacyle (bande carbo--1 nyle à 1685 cm ). On n'observe pas cette bande lorsque le produit est 20 examiné entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 8» - A une suspension de 38,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 dans 380 cm3 d'acétonitrile on ajoute, à 30°C maximum, une solution de 8,35 g de borohydrure de potassium dans 95 cm3 d'eau distillée. La 25 réaction est poursuivie pendant 30 minutes entre 25 et 30°C. On ajoute,à 20°C maximum, 51 cm3 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 3 N. L’acétonitrile * est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°G. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration, lavés par 15 cm3 d’acétonitrile, 25 cm3 d’oxyde d’isopropyle puis 4 fois par 250 cm3 au total d'eau distillée et séchés à l’air 30 à 20°C. Le produit obtenu (23,7 g ; P.F. = 100°C) est mis en suspension dans 480 cm3 de chloroforme. La suspension est chromâtographiêe sur 240 g de silice (0,2-0,5 mm) contenue dans une colonne de 3,8 cm de diamètre. On élue par 400 cm3 de chloroforme, puis par un mélange de 1380 cm3 de chloroforme et 35 cm3 de méthanol qui est éliminé. L’élution est poursuivie avec un mélange de 720 cmO 35 de chloroforme et 80 cm3 de méthanol qui est recueilli et évaporé | sec sousy 14 pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. les cristaux obtenus sont lavés par 60 cm3 d’oxyde d’isopropyle, puis par 10 cm3 d’acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 45°C. On obtient ainsi 18,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’hydroxy-2 éthyle fondant à 108°C.
5 La (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 peut être préparée comme à l’exemple 1 mais à partir de 23,6 g d’une solution aqueuse à 50 7a (en poids) de chloracétaldéhyde et de 46,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithio-carbamate de triéthylammonium, dans 350 cm3 d’acétonitrile anhydre, entre 2 et 20°C pendant 3 heures. On obtient, après recristallisation dans 80 cm3 d’acéto-10 nitrile, 22,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 fondant à 133eC.
Exemple 9 -
On opère comme à l’exemple 1 mais à partir d’une suspension de 2,75 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 diméthyl-5,5 thiazolidinethione-2 dans 30 cm3 15 de méthanol et 2,4 cm3 d’une solution aqueuse de soude 4,16 N et de 0,54 g de borohydrure de potassium dissous dans 3 cm3 d’eau distillée, à 20°G maximum ; la réaction est poursuivie pendant 18 heures à 20°C. Après recristallisation dans 15 cm3 d’acétonitrile, on obtient 0,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’ hydroxy-1 méthyl-2 propyle-2 fondant à 140°C.
20' La (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 diméthyl-5,5 thiazolidinethione-2 peut être préparée comme à 1 ’exemple 1 mais à partir de 45,5 g de bromo-2 méthyl-2· propana>l et de 91,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 500 cm3 d’acétonitriïe anhydre, entre 20 et 25°G, pendant 18 heures. Après recristallisation dans 250 cm3 d’acétate d’éthyle, on obtient 37,0 g de (chloro-5 25 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 diméthyl-5,5 thiazolidinethione-2 fondant à 140°C.
Exemple 10- 1 On opère comme à l’exemple 3 mais à partir d’une suspension de 20,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthy1-4 thiazolidinethione-2 dans 200 cm3 de méthanol et d* une solution de 4,15 g de borohydrure de potassium dans 50 cm3 30 d’eau distillée, à 30°G maximum. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes entre 25 et 30°C. Après recristallisation dans 60 cm3 d’acétonitrile, on obtient 17,3 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’hydroxy-2 propyle fondant à 114°C. /
La (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthy 1-4 thiazolidinethione-2/j/
35 peut être préparée de la manière suivante : f J
• ' 15 A une suspension de 44,5 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium dans 180 cm3 de diméthylformamide on ajoute, à 2°C, 13,5 g de chloracécone. La réaction est poursuivie pendant 45 minutes à 2aC. Le chlorhydrate de triéthylamine insoluble est éliminé par filtration et lavé 5 par 20 cm3 de diméthylformamide* Le diméthyl formatai de (filtrat et lavage) est évaporé sous pression réduite (0, 1 non de mercure) à 45|,SC, l’huile résiduelle est traitée par 400 cm3 d’acétate d'éthyle. La solution organique est lavée deux fois par 100 cm3 au total d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (41 g) est dissous dans 100 cm3 d'éthanol bouil-10 lant. Après 4 heures de refroidissement à 2°G, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 15 cm3 au total d’éthanol glacé et séchés ; sous pression réduite (0,1 mm de mercure)'à 45aC. On obtient ainsi 16,8 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 95flC.
Le chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium (P.F. — 15 13QÛC) est préparé selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
Exemple 11 -
On opère comme à l'exemple 8 mais à partir d’une suspension de 18,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de diméthyl-3,3 oxo-2 butyle 20 dans 360 cm3 d'acétonitrile et de 5,4 g de borohydrure de potassium dissous dans 90 cm3 d'eau distillée, à 40°G maximum. La réaction est poursuivie pendant 3 heures entre 35 et 40°C. On obtient, après recristallisation dans 160 cm3 d'acétonitrile, 15,3 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de diméthyl-3,3 hydroxy-2 butyle fondant à 149°C.
25 Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de diméthyl-3,3 oxo-2 butyle , peut être préparé de la manière suivante :
On fait réagir 230 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl ammonium et 135 g de bromo-1 diméthyl-3,3 butanone-2 dans 2000 cm3 d’acéto-nitrile anhydre à 20°C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20°C.
30 Après recristallisation dans 1700 cm3 d’éthanol, on obtient 142,1 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de diméthyl-3,3 oxo-2 butyle fondant à 139°C.
Exemp le 12 -
On opère comme à l’exemple 8 mais à partir d’une suspension de 23,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de phénacyle dans 240 cm3 d'âcéto-35 nitrile et de 3,9 g de borohydrure de potassium dissous dans 60 cm3 d’eau distillée, entre 20 et 28°C. La réaction est poursuivie pendant 45 minutes à 25°C. Apres addition de 23,8 cm3 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 1 N
Ψ 16 ! séparation des cristaux par filtration, lavage, par 15 cm3 d’acétonitrile glacé, puis trois fois par 180 cm3 au total d’eau distillée et séchage sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 40°C, on obtient 13,6 g de (chloro5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’hydroxy-2 phényl-2 éthyle fondant à U6°G, 5 Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de phénacyle peut être préparé de la manière suivante :
On fait réagir 38,3 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate dé triéthylammonium et 24,9 g de bromure de phénacyle dans 250 cm3 d’acétonitrile ; anhydre entre 20 et 25°G. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 20°C.
Après recristallisation dans 200 cm3 d’acétonitrile, on obtient 33,9 g de * * (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de phénacyle fondant à 145°C.
' Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 95 % de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 phényl-4 thiazo-lidinethione-2 (diminution de la bande carbonyle à 1690 cm ), Cette forme 15 n’est pas décelable lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 13 - -
On opère comme à l’exemple 4 mais à partir d’une suspension de 17,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de [(fluoro-4 phényl)-2 oxo-2] 20 éthyle dans 160 cm3 d’acétonitrile et d’une solution de 2,7 g de borohydrure de potassium dans 40 cm3 d’eau distillée, à 25°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 1 heure entre 20 et 25eC· Après recristallisation -.dans 70 cm3 d’acétonitrile, on obtient 13,3 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (fluoro-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyle fondant à 120°C· 25 Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de [(fluoro-4 phényl)-2 ; oxo-2] éthyle peut etre préparé de la manière suivante : A une suspension de 61,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 600 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, entre 20 et 25°C, une solution de 34,5 g de chloro-2 (fluoro-4 phényl)-l éthanone-1 dans 30 100 cm3 d’acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 20° C.
Le solide qui cristallise est séparé par filtration, lavé 3 fois par 600 cm3 au total d’eau distillée et 3 fois par 450 cm3 au total d’éthanol, / puis séché à l’air ambiant pendant 16 heures. sv Ί- i______:_____________ 17
Le produit obtenu (47,4 g) est purifié par recristallisation dans 330 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après filtration de la solution bouillante puis 3 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 90 cm3 au total d’acétonitrile 5 glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45°C. On obtient ainsi 32,3 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de [(fluoro-4 phényl)-2 oxo-2] éthyle fondant à 146°C· ; Lorsque le produit est examiné en IR en solution chloroformique on observe une diminution très importante d'intensité de la bande carbonyle v -1 . 10 a 1690 cm , correspondant a l’apparition d’environ 70 % de (chloro-5 pyridyl-2)-3 (fluoro-4 phényl)-4 thiazolidinethione-2.
La chloro-2 (fluoro-4 phényl)-l éthanone-1 (F. = 50°C) est préparée selon la méthode décrite par R.M. H ANN et J.P. WETHERILL, J. Wash. Acad. Sei., 24, 526 (1934).
15 Exemple 14 - A une suspension de 16,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (méthyl-3 phényl)-2 oxo-2 éthyle dans 150 cm3 de méthanol on ajoute, à 20°C maximum, 10,0 cm3 d’une solution aqueuse de soude 5 N puis, à 20°C maximum, une solution de 2,7 g de borohydrure de potassium dans 30 cm3 20 d'eau distillée. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 20°C. On ajoute, à 20°C maximum, 20 cm3 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 5N‘. Le mélange réactionnel est dilué par addition de 250 cm3 d'eau distillée puis le solide qui précipite est séparé par filtration, lavé 4 fois par , 600 cm3 au total d’eau distillée et séché pendant 16 heures à l'air ambiant.
25 Le produit obtenu (17,0 g) est purifié par recristallisation dans 100 cm3 d'acétonitrile bouillant en présence de 0,6 g de noir décolorant. Après filtration de la solution bouillante puis 3 heures de refroidissement à 2°C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 90 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm 30 de mercure) à 45°G. On obtient ainsi 15,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) , dithiocarbamate d'hydroxy-2 (méthyl-3 phényl)-2 éthyle fondant à 122°G. / 18
Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (méthyl-3 phényl)-2 oxo-2 éthyle peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 45,7 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 1000 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, à 20°G, 5 une solution de 31,9 g de bromo-2 (méthyl-3 phényl)-l êthanone-1 dans 100 cm3 d’acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20°C* L’acétonitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C* 1 Le solide résiduel est repris par 250 cm3 d’eau distillée puis, après filtration, lavé 3 fois par 600 cm3 au total d’eau distillée et 2 fois par 300 cm3 au total 10 d’éthanol glacé. Après séchage à l’air ambiant pendant 16 heures on obtient 35,7 g de cristaux jaunes fondant à 128°C, que l'on purifie par recristallisation dans 650 cm3 d’acétonitrile bouillant : après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2°G, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 200 cm3 au total d’acétonitrile glacé et 15 séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45°C.
On obtient ainsi 13,4 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (méthyl-3 phényl)-2 oxo-2 éthyle fondant à 126°G.
Lorsque le produit est examiné en IR en solution chloroformique on observe une diminution très importante d’intensité de la bande carbonyle à 20 1660 cm"1 correspondant à l’apparition d’environ 90 % de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 (méthyl-3 phényl)-4 thiazolidinethione-2* > Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium fr. = 130°C) est préparé selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
25 La bromo-2 (méthyl-3 phényl)-l éthanone-1 (Eb.^ = 105°G) est préparée selon la méthode décrite par R.M. LAIRD et R.E. PARKER, J. Am. Chem. Soc., 83, 4277 (1961).
Exemple 15 -
On opère comme à l’exemple 3 mais à partir d’une suspension de 30 2,26 g d’hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 perhydrothiazine-1,3 thione-2 dans 32 cm3 de méthanol et de 0,54 g de borohydrure de potassium dissous dans 8 cm3 d’eau distillée, à 40°G maximum. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes entre / 30 et 40°C. Après recristallisation dans 8 cm3 d'acétonitrile, on obtient 1,357/g de pyridyl-2 dithiocarbamate d'hydroxy-3 propyle fondant à 93°C. jf/ 19 ‘ L’hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 perhydrothiazine-1,3 thione peut être préparée de la manière suivante : A une suspension de 90,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-ammonium dans 450 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute,à 10°C maximum, une 5 solution de 19,5 g d’acroléine dans 45 cm3 d’acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 10°C maximum. On ajoute, à 10°G maximum, 144 cm3 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 2,3 N. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 50 cm3 au total d’acétonitrile, trois fois par 120 cm3 au total d’eau distillée et séchés sous pression réduite 10 (20 mm de mercure) à 20eC. On obtient une première fraction de 17,8 g de produit fondant à 115°C. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 45eC. Le résidu obtenu est dissous dans 600 cm3 de chlorure de méthylène· La solution organique est lavée quatre fois par 600 cm3 au total d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (50,0 g) 15 est purifié par recristallisation dans 150 cm3 d’éthanol. On obtient une seconde fraction de 13,3 g de produit fondant à 113-115°C. Les deux fractions sont réunies et dissoutes dans 170 cm3 de chlorure de méthylène bouillant ; on ajoute 170 cm3 d’éther éthylique. Après 3 heures à 2aQ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par un mélange de 15 cm3 de chlorure 20 de méthylène et de 15 cm3 d’éther éthylique, puis deux fois par 60 cm3 d’éther éthylique et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 50°G. On obtient ainsi 23,0 g d’hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 perhydrothiazine-1,3 thione-2 fondant à 120eC.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique '25 on observe une bande à 1725 cm * pouvant correspondre à 5 % maximum de pyri-dyl-2 dithiocarbamate de formyl-2 éthyle. On n’observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium (P.F. = 95°C) est préparé selon .la. méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc., 1644- 9 (1956).
30 Exemple 1.6 -
On opère comme à l’exemple 3 mais à partir d’une solution de 12,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d’oxo-3 butyle dans 160 cm3 de méthanol et de 2,7 g de borohydruret de potassium dissous dans 40 cm3 d’eau distillée, à 33°C maximum.
La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 20-33°C. Après recristallisation / 35 dans 60 cm3 d’acétate d’éthyle, on obtient 8,3 g de pyridyl-2 dithiocarbamate / d’hydroxy-3 butyle fondant à 104°G. /1L
î 20
Le pyridyl-2 dithiocarbamate d*oxo-3 butyle peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 45,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-ammonium dans 280 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, à 5°C maximum, une 5 solution de 11,6 g de butène-3 one-2 dans 15 cm3 d’acétonitïile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 2°C. maximum. On ajoute, à 0°G maximum, 47,5 cm3 d’une solution éthérée d’acide chlorhydrique anhydre 3,5 N.
Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé par filtration et lavé deux fois par un mélange de 40 cm3 d’acétonitrile et de 140 cm3 d’éther éthylique au total.
10 Les solvants sont évaporés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C.
Le résidu est traité par 600 cm3 d’éther éthylique. La solution éthérée est lavée deux fois par 240 cm3 au total d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu obtenu (30,2 g) est dissous dans 120 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 25,0 g de silice (0,2 - 0,5 mm) 15 puis évapore le solvant. La silice imprégnée du produit est chargée sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 300 g de silice (0,2 - 0,5 mm). On élue successivement par un mélange de 1600 cm3 de cyclohexane et 400 cm3 d’acétate d’éthyle, puis par un mélange de 375 cm3 de cyclohexane et 125 cm3 d’acétate d’éthyle, qui sont éliminés. L’élution est continuée avec un mélange de 1800 cm3 . 20 de cyclohexane et 600 cm3 d’acétate d’éthyle. L’éluat est recueilli puis évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45Λ0. Les cristaux obtenus (24,5 g j p.F. vers 65aC) sont traités par un mélange de 60 cm3 d’oxyde d’isopropyle et 60 cm3 d’éther éthylique. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés successivement par un mélange de 25 cm3 d’oxyde d’iso-. 25 propyle et 25 cm3 d’éther éthylique, puis deux fois par 50 cm3 d'oxyde d’isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°G. On obtient ainsi 21,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d’oxo-3 butyle (structure déterminée par spectre IR dans la vaseline) fondant à 74'°C.
Exemple 17 - 30 On opère comme à l’exemple 3 mais à partir d’une suspension de 14,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de diméthyl-4,4 oxo-3 pentyle dans 160 cm3 de méthanol et de 5,4 g de borohydrure de potassium dissous dans 40 cm3 d’eau distillée, à 30°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures entre 20 et 30°G. Après recristallisation dans 65 cm3 d’oxyde d’isopropyle, on obtiené 35 10,3 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d’hydroxy-3 diméthyl-4,4 pentyle fondant^/ à 94°C. / , i ---- - --------------- ------------r— ----- I .. ....................‘------ -------
N
21
Le pyridyl-2 dithiocarbamate de diméthyl-4,-4 oxo-3 pentyle peut être préparé de la manière suivante s A une suspension de 54,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-ammonium dans 150 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, à 5°C maximum, une 5 solution de 22,5 g de diméthyl-2,2 pentène-4 one-3 dans 50 cm3 d'acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 2 heures entre 5 et 20aC. L’acéto-nitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°G. Le résidu obtenu est dissous dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée quatre fois par 600 cm3 au total d’eau distillée, séchée sur 10 du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (58,0 g) est dissous dans un mélange de 360 cm3 de chloroforme et 40 cm3 d’acétate d’éthyle. La solution est chromatographiée sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 600 g de silice (0,063 - 0,2 mm). On élue par un mélange de 720 cm3 de chloroforme et 80 cm3 d’acétate d’éthyle qui est éliminé, puis par un mélange de 3000 cm3 de chloro-.15 forme et 350 cm3 d’acétate" d’éthyle, qui est recueilli et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°G. Le produit obtenu (42,0 g) est purifié par recristallisation dans 200 cm3 d’oxyde d’isopropyle. On obtient 36,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de diméthyl-4,4 oxo-3 pentyle fondant à 95eC (structure déterminée par spectre IR dans la vaseline).
20 La diméthyl-2,2 pentène-4 one-3 (P.E.n =65-67·°0) est préparée O, j selon la-méthode décrite par C.W. SPANGLER, J. Org, Chem. 38, 3483 (1973).
Exemple 18 -
On opères comme à l’exexiçle 8 mais à partir d’une suspension de 13,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 perhydrothiazine-1,3 thione-2 dans 200 cm3 '25 d’acétonitrile et de 2,7 g de borohydrure de potassium dissous dans 50 cm3 d’eau distillée,entre 15 et 20ÖG. La réaction est poursuivie pendant 20 minutes à-20°C. Après recristallisation dans 165 cm3 d’oxyde d’isopropyle, on obtient 9,25 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’hydroxy-3 propyle fondant à 83°C. /
La (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 perhydrothiazine-1,3 thione-2 / 30 peut être préparée de la manière suivante : /jf 22 A une suspension de 91,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 45Q cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, à 5°G maximum,une solution de 17,6 g d’acroléine dans 45 cm3 d’acâtonitrile anhydre.
La réaction est poursuivie pendant 90 minutes à 5°G maximum· Les cristaux 5 apparus sont séparés par filtration, lavés par 50 cm3 d’acétonitrile glacé, puis quatre fois par 480 cm3 au total d’eau distillée et séchés à l’air. Le produit obtenu (38,8 g ; P.F· = 136-137°C)est purifié par recristallisation dans 240 cm3 d’acétonitrile· On obtient 33,2 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 perhydrothiazine-1,3 thione-2 fondant à 141°C.
10 Lorsque le produit est examiné en IR en solution chloroformique on observe une bande à 1720 cm pouvant correspondre à 5 °L maximum de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de formyl-2 éthyle. On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium 15 (P.F· = 130°C) est préparé selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le brevet U.S. 3 726 880.
Exemple 19 -
On opère comme à l’exemple 3 mais à partir d’une suspension de 17,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’oxo-3 butyle dans 220 cm3 de 20 méthanol et de 3,44 g de borohydrure de potassium dissous dans 55 cm3 d’eau distillée, à 30°C maximum· La réaction est poursuivie pendant 1 heure entre 20 et 30°G. Le produit obtenu (14,2 g ; P.F. = ii5eC) est dissous dans 500 cm3 de chloroforme. La solution est chromâtographiée sur 140 g de silice (0,2-0,5 mm) contenue dans une colonne de 3,4 cm de diamètre. On élue par 1500 cm3 25 de chloroforme qu’on élimine, puis par 4 litres de chloroforme. L’éluat recueilli est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C.
Le produit chromatographie (11,4 g) est recristallisé dans 85 cm3 d’acétonitrile. On obtient 11,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’hydroxy-3 , butyle fondant à 122°G.
30 Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’oxo-3 butyle peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 110,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 540 cm3 de chloroforme anhydre on ajoute, à 5°C . . maximum, une solution de 25,6 g de butène-3 one-2 dans 90 cm3 de chloroforme / 35 anhydre. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 5°C maximum· On ajoutey à !-:-- ' 23 Q°C maximum, 97 cm3 d’une solution éthérée d’acide chlorhydrique 3,7 N et dilue par 500 cm3 de chloroforme. La solution chloroformique est lavée 3 fois par 450 cm3 au total d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée.
Le résidu obtenu (95,0 g) est dissous dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, 5 on ajoute 60,0 g de silice (0,2-0,5 mm) puis évapore le solvant. La silice imprégnée du produit est chargée sur une colonne de 7,5 cm de diamètre contenant 900 g de silice (0,2-0,5 mm). On élue par un mélange de 6 litres de cyclo-hexane et 1 litre d’acétate d’éthyle,qui est éliminé,puis par un mélange de 11,4 litres de cyclohexane et 6,6 litres d’acétate d’éthyle qui est recueilli 10 et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. Le produit obtenu (65,2 g ,* P.F. = 116eC) est purifié par deux recristallisations, successivement dans 210 cm3 d’acétonitrile puis dans un mélange de 250 cm3 de chloro- forme et de 250 cm3 d'éther éthylique. On obtient 47,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’oxo-3 butyle fondant à 120°C (structure déterminée par 15 spectre IR dans la vaseline).
Exemple 20 -
On opère comme à l’exemple 3 mais à partir d’une suspension de 15,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de diméthyl-4,4 oxo-3 pentyle dans 160 cm3 de méthanol et de 2,75 g de borohydrure de potassium dissous 20 dans 40 cm3 d’eau distillée, à 30eC maximum. La réaction est poursuivie pendant 3 heures entre 20 et 30flC. Après recristallisation dans 60 cm3 d'acâtonitrile, on obtient 12,4 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’hydroxy-3 diméthyl-4,4 pentyle fondant à 120°G.
Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de diméthyl-4,4 oxo-3 25 pentyle peut être préparé selon l’une ou l’autre des méthodes suivantes : A) A une suspension de 82,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de tr’iéthylammonium dans 400 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, à 5°C maximum, une solution de 30,0 g de diméthyl-2,2 pentène-4 one-3 dans 60 cm3 d’acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 3 heures entre 30 5 et 20°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration ; le filtrat est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. Le résidu obtenu et les cristaux préalablement séparés sont dissous dans 750 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée 4 fois par 600 cm3 au total d’eau distillée-, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (98,0 g) 35 est dissous dans 400 cm3 de chloroforme. La solution est chromatographiée sur / f : \ —- ' " ï 24 une colonne de 6,8 cm de diamètre contenant 800 g de silice (0,063-0,2 mm).
On élue par 2,6 litres de chloroforme qui sont éliminés, puis par 7,2 litres de chloroforme qui sont recueillis et évaporés à sec. Le produit obtenu (85,0 g) est purifié par recristallisation dans 350 cm3 d’acétonitrile. On obtient 70,0 g 5 de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de diméthyl-4,4 oxo-3 pentyle fondant à 111°G (structure déterminée par spectre IR dans la vaseline).
B) A une suspension de 6,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate , de triéthylammonium dans 25 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, à 20°G, 6,0 g d'iodure de diméthyl-4,4 oxo-3 pentyl triméthylammonium. La réaction est - ' 10 poursuivie pendant 6 heures à 20°G. On ajoute 25 cm3 d’eau distillée. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 30 cm3 au total d’eau distillée et séchés à l’air à 20°G. Le ptôduit obtenu (5,1 g ; P.F. = 110°G) est recristallisé dans 15 cm3 d’acétonitrile. On obtient 3,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de diméthyl-4,4 oxo-3 pentyle fondant 15 à 111¾.
L’iodure de (diméthyl-4,4 oxo-3 pentyl) triméthylammonium (P.F. inst. = 260°C) est préparé selon la méthode décrite par A.N. KOST et V.V. ERSHOV, Zhur. Obshchei Khim. 27, 1722-26 (1957).
Exemple 21 - 20 On opère comme à l’exemple 3 mais à partir d’une suspension de 28,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d*oxo-3 phényl-3 propyle dans 840 cra3 de méthanol et de 9,0 g de borohydrure de potassium dissous dans 120 cm3 d’eau distillée, â 30°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 20 heures entre 20 et 25°C. On sépare par filtration du mélange réactionnel 5,5 g de produit de 25 départ n’ayant pas réagi. Le filtrat est évaporé à sec. Le résidu (20,0 g) est * dissous .dans 200 cm3- de chloroforme. La solution est Chromatograph!ée sur 400 g d< silice (0,063-0,2 mm) répartie dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue par 2 litres de chloroforme qu’on élimine, puis par 4,5 litres de chloroforme. L’éluat recueilli est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 45·°0. Le produit chromatographie (14,4 g) est recristallisé dans 40 cm3 d’acétonitrile. On obtient 9,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate f d'hydroxy-3 phényl-3 propyle fondant à 91°G. / / f 25
Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’oxo-3 phényl-3 propyle peut être préparé de la manière suivante ï
On opère comme â l’exemple 17 mais à partir d’une suspension de 65.0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans un 5 mélange de 225 cm3 d’acétonitrile et 25 cm3 d’eau distillée et d’une solution de 26,5 g de phényl-1 propène-2 one-1 dans 50 cm3 d’acétonitrile, à 5°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 3 heures entre 5 et 20ÆC. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 60 cm3 au total d’acéto-* nitrile glacé puis par 50 cm3 d’oxyde d’isopropyle et séchés sous pression 10 réduite (20 mm de mercure) à 40°C. On obtient 57,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’oxo-3 phényl-3 propyle fondant à 159°C.
La phényl-1 propène-2 one-1 feb = 117-118flC) est préparée selon la méthode décrite par F.F. BLICKE et J.H. BURGKHALTER, J. Amer. Chem. Soc., 64, 454 (1942).
15 Exemple 22 - « On opère comme à l’exemple 1 mais à partir d’une suspension de 25.0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (fluoro-4 phényl)-3 oxo-3 propyle dans 225 cm3 d'acétonitrile et d’une solution de 5,6 g de borohydrure de potassium dans 56 cm3 d’eau distillée, à 25°C maximum. La réaction est 20 poursuivie pendant 1 heure entre 20 et 25°C. L’huile résiduelle ainsi obtenue (20,2 g) est dissoute dans 100 cm3 d’un mélange de 80 cm3 de chloroforme et 20 cm3 d’acétate d’éthyle et chromatographiée sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 450 g de silice (0,063-0,02 mm), on élue avec un mélange de * 800 cm3 de chloroforme et 200 cm3 d’acétate d'éthyle que l’on élimine, puis 25 avec 2500 cm3 d’un mélange de 2000 cm3 de chloroforme et 500 cm3 d'acétate d'éthyle que l'on évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C.
Le produit obtenu (16,5 g) est recristallisé dans 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant* Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2°C les cristaux apparus sont séparés par 30 filtration, lavés 4 fois par 20 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45°C* On obtient ainsi 12.1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (fluoro-4 phényl)-3 hydroxy-3 propyle fondant à 86°C.
Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (fluoro-4 phényl)-3 35 oxo-3 propyle peut être préparé comme il est décrit à l’exemple 3 mais à / partir d'une suspension de 54,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate àsfy 26 triéthylammonium dans 450 cm3 d’acétonitrile et de 58,4 g d.’iodure de (fluoro-4 phényl)-3 oxo-3 N,N,N-triméthylpropa:naminiuin-l. La réaction est poursuivie pendant 5 heures à 20°C. Après recristallisation dans 160 cm3 d'acétonitrile bouillant on obtient 13,8 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithio-5 carbamate de (fluoro-4 phényl)-3 oxo-3 propyle fondant à 144°C.
L’iodure de (fluoro-4 phényl)-3 oxo-3 N,N,N-triméthylpropanaminium-l peut être préparé en opérant de la manière suivante : A une solution de 56,0 g de (fluoro-4 phényl)-! éthanone dans 200 cm3 d’éthanol, on ajoute 32,6 g de chlorhydrate de diméthylamine, 1 cm3 * 10 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 12 N et 12,0 g de polyoxyméthylène.
Après 3 heures de chauffage au reflux on ajoute à nouveau 6,0 g de polyoxyméthylèt et chauffe au reflux pendant 16 heures supplémentaires.Le mélange réactionnel est refroidi jusqu’à 20°G puis additionné de 300 cm3 d’éther diéthylique.
Le solide qui précipite est séparé par filtration, lavé 3 fois par 300 cm3 15 au total d’éther diéthylique et séché sous pression réduite (20 mm de mercure) à 25°C pendant 16 heures. On obtient ainsi 65,0 g de chlorhydrate de diméthylamino-2 (fluoro-4 phényl)-! éthanone-1 fondant à 180°C, que l'on dissout dans 60 cm3 d’eau distillée* A la solution ainsi obtenue on ajoute 1100 cm3 d’éther diéthylique et 30 cm3 d’une solution aqueuse de soude 10 N, 20 agite pendant 2 minutes et décante la phase organique. La phase aqueuse est réextraite 2 fois par 300 cm3 au total d’éther diéthylique* Les extraits éthérés sont réunis, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous pression / réduite (20 mm de mercure) à 40°C* A l’huile résiduelle (52,2 g) dissoute dans 250 cm3 d’acétonitrile • 25 anhydre on ajoute 42,5 g d’iodure de méthyle entre 20 et 50°C maximum* La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20°G, puis on ajoute 300 cm3 d’éther diéthylique. Le solide qui précipite est séparé par filtration, lavé 3 fois par 300 cm3 au total d’éther diéthylique et séché sous pression réduite (20 mm de mercure) à 25°C pendant 16 heures. On obtient ainsi 65,5 g d'iodure 30 de (fluoro-4 phényl)-3 oxo-3 N,N,N-triméthylpropanâminium-l fondant à 230°C*
Exemple 23 - ». On opère comme à l'exemple 1 mais à partir d’une suspension de 20,4 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (méthyl-3 phényl)-3 oxo-3 propyle dans 280 cm3 d’acétonitrile et d’une solution de 4,7 g de borohydrure 35 de potassium dans 70 cm3 d’eau distillée, à 30°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes entre 25 et 30°C* Après recristallisation dans / 100 cm3 d’oxyde d'isopropyle, on obtient 10,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithib-carbamate d’hydroxy-3 (méthyl-3 phényl)-3 propyle fondant à 74°G. /m 27
Le (chlorο-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (méthyl-3 phényl)-3 oxo-3 propyle peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 47,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 400 cm3 d*acétonitrile anhydre on ajoute entre 18 et 5 20°Gj par petites quantités, 52,0 g d’iodure de (méthyl-3 phényl)-3 oxo-3 N ,N ,N-triméthylpropanaminium-l. La réaction est poursuivie pendant 6 heures à 20° G.
On ajoute au mélange réactionnel 400 cm3 d’eau distillée et le solide qui précipite est séparé par filtration, lavé 4 fois par 800 cm3 au total 10 d’eau distillée et séché pendant 16 heures à l’air ambiant.
Le produit obtenu (37,5 g) est dissous dans 300 cm3 de chloroforme, on ajoute 60,0 g de silice (0,2-0,5 mm) puis évapore le solvant. La silice " * imprégnée du produit est déposée sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 700 g de silice (0,2 - 0,5 mm). On élue avec 1,5 litre de chloroforme que 15 l’on élimine, puis avec 3 litres de chloroforme que l’on évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C. Le produit obtenu (31,3 g) est recristallisé dans 100 cm3 d’acétonitrile bouillant. Après filtration de la solution bouillante puis 2 heures de refroidissement à 2°G, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d’acétonitrile glacé 20 et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45°C. On obtient ainsi 30,4 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (méthyl-3 phényl)-3 oxo-3 propyle fondant à 153°G· L’iodure de (méthyl-3 phényl)-3 oxo-3 N,N,N-triméthylpropanaminiun-l (F· — 240°C) est préparé par analogie avec la méthode de préparation de l’ioduæ 25 de (méthyl-2 phényl)-3 oxo-3 N,N,N-triméthylpropanaminium-l par E.D. THORSETT et F.R. STEEMITZ, Syn. Commun., 2 (6). 375-81 (1972).
Exemple 24 - „ A une suspension de 42,0 g de (pyridyl-2)-3 rhodanine dans 650 cm3 de méthanol on ajoute, à 30°G maximum, une solution de 21,5 g de borohydrure de 30 potassium dans 150 cm3 d’eau distillée. La réaction est poursuivie pendant 1 heure entre 20 et 30^0. Le méthanol est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. Le résidu est traité par 300 cm3 d’eau distillée, puis par 80 cm3 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 5 N. L’huile relarguée est extraite 3 fois par 400 cm3 au total de chlorure de méthylène. La solution 35 organique est lavée par 100 cm3 d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu huileux obtenu (27,0 g) est dissous dans 60 cm3 / de chlorure de méthylène ; la solution obtenue est chromatographiée sur 400 js 28 da silice (0,063-0,2 mm) contenue dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue par 5 litres de chlorure de méthylène qui sont éliminés, puis par 10 litres de chlorure de méthylène qu’on évapore. Après recristallisation du produit obtenu (20,0 g) dans un mélange de 100 cm3 d’acétonitrile et de 100 cm3 d’oxyde 5 d’isopropyle, on obtient 12,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d*hydroxy-2 éthyle fondant à 88°C.
La (pyridyl-2)-3 rhodanine (P.F. = 98°C) est préparée selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc., 1648 (1956).
Exemple 25 - 10 On opère comme à lTexemplô 24 mais à partir dTune suspension de 22,4 g de (pyridyl-2)-3 thioxo-2 perhydrothiazine-1,3 one-4 dans 300 cm3 de méthanol et de 10,8 g de borohydrure de potassium, dissous dans 75 cm3 d’eau distillée, à 40°G maximum. La réaction est poursuivie pendant 1 heure entre 25 et 40°C. Le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu (21,5 g) est dissous 15 dans un mélange de 70 cm3 d’acétate d’éthyle et 30 cm3 de cyclohexane. La solution est chromatographiée sur 300 g de silice (0,2-0,5 mm) repartie dans une colonne di 4,5 cm de diamètre. On élue avec un mélange de 520 cm3 d’acétate d’éthyle et 180 cm3 de cyclohexane qu’on élimine, puis avec un mélange de 1660 cm3 d’acetate d’éthyle et 540 cm3 de cyclohexane. L’éluat recueilli est évaporé à sec sous 20 pression réduite (20 mm de mercure) à 45°G. On obtient 12,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d’hydroxy-3 propyle fondant à 93°C.
La (pyridyl-2)-3 thioxo-2 perhydrothiazine-1,3 one-4 (P.F. = 157°C) est préparée selon la méthode décrite dans le brevet américain 3 732 216.
Exemple 26 - 25 A une suspension de 27,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl- -1 ammonium dans 250 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, à 20°G, une solution de 8,25 g d’hydroxyméthyl-2 oxiranne en solution dans 30 cm3 d1acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20°G.
L*acétonitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) 30 à 45°C· L’huile résiduelle ainsi obtenue (24,3 g) est dissoute dans 200 cm3 de chloroforme et chromatographiée sur une colonne de 5,5 cm de diamètre contenant 500 g de silice (0,02-0,5 mm). On élue avec 3,5 litres de chloroforme que l’on élimine, puis avec 1,3 litre de chloroforme que l’on évapore 35 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. Le solide résiduel est repris par 100 cm3 de chloroforme, séparé par filtration, lavé 3 fois par 30 cm3 au / total de chloroforme et séché sous pression réduite (o,l mm de mercure) à kÉfZ·
Il· 29
On obtient ainsi 14}0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de . dihydroxy-2,3 propyle fondant à 98°G et en tous points semblable au / produit obtenu à l’exemple 4* iu 30
La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent au moins un produit de formule générale (I)(éventuellement sous forme de sel non toxique) à l’état pur ou sous forme de compositions qui le contiennent en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles 5 et pharmaceutiquement acceptables et éventuellement avec d’autres produits, compatibles et physiologiquement actifs. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.
Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres, des gélules ou des granulés. Dans ces 10 compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale, peuvent être 15 utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autre que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
20 Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions*
Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol,· les huiles végétales, en particulier l’huile d’olive ou des esters organiques injectables tels que l’oléate d’éthyle. Ces compositions peuvent 25 également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émul-* sifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l’aide d’un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également * préparées sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes au 30 moment de l’emploi dans de l’eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sent des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
55 Dans ces diverses compositions la matière active, lorsqu’elle n’est pas dissoute, est avantageusement sous forme micronisée.
Les produits selon l’invention sont utiles comme anthelminthiquea^' 31
En médecine vétérinaire, les produits selon l’invention peuvent être utilisés dans le traitement des helminthiases à nématodes des bovins, ovins, équins et caprins à des doses conprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements de 1 à 3 jours, ou entre 2,5 et 25 mg/kg de poids corporel 5 de l’animal en doses filées, ainsi que pour l’élimination des strongles gastrointestinaux du mouton et des nématodes intestinaux du chien.
En médecine humaine, les produits selon l’invention peuvent être utilisés pour éliminer les anguillules, les ascaris et les ankylostomes à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements 10 durant de 1 à 3 jours.
* Les produits selon l’invention peuvent être également parti culièrement utiles en thérapeutique dans le traitement et la prévention des filarioses humaines : filarioses eutanéo-dermiques (onchocercose, loase, dracunculose), filarioses lymphatiques (wuchereriose, brugiase).
15 En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l’effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 50 mg/kg par jour par voie orale et entre 5 et 15 mg/kg par jour par voie intramusculaire pour un adulte au cours de traitements durant de 1 à 30 jours.
D’une façon générale, le médecin ou le vétérinaire déterminera la 20 posologie qu’il estime la plus appropriée en fonction de l’âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent •des compositions selon l’invention.
Exemple A - 25 On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg ayant la composition suivante : - (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’hydroxy-2 éthyle ... 25 mg “ - amidon de blé ··· 125 mg - silice colloïdale ... 45 mg 30 - stéarate de magnésium ... 5 mg
Exemple B -
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg ayant la composition suivante : - pyridyl-2 dithiocarbamate d’hydroxy-3 propyle ... 25 mg 35 - amidon de blé ... 125 mg - silice colloïdale ... 45 mg .
- stéarate de magnésium ... 5 mg /

Claims (7)

  1. 32 REVEND I .G A T I 0 N S
  2. 1. Un nouveau dithiocarbamate caractérisé en ce qu’il répond à la formule générale : E3 *4 |fVSl R. - GH'(GH-) -NT- S - G - NH , - 2 l 2 n II OH S dans laquelle le symbole R^ représente un atome dfhydrogène ou d’halogène en position -4, -5 ou -6, et 1°) n est égal à O et a) .R2 représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué en position autre que -1 [par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino 10 (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l’atome d’azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l’oxygène, le soufre ou un atome d’azote secondaire ou tertiaire), carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l'atome d’azote auquel elles sont rattachées, un 15 hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéro-atome choisi parmi l’oxygène, le soufre ou un atome d’azote secondaire ou tertiaire), ou cyano], dialcoyloxyméthyle, phénylthiométhyle, phényl-1 cyclopropyle, méthyl-1 cyclo-hexyle, phényle substitué (par un radical amino en position -2 ou par deux 20 radicaux identiques choisis parmi hydroxy, méthyle ou méthoxy), naphtyle-1, pyridyle-4, et Rg et R^ représentent chacun un atome d’hydrogène, b) représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone subs- 25 titué (par 1 à 3 atomes d’halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxycarbonylalcoylthio, alcanoyloxy, alcanoyloxyalcoyloxy ou alcanoyloxy-alcoylthio), un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cyclohexényle, un radical phényle (éventuellement substitué par un j 30 atome d’halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro)y\j un radical thênyle-2 ou un radical alcoyloxycarbonyle, jy/ 33 ΛΙ R^ représente un atome d’hydrogène, un radical alcoyle, alcanoyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R^ un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la charne duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire partie d’un cycle benzénique et 5 R^ représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle, ou bien 2°) n est égal à 1 et le symbole représente un atome d’hydrogène, un radical alcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants identiques choisis parmi les atomes d’halogène ou les radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, nitro ou amino et 10 R3 et R^ représentent un atome d’hydrogène, * étant entendu que les radicaux et portions alcoyles et alcanoyles cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, ils contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que lorsqu’ils existent, leurs isomères optiques, leurs sels métalliques, 15 leurs sels d’addition avec les bases azotées et leurs sels d’addition avec les acides,
  3. 2. Un procédé de préparation d’un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l’on réduit en milieu alcalin un produit de formule générale : ,-ÎV fW-l -»fv rv (GH) N-1; ^ a, (CH9) N-L , j_ 2 11 H -à 20 dans laquelle R.^, R2» R3» R4 et n Sont d®finis selon la revendication 1, par * toute méthode connue en soi pour réduire une fonction cétone sans toucher au reste de la molécule, puis sépare éventuellement le produit obtenu en ses iso-“ mères optiques et le transforme éventuellement en sel métallique, en sel d’addition avec une base azotée, ou en sel d’addition avec un acide lorsqu’ils 25 existent.
  4. 3. Un procédé selon la revendication 2 , caractérisé en ce que l’on réduit / un produit de formule générale : rj, f * 34 νΡΎ (\, r_ 1 v'pv »aJ—Ι,Χ '. — vjA’· !—Ur * VI ο ΟΗ dans laquelle R^, R^, et n sont définis comme dans la revendication 1, au moyen d’un borohydrure alcalin, éventuellement en présence d’une base, puis sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères optiques et le trans-5 forme éventuellement en sel métallique, en sel d’addition avec une base * azotée, ou en sel d’addition avec un acide lorsqu’ils existent.
  5. 4. Procédé de préparation d’un produit selon la revendication 1 et dans la > formule duquel Rj est défini selon la revendication 1, R2 représente un atone d’hydrogène et, n étant égal à O, R^ et R^ représentent des atomes d’hydro-10 gène ou des radicaux alcoyle ou bien, n étant égal à 1, R^ et représentent des atomes d’hydrogène, caractérisé en ce que l’on réduit un produit de formule générale : v(V fV ( CH ) N-J* i 0 dans laquelle R^ , R^ , R^ et n^sont définis comme ci-dessus. 15 5 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on réduit H un produit de formule générale : R4 R3./y (CH J ,-! . &1 0 dans laquelle R^ , R^ , R^ et n sont définis comme dans la revendication 4» / au moyen d’un borohydrure alcalin. /y * 35 £
  6. 6. Un procédé de préparation d’un produit selon la revendication 1 et dans la formule duquel n est égal à 0, R^ est défini selon la revendication 1, représente un atome d’hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone(substitué par un 5 radical hydroxy, alcoyloxy ou alcoylthio)-,un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d’halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro) ou un radical thiényle-2, et R3 et R^ représentent des atomes d’hydrogène, caractérisé en ce que l’on fait agir un dithiocarbamate de formule générale : v t^S io Ri~ ~f~ Θ © ' 4 %^·ΝΗ“}·3 ’ HH(R6)3 S dans laquelle R^ est défini selon la revendication 1 et les symboles R^,qui sont identiques ou différents,représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, sur un époxyde de formule générale : 15 dans laquelle R^ est défini comme ci-dessus puis sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères optiques·
  7. 7. Médicament caractérisé en ce qu’il contient au moins un produit selon la revendication 1 à l’état pur ou sous forme de composition pharmaceutique en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et *20 pharmaceutiquement acceptables. Uesains : ....../..........planches ......3d(ft......pages dont ........A.......pane de garde .....SJ........do description ç H.......da revendication:· .......Z........abrégé descriptif JLuxembcvrp, la U$ nr»A*n«rrnî>u uvtâ Le rnaKferpira : /y Charles München
LU81892A 1978-11-16 1979-11-15 Nouveaux dithiocarbamates, leur preparation et les medicaments qui les contiennent LU81892A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7832388 1978-11-16
FR7832388A FR2441613A1 (fr) 1978-11-16 1978-11-16 Nouveaux dithiocarbamates, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU81892A1 true LU81892A1 (fr) 1980-06-05

Family

ID=9214966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU81892A LU81892A1 (fr) 1978-11-16 1979-11-15 Nouveaux dithiocarbamates, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4271167A (fr)
JP (1) JPS5592371A (fr)
AT (1) AT362796B (fr)
AU (1) AU5278579A (fr)
BE (1) BE880097A (fr)
DE (1) DE2946395A1 (fr)
DK (1) DK484879A (fr)
ES (2) ES486050A1 (fr)
FR (1) FR2441613A1 (fr)
GB (1) GB2037279A (fr)
IL (1) IL58729A0 (fr)
IT (1) IT1127242B (fr)
LU (1) LU81892A1 (fr)
NL (1) NL7908191A (fr)
NZ (1) NZ192135A (fr)
OA (1) OA06371A (fr)
PT (1) PT70456A (fr)
SE (1) SE7909441L (fr)
ZA (1) ZA796147B (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5560853A (en) * 1990-08-30 1996-10-01 Pennzoil Products Company Dithiocarbamoyl diols and borate esters thereof for use in lubricant compositions
CN102234271B (zh) * 2010-04-21 2015-06-10 北京大学 芳杂(烷基)氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3726880A (en) * 1971-09-07 1973-04-10 Parke Davis & Co Organic amides and methods for their production
US3725422A (en) * 1971-09-07 1973-04-03 Parke Davis & Co New organic sulfur compounds and methods for their production
US3732216A (en) * 1971-11-17 1973-05-08 Smith Kline French Lab 3-heteroaryl-2-thio-1,3-thiazane-2,4-diones
US4039550A (en) * 1976-07-26 1977-08-02 Sterling Drug Inc. Lower-alkyl (5-substituted-2-pyridyl)carbamodithioates
NL7804977A (nl) * 1977-05-17 1978-11-21 Rhone Poulenc Ind Nieuwe 4-hydroxythiazolidinethion-2-derivaten, de be- reiding ervan en preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten.
FR2391212A1 (fr) * 1977-05-17 1978-12-15 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la thiazolidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
DE2946395A1 (de) 1980-06-04
NZ192135A (en) 1981-12-15
DK484879A (da) 1980-05-17
ES8100264A1 (es) 1980-11-01
IT7927344A0 (it) 1979-11-16
PT70456A (fr) 1979-12-01
JPS5592371A (en) 1980-07-12
AT362796B (de) 1981-06-10
AU5278579A (en) 1980-05-22
ES487588A0 (es) 1980-11-01
ZA796147B (en) 1980-11-26
BE880097A (fr) 1980-05-16
FR2441613A1 (fr) 1980-06-13
NL7908191A (nl) 1980-05-20
ES486050A1 (es) 1980-05-16
OA06371A (fr) 1981-08-31
SE7909441L (sv) 1980-05-17
US4271167A (en) 1981-06-02
IL58729A0 (en) 1980-02-29
GB2037279A (en) 1980-07-09
ATA727779A (de) 1980-11-15
IT1127242B (it) 1986-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1197247A (fr) Procede pour la preparation de nouveaux derives d&#39;imidazotetrazinones et les derives ainsi obtenus
LU79774A1 (fr) Procede de preparation de 1,1-dioxydes de l&#39;acide penicillanique et de ses esters utiles comme inhibiteurs de la b-lactamase
FR2663633A1 (fr) Nouvelles chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2492376A1 (fr) Polymethylene-4,5 isothiazoline-4 ones-3, leur procede de preparation et leurs utilisation comme agents bactericides et fongicides
LU81892A1 (fr) Nouveaux dithiocarbamates, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
LU84860A1 (fr) Nouveau derive de la pyrazolo(1,5-a)pyridine,sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
FR2610628A2 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0305276A2 (fr) Application de l&#39;amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole pour obtenir un médicament destiné au traitement de la schizophrénie
LU83713A1 (fr) Derives de la pyrimidine,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA1092120A (fr) Derives de l&#39;hydroxy-4 thiazolidine thione-2, leur preparation et les compositions qui les contiennent
EP0113330A1 (fr) Composés énamides acylés, compositions pharmaceutiques les contenant, utilisation de ces composés et procédé de préparation de ces composés
FR2549062A1 (fr) Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NL193192C (nl) Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten.
LU82163A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide penicillanique utile notamment comme antibiotiques et leurs procedes de preparation
CA2074833A1 (fr) Derives d&#39;(alkylthio-3 propyl)-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant
LU81895A1 (fr) Nouveaux derives de la perhydrothiazine-1,3, leur preparattion et les medicaments qui les contiennent
EP0772630A1 (fr) Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2537133A1 (fr) Nouveaux derives de la (piperazinyl-1)-5 pyrrolidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2504134A1 (fr) Nouveaux derives du nitroimidazole, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques trichomonoacides en contenant
LU81843A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;hydroxy-4 thiazolidinethione-2 et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BE1000783A3 (fr) Derives du 1,3-dioxolanne et du 1,3-dioxanne et leur utilisation comme medicaments.
FR2541680A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
EP0027085B1 (fr) Nouveaux dérivés de la thiazolo (3,2-c) benzoxazine-1,3, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
EP0093049B1 (fr) Nouveaux dérivés du dithiinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
LU84747A1 (fr) Nouveaux derives du benzimidazole,leur preparation et les medicaments qui les contiennent