LU81895A1 - Nouveaux derives de la perhydrothiazine-1,3, leur preparattion et les medicaments qui les contiennent - Google Patents
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Description
SC. "-‘;5L Z.ftiS' '
' ~Λ J GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
.......j.....§......O.....i| du J.SjP^™b r_Al£?S ffifa Monsieur le Ministre df&xSj de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ........................................ iS k* gfcaJgj Service de la Propriété Industrielle
Γ ~ LUXEMBOURG
pi ^5?
VjT^'^-Demande de Breyet d’invention - I. Requête
La société dite: RHONE-POULENC INDUSTRIES, 22, avenue________________________________(1)
Montaigne , Paris Sème, France, représentée par Monsieur
Charles München, conseil en brevets ä Luxembourg, __ agissant en qualité de mandataire______________________________.______________________________________ ____ quinze novembre 1900 s ο i x art t ë - d i x -hëü ? à____ULt.Q.?._____heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brgvet {l'invention concernant : “Nouveaux dérivés de la perftydrothiazine-T,j, leur ..... (4) 9· préparation et les médicaments qui les contiennent*1,_____________________________ v ........»............—.........—.........................................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .......-.......................................................................................................................................................................................................................................................(5) ________voir au verso 2. la délégation de pouvoir, datée de ...JL?..!"..!™------------------------------------------- le ......f.....^^^ÎLL-1. "\.l2 ' ΤΓόΠΟίΠ S0 3. la description en langue------------------------Έ.--------------------------------------------- de l’invention en deux exemplaires ; 4..............LL........... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 15 novembre 1979_________________________________________________________________________________ revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (S) K.r»y«TT~inÿ»wt1oii_______déwsWs) „ m_______France________________________________ le 16 novembre 1976 sous le no 78 32387_______________________ ____________________(8) au nom de ______.....Ç.rÂ.Ilt·..?.____________________________________________________________________________________________________________________(9; élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg _________________________ * ll£» boulevard Prince-Herni______________________________________________________________________________________________(10i
«F
sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes c i v susmentionnées, — avec/ffiipumement de cette délivrance à ..........._______________mois.
IL Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 15 rtovemare 1979 ^ ' ***., Pr. le Ministre !f ► ri- j!P/r- 'S- nG'fJ**« ·'·, à ----- heures *' âe l’Economie Nationale et des Classes Moyennes.
/£**< «V /M- v /ii !%\ ' / I s · ¢1 ·' /
Coin (i '%& 3) y< U T -LJ A 63007_ ^ \ _/ }_ f\ f λ 1J (1) Nom, prénom firme, adresse — (2- sUI%„a lieu erepréSSnRé par agissant en/nualité' de mandataire — (3j date du *4 4 l'alu
Revendication de fa priorité [ ; de(c) la r' ' * ' ; .......^ondame(s) dépuSé_(._; ____Üh-O/ïÆi_» ! !e-AJ^mjjcu^rrillya A S %ê_
sous le n° l«s /J
: t SG.4658
BREVET D»INVENTION
NOUVEAUX DERIVES DE LA PERHYDROTHIÂZINE-1,3, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS QUI LES CONTIENNENT
*
RHONE-POULENC INDUSTRIES
- V
i "λ 1 * 1 •Vf ±
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la perhydro- „ thiazine-1,3 de formule générale :
AJ A Γ 1 /V A
’· I I —s, a—- i I Ai ''tu V—v - J \s · v A ii A0H 0 (A) (B) leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
Dans la formule générale (i) 5 le symbole R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène en position -4, -5 ou -6 et le symbole R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical phényle.
Les produits selon l'invention peuvent se présenter sous l'une des 10 formes (IA) ou (IB) ou comme un mélange en équilibre de ces deux formes, en fonction de paramètres internes (notamment radicaux R^ et R^) ou externes (notamment présence d'un solvant), comme il sera montré ci-après.
La formule générale (IA) est la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels le symbole R^ représente un atome d'hydro-15 gène ou d'halogène en position -4, -5 ou -6 et le symbole R2 représente un atome d'hydrogène.
La formule générale (IB) est la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels le symbole R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène en position -4, -5 ou -6 et le symbole R^ représente un radical 20 alcoyle ou un radical phényle.
* Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (i) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale : R2 - CO - r3 (II) dans laquelle R^ est défini comme précédemment et R^ représente un radical 25 vinyle, bromo-2 éthyle, chloro-2 éthyle ou triméthylammonio-2 éthyle (ce dernier radical étant à l'état de sel, par exemple à l'état de chlorure, bromure, iodure ou méthanesulfonate), sur un dithiocarbamate de formule générale : / A. fl
Ri—h G ® (m) M
^,-NH-CS-SW , HN (R4)3 η ! I 3 ; 2 j J dans laquelle R^ est défini comme précédemment et les symboles R^ (qui sont identiques ou différents) représentent chacun un radical alcoyle contenant s 1 à 4 atomes de carbone.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique (tel * 5 que le chloroformej le diméthylformamide ou 1’acétonitrile), dans l'eau_ou en milieu hydroorganique (par exemple dans un mélange eau-diméthylformamide ou eau-acétonitrile) à une température comprise entre -10 et +50°C.
Les dithiocarbamates de formule générale ' (III) peuvent être obtenus, selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), par 10 action du sulfure de carbone en présence d'une amine tertiaire sur une amino-2· pyridine de formule générale :
Rl_(IV) dans laquelle R^ est défini comme précédemment, ou selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
15 Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus : - selon la méthode décrite par C.W. SRANGLER, J. Org.’ Chem. J38, 3483 (1973) - par application de la méthode décrite par F.F. BLICKE et J.H. BURCKHALTER, J. Amer. Chem. Soc., 64, 451 (1942) ou - par application de la méthode décrite par A.N. KOST et V.V. ERSHOV, Zhur.
20 Obshchei Khim. 27, 1722-26 (1957).
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
·* Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement actifs * 25 comme anthelminthiques à spectre large sur les nématodes.
Leur activité a pu être mise en évidence notamment chez la souris sur Nematospiroides dubius à des doses comprises entre 5 et 200 mg/kg par voie orale.
De plus la majorité des produits selon l'invention se sont montrés 30 actifs sur la filariose du rat du coton à Litomosoides carinii à des doses / comprises entre 50 et 100 mg/kg par voie orale par jour au cours d'un traitement^/ * de 5 jours consécutifs. / 1/ f 3 % %
S
La toxicité des produits selon la présente invention, exprimée par leur dose létale 50 % (DL^^), est comprise entre 150 mg/kg par voie orale chez la souris et une valeur supérieure à 1000 mg/kg.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule 5 générale (I) pour lesquels R^ représente un atome d'halogène en position -5 et R£ est défini comme précédemment, ou bien et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène.
Parmi ces produits, le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate » d'oxo-3 butyle est particulièrement digne d'intérêt.
10 Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
Exemple 1 - A une suspension de 90,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium dans 450 cm3 d'acétonitrile anhydre on ajoute, à 10°C 15 maximum, une solution de 19,5 g d'acroléine dans 45 cm3 d'acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 10°C maximum. On ajoute, à 10°C maximum, 144 cm3 d'une solution aqueuse d'acide·chlorhydrique 2,3 N. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 50 cm3 au total d'acétonitrile, trois fois par 120 cm3 au total d'eau 20 distillée et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C.
On obtient une première fraction de 17,8 g de produit fondant à 115°C.
Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C.
* Le résidu obtenu est dissous dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. La ‘ solution organique est lavée quatre fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, 25 séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (50,0 g) est purifié par recristallisation dans 150 cm3 d'éthanol. On obtient une seconde fraction de 13,3 g de produit fondant à 113-115°C. Les deux fractions sont réunies et dissoutes dans 170 cm3 de chlorure de méthylène bouillant ; on ajoute 170 cm3 d'éther éthylique. Après 3 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux/ / 9 / g
V
4 % apparus sont séparés par filtration, lavés par un mélange de 15 cm3 de chlorure de méthylène et de 15 cm3 d*éther éthylique, puis deux fois par 60 cm3 d’éther éthylique et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 5Q°C. On 5· obtient ainsi 23,0 g d’hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 perhydrothiazine-1,3 thione-2 5 fondant à 120i0C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique _ \ ott observe une bande à 1725 cm pouvant correspondre à 5 % maximum de pyri-dyl-2 dithiocarbamate de formyl-2 éthyle. On n’observe pas cette tende lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la. vaseline.
10 le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium (P.F. = 95°C) est , préparé selon .la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc., 1644- 9 (1956).
Exemple 2 - A une suspension de 45,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-ammonium dans 280 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, à 5eC maximum, une 15 solution de 11,6 g de butène-3 one-2 dans 15 cm3 d’acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 2,0C. maximum. On ajoute, à 0°C maximum, 47,5 cm3 d’une solution éthérée d’acide chlorhydrique anhydre 3,5 N.
Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé par filtration et lavé deux fois par un mélange de 40 cm3 d’acétonitrile et de 140 cm3 d'éther éthylique au total.
20 Les solvants sont évaporés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45i0C.
Le résidu est traité par 600 cm3 d’éther éthylique. La solution éthérée est lavée deux fois par 240 cm3 au total d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. *Le résidu obtenu (30,2 g) est dissous dans 12-0 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 25,0 g de silice (0,2 - 0,5 mm) 2*5 puis évapore le solvant. La silice imprégnée du produit est chargée sur une ‘ colonne de 4 cm de diamètre contenant 300 g de silice (0,2 - 0,5 mm). On élue successivement par un mélange de 1600 cm3 de cyclohexane et 400 cm3 d’acétate d’éthyle, puis par un mélange de 375 cm3 de cyclohexane et 125 cm3 d’acétate d’éthyle, qui sont éliminés. L’élution est continuée avec un mélange de 1800 cm3 30 de cyclohexane et 600 cm3 d’acétate d’éthyle. L’éluat est recueilli puis évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45i0C. Les cristaux obtenus (24,5 g ; P.F. vers 65flC) sont traités par un mélange de 60 cm3 ' d’oxyde d’isopropyle et 60 cm3 d’éther éthylique. Les cristaux sont séparés / par filtration, lavés successivement par un mélange de 25 cm3 d’oxyde d’iso- Λ/
35 propyle et 25 cm3 d’éther éthylique, puis deux fois par 50 cm3 d’oxyde /M
% 5 d’isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. On obtient ainsi 21,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate dToxo-3 butyle (structure déterminée par spectre IR dans la vaseline) fondant à 74°C.
Exemple 3 - 5 On opère comme à 1 Exemple 2 mais à partir de 54,0 g de pyridyl-2 i dithiocarbamate de triéthylammonium et de 17,0 g de pentène-1 one-3 dans 400 cm3 d’acêtonitrile anhydre à 5^0 „maximum. La réaction est poursuivie pendant 3 heures entre 5 et 20^0. Le produit brut (45,0 g-)· est dissous dans un mélangé de 200 cm3 de chloroforme et 50 cm3 d’acétate d’éthyle. La solution est chroma -10 tographiée sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 600 g de silice (0,063 -0,2 mm). On élue par un mélange de 400 cm3 de chloroforme et 100 cm3 d*acétate d’éthyle -qui est éliminé, puis par un mélange de 2800 cm3 de chloroforme et v 700 cm3 d’acétate d’éthyle, qui est recueilli et évaporé à sec sous pression ’ réduite (20 mm de mercure) à 45^0. Le produit obtenu (30,0 g) est purifié par 15 recristallisation dans un mélange de 30 cm3 d’acétonitrile et de 60 cm3 d’oxyde d’isopropyle. On obtient 16,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d’oxo-3 pentyle fondant à 80°G (structure déterminée par spectre IR dans la vaseline).
Exemple 4 - A une suspension de 54,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl- 20 ammonium dans 150 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, à 5°G maximum, une solution de 22,5 g de diméthyl-2,2 pentène-4 one-3 dans 50 cm3 d’acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 2 heures entre 5 et 20'°C. L’acéto-nitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°G. Le résidu t obtenu est dissous dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. La solution orga-25 nique est lavée quatre fois par 600 cm3 au total d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (58,0 g) est dissous dans un ' mélange de 360 cm3 de chloroforme et 40 cm3 d’acétate d’éthyle. La solution est * chromatographiée sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 600 g de silice (0,063 - 0,2 mm). On élue par un mélange de 720 cm3 de chloroforme et 80 cm3 30 d’acétate d’éthyle qui est éliminé, puis par un mélange de 3000 cm3 de chloroforme et 350 cm3 d’acétate d’éthyle, qui est recueilli et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45,flC. Le produit obtenu (42,0 g) est purifié par recristallisation dans 200 cm3 d’oxyde d’isopropyle. On obtient 36,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de diméthyl-4,4 oxo-3 pentyle fondant à.95°C * 35 (structure déterminée par spectre IR dans la vaseline)·
La diméthyl-2,2 pentène-4 one-3 (P.E.^ ^.=65-67^0) est préparée / selon la méthode décrite par C.W. SPANGLER, J. Org. Chem. 38 , 3483 (1973), Z)/
(I
* V
6 ί t i -
Exemple 5 - I A une suspension de 91,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 450 cm3 d’acétonitrile anhydre on ajoute, à 5°C maximum,une solution de 17,6 g d’acroléine dans 45 cm3 d'acétonitrile anhydre.
5 La réaction est poursuivie pendant 90 minutes à 5°C maximum. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 50 cm3 d’acétonitrile glacé, puis quatre fois par 480 cm3 au total d’eau distillée et séchés à l*air. Le * produit obtenu (38,8 g ; P.F. = 136-137^0) est purifié par recristallisation dans 240 cm3 d’acétonitrile. On obtient 33,2 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 10 hydroxy-4 perhydrothiazine-1,3 thione-2 fondant à léi*"'.
Lorsque le produit est examiné en IR en solution chloroformique -I
on observe une bande à 1720 cm pouvant correspondre à 5 % maximum de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de formyl-2 éthyle. On n’observe pas cette bande . lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
15 Le (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium (P.F. = 130°C) est préparé selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le brevet U.S. 3 726 880.
Exemple 6 -
A une suspension de 110,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate 20 de triéthylammonium dans 540 cm3 de chloroforme anhydre on ajoute, à 5>0G
maximum, une solution de 25,6 g de butène-3 one-2 dans 90 cm3 de chloroforme anhydre. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 5·°0 maximum. On ajoute, à 0°G maximum, 97 cm3 d’une solution éthérée d’acide chlorhydrique 3,7 N. et dilue par 500 cm3 de chloroforme. La solution chloroformique est lavée 3 fois par 25 450 cm3 au total d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée.
Le résidu obtenu (95,0 g) est dissous dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, ♦ on ajoute 60,0 g de silice (0,2-0,5 mm) puis évapore le solvant. La silice * imprégnée du produit est chargée sur une colonne de 7,5 cm de diamètre contenant 900 g de silice (0,2-0,5 mm). On élue par un mélange de 6 litres de cyclo-50 hexane et 1 litre d’acétate d’éthyle,qui est éliminé,puis par un mélange de 11,4 litres de cyclohexane et 6,6 litres d’acétate d’éthyle qui est recueilli et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°G. Le produit obtenu (65,2 g ; P.F. = 116*0) est purifié par deux recristallisations, successivement dans 210 cm3 d’acétonitrîle puis dans un mélange de 250 cm3 de chloro-» 55 forme et de 250 cm3 d’éther éthylique. On obtient 47,5 g de (chloro-5 pyridyl-^) dithiocarbamate d'oxo-3 butyle fondant à 120°C (structure déterminée par / spectre IR dans la vaseline). /1/ / I 7 I <v
Exemple 7
On opère comme à l,exemple 6 mais à partir de 91,5 g de (chloro-5 pyridyl-2)dithiocarbamate de triéthylammonium et de 28,0 g de pentène-1 one-3 dans 600 cm3 de chloroforme anhydre à 5'°C maximum. La réaction est poursuivie 5 pendant 2 heures à 5°C maximum. Le produit brut (90,0 g) est dissous dans 400 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est chromatographiêe sur une colonne de 6,5 cm de diamètre contenant 750 g de silice (0,063-0,2 mm). On élue par 1500 cm3 de chlorure de méthylène qui sont élimines, puis par 6 litre, de cKLorure de méthylène qui sont recueillis et évaporés à sec. le 10 produit obtenu (59,1 g) est purifié par recristallisation dans un mélange de 60 cm3 d’acêtonitrile et 120 cm3 d’oxyde d’isopropyle. On obtient 49,0 g de (dfl.oro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d’oxo-3 pentyle ». fondant, à 80°C (structure déterminée par spectre IR dans la vaseline) »
Exemple 8 - 15 A une suspension de 82,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 400 cm3 d*acltonitrile anhydre on ajoute, à 50C maximum, une solution de 30,0 g de diméthyl-2,2 pentène-4 one-3 dans 60 cm3 d,acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 3 heures entre 5 et 20°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration ; le filtrat est 20 évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C. Le résidu obtenu et les cristaux préalablement séparés sont dissous dans 750 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée 4 fois par 600 cm3 au total d*eau distillée? séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (98,0 g) est dissous dans 400 cm3 de chloroforme. La solution est chromatographiêe sur 25 une colonne de 6,8 cm de diamètre contenant 800 g de silice (0,063-0,2 mm).
On élue par 2,6 litres de chloroforme qui sont éliminés, puis par 7,2 litres de "chloroforme qui sont recuéillis et évaporés à sec. Le produit obtenu (85,0 g) est purifie par recristallisation dans 350 cm3 d’acétonitrile» On obtient 70,0 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de dimêthyl-4,4 oxo-3 pentyle fondant à 30 llleC (structure déterminée par spectre IR dans la vaseline).
Exemple 9 A une suspension de 6,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 25 cm3 dTacêtonitrile anhydre, on ajoute, à 20°C, 6,0 g d*iodure de Ôimêthyl-4,4 oxo-3 pentyl) triméthylammonium. La réaction est * 35 poursuivie pendant 6 heures à 20°C. On ajoute 25 cm3 dfeau distillée. Les / ' 8 total d’eau distillée et séchés à l’air à 20°C. Le produit obtenu (5,1 g j P.F. = llOeG) est recristallisé dans 15 cm3 d’acétonitrile· On obtient 3,8 g * de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de diméthyl-4,4 oxo-3 pentyle fondant à 111®G.
3 5 L’iodure de (diméthyl-4,4 oxo-3 pentyl) triméthylammonium (P.F.
inst. = 260flC) est préparé selon la méthode décrite par A.N. KOST et V.V. ERSHOV, Zhur. Obshchei Khim. 27, 1722-26 (1957).
Exemple 10 -
On opère comme à l’exemple 4 mais à partir d’une suspension de 81 g 10 de (pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 400 cm3 d’acétonitrile et de 40 g de phényl-1 propène-2 one-1 dissoute dans 100 cm3 d’acétonitrile, à 25°C maximum. La réaction est poursuivie pendant 4 heures entre 20 et 25°C.
On sépare par filtration 21 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium.
L’acétonitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45°C.
15 Le résidu est dissous dans 500 cm3 de chloroforme, la solution chloroformique est lavée 3 fois par 300 cm3 au total d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit obtenu (60 g) est dissous dans 400 cm3 de chloroforme ; la solution est chromatographiée sur.600 g de silice (0,063-0,2 mm) répartis dans une colonne de 6 cm de diamètre. On élue par 20 1600 cm3 de chloroforme qui sont éliminés pqis par 3000 cm3 de chloroforme qui sous pression réduite sont recueillis et évaporés à sec/(20 mm de mercure) a 40'°G. Le produit chroma-tographié (35,2 g) est purifié par recristallisation dans 105 cm3 d’oxyde d’isopropyle. On obtient 25,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d’oxo-3 phényl-3 propyle fondant à 120°C (structure déterminée par spectre IR dans la vaseline).
25 La phényl-1 propène-2 one-1 (p.E.^q = 117-118°C) est préparée selon . la méthode décrite par F.F. BLICKE et J.H. BURCKHALTER, J. Amer. Chem. Soc., 64, / 454 (1942). Au #· 3 9
La présente invention concerne également les médicaments qui ; contiennent au moins un produit de formule générale (I), pur ou sous forme d’une composition dans laquelle il est associé à un ou plusieurs diluants ou . adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables et éventuellement à « 5 d’autres produits compatibles et physiologiquement actifs. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.
Gomme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres, des gélules, ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l’invention est mélangé à un ou plusieurs 10 diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces conpositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple * un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Gomme compositions liquides pour administration orale, peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des 15 suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l’eau ou l’huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale peuvent être des 20 solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Gomme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l’huile d’olive , ou des esters organiques injectables tels que l’oléate d’éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émul-25 sifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, • par exemple à l’aide d’un filtre bactériologique, en incorporant à la compo- Λ sition des agents stérilisants, ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l’emploi dans de l’eau stérile ou tout autre milieu stérile injec-30 table.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
Dans ces diverses compositions la matière active, lorsqu’elle, , 35 n'est pas dissoute, est avantageusement sous forme micronisée. /// / t ·· ' :
Les médicaments selon l’invention sont utiles comme anthelminthiques. ' En médecine vétérinaire, les produits selon l’invention peuvent être utilisés dans le traitement des helminthiases à nématodes des bovins, \ ovins, équins et caprins à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie 5 orale au cours de traitements de 1 à 3 jours, ou entre 2,5 et 25 mg/kg de poids ü corporel de l’animtaL en doses filées, ainsi que pour l’élimination des strongles gastro-intestinaux du mouton et des nématodes intestinaux du chien.
En médecine humaine, les produits selon l’invention peuvent être utilisés pour éliminer les anguillules, les ascaris et les ankylostomes à des 10 doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements durant de 1 à 3 jours, * .. ' Les médicaments selon l’invention peuvent être également parti culièrement utiles en thérapeutique dans le traitement et la prévention des filarioses humaines : filarioses cutanéo-dermiques (onchocercose, loase, 15 dracunculose), filarioses lymphatiques (wuchereriose, brugiase).
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l’effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 50 mg/kg par jour par voie orale et entre 5 et 15 mg/kg par jour par voie intramusculaire pour un adulte au cours de traitements durant de 1 à 30 jours.
20 D’une façon générale, le médecin ou le vétérinaire déterminera la posologie qu’il estime la plus appropriée en fonction de l’âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L’exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l’invention.
25 Exemple à <r
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg ayant la composition suivante : - (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate d*oxo-3 butyle ... 25 mg - amidon de blé ... 125 mg 30 - silice colloïdale *·· 45 mg - stéarate de magnésium ... 5 mg / ' ' t *
Claims (5)
1. Un nouveau dérivé de la perhydrothiazine-1,3, caractérisé en ce quTil i répond à la formule générale : Sv S , ο ς ίΥ A r 1 /y A I i \ *— T i —», « ; y L J 2^y h \N/ S/OH ^
2. Un nouveau dérivé de la perhydrothiazine-1,3 selon la revendication 1 10 caractérisé en ce que sa forme prépondérante à l'état cristallisé est définie par la formule générale (IA) dans laquelle représente un atome d'hydrogène, ou d'halogène en position -4, -5 ou -6 et R^ représente un atome d'hydrogène.
2 O (B) 5 dans laquelle le symbole R^ représente un atome d*hydrogène ou d*halogène en position -4, -5 ou -6 et 4. le symbole R„ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant ^ 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical phényle.
3. Un nouveau dérivé de la perhydrothiazine-1,3 selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa forme prépondérante à l'état cristallisé répond à la 15 formule générale (IB) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène en position -4, -5 ou -6 et R^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical phényle.
4. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1,caractérisé ! en ce que l'on fait agir un produit de formule générale : 1 20 R2 - CO - R3 v * * (dans laquelle R est défini selon la revendication 1 et R. représente un ' Ç / J radical vinyle, bromo—2 éthyle, chloro-2 éthyle ou triméthylammonio—2 éthyle salifié) sur un dithiocarbamate de formule générale : Γ ' Λ Rrf Ci © \i L L-nh-cs-s^ nh (r. ) ! λΝ7 43 25 dans laquelle R^ est défini comme précédemment et les symboles R^, identiques ou * différents, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de f carbone.
5. Médicament constitué par un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharma- Oa # ceutiquement acceptables. /
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