CH642648A5

CH642648A5 - Derives de l'acide 2-(aminothiazolyl) 2-hydroxyimino acetique.

Info

Publication number: CH642648A5
Application number: CH194983A
Authority: CH
Inventors: Rene Heymes; Michel Vignau
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1978-03-31
Filing date: 1983-04-11
Publication date: 1984-04-30
Also published as: CH638811A5; US4439433A; SE448379B; SE7901203L; DK130879A; CA1152061A; IT1120404B; PT69421A; JPH02138283A; ES479037A1; IT7948557A0

Description

La présente invention concerne de nouvelles oximes O-substi-tuées dérivées de l'acide 2-(2-amino thiazol 4-yl)acétique, isomères syn. Ces composés constituent des produits de départ utiles pour des synthèses chimiques; ils permettent, notamment, d'accéder à des antibiotiques dérivés de l'acide céph-3-ème 4-carboxylique, en particulier à des composés nouveaux de formule:

exclu de la portée de la présente invention, a déjà été décrit dans le brevet belge N° 856045.

Parmi les significations de R, on peut citer les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, tert.-valéryle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que thioacétyle.

On peut également citer les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butoxycar-bonyle, isobutyloxycarbonyle et tert-butoxycarbonyle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que méthoxythiocarbonyle.

On peut également citer entre autres les radicaux carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N,N-diméthyl carbamoyle, aminoacétyle, diméthylaminoacétyle, méthylamino propionyle, diméthylamino propionyle, amino valéryle, diméthylamino valéryle, N-pipéridino carbonyle, N-pipéridino acétyle, N-pipéridino propionyle, N-phtali-mido carbonyle, N-phtalimido acétyle, N-phtalimido propionyle, benzoyle.

On peut également citer les radicaux acétylméthyle, acétyléthyle, propionylméthyle, propionyle éthyle, méthoxyméthyle, méthoxy-éthyle, éthoxyéthyle, méthoxypropyle, méthylthiométhyle, méthyl-thioéthyle, éthylthiométhyle, éthylthioéthyle ainsi que les radicaux soufrés dont l'atome de soufre est oxydé tel que, par exemple, méthylsulfmylméthyle, méthylsulfonylméthyle.

642648

4

On peut également citer les radicaux aminométhyle, méthylaminométhyle, diméthylaminométhyle, diméthylaminoéthyle, diméthylaminopropyle, phtalimidométhyl, phtalimidoéthyle, phtali-midopropyle, N-pyridinylméthyle, N-pyridinyléthyle, N-pyridinyl-propyle, tritylaminoéthyle, thiocarbamoylméthyle, carbamoyléthyle, carbamoylpropyle, thiocarbamoyléthyle, 4-amino thiazol 2-yl-méthyl, 4-méthyl thiazol-2-yl méthyl, l,2,3,4-tétrazol-5-yl-méthyle, l,2,3,5-tétrazol-5-yl éthyle.

Parmi les radicaux de RSa on peut citer les radicaux fluoro, chloro, bromo ou iodo.

On peut également citer, par exemple, les radicaux phényle, 1,2,3-1,2,5-1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle; 1-H tétrazolyle; 1,3-thia-zolyle; 1,2,3-1,2,4 ou 1,3,4-triazolyle, 1,2,3- 1,2,4-1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle; 2, 3 ou 4-pyridinyle; 2 ou 3-furyle; 2 ou 3-thiényle, 2 ou 3-pyroIyle.

Ces radicaux peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle ou nitrile.

Parmi les radicaux de R5b on peut citer les radicaux N-alkyl-pipérazin-l-yl et, notamment, les radicaux 4-méthyl, 4-éthyl, 4-propyl, 4-isopropyl, 4-butyl, 4-sec-butyl, 4-tert-butyl-pipérazin-l-yl.

Les composés de formule I dans laquelle R représente un radical —(CH2)n<—R5b peuvent se présenter sous forme de sels internes.

L'invention a notamment pour objet les produits de formule I, telle que définie ci-dessus, dans laquelle:

soit R représente „

"Ï"R-

X

dans lequel X représente un atome d'oxygène et R3 représente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényl, ou un radical _,

/ '

-(CH2)n—N

R's dans lequel n est égal à 0 ou 1 et R'2 et R'3 ont la signification indiquée ci-dessus,

soit R représente |

-C-C02A'

I

R4

dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, R" représente également un atome d'hydrogène et R4 représente un radical phényle ou un radical hydrûxyéthyle,

soit R représente une y-lactone de formule:

soit R représente le radical — (CH2)n—R5 dans lequel n' est égal à 1 ou 2 et Rs représente ou bien un radical:

dans lequel R6 et R7 ont la signification indiquée ci-dessus, ou bien Rs représente un radical:

-C-NH2,

II

S

un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yl ou un radical acétyle.

L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle, N,N-diméthylcarbamoyle, a-carboxyphénylméthyle, 2-oxo 3-tétrahydropyrannyle, 1,4-dihydroxy l-oxo-2-butyle, phtalimidométhyle, aminoéthyle, têtrazol-5-yl-méthyle, 2-amino 2-thioxoéthyle, 2-oxo propyle.

L'invention concerne particulièrement les produits de formule I définis ci-dessus, dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimido acétyle, tétrazol-5-yl méthyl, aminoéthyle, ou a-carboxyphénylméthyle.

L'invention concerne également, en particulier, les produits de formule I dans laquelle R5a représente un atome de brome ou d'iode ou un groupement phénylthio, 2-pyridinylthio, 2-amino 1,3,4-thia-diazol-5-ylthio, 1-méthyl lH-tétrazol-5-ylthio, 2-amino phénylthio, 5-nitro 2-pyridinylthio, 3-cyano 6-mèthyl 2-pyridinylthio.

Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter Ri 6 peut être, par exemple, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que préférentiellement tert-butyle ou tert-amyle. Rj6 peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. Parmi les groupements acyles, on peut citer les groupes alca-noyles inférieurs tel que, par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, piva-loyle; les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur, tel que, par exemple, méthoxy carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbo-nyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxy-carbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, tert-pentoxy-carbonyle, hexyloxycarbonyle, les groupes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle.

Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, tel que, par exemple, chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle.

Le substituant R16 peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle, phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle.

Le substituant Rn 6 peut également représenter un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle.

Le substituant Rî6 peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl benzoyle, phé-noxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, ou acryloyle.

Le substituant R16 peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.

La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est évident que d'autres groupements protecteurs des aminés, groupements connus en chimie des peptides, peuvent également être utilisés.

Parmi les valeurs de C02A"', on peut citer les groupements esters formés avec les radicaux facilement éliminables suivants:

— les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique.

On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propiony-loxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxyméthylique, piva-loyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.

On peut citer également un ester 2-mêsylêthylique, 2-iodoéthyli-que, ßßß-trichloroethylique, vinylique, allylique, éthynylique, propy-nylique, benzylique, 4-méthoxy benzylique, 4-nitrobenzylique, phé-nyléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxy benzylique.

On peut citer également les esters phénylique, 4-chlorophényli-que, tolylique ou tert-butylphénylique.

Le groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R18 est de préférence le radical trityle. On peut cependant utiliser un groupement protecteur approprié désigné ci-dessus.

Parmi les groupements R16 préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle et trityle.

On peut préparer les produits de formule I comme suit. On traite un produit de formule (VI):

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

642 648

nhr

A

16

n phényle ou un radical nitrile et A'" représente un groupement protecteur facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogéno-lyse, pour obtenir un produit de formule VIB

cogh

(VI) 5

K

\

oh dans lequel R16 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse soit par un dérivé fonctionnel du radical: _

X

dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical phényle ou bien un groupement:

-(CH2)n-N

/ \

R"

VIA

»0 -c -

4

soit par un produit de formule X=C=NH dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre pour obtenir un produit de formule VI'A

VI'A

no-c-nh,

Il '

x soit par un radical

R"

I

Y-C-C02A"' I

R'*

dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'halogène, ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical

20

soit par un radical Y

VI n

0-C-C02Am »

dans lequel Y, à les mêmes valeurs que Y pour obtenir un produit 25 de formule VIC

dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R"2 et R"3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que soit l'un au moins des radicaux R"2 et R"3 représente un alkyle lorsque n est égal à 0, soit R"2 et R"3 forment avec l'atome d'azote un groupement pipéridino, morpholino ou phtalimido, pour obtenir un produit de formule VIA

VIr soit par un radical Y2 — (CH2)n<—R'5 dans lequel Y2 a les mêmes valeurs que Y, n' représente un entier de 1 à 4 et R's représente soit 45 un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sul-fone, pour obtenir un produit de formule VID

50

Vir

(ch9)

2'n1

r'

65 soit l'on traite un produit de formule VI par un produit de formule Y3—(CH2)n2—CN dans laquelle Y3 a les valeurs décrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4, pour obtenir un produit de formule VIE

642 648

6

NH R

soit l'on traite le produit de formule VII par un azide pour obtenir un produit de formule VIH

nh *

vi.

A

s n \=

^(CH^^-CN

co2h viw soit l'on traite un produit de formule VII

H

soit l'on traite un produit de formule VIII

NH R

vu ou bien par l'acide sulfhydrique ou bien, lorsque n' est différent de 1, par hydrolyse en présence d'une base, pour obtenir un produit de formule VIF: fïH p,

• A.

VIII

n) - (ch2)n,-

Hal

S H

\

C02H

Vip ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule VIj

KH R-

(cH2)n"-C-ÎÎH2

dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et n" représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre et n" est différent de 1 lorsque X est un atome d'oxygène, produit de formule Vip dans lequel X est un atome de soufre que l'on traite éventuellement par un produit de formule

Hai dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et Hai représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule VIG:

40

VI,

-^0-(CH2)n,-]

ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule VIK

*16

NH R

16

ff /

c02h

Vir

VI«

(CH2)n,-N3

N,

\o-

(CH~)

*~sX

ou bien par un dérivé d'amine de formule NH—R18 R19, dans laquelle Rls représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle de 1 à 4 ato-65 mes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R18 et R19 représentent ensemble un groupement phtalimido, pour obtenir un produit de formule Vìi

7

642648

nhr

(GHjjJn» -^18 S19

ou bien par l'imidazole, la morpholine ou une N-alkyl pipérazine pour obtenir un produit de formule VI'l

NHR.

16

S

w

VI',

'0 ~(CH2)n—R,

5b dans laquelle R5b a la signification indiquée ci-dessus, ou bien par un produit de formule Rar—SH dans laquelle Rar a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule VIM

nhr16

V

N

co2h n

4—(CH2)n,-S-R£r

Le dérivé fonctionnel du radical

-C-R.,

La préparation des produits de formule VIB s'effectue par action des produits de formule _ „

K.

i

Y-C-C02A'"

5 I

VIL R'4

sur les produits de formule VI.

Y représente par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfate ou sulfonate tel que mésylate ou tosy-îo late.

La réaction d'éthérification s'effectue éventuellement en présence d'une base par exemple le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de sodium. On peut également opérer, par exemple, en présence de trié-thylamine ou de pyridine.

(5 La réaction s'effectue de préférence dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, dans un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un amide N,N-disubstitué tel que le diméthylformamide ou dans le sulfoxyde de di-méthyle.

20 La séparation éventuelle des isomères optiques créés par le carbone asymétrique peut s'effectuer soit avant, soit après l'éthérifi-cation.

La préparation des produits de formule VIC s'effectue dans les mêmes conditions que la préparation des produits VIB. Le substi-25 tuant Y! peut, de même que Y, représenter un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfate ou sulfonate, tel que mésylate ou tosylate.

La préparation des produits de formules VID et VIE s'effectue dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour 30 les produits VIB ou VIC.

La transformation des produits de formule VII en produits de formule VIF, dans lesquels X représente un atome de soufre et n" est un entier de 1 à 4, est réalisée par action d'acide sulfhydrique sur les produits de formule VII. On opère de préférence en présence d'une 35 base telle que la triéthylamine. Le solvant dans lequel la réaction est VIM conduite est de préférence le diméthylformamide.

La transformation des produits de formule VII en produits de formule VIF dans lesquels X représente un atome d'oxygène et n" est un entier de 2 à 4 est réalisée par hydrolyse ménagée en milieu 40 basique. On utilise de préférence la soude diluée.

L'action sur les produits de formule VIF dans lesquels X représente un atome de soufre des produits de formule

45

X

peut être par exemple un halogénure d'acide tel que le chlorure ou le bromure, un anhydride symétrique ou mixte, un cétène, un acyla-zide. L'acylation peut également s'effectuer à l'aide d'un halofor-miate lorsque R3 représente un radical alkoxyle, par exemple un chloroformiate. On peut également utiliser un isocyanate lorsque P3 représente un groupement

-N

/ \

R"

dans lequel l'un des deux groupements R"2 ou R"3 représente un atome d'hydrogène.

De même qu'avec les isocyanates de formule X=C=NH l'acylation de la fonction hydroxyle est réalisée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, un éther cyclique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un nitrile tel que l'acétonitrile, un nitro hydrocarbure tel que le ni-trométhane, un ester tel que l'acétate d'éthyle.

On opère de préférence, lorsqu'un halogénure d'acide est utilisé, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, l'oxyde de propylène, l'oxyde de magnésium, le carbonate de sodium ou le carbonate de calcium.

produits dans lesquels Hai représente de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, peut être réalisée sans catalyse. On 50 obtient alors un halohydrate de thiazole, produit que l'on peut transformer en la base libre par action d'une base telle que le carbonate acide de sodium. La réaction peut également être catalysée par une base telle que le carbonate acide de sodium. L'azide que l'on fait réagir sur le produit de formule VII pour obtenir un produit de 55 formule VIH est de préférence l'azide de sodium. On peut également utiliser un autre azide de métal alcalin tel que l'azide de potassium. On peut également utiliser un azide de base organique aminée tel que l'azide de tétraméthyl guanidine ou l'azide de triéthylamine. On peut également utiliser l'azide d'ammonium préparé in situ par 60 action du chlorure d'ammonium sur l'azide de sodium,

La réaction est conduite de préférence dans le diméthylformamide, mais on peut également utiliser l'éthanol.

L'action, sur le produit de formule VIII, de la pyridine ou d'un produit de formule NH R18 R19 est réalisée de préférence dans le 65 diméthylformamide. On utilise de préférence les produits de formule VIII dans lesquels Hai représente un atome de brome ou d'iode, mais les produits dans lesquels Hai représente un atome de chlore peuvent être utilisés.

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8

Le groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter Rls est de préférence le radical trityle. On peut cependant utiliser un groupement protecteur approprié désigné ci-dessus.

L'action d'un azide sur le produit de formule VIII pour obtenir un produit de formule VIK est réalisée dans les mêmes conditions que l'addition de l'azide sur le produit de formule VII.

La réaction d'un produit de formule VIII avec l'imidazole, la morpholine ou une N-alkyl pipérazine s'effectue de préférence en présence d'un capteur d'acide halohydrique. On peut, par exemple, employer une base organique telle que la triéthylamine. On peut également employer une base minérale telle que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou d'un autre métal alcalin.

On peut également opérer avec un sel d'un produit de formule VIII, tel que le sel de diéthylamine.

La réaction peut également être conduite en présence d'un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de méthyl tricaproy-lammonium.

La réaction d'un produit de formule VIII avec un produit de formule Rar—S—H s'effectue de préférence en présence d'un capteur d'acide halohydrique. On peut, par exemple, employer une base organique telle que la triéthylamine. On peut également employer une base minérale telle que le carbonate ou le carbonate acide de sodium.

On peut également opérer avec un sel d'un produit de formule VIII tel que le sel de diéthylamine.

La réaction peut également être conduite en présence d'un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de méthyl tricaprylam-monium.

On peut également utiliser un dérivé d'un métal alcalin du produit de formule Rar—S—H tel que le dérivé lithien et conduire la réaction en présence d'un catalyseur tel qu'un halogénure de métal alcalin, par exemple, l'iodure de lithium.

L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en œuvre des produits dans lesquels le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyl-oxycarbonyle, benzyloxycarbonyle.

Les produits de formule VIII, telle que définie ci-dessus, sont préparés comme suit: on traite un produit de formule VI'

NKR.

ayant de 1 à 4 atomes de carbone, l'on traite par une base puis par un acide.

Le groupement protecteur du radical amino Rlô peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus.

5 L'action du produit de formule Hai—(CH2 )n— Hai dans laquelle Hai représente de préférence un atome de brome ou d'iode sur le produit de formule VI' est effectuée de préférence en présence d'une base pour capter l'acide halohydrique formé. On peut opérer par exemple en présence d'une base minérale telle que le carbonate io ou carbonate acide de sodium ou de potassium. On pourrait également opérer en présence d'une base organique aminée connue de l'homme de métier.

La saponification des produits de formule VI" dans lesquels Re représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone est 15 opérée dans les conditions habituelles connues. On peut, par exemple, faire d'abord agir une base telle que la soude, la potasse ou encore la baryte. On fait ensuite agir un acide tel que l'acide chlorhy-drique dilué mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide formique.

20 L'invention a particulièrement pour objet les composés de formule I dans laquelle soit R représente

X

dans lequel X représente un atome d'oxygène et R3 représente un 25 radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle, ou un radical

/

—(CH2)n-

C°2Re

-c-r3

-n:

dans lequel n est égal à 0 ou 1 et R'2 et R'3 ont la signification indiquée ci-dessus,

soit R représente |

-c-œ2a'

I

r4

dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, R" représente également un atome d'hydrogène et R4 représente un radical phényle ou un radical hydroxyéthyle,

soit R représente une y lactone de formule

VI' 45

JÌ

Y

soit R représente le radical — (CH2)n<R5 dans lequel n' est égal à 1 ou 2 et R5 représente ou bien un radical

50

dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino et Re représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un produit de formule Hai—(CH2)n-—Hai dans laquelle n' représente un entier de 1 à 4 et Hai représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule VI"

-n,

/ \

R«

R7

NHRi/-

A

N

C02Re

■(CH2)n-Hal vr dans laquelle R16, Re, n' et Hai ont la signification précédente, produit de formule VI" que, lorsque Re représente un radical alkyle dans lequel R6 et R7 ont la signification indiquée ci-dessus, ou bien

R5 représente un radical _

—C—NH,

un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yl ou un radical acétyle. 60 L'invention a particulièrement pour objet les composés de formule I dans laquelle R représente un radical acétyle; benzoyle; phtalimidoacétyle; NN-diméthyl carbamoyle; a-carboxy phényl méthyle; 2-oxo 3-tétrahydropyrannyle, 1,4-dihydroxy l-oxo-2-butyle; phtalimidométhyle; aminoéthyle; tétrazol-5-yl-méthyle; 2-65 amino 2-thioxoéthyle; 2-oxopropyle.

L'invention a également pour objet les composés de formule I dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle, 5-tétrazolyle, aminoéthyle ou a-carboxyphénylméthyle, et

9

642 648

ceux de formule XIII dans laquelle R5a représente un atome de brome ou d'iode ou un groupement phénylthio, 2-pyridinylthio, 2-amino l,3,4-thiadiazol-5-yl thio, 1-méthyl lH-tétrazol-5-yl thio, 2-aminophényl thio, 5-nitro 2-pyridinyl thio, 3-cyano 6-méthyl 2-pyri-dinyl thio.

L'invention a enfin pour objet les produits de formule B:

nhr dans laquelle n', R5b et Rle ont la signification indiquée ci-dessus; ainsi que les produits de formule XIII nhr,

A.

16

S N

V

co2h

XIII

'""»'»'■»Sa dans laquelle R16 a la signification indiquée ci-dessus et R"; représente soit un radical — C—R,

II

X

soit un radical — C—NH,

II

X

R"

I

soit un radical — C—C02A" '

R'*

15 dans laquelle Ri6 représente un groupement protecteur du radical amino et n' et R5a ont la signification indiquée ci-dessus et particulièrement les produits de formule:

NHR*

A16

5 n co2h

\

(CH2> n1i~Hali

30

soit un radical —\ 0

A_/

soit un radical — (CH2)n—R'5 soit un radical — (CH2)n2—CN soit un radical — (CH2)n» C—NH2 X

soit un radical (ch9)

2Jn —

soit un radical (ch„) .

soit un radical soit un radical —(CH2)n—N3,

soit un radical (CH2)n—NR18R19 radicaux dans lesquels R3, X, R", R'4, A'", n', R's, n2, n", R'7, R18 et R19 ont la signification indiquée ci-dessus, ainsi que les produits de formule VI'L: NHR,

0 — C(CH2)n- —R

5b dans laquelle R'i6, n'; et Hai, ont la signification indiquée ci-dessus. Exemple 1:

Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-( 1-méthyl 1-methoxy éthoxy imino) acétique isomère syn

35

On agite 20 mn à température ambiante 12,9 g d'acide 2-(hydr-oxy)imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de 2-méthoxy propène. On concentre à sec et agite de nouveau 30 mn dans 60 cm3 de chlo-40 rure de méthylène et 12 cm3 de méthoxy propène. On concentre à sec sous pression réduite.

On obtient le produit attendu.

Exemple 2:

45 Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(tétrazol 5-yl)méthyl oxy imino acétique isomère syn

1) 2-///cyano méthylloxy/imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétate de cyano méthyle isomère syn.

On mélange sous atmosphère inerte 12,9 g d'acide 2-/(hydroxy) 50 imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn, 9,12 g de carbonate de potassium neutre, 60 cm3 de diméthylformamide sec et 7,6 cm3 de chloracétonitrile. On agite. Après prise en masse, on abandonne 65 h en atmosphère close. On verse sur un mélange de 750 cm3 d'eau, 130 cm3 d'acide chlorhydrique normal, 150 cm3 55 d'acétate d'éthyle, agite, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle et à l'eau et décante. On lave avec 100 cm3 d'eau, réextrait avec trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, essore, rince, concentre à sec et obtient un résidu que l'on Chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'éther. On chasse l'éther et obtient 60 8,69 g de produit attendu sous forme d'huile.

Spectre R.M.N.: CDC13 60 MHz Proton du thiazole: 6,8 ppm VI'L Proton du trityle: 7,37 ppm

65 2) Acide 2-jjjcyanométhylloxyjiminoj2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn.

On place 8,69 g de produit obtenu au 1) dans 52 cm3 de dioxanne, on refroidit dans un bain de glace et ajoute en 20 mn, goutte

642 648

10

à goutte, 17,1 cm3 de soude normale. On abandonne au réchauffement spontané et ajoute 10,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, chasse le dioxanne et la presque totalité de l'eau.

On ajoute 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 15 mn, essore les cristaux, rince à l'eau et à l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. Fusion avec décomposition environ 180°C.

Spectre RMN: CDC13 60 MHz 4,7 ppm: OCH2CN 6,7 ppm: proton du thiazole 7,34 ppm: proton du trityle.

3) Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)-2-(tétrazol5-yl)méthyl oxy imino acétique isomère syn.

On agite 2,43 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-cyanomé-thyl oxy imino acétique dans 12 ml de diméthylformamide. On ajoute 1,5 g d'azoture de sodium et 1,5 g de chlorure d'ammonium. On chauffe 5 h à 75° C, laisse refroidir à température ambiante et ajoute 120 ml d'eau distillée, 40 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'acide formique. On essore le précipité formé, rince à l'eau, à l'acétate d'éthyle puis à l'éther, sèche et obtient 1,275 g de produit attendu. On récupère dans le filtrat 0,127 g de produit.

Analyse pom: C26H2103N7S = 511,55:

Calculé: C61,0 H 4,1 N 19,2 S 6,3%

Trouvé: C61,l H 4,6 N 17,8 S 5,8%

Spectre U.V. (EtOH)(+ DMSO)

Inf. 259 nm

Inf. 265 nm s 11000 Inf. 271 nm Inf. 294 nm s 6600 EtOH/HCl N/10 Inf. 270 nm

Max. 275 nm s 13 700 Spectre R.M.N. DMSO 7,28 ppm trityle 6,88 ppm thiazole.

Spectre I.R.

Aromatique: 1608 cm-1 NH: 1624 cm-i C = NN = N: 1580 cm-1 C02 — : 1557 cm-1/1491 cm-1

Exemple 3:

Acide 2-(2-tritylamino éthoxy imino) 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoêthoxyimino) 2-(2-trity-lamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn.

On introduit sous atmosphère inerte un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tri-tylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthylformamide et introduit à température ambiante, en 3 mn, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 mn à 20° C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromoéthane. On agite 30 h et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60° C et essorage à 0, + 5°C et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117°C.

On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.

Spectre R.M.N. = ppm (CDC13)

Triplet = 3,55 J = 7 Hz CHj Br

Triplet = 4,51 J = 6 Hz N~0 - CH2

Singulet 6,55, proton cycle thiazolique;

b) 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol4-yl) acétate d'éthyle isomère syn.

On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn préparé en a) dans 60 cm3 s de méthyléthylcétone et 2,14 g d'iodure de sodium. On porte au reflux 1 h 10 mn. On évapore sous pression réduite. Reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthylène et le lave par cinq fois dans 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchée et évaporée à sec. La résine 10 obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F = 110°C.

Spectre R.M.N. = (CDC13)

CH21 = triplet centré à 3,31 ppm (J = 7 Hz)

Proton en 5 du thiazole: 6,53 ppm.

15

c) 2-(2-trityl amino éthoxy imino) 2-(2-trityl amino thiazol 4-yl) acétate d'éthyle isomère syn.

On introduit sous atmosphère inerte, 12,2 g de 2-(2 iodo éthoxyi-mino) 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétate d'éthyle isomère syn 20 dans 80 cm3 de diméthylformamide anhydre et 12,4 g de triéthylamine. On porte à 100°C pendant 5 h et ajoute 6,2 g de tritylamine. On laisse 7 h à 100° C. On ramène à température ambiante, verse dans 1600 cm3 d'eau distillée, extrait avec six fois 250 cm3 de benzène, lave à l'eau, puis avec une solution saturée de carbonate acide 25 de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche et obtient 23,5 g d'une résine que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène-éther (95-5). On passe ensuite la fraction principale sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène pur.

30 On obtient 3,6 g de produit pur.

Spectre RMN (CDC13)

Proton du thiazole = 6,46 ppm.

CH2—NH triplet centré sur 2,45 ppm (J = 5 Hz)

35 d) Acide 2-(2-tritylamino éthoxy imino) 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn.

On introduit sous azote 2 g d'ester éthylique préparé au stade A, dans 10 cm3 de dioxanne et 66 cm3 d'éthanol absolu. On rajoute 3 cm3 de soude normale. Au bout de 65 h, on essore le précipité formé et le lave par trois fois 3,5 cm3 du mélange dioxanne-éthanol (1-6,6). On obtient un premier jet de 1,445 g de sel de sodium.

Les liqueurs mères sont saponifiées à nouveau dans des conditions identiques et elles conduisent à 0,440 g de sel de sodium. On verse les 1,445 g du premier jet dans 30 cm3 d'eau et 20 cm3 de chlo-45 roforme et sous agitation vigoureuse, ajoute de l'acide chlorhydrique normal jusqu'à obtention d'un pH 2 (environ 1,9 cm3). On décante la phase organique, lave jusqu'à neutralité avec 4 fois 10 cm3 d'eau. Chaque fraction des eaux de lavage est réextraite par 3 cm3 de chloroforme. Le total de la phase chloroformique est séché et évaporé à 50 sec. On empâte la poudre blanche obtenue par deux fois 2 cm3 de dichloroéthane puis par deux fois 2 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous atmosphère réduite à poids constant et obtient 1,202 g de produit.

F = 176°C avec décomposition.

55 La deuxième fraction de 0,440 g est traitée de la même façon et donne 0,325 g de produit attendu.

F = 176°C avec décomposition.

On obtient en tout 1,527 g du produit. F = 176° C.

Spectre RMN (CDC13)

60 6,65 ppm proton en 5 du thiazole

2,95 ppm CH2—N.

Exemple 4:

Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(2-amino 2-thioxoéthoxyimi-no) acétique

On introduit 2,814 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(cya-nométhoxyimino)acétique obtenu à l'exemple 2, dans 12 cm3 d'une

40

11

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solution comprenant 1,6 cm3 de triéthylamine dilué par 20 cm3 de diméthylformamide.

On introduit à température ambiante du sulfure d'hydrogène gazeux pendant 30 mn. On bouche et abandonne 2 h 10 mn sous agitation. On verse dans 100 cm3 d'eau et 14,4 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite vigoureusement, essore l'insoluble, rince à l'eau, ajoute du chlorure de méthylène, observe une cristallisation, essore, rince, sèche et isole 2,47 g d'acide attendu. F ~ 180°C.

Spectre R.M.N. - (CH3)2SO

6,96 ppm trityle, 7,33 ppm proton en 5 du thiazole.

Exemple 5:

Acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn a) Ester éthylique de l'acide 2- (2-bromoéthoxyimino)2- (2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn.

On introduit sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazo-lyl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthylformamide et ajoute, à température ambiante, en 3 mn, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 mn à 20° C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromoé-thane. On agite 30 h et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chloure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissoltuion à 50-60° C et essorage à 0, 4- 5°C et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117°C.

On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.

b) Acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn.

On introduit sous argon 2,88 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn obtenu comme décrit prédécemment en a) dans 4,3 cm3 de dioxanne. On agite à température ambiante sous atmosphère inerte jusqu'à dissolution. On ajoute ensuite, en 3 mn à 20-25°C, à la solution, 30,6 cm3 de solution 0,5M de potasse dans l'éthanol. On agite à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 24 h. Le sel de potassium cristallise après 2 à 3 h de réaction. On essore à température ambiante le sel formé et le rince par 1 cm3 d'éther sulfurique puis par trois fois 2 cm3 de chlorure de méthylène. On obtient 1,6 g de sel attendu. Ce sel est repris par un mélange de 10 cm3 d'eau distillée, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite en ampoule pendant quelques minutes puis ajoute 10 cm3 d'eau distillée, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On lave la phase chlorométhylénique à neutralité par trois fois 20 cm3 d'eau distillée. On réextrait les eaux de lavage avec 10 cm3 de chlorure de méthylène. On sèche, essore, rince et distille à sec. On obtient 1,465 g de résine. Ce produit est purifié comme suit: le produit sec est repris par 15 cm3 de 1,2-dich-loroéthane. On dissout en chauffant à 40e C environ. On ramène à 20' C, amorce la cristallisation et agite pendant 3 h à 20° C. On essore, rince par 0,5 cm3 de 1,2-dichloroéthane, sèche et obtient 1,185 g de produit blanc. F = 150°C. Rf = 0,65 (acétone à 5% d'eau).

Analyse:

Calculé: C 58,21 H 4,13 N 7,82 S 5,93 Br 14,89%

Trouvé: C 58,0 H 4,2 N 7,8 S 5,9 Br 15,2 %

Spectre R.M.N. CDC13 ppm.

3,44: (triplet) — CH|—Br J = 7,5 Hz

4,3 : (triplet) -N-D-CH^-J = 7 Hz

6,55 singulet: proton en 5 du thiazole.

Exemple 6:

Acide 2-/2-tritylamino thiazol4-yl/2-(2-azido éthoxy)imino acétique isomère syn

On agite ; h dans un bain-marie à 50° C, 24,8 g de 2-(2-trityla-mino thiazol 4-yl)2-(2-bromoéthoxy)imino acétate de sodium, 125 ml de diméthylformamide et 7,6 g d'azidure de tétraméthylgua-nidine. On ajoute encore 0,8 g d'azidure de tétraméthylguanidine, agite 45 mn et obtient une solution limpide brune. On refroidit à température ambiante et ajoute 500 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 2N. On essore, empâte trois fois avec de l'eau puis triture avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est décanté, lavé à l'eau puis séché. On concentre sous pression réduite jusqu'à 50 ml et ajoute doucement 250 ml d'éther éthylique. On essore et obtient 15,58 g d'acide.

Le sel de sodium de l'acide 2-(2-bromoéthoxy imino)2-(2-trityla-mino thiazol-4-yl)acétique isomère syn a été préparé comme suit:

On introduit 6 g de soude en pastilles dans 280 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute 28,2 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoé-thoxyimino)2-(2-tritylamine-thiazol-4-yl)acétique isomère syn tel que décrit à l'exemple 21.

On agite 65 h à température ambiante, le sel de sodium se sépare. On l'essore, le lave à l'éthanol et sèche sous vide.

On obtient 29,82 g de produit attendu solvaté à 12%.

Exemple 7:

Acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino-thiazol 4-yl)acétique isomère syn a) 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn.

On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn préparé à l'exemple 1 dans 60 cm3 de méthyléthyleétone et 2,141 g d'iodure de sodium. On porte au reflux 1 h 10 min. On évapore sous pression réduite. Reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthylène et le lave par cinq fois dans 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchée et évaporée à sec. La résine obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F = 110°C.

b) Acide 2- (2-iodoéthoxyimino)2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétique isomère syn.

On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'ester éthylique préparé au stade a) dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 5,5 cm3 d'une solution 2N de soude. On ajoute 7 cm3 d'éthanol absolu, agite une nuit à température ambiante, essore le sel de sodium formé. On rince deux fois avec 3 cm3 d'un mélange éthanol-dioxanne 4-1, puis empâte à l'éther. On traite le produit obtenu en ampoule à décanter avec 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique normal. On décante la phase organique, la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore sous pression réduite. La résine obtenue est dissoute à 40° C dans 35 cm3 de dichloroéthane, on amorce la cristallisation, laisse à température ambiante pendant 72 h, essore le précipité formé, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté au dichloroéthane (soit 4,61 g de produit pur). F = 161°C.

Analyseront C26H2203N3SI = 583,35:

Calculé: N6,16 S 4,70%

Trouvé: N 5,9 S 4,8 %

Spectre U.V. (éthanol, N10 acide chlorhydrique)

278 nm E} = 235

Spectre R.M.N. (DCD13): proton en 5 du thiazole: 6,58 ppm.

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Exemple 8:

Iodhydrate de l'acide 2- (2-dimèthylaminoèthoxyimino)2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn.

On agite à température ambiante, 3 h environ, un mélange de 120 cm3 de chloroforme et de diméthylamine (9:1) et de 10 g d'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn.

On évapore à sec sans dépasser 40° C et reprend par 100 cm3 d'éther isopropylique, on triture, agite 15 mn à température ambiante, essore, rince. On reprend par 50 cm3 d'acétone, porte 5 mn au reflux puis essore à température ambiante, sèche et évapore les solvants sous pression réduite.

On obtient 9,33 g de produit que l'on reprend par 46 cm3 d'eau, agite puis essore et rince. On reprend par 80 cm3 d'acétone, agite, essore et sèche sous pression réduite. F = 208-210° C (décomposition).

Spectre R.M.N. (D20 + C5D5N); ppm

Triplet centré sur 4,55 (J = 5 Hz): = N—O—CHj —

Singulet à 6,98: proton en 5 du thiazole

Singulet à 7,33: -C(Ph)3

Spectre U.V. (éthanol, N10 acide chlorhydrique)

Infi. 270 nm E} = 271

Max. 275 nm EJ = 280 e = 14000

Infl. 284 nm EJ = 260.

Exemple 9:

Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-j(2-pyridyl-éthoxy)iminojacéti-que isomère syn (sous forme de sel de pyridinium interne)

On chauffe à 60° C pendant 24 h 5 g d'acide 2(2-iodo éthoxy)i-mino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn solvaté au dichloroéthane, soit en pur A,21 g obtenu comme décrit à l'exemple 39, dans 30 cm3 de pyridine puis laisse 56 h à température ambiante. On essore le prépité formé, rince à la pyridine puis à l'éther, sèche et obtient 1,66 g de produit F = 250°C (décomposition).

Spectre R.M.N. (CD3COCD3, D20 = 1-1)

6,8 ppm Hs du thiazole

7,5 à 8 ppm proton pyridyle

4,58 à 5,08 ppm = N-0-CH2-CH2

Spectre U.V. ((éthanol OH-HC1 N/10)

Max. 260 nm E ^ = 324

I.R. (nujol)

C02e 1639 cm-1

C = C 1583 cm-1

C = N 1523 cm-1

Exemple 10:

Acide 2- (2-( 2-trity lamino thiazol 4-yl) 2-(2-imidazol-l-yl éthoxy imino) acétique isomère syn (sous forme de sel interne d'imidazolium)

Pendant 3 h, on agite à température ambiante 3 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(2-iodoéthoxy imino) acétique isomère syn, solvaté au dichloroéthane, soit en pur: 2,56 g, 4,2 g d'imidazole et 10 cm3 de diméthylacétamide. On ajoute encore 10 cm3 de celui-ci et poursuit l'agitation pendant 40 h à température ambiante. On verse dans 200 cm3 d'éther isopropylique, agite 30 mn, laisse décanter, enlève le surnageant et reprend en triturant la gomme ainsi obtenue, avec 200 cm3 d'éther isopropylique, renouvelle ce traitement avec 300 cm3 d'éther éthylique. On agite 30 mn, essore, rince à l'éther, reprend par 30 cm3 d'acétone, agite 1 h, essore, rince à l'acétone puis à l'éther, sèche et obtient 1,243 g de produit. F = 280° C (décomposition).

Spectre R.M.N. (DMSO)

4,35 ppm N-0-CH2-N<

6,8 ppm H5 du thiazole 7,82 ppm

Spectre U. V. (EtOH, HCl N/10) Max. 277 nm EJ : 259

I.R. (nujol)

C02© 1614 cm-1

Aromatiques 1492 cm-1

Hétérocycle 1527 cm-1

Exemple 11:

Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(2-morpholinoéthoxy) imino acétique isomère syn sous forme de sel interne

On dissout 2 g de l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(2-io-doéthoxy) imino acétique isomère syn solvaté au dichloroéthane soit en pur 1,71 g dans 7 cm3 de morpholine. La solution est agitée 1 h à température ambiante puis concentrée sous un courant d'azote. On reprend par 30 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 20 mn à température ambiante, essore, rince à l'acétate d'éthyle. Le produit est agité 15 mn dans 15 cm3 de diméthoxypropane puis essoré et rincé au même solvant. On reprend par 15 cm3 d'éther, agite 15 mn, essore, rince à l'éther et obtient 2,3 g de produit. F = 180° C (décomposition), utilisé tel quel pour le stade suivant.

On purifie 100 mg de produit par recristallisation dans 0,5 cm3 d'éthanol et obtient 46 mg de produit recristallisé. F = 182-184° C (décomposition).

Spectre R.M.N. (CDC13)

7,33 ppm trityle

6,75 ppm H 5 thiazole syn

Spectre U.V. (EtOH, HCl N/10) Max. 176 nm E} = 172 I.R. (CHC13)

Exemple 12:

Acide 2-(2-tritylamino thiazol4-yl)2-/2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthoxy iminoI acétique isomère syn sous forme de sel interne

On agite vigoureusement 16 h à température ambiante 2,22 g de N-méthyl pipérazine dans 15 cm3 de dioxanne et 3,325 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(2-iodo éthoxy)imino acétique isomère syn solvaté du dichloroéthane, soit en pur 2,84 g préparé comme à l'exemple 39. On essore l'iodhydrate de N-méthyl pipérazine formé et concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à environ 5 cm3 puis on ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique et agite 30 mn. On essore et reprend le produit par 10 cm3 de diméthoxypropane, agite 30 mn, essore, reprend par 24 cm3 d'eau, agite 10 mn puis essore. L'insoluble est agité 2 h dans 100 cm3 d'un mélange éther isopropy-lique-éther éthylique: 1-1. On essore et recristallise dans l'éthanol 100°. On obtient 1,47 g de produit. F = 220°C (décomposition). Spectre R.M.N. (CDC13)

2,52 ppm: —NCH3 3,0 ppm: CH2N 6,7 ppm: Hs du thiazole.

Spectre U.V. (EtOH, HCl N/10)

Max. 277 nm EJ = 257 s 14300 I.R. (nujol)

C029:1602 cm-1 Hétérocycle: 1529 cm-1 Absence de C02H.

Exemple 13:

Acide 2-(2-tritylamino éthoxy imino)2-(2-tritylamine thiazol 4-yl)a-cétique isomère syn.

On place sous argon un mélange de 75 g de tritylamine, 50 g de 2-(2-bromoéthoxyimine) 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétate d'éthyle et 100 cm3 de diméthyl sulfoxyde.

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13

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La suspension est agitée 82 h à 60° C. On ramène alors à température ambiante et précipite par 10 volumes d'eau. On essore, lave à l'eau. Le précipité obtenu est mis en solution dans 11 de chloroforme, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche, évapore sous pression réduite à une température in- s férieure à 40° C. On reprend le produit brut par un mélange de 320 cm3 de dioxanne, 21 d'éthanol absolu et 200 cm3 de soude 2N. On agite 24 h à température ambiante puis évapore à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 40° C.

Ce produit est empâté par 5 fois 60 cm3 d'un mélange dioxanne- io éthanol (1-7). On reprend le produit par un mélange de 11 de chloroforme et 11 d'eau.

On ajoute sous agitation une quantité suffisante d'acide chlorhydrique normal pour obtenir le pH 2. On décante la phase organique, lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche et évapore à sec sous pression réduite à une température inférieure à 40° C. Le produit obtenu est mis en suspension dans 300 cm3 de dichloroéthane et chauffé 15 mn à 50° C. On essore après retour à température ambiante sous léger vide. On rince au dichloroéthane puis à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique. On sèche à poids constant et obtient 40 g de poudre. F = 176°C.

Spectre R.M.N. (CDC13)

6,68 ppm proton en 5 du thiazole 2,95 ppm CH2—N.

R

Claims

642 648

REVENDICATIONS 1. Composés de formule:

nh-r

(i)

isomère syn, dans laquelle R16 représente un radical alkyle en Cj-C6, un groupe acyle aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, un groupe carbamoyle ou thiocarbamoyle, éventuellement substitués, un groupe halogénoalkyle ou un groupe aralkyle inférieur et R représente:

soit un radical — C—R3

II

X

soit un radical — C—nhl

II

X R"

I

soit un radical — C—CO,A"'

i

R-4

soit un radical soit un radical — (CH2)n'—R's soit un radical — (CH2)n2—CN soit un radical — (CHz)n"—C—NH2

X

soit un radical — ( CH0 )

r'

N^N

soit un radical - ( CHg ) n t \ |[

h soit un radical — ( CE^ ) ^ \

©/=\ ~YÌ

soit un radical — (CH2)n'N3 soit un radical —(CH2)n'—NR18R19 soit un radical — (CH2 )n— R5a soit un radical — (CH2 )n-—R5b radicaux dans lesquels R3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle ou bien un groupement:

-(CH2)n-Nx

//R,2

r1

dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux R'2 et R'3 représente un alkyle lorsque n est égal à 0, soit R'2 et R'3 forment avec l'atome d'azote un groupement phtalimido, pipéridino ou mor-pholino, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile, A'" représente un groupement protecteur facilement éliminable, n' représente un nombre entier de 1 à 4, R's représente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical al-kylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, n2 représente un entier de 2 à 4, n" représente un nombre entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre et est différent de 1 lorsque X est un atome d'oxygène, R'7 représente un groupement méthyle ou amino, R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou Ri8 et Rjp forment ensemble un groupement phtalimido, R5a représente ou bien un atome d'halogène, ou bien un radical — S—Rar dans lequel Rar représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé . par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile, et R5b représente un radical

-n;

/ \

R,

6b

R

■7b dans laquelle R6b et R7b forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical imidazolyle, morpholinyle ou N-alkyle pipérazi-nyle, le radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone.
2. Composés selon la revendication 1, de formule I dans laquelle R16 représente un groupement formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle ou trityle.
3

642 648

éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile.

3. Composés selon la revendication 1, de formule I dans laquelle R"i représente un radical 2-tritylaminoéthyle.
4. Composés selon la revendication 1, de formule:

nhr-,

iNnnn c.

X

s n

55

co2h

(XIII)

n

N).

-<CH2)n'-R5a dans laquelle R16 est tel que défini à la revendication 1, n' représente un nombre entier de 1 à 4 et R5a représente ou bien un atome d'ha-65 logène, ou bien un radical — S—R^ dans lequel Rar représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocycliques étant
5. Composés selon la revendication 4, de formule:

nhr'

(ch0 ) 2 'n r j nhr

16

n co2h n

N),

•(cH2)n,-R5b

-N

/ \

R,

6b

R

-7b dans laquelle R',6 représente un groupement trityle ou chloroacé-tyle, n'; représente un nombre entier égal à 1 ou 2 et Halj représente un atome de brome ou d'iode.
6. Composés selon la revendication 4, de formule XIII dans laquelle R16 représente un groupement formyle, acétyle, éthoxycarbo-nyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle ou trityle.
7. Composés selon la revendication 4, de formule XIII dans laquelle le groupement —(CH2)n—R5a représente un radical bromoé-thyle ou iodoéthyle.
8. Composés selon la revendication 1, de formule:

Ces composés possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques, et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (—), notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus, est particulièrement remarquable.

Les nouvelles oximes, objet de l'invention, répondent à la formule:

nh-r

(i)

(VI'L) 35

isomères syn, dans laquelle les symboles ont la signification indiquée à la revendication 1.

Le composé de formule:

NHC0CH-C1

A-

S N

40

dans laquelle RI6 est tel que défini à la revendication 1, n' représente un nombre entier de 1 à 4 et R5b représente un radical :

'C-CH,

S

50

dans lequel R6b et R7b forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical imidazolyle, morpholinyle ou N-alkyl pipérazinyle, le radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone.
9. Composés selon la revendication 8, de formule VI'L dans laquelle R16 représente un groupement formyle, acétyle, éthoxycarbo- 55 nyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle ou trityle.