JPH02138283A - ７‐アミノチアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸の新規な０‐置換オキシム誘導体 - Google Patents

７‐アミノチアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸の新規な０‐置換オキシム誘導体

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JPH02138283A
JPH02138283A JP1250789A JP25078989A JPH02138283A JP H02138283 A JPH02138283 A JP H02138283A JP 1250789 A JP1250789 A JP 1250789A JP 25078989 A JP25078989 A JP 25078989A JP H02138283 A JPH02138283 A JP H02138283A
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acid
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Rene Heymes
ルネ・エーム
Michel Vignau
ミシェル・ビニョ
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−アミツチアゾリルアセトアミドセフアロ
スボラン酸の新規な〇−置換オキシム誘導体の製造法、
中間体に関する。
本発明の主題は、次式１′ ＣＯ□Ａ ［［ここで、Ｂは、 ａ）基Ｒ２これ自体は、 （ｉ）基−Ｃ−Ｒ’ 〔ここでＸはいおう又は酸素原子を表わし、Ｒ’　　は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルコキ
シル基、又ハフェニル基、の整数を表わし、几、及び几
、は同−又は異なっていてよく、水素原子、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基を表わし、又はＲ２と馬　
は窒素原子と一緒になってピペリジノ、モルホリノ又は
フタルイミド基を形成する）ル。
〔ここでＡ１は水素原子、１当量のアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム　アンモニウム又は有機アミ
ノ塩基を表わし、或いは容易に解裂できるエステル基を
表わし、ル、ハフェニル、ヒドロキシエチル又ハニトリ
ル基を表わし、 ル“　は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす〕、又は ０ｉ１）式 のｒ−ラクトン、又は 嗜ψ基−（田２）ｎ’　”５ 〔こζでｎｏ　は１〜４の整数を表わし、Ｒ５は ０１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基の炭素原子
を有するアルキル基を表わし、ｎｓは０〜２の整数を表
わす）、又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、又は
Ｒ６とＲ７は窒素原子と一緒になってフタルイミド又は
１−ピリジニル基を形成する）、又は ｏｎ＋　　が１と異なるときは、塊　はニトリル基を表
わし、又は Ｏ基−Ｃ−Ｎ１−１．　（ここでＸｌ　　はいおう原子
をＸｌ 表わし、又はｎｏ　が１と異なるときは酸素原子を表わ
す）、又は ・４−メチル−又は４−アミノ−１３−チアゾール−２
−イル基、又は Ｏ１２，４４−テトラゾール−５−イル基、又は ０アジド基、又は ０２〜４個の炭素原子を有するアシル基を表わす〕 であり、或いは ｂ）基Ｒａ、これ自体は、 基−（ＣＨ２）。・−塊３ 〔ここでｎｏ　は１〜４の整数を表わし、’ｓａはハロ
ケン原子又は基−８４ａ、（ここで馬、はフェニル基又
はいおう、窒素及び酸素から選ばれる１〜４個のへテロ
原子を含有する５若しくは６員の複素環式芳香族基を表
わす。このフェニル及び複素環式基は、場合によっては
、アミノ、ニトロ、炭素数１〜４のアルキル又はニトリ
ル基よりなる群から選ばれる１又は２個以上の基で置換
されていてもよい）を表わす〕 であり、或いは Ｃ）基几ｂ、これ自体は、 基−（ＣＨ２）ｎげル、ｂ 〔ここでｎ＋　　は１〜４の整数を表わし、これらが結
合している窒素原子とともにイミダゾリル、モルホリニ
ル又はヘーフルキルビペラジニル基（アルキル基は１〜
４個の炭素原子を有する）を形成する〕 を表わし、 几、　は Ｏ塩素基しくはメトキシ基、又は ０最大５個の炭素赤子を櫓するアルキル、シクロアルキ
ル若しくはアルキルチオ基、又は０基−田２−８−’１
２　　（ここでＲ４２は窒素を含有する複素環式基、２
〜４個の炭素原子゛を有するアシル基、又は２−オキソ
（３Ｈ）チアゾリン−４−イルカルボニル若しくは３−
メチル−１２−オキサゾール−５−イルカルボニル基を
表わす）、又は Ｏアセトキシメチル基若しくはカルバモイルオキシメチ
ル基、又は 炭素原子を有する） を表わし、 Ａは水素原子、又は１当量のアルカリ金属、アルカリ土
金属、マグネシウム、アンモニウム若しくは有機アミン
塩基を表わし、或いは人は容易に解裂できるエステル基
を表わす〕〕 の化合物、ｓｙｎ異性体、並びに式■１　　の化合物の
無機又は有機酸との塩にある。
したがって、本発明の主題は、さらに詳１．　＜いえば
、次式■ （ここでＪＲ１及び人は上で示した意味を有する） の化合物、ｓｙｎ異性体、 次式■３ （ここでＲａ、Ｒ４及び人は上で示した意味を有する） の化合物、ｓｙｎ異性体、及び 次式Ｉｂ （こζで堀、Ｒ４及び人は上で示した意味を有する） の化合物、ｓｙｎ異性体 にある。
凡の意味の中では、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、イソブチリル、バレリル、インバレリル及びｔ−バレ
リル基並びＫその対応いおう誘導体、例えばチオアセチ
ルをあげることができる。
また、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル
、ブトキシカルボニル、インブチルオキシカルボニル及
びｔ″−ブトキシカルボニル基並びにその対応いおう誘
導体、例えばメトキシチオカルボニルをあげることがで
きる。
さらにまた、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、
　Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、アきノアセチル、ジ
メチルアミノアセチル、メチルアミノプロピオニル、ジ
メチルアミノプロピオニル、アミノバレリル、ジメチル
アミノバレリル、Ｎ−ピペリジノカルボニル、Ｎ−ピペ
リジノアセチル、Ｎ−ピペリジノプロビオニル、Ｎ−フ
タルイミドカルボニル、Ｎ−７タルイミドアセチル、Ｎ
−フタルイミドプロピオニル及びベンゾイル基、　　フ
ェニルアセチル及びフェニルプロピオニル基をあげるこ
とができる。
また、アセチルメチル、アセチルエチル、プロピオニル
メチル、プロピオニルエチル、メトキシメチル、メトキ
シエチル、エトキシエチル、メトキシエチル、メチルチ
オメチル、メチルチオエチル、エチルチオメチル及びエ
チルチオエチル基並びＫそのいおう原子が酸化されてい
るいおう基、例えばメチルスルフィニルメチル及びメチ
ルスルホニルメチルもあけることができる。
さらに、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチル
アミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノ
プロピル、フタルイミドメチル、フタルイミドエチル、
フタルイミドプロピル、Ｎ−ピリジニルエチル、Ｎ−ピ
リジニルエチル、Ｎ−ヒＩＪ　シニルプロビル、カルバ
モイルメチル、チオカルバモイルメチル、カルバモイル
エチル、カルバモイルプロピル、チオカルバモイルエチ
ル、４−アミノチアゾール−２−イルメチル、４−メチ
ルチアゾール−２−イルメチル、ｔ２．Ｒ４−テトラゾ
ール−５−イルメチル及びｔ　２．５．４−テトラゾー
ル−５−イルエチル基をあげることができる。
８５Ｍの意味の中では、フルオル、クロル、ブロム又祉
ヨードをあげることができる。
また、例えば、フェニル、１，２．５−　１．２．５−
１２．４−若しくはｔ＆４−チアジアゾリル；１Ｈ−テ
トラゾリル：１，３−チアジアゾリル；　１２．３１２
．４−若しくはｉ、　３．４−　）リアゾリル；ｔ２．
５−　　ｔ２，４−　　ｔ２，５−若しくは１．３．４
−オキサジアゾリル；２−３−若しくは４−ピリジニル
；２若しくは３−フリル；２若Ｌ＜４”ｉ３−チエニル
又蝶２若しくは３−ピロリル基をあげることもできる。
これらの基は非置換であるか又はアミン、ニトロ　メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル若しくはニトリル基の中から選は
れる１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒｓｂの意味の中では、Ｎ−アルキルピペラジン−１−
イルｉ特に４−メチル−４−エチル−４−プロピル−４
−イソプロピル−４−ブチル−４−５ｅＣ−ブチル及び
４−１−ブチルピペラジン−１−イル基をあけることが
できる。
Ｒ５の意味の中では、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
、　５ｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、シクロプロピル
、シクロブチル及ヒシクロベンチル基をあけることがで
きる。
また、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、インブチルチオ又はｔ−ブチ
ルチオ基もあけることができる。さらＫまた、アセトア
ミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチ
リルアミド又はバレリルアミド基もあげることができる
。
また、凡、の意味の中では、基−ＣＨ２−８−馬。
（ここで馬、がｉ、２．３−　１．２．５−１ｔ２，４
−若しくは１３．４−チアジアゾリル：１Ｈ−テトラゾ
リル：１，３−チアゾリル；ｚ２．ｓ−ｔ２．４−若し
くは１．４４−トリアゾリル；　ｔ２．３−　１．２．
４１２．５−若しくは１３．４−オキサジアゾリル基を
表わし、そしてこれらの基は非置換であるか又はメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ　アミノ、ヒ
ドロキシカルボニルメチル、ジメチルアミノエチル及び
ジエチルアミノエチル基よりなる群から選ばれる１個若
しくは２個以上の基で置換されていてよい）をあげるこ
とができる。このル、２の意味の中で本、３−メチル−
３−エチル−又は３−プロピル−１２，４−チアジアゾ
ール−５−イル並びに３−メトキシ−３−エトキシ−又
は５−プロポキシ−１，２，４−ｆアジアゾール−５−
イル基をあげることができる。
ｌＬ、２は、また、アセチル、プロピオニル及びブチリ
ルよりなる群から選ばれるアシル基を界わすことができ
る。
Ａの意味の中では、当量のナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウム　マグネシウム及びアンモニウムをあ
げることができる。また、有機塩基の中でもトリメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルア
ミン、プロピルアミン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エ
タノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロへキジ
ルアオン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ７５モ
ルホリン、ベンジルアミン　プロカイン、リジン、アル
ギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグルカミンをあげる
ことができる。
容易に解裂できるエステル基は、メトキシメチル、エト
キシメチル、インプロポキシメチル、α−メトキシエチ
ル、α−エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチ
オメチル、イソプロピルチオメチル、ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、インブチリルオキシメチル、インバレリルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエ
チル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル
、１−アセトキシエチル、１−アセトキシヘキシル及び
１−アセトキクヘプチル基であってよい。
式■°　の化合物は、それが少なくとも１個の塩形成で
きるアミノ基を含有するので、無機又は有機酸との塩の
形で存在できる。
式１’　　の化合物のアミノ基を塩形成することができ
る酸の中でも、特に、酢酸、トリフルオル酢酸、マレイ
ン酸、酒石酸、メタンスにホン酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、よう化
水素酸、硫酸又はシん酸をあけることができる。
また、Ｂが基Ｐ−ｂを表わす式■°の化合物Ｌ、分子内
塩の形で存在できる。
特Ｋ、本発明の主題は、）Ｒ１２がＲ２，５−Ｒ２゜５
−１．２．４−若しくは１３．４−チアジアゾリル；１
１（−テトラゾリル；Ｒ３−チアゾリル；ｔＺ３ｔ２．
４−若しくは１．３．４−　）リアゾリル；１゜２．５
−　１２，４−　１．２．５＝若しくはＲ５，４−オキ
サジアゾリル基を表わし、そしてこれらの基は非置換で
あるか又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオ
キシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルメチル、ジメチル
アミノエチル及びジエチルアミノエチル基よりなる群か
ら選ばれる１個若しくは２個以上の基で置換されている
ものであり、或いはＲ４２はアセチル、プロピオニル及
びブチリルよりなる群から選ばれるアシル基を表わす式
■の化合物、この中でも、特に ”１２がアセチル、１−メチルテトラゾリル、２−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾリル、５−メチルルメチル
ー１２．４−チアジアゾール−５−イル、５−メトキシ
−１２，４−チアジアゾール−３−イル　４−メチル−
５−ヒドロキシカルボニルメチル−１５−チアゾール−
２−イル及び１−ジメチルアミノエチル−ｔ　２．＆４
−テトラゾールー５−イル基よりなる群から選ばれる式
■１　　の化合物にある。
さらに詳しく社、本発明の主題は、 Ｋが基−Ｃ−Ｒ’ ■ 〔ここでＸ拡酸素原子を表わし、Ｒ１は１〜４個等しく
、Ｒ２及びｋＬうけ上で示した意味を有する）を表わす
〕 を表わすか、又は アゾール−５−イル、２−アミノ−上３．４−チアジア
ゾールー５−イル、３−ヒドロキ７カルボニ子を表わし
、Ｒ４はフェニル基又はヒドロキシエチル基を表わす） を表わすか、又は 几が次式 のｒ−ラクトンを表わすか、又は Ｂが基−（０（２）ｎｊ　−Ｒ５ 〔ここでｎｊ　　は１又は２に等しく、Ｒ５は基１２．
４４−テトラゾール−５−イル基若しくはアセチル基を
表わす〕 を表わし、 Ｒ１が１〜５個の炭素原子を有するアルキル基又は基−
ＣＨ２−８−Ｒｌ２（ここで馬、は２−メチル−１、５
，４−チアジアゾリル基又は１−メチルテトラグリル基
を表わす）を表わし、或いはＲ４はアセトキシメチル基
を表わし、 Ａが水素原子又は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニウム若しくは有機アミン塩
基を表わす前記の式■の化合物にある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｂがアセチル、ベン
ゾイル、フタルイミドアセチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイル、α−カルボキシフェニルメチル、２−オキソ
−３−テトラヒドロピラニル、ｔ４−ジヒドロキシ−１
−オキソ−２−ブチル、フタルイミドメチル、アミノエ
チル、テトラゾール−５−イルメチル、２−アミノ−２
−チオキソエチル又は２−オキソプロピル基を表わし、
几。
がメチル、アセトキシメチル　２−メチル−１３゜４−
チアジアゾール−５−イルチオメチル又は１−メチルテ
トラゾリルチオメチル基を表わし、Ａが水素又はナトリ
ウム原子を表わす前記の式Ｉの化合物にある。
特に、本発明は、ルがアセチル、ベンゾイル、フタルイ
ミ　ドアセチル、テトラゾール−５−イルメチル、アミ
ノエチル又はα−カルボキシフェニルメチル基を表わし
、Ｒ１がアセトキシメチル、２−メチル−１３，４−チ
アジアゾール−５−イルチオメチル又は１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基を表わす前記の式■の
化合物に関する。
また、特に、本発明は、几、ａが臭素若しくはよう素原
子又はフェニルチオ、２−ピリジニルチオ、２−アミノ
−１５，４−チアジアゾール−５−イルチオ、１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ、２−アきノフ
ェニルチオ、５−ニトロ−２−ピリジニルチオ若しくは
５−シアノ−６−メチル−２−ピリジニルチオ基を表わ
す式■８　　の化合物に関する。
さらに詳しくは、本発明は、実施例に記載の化合物、特
に、下記の化合物に関する。
３−アセトキシメチル−；ｒ−〔ｃ２−ｃ２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−アミノエトキシイミ
ノ）アセチル〕アミン〕セファー３−エム−４−カルボ
ン酸、ｓｙｎ異性体、並びにそのアルカリ金属、アルカ
リ土金属、マグネシウム、アンモニウム及び有機アミノ
塩基との塩、並びにその容易に解裂できる基とのエステ
ル、５−アセトキシメチル−７−（（２−（２−ブロム
エトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセチル〕アミン〕セファー３−エム−４″″
カルボン酸、　ｓｙｎ異性体、並ヒにそのアルカリ金属
、アルカリ土金属、マグネシウム　アンモニウム及び有
機アミン塩基との塩、並びにその容易に解裂できる基と
のエステル、そして ５−アセトキシメチル−７−（（２−（２−ヨードエト
キシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセチル〕アミン〕セファー５−エム、−４−カルボ
ン酸、ｓｙｎ異性体、並びにそのアルカリ金属、アルカ
リ土金属、マグネシウム、アンモニウム及び有機アミノ
塩基との塩、並びにその容易に解裂できる基とのエステ
ル。
前記の式■１　　の化合物は、 （（）該式１１　　により示される形か、又はｎ＋＋　
　次式Ｉｚ （ａｌ　　次式 の化合物の形 で存在できる。
また、本発明の主題は、匍述の式Ｉ’　　の化合物の製
造法にあり、そしてこの方法は次式■（ここで凡は上で
示した意味を有し、Ｒ４６はアミン基を保護する基を表
わし、Ａ″　は水素原子又は容易に除去できるエステル
基を表わす）の化合物を 〔ここでＸは酸素原子又はいおう原子を表わし、Ｒ＋３
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基、フエ４の整数を表わし
、Ｒ“２及びＲ“３は水素原子又は１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わす。
ただし、ｎが０に等しいときは基几”２及びル１．の少
なくとも１個はアルキル基を表わすものとする。
或いはｋＬ１２と凡１３は窒素原子と一緒になって７タ
ルイミド、ピペリジノ又はモルホリノ基を形成する）を
表わす〕 の官能性誘導体で処理して次式■Ａ λ の化合物を得るか、或いは （ｂｌ　　次式 ％式％ （ここでＸは酸素又はいおう原子を表わす）の化合物で
処理して次式ｍ１人 （ここで凡１　は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基を表わし、Ｙはハロゲン原子又は硫酸若
しくはスルホン酸基を表わし、Ｒ“４はフェニル基又は
二）　リル基を表わし、Ａ”’は容易に除去できる保護
基を表わす） の化合物で処理して次式期 の化合物を得るか、或いは （Ｃ１次式 の化合物を得るか、或いは （ｄｌ　　次式 （ここでＹ、は前記のＹと同じ意味を有する）の化合物
で処理して次式恥 の化合物を得、この化合物を所望ならばアルカリ塩基で
処理して次式■′ｃ アルカリ金属を表わす） の化合物を得るか、或いは （ｅ）　　式■の化合物を次式 Ｙ２−（ＣＨ２）ｎＩ−１（”５ （ここでｎｏ　は１〜４の整数を表わし、Ｙ２　　はＹ
と同じ意味を有し、凡Ｉ５は２〜４個の炭素原子を有す
るアシル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（その
アルキルチオ基のいおう原子はスルホキシド又はスルホ
ンの形で酸化されてもよい）を表わす） の化合物で処理して次式町 （ここでＡ　’　＋は容易に除去できるエステル基又は
１当量のアルカリ金属を表わし、Ａ’　　は１当量のの
化合物を得、或いは （ｆｌ　　式■の化合物を次式 Ｙ、　−（ＣＨ２）ｎ２−　ＣＮ （ζこでＹ、はＹと同じ意味を有し、 の整数を表わす） の化合物で処理して次式１１１Ｅ は２〜４ ｎｌ　　は１〜４の整数を表わす） の化合物を硫化水素酸（５ｕｅｆｈｙｄｒｉｒ　ａｃｉ
ｄ　）で処理するか又はｎＩ　　が１と異なるときは塩
基の存在下に加水分解して次式■Ｆ の化合物を得るか、或いは （ｇｌ　　次式■ （ここでＸはいおう又は酸素原子を表わし、そしてｎ“
　はＸがいおう原子のときは１〜４の整数を表わし、ま
たｎｌ　　はＸが酸素原子のときは１と異なる） の化合物を得、Ｘがいおう原子である弐■Ｆの化合物の
場合には、必要ならばこれを次式（ここでも６、凡、及
びＡ’は前記の意味を有し、（こむでＲ１７はメチル又
はアミノ基を表わし、）Ｌｉｌはハロゲン原子を表わす
） の化合物で処理して次式［ＩＧ の化合物を得るか、或い紘 Ｕ＋　　式■の化合物を次式 Ｍａｌ　−（Ｃ５Ｉ２）ｎＩ　−Ｈａｌの化合物で処理
して次式Ｖ の化合物を得るか、或いは （ｈ）　　式■の化合物をアジドで処理して次式■Ｈの
化合物を得、この化合物をピリジンで処理して次式１１
１Ｊ の化合物を得るか又はアジドで処理して次式■に１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、或いは”１
Ｂと”１９は窒素原子と一緒になってフタルイミド基を
形成する） のアミン銹導体で処理して次式ＩＪ。
の化合物を得、所望ならば式１［ＩＫの化合物を還元剤
で処理して次式■１Ｋ （ＣＨ２）ｎＩ−ＮＨ２山２Ａ。
の化合物を得、或いは ０１　　式Ｖの化合物を次式 ＨＮ几、８ル、９ （こむでＲ１８は酸加水分解若しくは水添分解によシ容
易に除去できる基又は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を弄わし、ル１．は水素原子又はの化合物を得る
か或いはイミダゾール、モルホリン又はヘーアルキルビ
ベラジンで処理して次式（ここで塊は上で示した意味を
有する）の化合物を得るか或いは次式 ％式％ （ここでＲａｒは上で示した意味を有する）の化合物で
処理して次式ＩＩＩＭ （ＣＨ２）、　ｌ　−８−Ｒａｒ の化合物を得、次いで式ｉｔＡ、ｌｌ［’Ａ、ＩＩｒａ
−１１１ｃ、ｍｌ　ｃ−■・■Ｅ・■Ｆ−句・ＤＩＨ，
Ｖ・叱・■・■“Ｋ、ｍ−１，、■゛Ｌ及び■や の化合物を加水分解若しくは水添分解剤又はチオ尿素か
ら選はれる１株又はそれ以上の薬剤で処理してそれぞれ ０次の一般式ＩＡ （ここでＸ、Ｒ，及びＲ１，は前記の意味を有する）の
化合物、 ０次の一紋穴Ｉ’Ａ （ここでＸ及びＲ４は前記の意味を有する）の化合物、 ０次の一般式ＩＢ Ｒ，１４Ｇ）２Ｈ （ここでＲ４、几、及び几１４は前記の意味を有する）
の化合物、 ０次の一般式ＩＣ ＣＨ２−ＣＨ２０Ｈ （ここでＲ１は前記の意味を有する） の化合物を得、所望ならば式ＩＣの化合物を塩基、次い
で酸で処理して式Ｉ’Ｃの化合物を得、０次の一般式１
１） （ここでＲ１は前記の意味を有する） の化合物、 ０次の一紋穴Ｉ’Ｃ （とこで０１ の化合物、 （山２Ｊｎ・ル°５ Ｒ３及びｌ（’５は前記の意味を有する）０次の一般式
ＩＢ ０次の一般式ＩＧ （ここでＲ１及びＲ２は前記の意味を有する）の化合物
、 （ここでｎＩ Ｒ１及びル°７は前記の意味を有する）０次の一般式Ｉ
Ｐ の化合物、 ０次の一般式ＩＨ （ここでＸ、ｎ’ 及び几、は前記の意味を有する） の化合物、 （ここでｎＩ及びＲ１ は前記の意味を有する） （ここでｎＩ 及び几。
は前記の意味を有する） の化合物、 の化合物、 ０次の一紋穴Ｉ’Ｈ ０次の一般式ＩＫ （ｃ）′１２）ｎＩ−Ｈａｌ （ここでＲ１、ｎｌ及びＨａｌは前記の意味を有する）
（ここでｎＩ 及び鴇 は前記の意味を有する） の化合物〔 これはＲａが−””２）ｎ”’Ｓａ （ここで の化合物、 ｆＬ５ａはハロゲン原子を表わす）を表わす式ｌａの０
次の一紋穴■′に 化合物に相当する〕、 次の一般式ＩＪ ここでＲ１ は前記の意味を有する） の化合物、 ・次の一般式ＩＬ 化合物に相当する）、及び ０次の一般式ＩＭ （ここでｎｌ　　馬及びル１．は前記の意味を有し、几
１，８　　は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす） の化合物、 ０次の一般式ＩＩｂ （ここでル、及びｆＬｂは前記の意味を有する）の化合
物（これはＡが水素原子を表わす弐■ｂの（ここで凡１
　　　”ａｒ及びｎｌ　　は前記の意味を有゛する） の化合物（これはＲｓａが−８−几、を表わす式Ｉａの
化合物に相当する） を得、次いで所望ならば式ＩＡ、Ｉ’Ａ、ＩＢ、ＩＣ１
Ｉ’Ｃ，ＩＤ・ＩＥ、　ＩＰ、　ＩＧ、　ＩＨ，Ｉ’）
（、ＩＪ・ＩＫ、　Ｉ’に％　ＩＬ、ｘｌｂ又はＩＭを
通常の方法で塩形成し、又はエステル化することを特徴
とする。
”１６が表わし得るアミノ基を保護する基は、例えば、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、好ま
しくはｔ−ブチル又はｔ−アミル基である。また、”Ｉ
ｓは、脂肪族アシル基、芳香族若しくは複素環式アシル
基又はカルバモイル基を表わすことができる。アシル基
の中でも、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチニル、インブチニル、バレリル、インバレリル、オ
キサリル、スクシニル及びピバロイルのような低級アル
カノイル基；例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、フロボキシカルボニル、１−シクロプロピルエ
トキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ｔ−ペントキクカルボニル及びヘキシル
オキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル又
は低級シクロアルコキシ力、ルボニル基；へ／ソイル、
トルオイル、ナフトイル、フタロイル、メシル、フェニ
ルアセチル及びフェニルプロピオニル基；そしてベンジ
ルオキ７カルボニルのような了り−ルアルコキシ力ルポ
ニル基をあけることができる。
これらのアシル基は、例えば塩素、臭素、よう素又はふ
っ素原子で置換されていてよく、例えばクロルアセチル
、ジクロルアセチル、）＋７りｏルアセチル、トリフル
オルアセチル又はブロムアセチルをあげることができる
。
また、置換基も、は、ベンジル、４−メトキシベンジル
、フェニルエチル、トリチル、５．ａ−ジメトキシベン
ジル又はベンズヒドリルのような低級アラールキル基を
表わすことができる。
また、置換基”１６はトリクロルエチルのようなハロア
ルキル基を表わすことができる。
さらに、置換基几、６は、クロルベンゾイル、ｐ−ニト
ロベンゾイル、ｐ−ｔ−７’チルベンゾイル、フェノキ
シアセチル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイ
ル ｉ基を表わすこともできる。
また、置換基も、は、メチルカルバモイル、フェニルカ
ルバモイル又はナフチルカルバモイル基並びに対応する
チオカルバモイル基を表わすことができる。
上記の列挙は余すところのない列挙でにない。
ペプチドの化学において知られた基であるアミンを含む
その他の基を用いることができることは自明である。
基ｃＯ２人“の意味の中では、下記の容易に除去できる
基で形成されたエステル基、例えばブチル、インブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルエステルのような
アルキル基で形成されるエステルをあげることができる
。
また、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピパロ
イルオキシメチル、２−アセトキシエチル、２−プロピ
オニルオキシエチル又は２−ブチリルオキシエチルエス
テルをあげることができる。
さらにまた、２−メシルエチル、２−ヨードエチル、β
、β、β−トリクロルエチル、ビニル、アリル、エチニ
ル、フロビニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４
−ニトロベンジル、フェニルエチル、トリチル、ジフェ
ニルメチル又は６．４−ジメトキシベンジルエステルを
あげることができる。
まり、フェニル、４−クロルフェニル、トリル又はｔ−
ブチルフェニルエステルもあげることができる。
基−Ｃ−Ｂｔ３の官能性紡導体は、例えば、塩化物若し
くは臭化物のような酸ハロゲン化物、対称形若しくは混
成無水物、ケテン又はアシルアジドである。ｔた、アシ
ル化は、ｋＬ＋、がアルコキシル基を表わすときには、
ハロぎ酸エステル、例えばクロルぎ酸エステルを用いて
行なうことができる。
又はル°、の一方は水素原子を表わす）を表わすときＫ
はイソシアン酸エステルを用いることもできる。
式Ｘ＝Ｃ＝＋　のイソシアン酸と同じように、ヒドロキ
シル官能基のアシル化は、ハロゲン化炭化水素、例えば
塩化メチレン、ジオキサン又はテトラヒドロフランのよ
うな環状エーテル、アセトニトリルのようなニトリル、
ニトロメタンのよりなニトロ炭化水素又は酢酸エチルの
ようなエステルの如き有機溶媒中で行なわれる。
好ましくは、酸ハロゲン化物が用いられるときには、反
応はトリエチルアミン、ピリジン、プロピレンオキシド
、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カルシウ
ムのような塩基の存在下に行なわれる。
弐ｍＨの化合物の製造は、式■の化合物に次式の化合物
を作用させて行なわれる。
Ｙは、例えば、塩素、臭素若しくはよう素原子又は硫酸
若しくはスルホン酸基、例えばメシレート若しくはトシ
レート基を表わす。
エーテル化反応祉、場合によっては塩基、例えばカリウ
ムｔ−ブチラード又は水酸化ナトリウムの存在下で行な
ってよい。また、例えばトリエチルアミン又はピリジン
の存在下で実施することも可能である。
この反応は、好ましくは、塩化メチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素、テトラヒドロフラン又はジオキサンのよ
うな環状エーテル、ジメチルホルムアミドのようなＮ、
Ｎ−二置換アミド又はジメチルスルホキシドのような溶
媒中で行なわれる。
不整炭素原子により生じる光学異性体の可能な分離は、
エーテル化の前又は後で行なうことができる。
弐■Ｃの化合物の製造は、化合物ｎｌＢ　の製造と同じ
条件下で行なわれる。置換基Ｙ、は、Ｙと同じように、
塩素、臭素若しくはよう素原子又は硫酸若しくはスルホ
ン酸基、例えばメシレート若しくはトシレート基を表わ
すことができる。
式ｕＬＣの化合物の式■１ｃの化合物への変換は、希水
酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム又は酸性炭酸ナトリウムのような塩基によって行なわ
れる。
式ｍｌ）及び式ＩＩＩＥの化合物の製造は、化合物ｍＢ
又は町について前記したのと類似の条件下で行なわれる
。
弐■の化合物の、Ｘがいおう原子を表わし且つｎ”　　
が１〜４の整数である化合物への変換は、弐■の化合物
に硫化水素酸を作用させることにより行なわれる。この
反応は、好ましくは、トリエチルアミンのような塩基の
存在下で行なわれる。反応を行なう場合の溶媒は、好ま
しくはジメチルホルムアミドである。
式■の化合物の式Ｕｐ（Ｘが酸素原子を表わし、ｎｌ　
　が２〜４の整数である）の化合物への変換は、塩基性
媒質中の注意深い加水分解によって行なわれる。好まし
くは希水酸化す）　ＩＪウムが用いられる。
式■ｐ（Ｘはいおう原子を表わす）の化合物に対する次
式 （ここでＨａｌは好ましくは塩素原子又は臭素原子を表
わす） の化合物の作用は、触媒なしで行なうことができる。か
くて、チアゾールハロゲン化水素酸塩が得られ、これは
酸性炭酸ナトリウムのような塩基の作用によって遊離塩
基に変換することができる。
また、この反応は、酸性炭酸ナトＩＪウムのような塩基
で接触させることができる。弐脂の化合物を得るために
式■の化合物に反応させるアジドは、好ましく酸ナトリ
ウムアジドである。カリウムアジドのようなその他のア
ルカリ金属アジドも用いることができる。テトラメチル
グアニジンアジド又ハトリエチルアミンアジドのような
有機アミノ塩基アジドも用いることができる。塩化アン
モニウムをナトリウムアジドに作用させてその場で製造
されるアンモニウムアジドも用いることができる。
この反応は好ましくはジメチルホルムアミド中で行なわ
れるが、エタノールも用いることができる。
式■の化合物に対するピリジン又は式）４ＮＲ，、Ｒ，
。
の化合物の作用は、好ましくはジメチルボルムアミド中
で行なわれる。好ましくは）１．ｉｌは臭素又はよう素
原子を表わす式■の化合物が用いられるが、Ｈａｌが塩
素原子を表わす化合物も用いることができる・ ”＋８が表わすことのできる酸加水分解又は水添分解に
より容易に除去できる基は、好ましくはトリチル基であ
る。しかしながら、前述した適当な保護基を用いること
ができる。
弐■の化合物を得るために式Ｖの化合−に対するアジド
の作用は、式■の化合物に対するアジドの付加と同じ条
件下で行なわれる。
式Ｉ［［Ｋの化合物を■ＩＫの化合物に変換するのに用
いられる還元剤は、好ましくはトリエチルアミンの存在
下での硫化水素であり、これはその場で形成される水硫
化トリエチルアンモニウムを用いることに相応する。反
応はジメチルホルムアミドのような溶媒中で行なわれる
。
また、その他の緩かな特別の還元法、例えば水硫化アル
カリ（ナトリウム、カリウム、アンモニウム）又は塩化
第一すずを用いる方法を用いることもできる。
式■の化合物とイミダゾール、モルホリン又はＮ−アル
キルピペラジンとの反応は、好ましくは、ハロゲン化水
素酸受容剤の存在下で行なわれる。
これは、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基を
用いることができる。また、ナトリウム又はその他のア
ルカリ金属の炭酸塩又は酸性炭酸塩のような無機塩基を
用いることもできる。
また、ジエチルアミン塩のような式Ｖの化合物の塩につ
いて実施することもできる。
この反応は、また、塩化メチルトリカプリルアンモニウ
ムのような第四アンモニウム塩の存在下で行なうことも
できる。
式Ｖの化合物と弐Ｈ，ａ、　−Ｓ−Ｈの化合物との反応
は、好ましくはハロゲン化水素酸受容剤の存在下で行な
われる。例えば、トリエチルアミンのような有機塩基を
用いることが可能である。１だ、炭酸ナトリウム又は酸
性炭酸す）　ＩＪウムのような無機塩基を用いることが
できる。
また、ジエチルアミン塩のような式■の化合物の塩につ
いて実施することもできる。
この反応は、また、塩化メチルトリヵプリルアンモニウ
ムのような第四アンモニウム塩の存在下で行なうことも
できる。
また、式Ｒａｒ−８−Ｈの化合物のアルカリ金属誘導体
、例えばリチウム誘導体を用い、そして反応をハロゲン
化アルカリ金属、例えばよう化リチウムのような触媒の
存在下で実施することも可能である。
式■Ａ−−及び■の化合物を対応する式ＩＡ〜ＩＭの化
合物に変換する目的は、全ての場合に凡、６のような保
護基、そして場合によってはＡ１が水素原子と異なると
きのＡ１　　並びに基Ａｌ″′（−）、Ａ、　（Ｉ［Ｉ
“Ｃ）及び几、８（Ｉ［［Ｌ）を除去することである。
基几、６の除去は、例えば加水分解によって行なわれる
。
加水分解は酸性又は塩基性であってよく、或いはヒドラ
ジンを用いることができる。
好ましくは、酸加水分解は、置換されていることのある
アルコキシカルボニル又はシクロアルコキシカルボニル
基、例えばｔ−ペンチルオキシカルボニル又はｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、置換されていることのあるアラル
コキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル
、或いはトリチル、ｔ−ブチル又は４−メトキシベンジ
ル基を除去するために用いられる。
好んで用いられる酸は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−）ルエンスルホンａｌ、ｆｆ［又ｕ　）　１）フルオ
ル酢酸よりなる群から選ぶことができる。
しかしながら、その他の無機又は有機酸を用いることが
できる。
塩基加水分解は、好ましくは、トリフルオルアセチルの
ようなアシル基を除去するために用いられる。
好んで用いられる塩基は、水酸化アルカリ金属、例えは
水酸化す）　Ｉ）ラム又は水酸化カリウムのような無機
塩基である。
また、マグネシア又はバリタ、或いはアルカリ金属の炭
酸塩又は酢性炭酸塩、例えばす）　ＩＪウム又はカリウ
ムの炭酸塩又は酸性炭酸塩を用いることもできる。
また、酢酸ナトリウム又はカリウムも用いることができ
る。しかしながら、その他の塩基も用いられる。
ヒドラジンを用いる加水分解は、好ましく社、フタロイ
ルのような基を除去するために用いられる。
また、基当、は、亜鉛／酢酸系によって除去することが
できる（例えばトリクロルエチル基）。
ヘンスヒトリル及ヒヘンジルオキシカルボニル基は、好
ましくは触媒の存在下に水素によって除去される。
クロルア七チル基は、マサキ氏によりＪＡＣ８９０，４
５０８，１９６８に記載された反応に従って中性又は酸
性媒質中でチオ尿素を作用させることによって除去され
る。
また、アミンの保護を解くための文献で知られたその他
の手段を用いることができる。
好ましい基の中でも、ホルミル、アセチル、エトキシカ
ルボニル、メシル、トリフルオルアセチル、クロルアセ
チル、トリチル＝Ｅ！：ｕ−４４−−日ヒ恭−ら゛　　
　−ｉ基をあげることができる。
用いられる酸は、好ましくはぎ酸又はトリフルオル酢酸
である。
もちろん、オキシイミノ基上に存在する置換基（＠換基
Ｒ）のために、ある場合にはある柚の保護基は避けねば
ならない。しかして、Ｒがアセチル又はアシル基を表わ
すときには、几、６はそれ自体アシル基を表わすべきで
はない。なぜならば、ＲＩｓの除去によりＦＬの除去の
恐れがあるからである。
Ａ“　が水素原子と異なるときのその人°　の除去並び
に基Ａｌ１１　　人、　　及び１１ｍ＋、の除去線、几
、６の除去について前記したのと類似の条件下で行なわ
れる。中でも酸又は塩基加水分解を用いる仁とができる
。酸は、好ましくは、置換されていることのあるアルキ
ル又は置換されていることのあるアラールキルのような
基を除去するのに用いられる。
好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸又はｐ−）
ルエンスルホン酸よりなる群から選ばれる酸が用いられ
る。基Ａ’　　Ａ”、人、及び凡“、のその他のものは
、当業者に知られた方法によって除去される。
反応は、好ましくは緩かな条件下で、即ち周囲温度で又
は緩かに加熱することによって行なわれる。
もちろん、例えば几、６及びＡ１　　が異なった種類に
属する除去可能な基であるときＫは、化合物■を上で列
挙した数種の薬剤と反応させることができる。
式ＩＣの化合物の弐Ｉｌｃの化合物への可能性ある変換
は、標準条件下で行なわれる。例えば、町から■ｌｃへ
の変換については、希水駿化ナトリウム若しくは水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムよりなる群
から選ばれる塩基が用いられる。
前記の反応中においては、下記の反応におけると同じよ
うに、得られる生成物の一部は２−セフェム生成物から
成っている場合がある。
この場合には、生成物Δ２の部分を生成物Δ６へ変換す
ることが行な、われる。そして、この反応は、セフェム
核を有する化合物について文献で知られた方法によって
行なわれる。
この方法は、次の通りである。
Δ２の部分を含有する化合物を対応するスルホキシドを
得るように酸化する。ｍ−クロル過安息香酸のような過
酸が好ましくは用いられる。Δ２のスルホキシドからΔ
、のスルホキシドへの変換は、ヒドロキシル化溶媒又は
水の存在下で起る。
スルホキシドΔ３の還元は、酸ハロゲン化物又は三塩化
りんの存在下で行なわれる。
この種の生成物Δ２から生成物Δ、へり変換は、例えば カイザール氏他Ｊ、　Ｏｒｇ、　３５．２４３０（１９
７０）、スプリー氏他Ｊ、Ｏｒｇ、酊し２４１１　（１
９７５）、米国特許第３．７０５．８９７号、又は独国
特許！　１．９５７．０１６号 に記載されている。
このような反応例は、実験の部でさらに示す。
式Ｉの化合物の塩形成は、通常の方法によって行なうこ
とができる。
塩形成は、例えは、これらの酸又はその溶媒和物（例え
ばエタノール溶媒和物）若しくは水和物に水酸化ナトリ
ウム若しくはカリウム、醒性炭酸ナトリウム若しくはカ
リウム又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムのような無
機塩基を作用させることによって得ることができる。ま
た、りん酸トリナトリウムのような無機酸の塩を用いる
こともできる。さらに、有機酸の塩も用いることができ
る。
有機酸の塩としては、例えば、１〜１８個、好ましくは
２〜１０個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖又
は分岐鎖状脂肪族カルボン酸のナトリウム塩をあげるこ
とができる。これらの脂肪族基は、酸素又はいおうのよ
うな１個又はそれ以上のへテロ原子により中断されてい
てよく、或いは例えばフェニル、チエニル若しくはフリ
ルのようなアリール基、１個若しくはそれ以上のヒドロ
キシル基、ふっ素、塩素若しくは臭素のような１個若し
くはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは塩素、１個若
しくはそれ以上のカルボキシル若１−くけ低級アルコキ
シカルボニル基、好ましくはメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル若しくはプロピルオキシカルボニル、又
は１個若しくＬそれ以上のアリールオキシ基、好ましく
はフェノキシ基によって置換されていてよい。
さらに、有機酸として捻、十分に可溶性の芳香族酸、例
えば安息香酸、好ましく社低級アルキル基で置換された
安息香酸が用いられる。
このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、イ
ソカプロ／酸、クロルカプロン酸、クロトン酸、フェニ
ル酢酸、２−チエニル酢酸、５−チエニル６１！、４−
エチルフェニル酸２、／’ルタル酸、アジピン酸のモノ
エチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、
オレイン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、３−ヒドロ
キシフロピオン酸、Ｓ−メトキシプロピオン酸、３−メ
チルチオ酢飯、４−クロル酪酸、４−フェニル酢酸、５
−フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸及び１−プルピ
ル安息香酸があげられる。
しかしながら、好ましくは酢酸ナトリウム、２−エチル
へキサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸ナトリウムがナ
トリウム塩として用いられる。
また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、
トリメチルアミン、プロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
エタノールアミン又はトリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタンのような有機塩基を作用させることにより達成
できる。また、アルギニン、リジン、メチルアミン、エ
タノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシ
ルアミン、プロ力イン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカ
ミン、モルホリン及びベンジルアミンの作用により達す
ることもできる。
この塩形成は、好ましくは水、エチルエーテル、メタノ
ール、エタノール又はアセトンのような溶媒又・は溶媒
混合物中で行なわれる。
塩は、用いた反応条件に従って無定形又は結晶形で得ら
れる。
結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸に前述した脂肪族カ
ルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナトリウムを反応
させるととにより製造される。
場合により行なわれる式Ｉの化合物のエステル化は、標
準条件下で行なわれる。一般に、これは、式Ｉの酸を次
式 ２−几２゜ （ここでＺはヒドロキシル基又はふっ素、塩素、臭素若
しくはよう素原子を表わし、Ｒ２ｏは導入すべきエステ
ル基であって、その例は上で列挙した）の誘導体を反応
させることにより行なわれる。
また、本発明の主題は、先に定義した式Ｉ°　の化合物
の製造法にある。この製造法は、次式■（ここでル、６
は酸加水分解又は水添分解により容易に除去できる基を
表わす） の化合物を 次式 の化合物を得、或いは 次式 〔ここでＸｉｉ酸素原子又はいおう原子を表わし、　　
　　　　　Ｘ＝Ｃ＝Ｎ）ｉ几°　は１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基、　　（ここでＸは＃ｌｆ；又はい
おう原子を表わす）１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、フエ　　の化合物で処理して次式Ｖｌ　’　Ａ
４の整数を表わし、Ｒ１□及び１（１３は水素原子又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。
ただし、ｎが０に等しいときは基ル°２及びルー、の少
なくとも１個はアルキル基を表わすものとする。
或いはｋＬＩ　　とＲａ、は窒素原子と一緒になってフ
タルイミド、ピペリジノ又はモルホリノ基を形成する）
を表わす〕 の官能性誘導体で処理して次式ＶＩＡ の化合物を得、或いは 次式 （ここでル１　は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基を表わし、Ｙは）・ロゲン原子又は憾ｅ
Ｉ！若しくはスルホン酸基を表わし、ル′４はフェニル
基又にニトリル基を表わし、Ａｌｌは酸加水分解又は水
添分解により容易に除去できる保護基を表わす） の化合物で処理して次式ＶＩＢ の化合物を得、或いは 次式 の化合物を得、或いは 式■の化合物を次式 Ｙ２−　（Ｃｋ′２）ｎ＋　−Ｒ’　５（ここでｎｌ　
　は１〜４の整数を表わし、Ｙ２　　はＹと同じ意味を
有し、ｌ（、ｌ、は２〜４個の炭素原子を有するアシル
基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基又は１〜
４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（そのアルキル
チオ基のいおう原子はクルホキシト又はスルホンの形で
酸化されていてもよい）を表わす） の化合物で処理して次式ＶＩＤ （ここでＹ、は前記のＹと同じ意味を有する）の化＠物
で処理して次式曳 の化合物を得、或いは 式■の化合物を次式 Ｙ、　−（ａ−ｔ２）ｎ２−ＣＮ （ここでＹ、はＹと同じ意味を有し、ｎ２　　は２〜４
の整数を表わす） の化合物で処理して次式ＶＩＥ の化合物を得、或いは 次式■ （ここでＸはいおう又は酸素原子を表わし、ｎＩはＸが
いおう原子であるときは１〜４の整数を表わし、ｎＩ　
はＸが酸素原子であるときＬｌと異なる） の化付物を得、Ｘがいおう原子である式ＶＩＰの化合物
においてはこれを所望により次式 ０式％ の化合物を硫化水素酸で処理するか又はｎ＋　　が１と
異なるときは塩基の存在下に加水分解して処理すること
により次式■。
（ここで九Ｉ７はメチル又はアミ７基を表わし、Ｈａｌ
はハロゲン原子を表わす） の化合物で処理して次式■。
をピリジンで処理して次式■Ｊ の化合物を得、或いは 式■の化合物をアジドで処理して次式ＶＩＨの化合物’
ｔ−４４るか又はアジドで処理して次式■にの化合物を
得、或いは 次式■ の化合物を得るか又は次式 ％式％ （ここで”１Ｂは酸加水分解若しくは水添分解により容
易に除去できる基又は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わし、ル、９は水素原子又は１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基を表わし、或イは”１８と”Ｅ
９は一緒になってフタ゛ルイミド基を表わす） のアミン誘導体で処理して次式ＶＩＬ （ことで塊　は上で示した意味を有する）の化合物を得
るか又は次式 ％式％ （ここでｆＬａｒは上で示した意味を有する）の化合物
で処理して次式ＶＩＭ の化合物を得るか又はイミダゾール、モルホリ／ｉＬ＜
ａＮ−アルキルピペラジ／で処理して次式の化合物を得
、これらの式ＶＩＡ、ＶＩ’Ａ　、　ＶＩＢ　、　Ｗｃ
、Ｖｌｌ）、　ＶＩＥ　、　ＶＩＦ　、　ＶＩＧ、　Ｖ
ＩＨ、■、ＶＩＪ　、　ＶＩＫ　、ＶＩＬ、Ｖｌ’Ｌ、
及びＶＩＭの化合物又はそれらの誘導体を次式■ ＧＯ２Ａ” （ここでＡ１　　は水素原子又は酸加水分解若しくは水
添分解により容易に除去できる基を表わし、■ｔ１は上
で示した意味を有する） の化合物と反応させてそれぞれ、前記した大晦１、■゛
人、ＩＩＩＢ、Ｉ［ｌｃ、ｌｌＩＤ、ｍＥ、Ｕｐ、Ｉ［
ＩＧ、脂、■、町、■、Ｉｌ［Ｌ、Ｉｎ’１．、及び−
の化合物を得、そして所望ならば弐■ｃの化合物をアル
カリ塩基の作用により式■での化合物に変換し、次いで
これらの式■Ａ、■°Ａ、ＩＩ［Ｂ−１１１ｃ、ＩＩ［
’Ｃ１Ｉ［ＩＤ、Ｉ［［Ｅ、却・陶・典１−ｍＪ・■Ｋ
・ｌ［１１，・■“Ｌ−−及び■の化合物を前述した製
造法に従って式Ｉ“　の対応する化合物に変換すること
を特徴とする。
式■の化合物から出発するＶＩＡの化合物の製造は、式
■の化合物から出発する弐■Ａの化合物の製造と同じ条
件下で行なわれる。
同様Ｋ、式■の化合物から出発する式Ｖｌ　’　Ａの化
合物の製造は、式■の化合物から出発する式１１１’Ａ
の化合物の製造と同じ方法で行なわれる。
また、式■の化合物から出発して式ＶＩＢ、■ｃ、ＶＩ
Ｄ　、　ＶＩＥ　、　Ｖｌｌ、ｌ、ＶＩＧ、　ＶＩＨ１
’／ｌＪ、ＶＩＫ　、及び’／１１゜の化合物を製造す
るためには、式■の化合物から出発する式ＩＬＩＢ　、
１１１ｃ、Ｉ［１１）、ｌｎＢ、町１、ｌ１ｌＧ、ＩＩ
ＩＨｌＩＩＩＪ　、ｍｙ、及び■Ｌの化合物の製造と同
じ方法で実施することができる。
式■の化合物に対するイミダゾール、モルホリン又はＮ
−アルキルピペラジンの作用は、これらの化合物を式Ｖ
の化合物に付加させるときと同じ条件下で行なわれる。
式Ｒａ、　−８Ｈの化合物の式■の化合物に対する作用
は、同じ式Ｒａｒ−ＳＨの化合物を式Ｖの化合物に対す
る作用のときと同じ条件下で行なわれる。
上記の製造法を実施する好ましい方法においては、式■
の化合物は、前記した式■Ａ〜ＶＩＬ、　ＶＩ’Ｌ、Ｖ
ＩＭ及び■の化合物の一つの官能性誘導体で処理される
。
この誘導体は、ハロゲン化物、対称形若しくは混成無水
物、アミド又は活性化されたエステルであってよい。
混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸インブチ
ルにより形成されたものがあけられる。
活性化エステルの例としてＦｉ２．４−ジニトロフェノ
ール又は１−ヒドロキシベンゾ−１−トリアンールによ
り形成されたエステルがあげられる。／・ロゲン化物の
例としては、塩化物又は臭化物があげられる。
また、酸アジド又は暉アミドをあげることもできる。
無水物は、Ｎ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、例えハＮ
、Ｎ−ジシクロへキシルカルボシイオドを作用させるこ
とにより現場で形成させることができる。
アセチル化反応は、好ましくは塩化メチレンのような有
機溶媒中で行なわれる。しかしながら、テトラヒドロフ
ラン、クロロホルム又はジメチルホルムアきドのような
その他の溶媒を用いることもできる。
酸ハロゲン化物又はクロルぎ酸イソブチルの作用により
形成される混成無水物が用いられるときには、その反応
は好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム　ナト
リウム及びカリウムの炭酸塩及び酸性炭１！塩、酢酸ナ
トリウム、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン又
はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で行なわ
れる。
反応温度は一般に周囲温度に等しいか又はこれよりも低
い。
式■Ａ〜ＩＩＩｊ　、ＩＩ［’Ｌ、ＩＩ［Ｍ及び■の化
合物の式■の対応化合物への変換は、前述した条件下で
行なわれる。
さらに詳しくは、本発明の主題は、置換基当。
カトリチル、クロルアセチル、ｔ−ペンチルオキシカル
ボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル及ヒペンジルオキ
シ力ルボニル基よりなる群から選ばれる化合物を用いる
ことを特徴とする前述の製造法にある。
前記の式■の化合物は次のようＫＭ造される。
次式■３ Ｎ （ここで”Ｅ６はアミン基を保護する基を表わし、■ｔ
ｅ　　は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす） の化合物を次式 ％式％ （ここでｎｌ　　は１〜４の整数を表わし、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を表わす） の化合物で処理して次式■１ （ここでＲ７６、几。、ｎｏ及びｈａｌは前記の意味を
有する） の化合物を得、そしてＲｅ　　が１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わすときは式■１　　の化合物を
塩基、次いで酸で処理することからなる。
アミノ基を保臆する基ル、６は、前記の列挙の中から選
ぶことができる。
式■゛　の化合物に対する式Ｈａ　Ｉ　−（ＣＨ２）ｎ
ｒＨａ　１（ここでＨａｌは好ましくは臭素又はよう素
原子を表わす）の化合物の作用は、好ましくは、生成す
るハロゲン化水素酸を受容する塩基の存在下で行なわれ
る。例えば、ナトリウム又はカリウムの炭酸塩又は散性
炭酸塩の存在下に行なうことができる。また、当業者に
知られた有機アミン塩基の存在下で実施することもでき
る。
Ｒｅ　　が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わす式■１　　の化合物のけん化は、通常の知られた条
件下で行なわれる。例えば、まず水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム又はバリタのような塩基を反応させること
ができる。次いで希塩敗のような酸を反応させるが、酢
酸又はぎ酸も用いるこラム陽性細菌に対して、特にペニ
シリン耐性ぶどう球菌風細菌に対して非常に良好な抗生
物質活性を持っている。また、グラム陰性細菌、特に大
腸−群、クレブシェラ属、サルモネラ属及びプロテウス
属細菌に対して特に顕著である。
これらの性質は、該化合物を、感応性微生物により引起
される感染症の治療、特に、例えばぶどう球菌性敗血症
、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎
、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭痘、峰案織炎、丹毒、急性
インフルエンザ初期又はインフルエンザ後ぶどう球菌性
感染症、気管支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性感
染症の治療に薬剤として使用するのを好適ならしめる。
また、これらの化合物は、大腸薗症及び関連感染症、プ
ロテウス属、クレブシェラ属及びサルモ不う属細菌によ
り起された感染症、グラム陰性細菌により起されたその
他の疾病の治療に薬剤として用いることができる。
したがって、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤
としての上で定義した式Ｉ’　　の化合物並びにそれら
の製薬上許容できる無機酸又は有機酸との塩にある。
特に、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤として
の、前記した式Ｉ’　　の化合物及びそれらの塩であっ
て、几、２がｔ２．３−　１．２．５−　１．２゜４−
若しくはｔ＆４−チアジアゾリル；１Ｈ−テトラゾリル
；　１．３−チアゾリル；１，２．３−　１．２゜４−
若しくは１．３．４−トリアゾリル；　ｔ２．３−１．
２．４−　１．２，５−若しくは１３．４−オキサジア
ゾリル基を表わし、そしてこれらの基は非置換であるか
又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキ
シ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、
アミノ、ヒドロキシカルボニルメチル、ジメチルアミン
エチル及びジエチルアミノエチル基よりなる群から選ば
れる１若しくは２個以上の基で置換されているものであ
り、或いは几、２がアセチル、プロピオニル及びブチリ
ルよシなる群から選ばれるアシル基を表わすもの；式１
１　　の化合物であって、Ｒ７２がアセチル、１−メチ
ルテトラゾリル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾ
リル、３−メチル−１２，４−チアジアゾール−５−イ
ル、３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾリル、１３
．４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，５
，４−チアジアゾール−５−イル、３−ヒドロキシカル
ボニルメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル
、５−メトキシ−ｔ　２．４−チアジアゾール−３−イ
ル、４−メチル−５−ヒドロキシカルボニルメチル−１
３−チアゾール−２−イル及び１−ジメチルアミノエチ
ル−１，２，４４−テトラゾール−５−イル基よシなる
群から選ばれるもの；そして 式Ｉ°　の化合物であって、Ｒが基−Ｃ−ｆ’Ｌ’鍔 〔ここでＸは酸素原子を表わし、Ｒ゛　は１〜４個を表
わすか、又は Ｒが次式 のｒ−ラクトンを表わすか、又は しく、ル、及び几、は先に示した意味を有する）を表わ
す〕 を表わすか、又は Ｒ” （ここでＡｏは水素原子を表わし、ｋＬＩも水素原子を
表わし、Ｒ４はフェニル基又はヒドロキシエチル基を表
わす） トラシー／Ｌ−５−イル基若しくはアセチル基を表わす
〕 を表わし、 Ｒ４が１〜５個の炭素原子を有するアルキル基又１ｄ、
基−ｃＨ２−８−ｍ、２（ココテＲ３２は２−メチル−
１、５，４−チアジアゾリル基又は１−メチルテトラゾ
ール基を表わす）を表わし、或いはＲ１はアセトキシメ
チル基を表わし、 Ａが水素原子又は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩
基を表わすものにおる。
さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質
薬剤としての、式Ｉの化合物であって比がアセチル、ベ
ンゾイル、フタルイミドアセチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル、α−カルボキシフェニルメチル、２−オキ
ソ−３−テトラヒドロピラニル、ｔ４−ジヒドロキシ−
１−オキソ−２−ブチル、フタルイミドメチル、アミノ
エチル、テトラゾール−５−イルメチル、２−アミノ−
２−チオキソエチル又は２−オキンブロビル基を表わし
、Ｒ４がメチル、アセトキシメチル、２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−５−イルチオメチル又は１−
メチルｒ）ラゾリルチオメチル基を表わし、Ａが水素又
はす）　ＩＪウム原子を表わすもの；特に几がアセチル
、ベンゾイル、フタルイミドアセチル、５−テトラゾリ
ル、アミノエチル又はα−カルボキシフェニルメチル基
を表わし、凡、カアセトキシメチル、２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−５−イルチオメチル又は１−
メチルテトラゾール−５−イルチオメチル基を表わす式
■の化合物にある。
また、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤として
の式Ｉａ　　の化合物であって、凡、ａが臭素若しくは
よう素原子又はフェニルチオ、２−ピリジニルチオ、２
−アきノー１５．４−チアジアゾール−５−イルチオ、
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ、２−
アミノフェニルチオ、５−ニトロ−２−ピリジニルチオ
若しくは６−ジアツー６−メチルー２−ピリジニルチオ
基を表わすものにある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質
薬剤としての下記の化合物、 ３−アセトキシメチル−７−（（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル〕−２−（２−アミノエトキシイミノ
）アセチル〕アミン〕セファー３−エムー４−カルボン
酸、ｓｙｎ異性体、並びにそのアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウムアンモニウム及び有機アミン塩基
との塩、並びにその製薬上許容できる容易に解裂できる
基との工ステル、 ３−アセトキシメチル−７−［（２−（２−ブロムエト
ギシ）イミノ］−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセチル〕アミノ〕セファー３−エム−４−カルボ
ン酸、ｓｙｎ異性体、並びにそのアルカリ金属、アルカ
リ土金属、マグネシウム、アンモニウム及び有機アミノ
塩基との塩、並びにその製薬上許容できる容易に解裂で
きる基とのエステル、そして ３−アセトキシメチル−７−［（２−（２−ヨードエト
キシ）イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセチル〕アミノ〕セファー３−エム−４−カルボン
酸、ｓｙｎ異性体、並びにそのアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム、アンモニウム及び有機アミノ塩
基との塩、並びにその製薬上許容できる容易に解裂でき
る基とのエステル にある。
したがって、本発明は、上で定義した薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に
又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所的に投与するこ
とができる。
それらは固体又は液体であってよく、人の医薬に普通に
使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、ゼラチン
カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物、軟膏、クリーム
、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分は、こ
れらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、例えばタ
ルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン
酸マグネシウム、ココアバタ、水性又は非水性ビヒクル
、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グ
リコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は
）保存剤中に配合することができる。
また、これらの組成物は、適当なベヒクル、例えば無発
熱原の無菌水に即座に溶解するように意図された粉末の
形態で提供できる。
投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及び考察す
べき化合物により変わり得る。これは、例えば、例１５
、Ｓ８又は４３に記載の化合物については男性で経口投
与で１日当シα２５ｏ？〜４？の間、また筋肉内経路で
１日３回としてα５ＯＯ１〜１？の間である。
また、式１１　　の化合物及びそれらの塩は、外科用装
置の消毒剤として用いることもできる。
最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての
下記の化合物にある。
０次式Ａ ■４Ｊ′ −（ＣＨ２）ｎ・−ｈ＋５ −（ＣＨ２）ｎ２−　ＣＮ −（Ｇ（２）ｎ、　−Ｃ−ＮＨ２ 〔〔ここで”１１１、几、及びＡ１は先に示した意味を
有し、 Ｒ，は次の基 一〇−凡°３ ↓ −（ＣＨ２）。、−Ｎ。
Ｒ＋”ｉは次の基 （−″：’ｉＲ’パゝ・”″　１“・・”パ°　　“１
！。
Ｒ’５　％　４−５＝’ｌＬ　　　　’　着オｎ２、ｎ
’　　Ｒ’、、”Ｉ　Ｂ”及び”ｌは先に示した意味を
有する。ただし、＋　Ｃ−ＮＨ２ （ここでＲ’ｉｓはメチル基 を除いたに＋３の意味を有 する） わし且つ几、が基−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ−Ｑ−１，，を表わ
すときは”＋６はクロルアセチル基を表わし得ないもの
とする刀 の化合物。
Ｏ次式Ｂ −（ＣＩ−１２）ｎ・−凡′５ −（ＣＨ２）Ｉ、２−ＣＮ −（Ｃ）ｉ、）ｎｓ−Ｃ−Ｎ）１２ ＼ＯＲ”１ 〔〔ここで凡、６は先に示した意味を有し、−（（）１
２）ｎ・−Ｎ。
有する） の化合物、特に次式 〔これらの基において、Ｒ’３、Ｘ、Ｒ”　　）ＣＩ４
、Ａ”’　　ｔｔ’　　Ｒ’５、Ｒ２、ｎ−１Ｒ１７、
Ｒ１８及び”＋９は先に示した意味を有する） の化合物。
Ｏ次式皿 （ここで”１６はアミノ基を保睦する基を表わし、Ａｏ
　は水素原子又は容易に除去できるエステル基を表わし
、ｎ’　　Ｒ４及びＲａ　　は先に示した意味を（ここ
でＲ１’、６　　は、トリチル及びクロルアセチル基よ
りなる群から選ばれるアミノ基を保護する基を表わし、
ｎ　Ｉ　、は１又は２に等しい整数を表わし、Ｈａ　ｌ
　＋　　は臭素又はよう素原子を表わし、Ａ”　は水素
原子又は容易に解裂できるエステル基を表わし、Ｒ１は
水素原子、アセチルオキシ若しくはカルバモイルオキシ
基又は１−メチルテトラゾール−５−イル若しくは２−
メチル−１，４４−チアジアゾール−５−イル基を表わ
す） の化合物。
Ｏ次式Ｊｌｌ’！。
（ここでＲ４、九 意味を有する） の化合物。
Ｏ次式Ｖ１’Ｌ 几、６及びＡ１は先に示した （ここで凡、６はアミノ基を保護する基を表わし、ｎｌ
及びＲａは先に示した意味を有する）の化合物、特に次
式 （ここで翫　及びＲ４６Ｕ先に示した意味を有する）の
化合物。
Ｏ次式雇 （ここでル１，６、ｎ　＋　、及びＨａ　ｌ　＋　　は
先に示した意味を有する） の化合物。
本発明の製造法の出発時で用いた式■の化合物は、特に
、次式〇 の化合物を得、これを希塩酸のような無機酸水溶液で処
理して式■の化合物を得ることＫよって製造することが
できる。
また、弐〇の化合物は、次式■ の化合物又はこの酸の誘導体、例えば対称形無水物を次
式 の化合物に作用させて次式 の化合物（ベルギー国特許第８５０．６６２号に記載）
より出発し、これに２−メトキシプロペンを作用させる
ことにより得ることができる。
本性の開始時で用いられた式Ｖの化合物は、次のように
製造することができる。
次式■ の化合物を２−メトキシグロベンで処理して次式の化合
物を得、これを希塩酸のような無機酸水溶液で処理して
次式 の焦合物を得、これを例えば対称形酸無水物のような誘
導体の形で次式■ ■２人“ の化合物と反応させて次式 の化合物を得、これを次式 ）−１ａＩ　−（ＣＨ２）ｎ、−Ｈａｌの化合物で処理
して式ＶＱ化合物が得られる。
式Ｉ’にの化合物の製造の出発時で用いた式ＩＩＩＫの
化合物は、例えば、式■の化合物にす）　ＩＪウムアジ
ドのようなアジドを反応させることによって製造するこ
とができる。
また、式■の化合物にアジドを反応させ、得られた化合
物と式■の化合物とを縮合させることができる。このよ
うな製造例は実験の部でさらに示す。
以下に示す本発明の実施例の他に下記の化合物が本発明
により得ることができる化合物である。
５−アセトキシメチル−７−（［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（カルバモイルオキシイミノ
）アセチル］アミン〕セファー３−エム−４−カルボン
酸、ｓｙｒ異性体、そのアルカリ金属、アルカリ土金属
、マグネシウム、アンモニウム及び有機アミノ塩基との
塩、並びにその容易に解裂できる基とのエステル。
以下で製造されるようなα７５６？の３−アセトキシメ
チル−７−（［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノ〕アセチル〕アミノ
セファ−３−エム−４−カルボン酸のジエチルアミン塩
のｓｙｎ異性体を１−のピリジンと０．５　ｔｎｌの無
水酢酸に溶解してなる溶液を周囲温度で３０分間かきま
ぜる。６１の水、次いで２Ｎ塩酸をｐＨ＝　１　　とな
るまで添加する。
吸引乾燥し、水洗し、乾燥し、０．７５０１ｉ’の粗ア
シル化生成物を得る。［Ｌ５２０ｉの上で得た生成物を
１ｄの水性ぎ酸（ＨＣ０２Ｈ／　Ｈ２Ｏ＝　２／　１　
）に加えてなる懸濁液を４５℃の水浴中で５分間かきま
ぜる。次いでＱ、５１の水を加え、水浴中で４５°Ｃで
１０分間かきまぜ続ける。５ｄのエタノールを添加した
後、減圧下に濃縮する。エーテルで溶解し、次いで吸引
乾燥し、洗い、゛乾燥し、０．５０４？の不純な生成物
（脱アシル誘導体の存在）を得る。これを１　ｘｒｌの
無水酢酸と２滴のピリジンとに溶解する。１（ｌａ７の
エーテルで、沈殿させ、α３００？の所期化合物を得る
。
色量分析二〇、７Ｈ４７０８Ｎ５Ｓ２＝５２五〇計算：
０％４４．８０　　）１チ３．７５Ｎ％１４．７０　８
％１２．２６実測：　　　４４．６　　　　＆８　　　
１４，５　　　１１．７Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル ２、Ｏ５ｐｐｍ二〇Ａｃ （Ｌ７５ｐｐｒｎ：チアゾールのＨ２ Ｓ−アセトキシメチル−７−（（２−（２−）ジチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ〕
アセチル〕アミノセファ−３−エム−４−カルボン酸の
ｓｙｎ異性体のジエチルアミン塩の製造 １ｚ９？の２−〔（ヒドロキシ）イミノ〕−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸のｓｙｎ異
性体を１２００Ｈの塩化メチレンと１２ＣＣの２−メト
キシプロペン中で周囲温度で２０分間かきまぜる。濃縮
乾固し、再び６０ＣＨの塩化メチレンと１２ＣＣのメト
キシプロペン中で３０分間か巷まぜ、減圧下に濃縮乾固
させる。
所期化合物を得、次の段階で用いる。
（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル）−２−〔
１−メチル−１−メトキシエトキシイミール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノ酢酸よシ出発して工程人に記
載の方法に従って得られた２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−メトキ
シエトキシイミノ）酢酸のｓｙｎ異性体を２５００Ｈの
塩化メチレンに溶解する。１２．５）のジシクロへキシ
ルカルボジイミドを添加し、周囲温度で１時間がきまぜ
る。
生成したジシクロヘキシル尿素を吸引乾燥し、これを少
量の塩化メチレンで洗う。９．８２　）を得る。
そのＦ液に１３．６）の７−アミノセファロスポラン酸
を７０ＣＣの塩化メチレンと１４ＣＣのトリエチルアミ
ンに溶解してなる溶液を加える。周囲温度で２時間かき
まぜる。漏斗中で３５００Ｈの１Ｎ塩酸で洗い、デカン
テーションし、水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。その残
留物を１００ＣＨの酢酸エチルに溶解し、結晶化を開始
させる。３０分間結晶化させ、吸引乾燥し、５．５？の
出発物質を回収する。Ｆ液を濃縮乾固し、その残留物を
２００ＣＨのイソプロピルエーテルとともに３０分間か
きまぜる。吸引乾燥し、乾燥した後、３７．５５５’の
粗製縮合物を得る。これをｆｌｙ製するためには次のよ
うに進める。
生成物を１４８ＣＣの酢酸エチルに溶解する。
５゜５ｃｃのジエチルアミンを添加し、６５０ＣＨのエ
ーテルとともに強くかきまぜながら沈殿させる。
吸引乾燥１７、エーテルで洗い、乾燥し、２＆３５？の
所期化合物を得る。次いでＦ液を乾固させ、５ｏｃｃの
エーテルで溶解し、ＣＣＭで一次収量と同定された２、
８ｙ−の二次収量を得る。このジエチルアミン塩はその
まま用いる。
ＮＭＲスヘｌ　）　＃　（ＣＤＣｌ５）　　６０　ＭＨ
２０ＣＨ３（ｂ） チアゾール環のプロトン　　　　４７８　ｐｐｍメチル
−７−［（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキシ〕イ
ミノアセチル〕アミノセファ−３−エム−４−カルボン
酸のｓｙｎ異性体のジエチルアミン塩を３０ｃｃのアセ
トンと１０ＣＣの２Ｎ塩酸に溶解する。周囲温度で４０
分間がきまぜ、２０ＣＣの水を加え、アセトンを３０’
Ｃで減圧下に追出す。２５ＣＣの酢酸エチルを加え、デ
カンテーションし、再抽出し、水洗し、乾燥し、吸引乾
燥し、そのＦ液ＫＩＣＣのジエチルアミンを加え、生じ
たジエチルアミン塩を砕き、冷却し、吸引乾燥し、エー
テルで洗い、６１の純化合物を得る。
視：Ｃ３８Ｈ４ｏＯ７Ｎ６Ｓ２ 計算：　Ｃｌ２Ｏ，３０Ｈ４Ｓ、３３　　Ｎ％１１１０
　８％８．４７実測：　　　６［Ｌ５　　　５．７　　
　１０．９　　　８．２ＮＭＲスペクトル（Ｃ１）ｅｌ
、）６０ＭＩ″Ｉ２４６５ｐｐｍ：チアゾールのプロト
ン ７．５５ｐｐｍ：）リチルのプロトン 上記工程Ｂで製造した７、６？の３−アセトキシ−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−フタルイ４−の塩化メ
チレンに例１で製造した０、　７５４１の６−アセドキ
シメチルー７−（（２−（２−トリチルアミンチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ〕アセチル〕ア
きノセファー３−エムー４−カルボン酸のジエチルアミ
ン塩、ｓｙｎ異性体をかきまぜながら懸濁させる。ＣＬ
ＳＳ５ｆの７タルイミドアセチルクロリドを添加する０
周茜温度で５分後に１０ｄのイソプロピルエーテルで沈
殿させ、吸引乾燥し、水でペースト状とし。
乾燥する。得られた粗生成物を２ｍｌの水性ぎ酸（ぎ酸
／水＝２７１）中で３５〜４０℃で２０分間かきまぜる
。次いで１０−の水を加え、吸引乾燥し、エーテルで溶
解し、吸引乾燥し、乾燥する。
４　ｍｌのア七トンに溶解し、不溶物を吸引乾燥し、１
０Ｍのエーテルで沈殿させる。１２８０？の所期化合物
を得る。
Ｑ−：　　Ｃ，５Ｈ２ｏＯ１ｏＮ６Ｓ２ｚ６２Ｂ、６計
算：　　８％　ＩＬ７７　　８％　１０．２０実測：　
　　　１２．５　　　　１０．４υ■スペクトル（エタ
ノール） Ｍａｘ　　　２１７−２１８　ｎｍ　　　ＥＩｎ口　　
２５０ｎｍ　　　　　Ｅ Ｉｎｆｌ　　　２５８ｎｍ　　　　　ＥＩｎｆ　　　２
６０ｍ　　　　　Ｅ Ｉｎｆ　　　５（３０ｎｍ　　　　　ＭＨＣＩ　　Ｎ／
１０　　（エタノール）Ｍａｘ　　　２１７−２１８　
ｎｍ　　　ＥＩｎｆ　　　２５１　ｎｍ　　　　　ＥＭ
ａｘ　　　２３９　ｎｍ　　　　　ＥＭａｘ　　　２５
８　ｉｎ　　　　　ＥＩｎｆｌ　　　２８０ｎｍ　　　
　　ＥＮＭＲスペクトル（ＤＭ８（Ｊ） ７ｔｓｐｐｍ：チアゾール ＝　７８２ ＝　８４４ ＝　４５５ ＝　２４２ ＝　１０７ ＝　７７３ ＝　４２９ ＝　３５２ ＝　２８６ ＝　２３０ ノセファ ３−エム カルボン酸のｓｙｎ異 柱体 ４ｍｌの塩化メチレンに例１で製造した０、　７５６１
の５−アセトキシメチル−７−［（２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
］アセチル〕アミノセファ−３−エム−４″″カルボン
酸のジエチルアミン塩、ｓｙｎ異性体をかきまぜながら
懸濁させる。
α２１１１１のピリジンとα２ｄの塩化ジメチルカルバ
モイルを加える。溶解後、水洗し、次いでｐｌ（２まで
酸性化した水で洗う。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、次
いでエーテルで砕く。吸引乾燥し、０．６０００　？の
粗生成物ｔ−得る。次いでこの生成物を２ｄの水性ぎ酸
（ぎ酸／水＝２７１）とともに４０℃で１５分間かきま
ぜる。５ｍｊのエタノールを加え、濃縮乾固し、酢酸エ
チルで溶解する。
α５８４ｔの粗生成物を得、これをア七トンーメタノー
ル混合物（１／１　）中に溶解し、次いで僅かな綿毛状
沈殿が生じるまでエーテルを加えることにより精製し、
不溶物を吸引ｐ過し、Ｆ液をエーテルで沈殿させる。０
．２１３　ｐの所期化合物を得る。
分析：Ｃｌ８Ｈ２ｏ０８Ｎ６Ｓ２：５１１５２計算＝　
Ｎ％１６．４ 実測：　　　　１５．２ １Ｒスペクトル（ヌジョール法） β−ラクタム　　１７７０ｃｆ１１″″１Ｃ＝　０　　
　　　１７２４３−’ アミド　　　　１６６７　ｃｙｎ″″１アミドＩＩ　　
　　　　１５５２ｏ１１−’ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ
） Ｍａｘ　　２３０　ｎｍ　　　Ｅ：　＝　５５７　　　
ｇ　＝１８３００Ｉｎｆｌ　　２５１　ｎｍ　　　Ｅ’
　＝　２６１Ｍａｘ　　３００ｎｍ　　　ＥＳ＝＝　　
８７ＥｔＯＨ−ＨＣＩ　　Ｎ／１゜ Ｍａｘ　　２５１６　ｎｍ　　　Ｅ：　＝＝　２７０Ｉ
ｎｆｌ　　２８０　ｎｍ　　　Ｅ２　＝　２１８８Ｍ几
スペクトル（ＤＭ８０） １ｏ、５ｐｐｍ：チアゾール 例４：３−アセトキシメチル− ＝　　１５８００ 〔 〔 一アミノチアゾールー４−イル） ２−フタルイ ミドメチルオキシイミノ〕アセチル〕アミノセフ引乾燥
し、（］、　Ｏ７５ｆのアシル化生成物を得る。
ｌ凡スペクトル（田Ｃ１，） ＮＨ５４０８ｃｍ−’ ニルメチル ｏ、ｏａｓｙの下記のように製造される３−アセトキシ
メチル−７−［（２−（２−トリプルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ〕アセチル］アミ
ノセファ−３−エム−４−カルボ７　＠　シ７二二ルメ
チル、０．１２７のブロムメチルフタルイミド、０．０
６９ｐの炭酸カリウム及びα４ｄのジメチルスルホキシ
ドを周囲温度で１５分間強くかきまぜる。１ｄｍｅの０
．ＩＮ塩酸を添加する。生じた沈殿を吸引濾過し、水洗
し、乾燥し、α１２１ｔの粗生物を得る。これを１１ｎ
ｌの酢酸エチルに溶解し、活性炭で処理する。溶媒、を
除去してから、その残留物をエーテルで砕き、吸アミド １６６５ｃｔｒ−’ −Ｎ−ＯＲ ＮＭＲスベク Ｚ　Ｏ５ｐｐｍ ７、８　ｐｐｍ １０３５ｃＩｎ−１ トル（ＣＤＣＩ、） ：芳香族、トリチル−ベンジル ：７タルイミド ３、４１）ｐｍ　　　：　ＣＨ２５ ルイミドメチルオキシイミノ〕アセチル〕アミノセフア
−３−エム−４−カルボン酸のｓｙｎ異性体のトリフル
オル酢酸塩 ０、５２　）の工程Ａで得られた生成物に３　ｍｌのト
リフルオル酢酸を加え、周囲温度で１０分間強くかきま
ぜる。３０℃で減圧下に濃縮し、３０ＷＬｌのイソプロ
ピルエーテルを加え、砕き、吸引乾燥し、イソプロピル
エーテルで洗う。０．２１７の所期化合物を得る。
ろ−アセトキシメチル−７−（（２−（２−トリチルア
ミンチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ〕
アセチル〕アミノセファ−３−エム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル、ｓｙｎ異性体の製造。
４、１５　ｐの例１の製造の工程Ｂで得られたジエチル
アミン塩を４０ＣＣの塩化メチレンと５５ＣＣのｏ１Ｎ
塩酸に導入する。
周囲温度で１０分間かきまぜ、デカンテーションし、有
機相を２５ＣＣの水で２回洗う。次いでこの相を乾燥し
、吸引乾燥し、塩化メチレンで洗う。
１５ＣＣの８％ジアゾジフェニルメタンのベンゼン溶液
をかきまぜながら１０分間で導入する。周囲温度で１５
分間かき１ぜ、次いで溶媒を３０℃で減圧下に蒸発させ
る。イソプロピルエーテルで溶解し、砕き、溶媒を減圧
下に蒸発させる。インプロピルエーテルで再び溶解した
後、吸引濾過し、洗う。乾燥後、４．４１　ｌｉｄの所
期化合物を得る。
ＮＭｋＬスヘクトル（ＣＤＣ１３）６０ＭＩ（２ＣＨ５
（ｃｌ　　　　　ＣＨ２（、に４＋２．ｅ）ａ　　＝　
　１５！Ｓ ｂ　＝　２．０Ｉ Ｃ＝　五２６ ｄ　＝　６．７８ ６＝７．５！Ｉ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ 後、ｔ８８ｉの所望化合物を得る。Ｉｔ、ｆ　＝　ｏ、
　ｓ（溶離液＝２０％のアセトンを含むエーテル）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ５）　　６０　ＭＨ２ｔｓ
ｓｐｐｒｏ：チアゾール環のプロトン７．３３９ｐｍ：
フェニル核のプロトン２．７７５Ｎの上で得られた化合
物を１４ＣＣのアセトンと４．５　ＣＨの１Ｎ塩酸に導
入する。周囲温度で２時間かきまぜ、アセトンを減圧下
に追出す。
２０工の酢酸エチルを加え、かきまぜ、次いでデカンテ
ーションする。有機相を１０ＣＣの弱塩水で４回洗う。
洗浄水を５Ｑ１．の酢酸エチルで抽出する。有機画分を
一緒にし、乾燥する。吸引乾燥し、酢酸エチルで洗い、
次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。その残留物をエーテ
ルで溶解し、結晶化させる。砕き、吸引乾燥し、エーテ
ルで洗う。乾燥ｓｙｎ異性体 ０、２１　ｆの例４で得られたトリフルオル酸ｆｆ４を
０．４１のメタノールに溶解し、次いでかきまぜながら
０．６１の１モル酢酸ナトリウムのメタノール溶液を加
える。２　ｍｌのエタノールをゆっくりと加える。沈殿
したナトリウム塩を吸引乾燥し、エタノール、次いでエ
ーテルで洗う。０．１２７　ｔの所望化合物を得る。
ＵＶスペクトル　ＨＣＩ　　Ｎ／１０　　（エタノール
）Ｍａｘ　　　２１７　ｎｍ　　　　　ｔ　ｚ　４６．
５００Ｉｎｆｌ　　　　２３７　　ｎｍ　　　　　　　
　ｔ　＝＝　　２［］、ＯＯＯＭａｘ　　　　２５２　
ｎｍ　　　　　　ｅ　＝　１６，３００Ｉｎｆ　　　　
　３０１　　ｎｍ　　　　　　　　ｓ　　−７，４００
Ｉｎｆ　　　　３２０　ｎｍ　　　　　　ｇ　＝　　５
，８５ＯＮＭＩ（スペクトル（ＤＭ８０） ｓ、　ｏ　ｓ　ｐｐｍ　　　芳香族 ２　　ｐｐｍ　　　　　ＯＡ。
■Ｒスペクトル（ヌジョール法） Ｃ＝０　　　　　１７７＜Ｓ　−１７６４−１７２４ｃ
！１１”−’７　ミ）’　　　　　１６８９　ｃｍ−’
Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）１６５９〜゛ １５１１ｃ１ｎ−’ 工程　Ａ　：　　久−二−刀ｇ−ｊ−；−と一イーＰ−
４−二Ｍ−＝−’−Ｕ−孔−二（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−柱体 ｔ３７１の例１の製造の工程Ｃの中間で得られた６−ア
セドキシメチルー７−［（２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ］アセチ
ル〕アミノセファ−３−エム−４−カルボン酸を２０ｍ
ｔの塩化メチレン中で周囲温度でかきまぜる。２０ｍ／
の水を加え、次いで２．　ａ　ｌｌ！７のトリエチルア
ミンをゆっくりと加える。
得うれたエマルジョンに、４．８Ｆｆのα−ブロムフェ
ニル酢酸ｔ−ブチルを５ｄの塩化メチレンに溶解してな
る溶液を加え、周囲温度で２６時間かきまぜる。１（Ｉ
ＷＬ／；０２Ｎ塩酸を加えてｐｕｔ　まで酸性化する。
クロロホルムで抽出し、水洗し、乾燥し、最高６０℃で
減圧下に蒸留乾固する。６．１　？の褐色油状物を得、
これを５虹の酢酸エナルに溶解する。０．２５　ｍｌの
ジエチルアミン、次いで５゜νのイソプロピルエーテル
を加える。吸引乾燥し、ｔ１１？のジエチルアミン塩を
得る。母液からは、−次収量と同じ生成物０．１１を二
次収量として得る。二つを一緒にして５　ｓｉｎの酢酸
エチルに溶解する。その溶液を濾過し、溶媒を蒸発乾固
させる。
その残留物をエーテルで溶解し、吸弓１乾燥し、エーテ
ルで洗い、次いで周囲温度で減圧下に乾燥する。０．９
６）の所望化合物を得、これはそのまま次の工程に用い
る。
■几スペクトル（Ｃ１（Ｃ１，） 甜＋会合　　３３７２　ｃａｔ−’ β−ラクタム　　　ｊ　７３　ｊ　　ｃｍ−’Ａ、Ｕ　
　　１７ｓＢｏｎ屑 Ｃエステル１７２９　　ｃｍ−’ アミド　　　　１６８１　副−１ Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１ｏｂ３　ｃｍ−’ ＵＶｘヘク）ル（Ｅｔ（ＪＨ） Ｉｎｆｌ　　　　　２３０　　ｎｍ　　　　Ｅ　　＝　
５０４Ｉｎｆｌ　　　　２６０　ｎｍ　　　　Ｂ　　＝
　１８９Ｉｎｆｌ　　　　３０５　　ｎｍ　　　　Ｅ　
　＝　　６０　　　　ｇ　＝　９，７００Ｍａｘ　　　
　　４４７ｎｍ　　　　Ｅ−＝＋　　　８Ｉｎｆｌ　　
　　５１５ｎｍ　　　　Ｅ＝　　　３（ＥｔＯＩ−Ｉ−
ＨＣＩ　　−Ｎ／１０　）Ｍａｘ　　　　２６７　ｎｍ
　　　Ｅ’　−＝　１６０　　　ｇ　＝　１５．０００
ＮＭ几スペクトル ＆　８　ｐｐｍ　　　チアゾール 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（α−カルボキシ
）フェニルメトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕セファ
ー３−エム−４−カルボン酸のトリフルオル酢酸塩、ｓ
ｙｎ異性体 ０、８８２　ｆの工程Ａで得たジエチルアミン塩を８．
９ｄのトリフルオル酢酸中で周囲温度で１０分間かき１
ぜる。溶解後、約３−の容積となる壕で最高３０℃で減
圧下に濃縮する。その残留物を冷却し、′５０−のイソ
プロピルエーテルで溶解し、周囲温度でさらに１０分間
かきまぜる。吸引乾燥し、イソプロピルエーテルで洗い
、２０〜２５°Ｃで減圧下に乾燥し、Ｑ、５１２）の生
成物を得る。
この生成物を１チの水を含有する２−のアセトンで溶解
し、周囲温度で５分間かきませ、次いでかきまぜなから
２０１のエーテルでゆっくりと希釈する。１０分後に、
吸引乾燥し、ニーデルで洗い、周囲温度で減圧乾燥する
。０．４４３　ｉの精製された生成物を得る。
α４２１ｙ−の例６で得たトリフルオル酢酸塩を２．１
ｄの１Ｍ酢酸ナトリウムメタノール溶液と２．１ｍのメ
タノールに周囲温度で溶解する。４０■の活性炭で処理
し、次いでシリカで吸引乾燥し、涙液を減圧下に最高５
０℃で１　ｍｌの容積となるまで濃縮する。１０ｍ１の
１００％エタノールを加えてナトリウム塩を沈殿させる
。吸引乾痒し、舊ずエタノールで、次いでエーテルで洗
い、周囲温度に減圧下に乾燥する。［１２７５７の所望
化合物を得る。
分析”、　　Ｃ２５Ｈ＋　９０９Ｎ５Ｓ　ｚＮａ　２　
””　６１９５計箕：Ｃ％４４５９　８％５．（１９Ｎ
％ｉｔｓ　　８％１０．３５実測：　　　４４．８　　
　　五５　　　１１３　　１α２ＵＶスペクトル（Ｅｔ
（ｌ（／　ＨＣＩ　−Ｎ／１０　）Ｍａｘ　　　２６０
　ｒｔｍ　　　Ｗ：　＝　２６６　　　ｔ　＝　１６．
５（）［ＩＩｎｆ　　２７６　ｎｒｎ　　Ｅ’　＝　２
２２　　ｔ　＝　１５．７００１ｎｆ　　　３９５ｎｍ
　　　Ｂ：＝　　８ＩＲスペクトル（ヌジョール法） β−ラクタム　　　１７６１の アミドＩＩ　　　　　　　１５５２α−１Ｃ＝へ−ＯＲ
１０２７ｃＩｎ 工程Ａ：３−アセトキシメチル−７−（（２−物 ｔ７ｉの例４の製造で得た６−アセドキシメチルー７−
［（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕セファ
ー５−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを＆５１
Ｌｌのジメチルホルムアミド中に周囲温度で溶解する。
かきまぜながら、０、６９　？の無水炭酸カリウム、次
いでｉ２＋ｄのα−ブロム−γ−ブチロラクトンを加え
る。この懸濁液を周囲温度で不活性雰囲気下に４５分間
かきまぜ続ける。これに２０ｍ＋ｊの水、１２ゴの１Ｎ
塩酸、３０ＭＩの酢酸エチルを注入する。有機相をデカ
ンテーションし、塩化ナトリウム含有水によシ中性とな
るまで洗う。乾燥し、溶媒を３５℃より低い温度で減圧
下に蒸発乾固する。６．６ｉの透明褐色油状物を得る。
この油状物を２０ｍ１のイソプロピルエーテルで溶解し
、４０℃で５分間かきまぜ、イソプロピルエーテルをデ
カンテーションし、この操作を再び行なって約２．５７
−の乾燥抽出物を得、これを同じようにしてエチルエー
テルで処理する。その残留物を２０ｍのエーテルにより
周囲温度でかきまぜながら１５分間溶解する。不溶物を
吸引乾燥し、エーテルで洗い、減圧下に乾燥し、ｔ５１
５９−の無水黄色生成物を得、これはそのまま次の工程
に用いる。
Ｉ　Ｒスペクトル ＮＨｓ　ｚ、　９５円−１ ＯＡ。＋エステル　　１７４４ｃ＋ｒ＋−’７ｊド　　
　　１６９１１”ｌＦ！−’ＮＭＲスペクトル（ＣＩ）
Ｃ１３） ６、　ｓ　ｏ　ｐｐｍ　　　チアゾールで溶解する。不
溶物を周囲温度で吸引乾燥し、エーテルで洗い、ｔ５９
０Ｐの黄色生成物を得る。
Ｉ凡スペクトル（ＣＩ（Ｃ１，） 団　　　　　　３３８６ｍ−１ Ｃ＝０１−ラクトン　＋βラクタム　　１７９７ｃ！ｎ
−’５１５２５ｔｉ−の上記工程で得られたΔ２異性体
とΔ６異性体との混合物を８ｍｌの塩化メチレンに不活
性雰囲気中でかきまぜながら溶解する。氷水の浴により
Ｄ〜＋５℃まで冷却し、次いで０．４２０？のｍ−クロ
ル過安息香酸を８縮の塩化メチレンに溶解してなる０〜
＋５℃の溶液を２０分間で加える。この温度で１時間か
きまぜ、加熱しないで減圧下に８Ｍし、次いで２０ｍ１
の酢酸エチルで溶解する。重炭酸す）　ＩＪウム溶液で
洗い、次いで塩化ナトリウム溶液により中性となるまで
洗う。
有機相を乾燥し、３０℃より低い温度で減圧下に蒸留乾
固する。その残留物を１０ｍ／のエーテルアミド １６９１Ｄ１１−１ ＵＶｘヘク）　ル（ＥｔＯＨ） Ｉｒ＋ｆ　　　　２５７　ｎｍ　　　’Ｅｉ　＝””　
１９６Ｉｎｆ　　　３０５　ｎｍ　　　Ｅ、　−−５３
（Ｅｔｍ　−ＭＣＩ　−Ｎ／ｌ　ｏ　）Ｍａｘ　　　２
６５　ｎｍ　　　Ｅ２−”：　２００Ｉｎｆｌ　　　ｘ
ｏｏ　ｎｍ　　　Ｂ’、　＝：　　ｓｓＮＭ凡スペクト
ル（Ｃ１）ＣＩ３） ε　＝　　５．０００ ε　＝１９，０００ ε　＝ａ、Ｔｏ。
２　ｐｐｍ　　　　ＯＡ。
６７３及び１．７７ｐｐｍ　　　チアゾール／φ ６、７　ｐｐｍ　　　　　−α紗ＣＨ＼−φ ７、５　ｐｐｍ　　芳香族 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−［〔２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ［（２−
オキソ−３−テトラヒドロフラニル〕オキシ〕イミノ］
アセチル〕アミン〕セファ−３−エム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル、ｓｙｎ異性体 ｔ５２８ｆの上記工程で得られた生成物を６６ｍ１のジ
メチルホルムアきドに溶解する。−２０℃に冷却し、不
宿性雰囲気下に０．６−の三塩化シんを３０秒間で加え
る。−２０℃で５分間かきまぜ、５０ゴの酢酸エチル、
３０ｍの重炭酸ナトリウム飽和溶液及び１５？の水中に
注入する。抽出し、デカンテーションし、２０ｍの酢酸
エチルで再抽出し、塩化ナトリウム溶液で中性になるま
で洗う。
脱水し、減圧下に４０℃より低い温度で蒸留乾固する。
１０ｍ１のエーテルで溶解し、吸引乾燥し、洗い、周囲
温度で減圧下に乾燥し、ｔ０３９９−の生成物を得、１
０％のエーテルを含有する塩化メチレンを溶離液として
シリカで精製する。
蒸留乾固し、エーテルで溶解し、周囲温度で吸引乾燥し
、乾燥する。０．７５１　？の生成物を得る。
ＮＭ）ｔスペクトル（ＣＤＣｌ２） ２　ｐｐｍ　　　　ＯＡ。
＆　ｓ　ｐｐｍ　　　チアゾール ｈ　ｑ　ｐｐｍ　　　ＣＣ）ＱＣ）Ｐ’φ−ゝφ ７、　ｓ　ｐｐｍ　　　芳香族 工程Ｄ：６−アセトキシメチル−７−［［２−（−？−
二−７−≧−／−７ｚ−Ｙ二と二一一一二一１ご一λ−
ニー？−二反（−（−２−オキソ−３−テトラヒドロフ
ラニル〕オキシ］イミノ〕アセチル〕アミン〕セファ−
３−エム−４−カルボン酸 ７．２ｍのトリフルオル酢酸とα７２０Ｌｉ−の上記工
程で得られたＳ−アセトキシメチル−７−（（２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（（
２−オキノー５−テトラヒドロフラニル〕オキシ〕イミ
ノ〕アセチル〕アミン〕セフア−３−エム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル、ｓｙｎ異性体、を２０〜２５℃
で１０分間かきまぜる。減圧下に３０℃よりも低い温度
で約２ｄの容積となるまで濃縮する。氷水の浴で冷却し
ながら、３０１ｄ（７）イソプロピルエーテルで溶解す
る。周囲温度で１０分間かきまぜ、吸引乾燥し、０．４
８３？の生成物を得る。
この生成物の０．４　Ｂ　Ｏ７を０．５Ｔ１１のアニソ
ールと４．８−のトリフルオル酢酸で溶解し、周囲温度
で５分間かきまぜる。約１ｄまで濃縮し、２０１１Ｌｔ
のイソプロピルエーテルで溶解する。吸引濾過し、０、
４７２　）の生成物を得る。この生成物の０．４５８１
に５０％の水を含有するｔ８ｍｊ！のぎ酸を加える。
不活性雰囲気中で５０℃に１０分間加熱する。
軽い不溶物を熱濾過し、そのｐ液を外部で３０℃を越え
ないように減圧下に濃縮乾固する。３ａの水で溶解する
。吸引乾燥し、ごく少量の水で洗い、次いでエーテルで
洗う。０．２８３ｒの生成物を得る。これはそのママ次
の例で用いる。
例９：５−アセトキシメチル−７−［−２−アミＱ、２
８！ｒ５’の例８で得た３−アセトキシメゾルー７−（
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（［
［２−オキソ−３−テトラヒドロフラニル］オキシ〕イ
ミノ〕アセチル〕アミノ〕セファ−５−工Ｊｈ−４−力
〜ボ／ｉ！［１−の１Ｍ酢酸メタノール溶液と１′ＩＬ
ｔのメタノールに溶解する。その溶液を３０？の活性炭
で処理し、シリカで濾過し、メタノールで６回洗う。Ｆ
液を減圧下に５０℃より低い温度で１−まで濃縮する。
１００℃で１０ｍのエタノールで希釈し、吸引乾燥し、
１００℃のエタノールで洗い、次いでエーテルテ洗う。
ｃＬｌ　６５）の所期化合物を得る。
分析：　　Ｃ４，Ｈ１８０，Ｎ５Ｓ２Ｎａ＝　５４７．
５計＄　：　Ｃ％４ｔ６Ｂ　）１％＆３１　Ｎ％１２．
７９８％１ｔ７２　Ｎａ％４．１実測：　　　４５．５
　　５．５　　１ｔＢ　　　１α７４．２Ｕ　Ｖ　スヘ
ク）　ｋ　（ｇｔＯＨ−ＨＣＩ　−Ｎ／１０）Ｉｎｆ　
　　２２０　ｎｍ　　　Ｅ：　＝　２５５Ｍａｘ　　　
２６０　ｎｍ　　　Ｅ：　＝　５０２　　　ｔ　＝　ｔ
６．ｓｏ。
１几スペクトル（ヌジョール法） アミド １６７３ａｎ−’ アミド■ Ｎ、ＭＲスペク ｔ　９　ｓ　ｐｐｍ ａ　７８　ｐｐｍ ４、３５　ｐｐｍ １５３５５１”−’ トル（ＤＭ８０） ＡＣ チアゾール Ｃ００Ｃ）Ｉ２ 異性体 ０、２５７　ｔの例９で得られたナトリウム塩と２、７
　ｍｌのｏ、　０８６５　Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を周
囲温度で４時間かきまぜる。１６時間後に、最高３０℃
で減圧下に蒸留乾固する。その残留物を２−のメタノー
ルで溶解し、褐色不溶物を除去し、ｐ液を蒸留乾固する
。その残留物を１５ｄのエタノールで溶解する。不溶物
を吸引乾燥し、エタノールで、次いでエーテルで洗う。
α２２６１の所望化合物を得る。
を列：　　Ｃ４，Ｈ，，０，。Ｎａ２５２Ｎ５＝　５８
７．５計算：　Ｃｌ３＆８４　　Ｈ％３．２６　　Ｎ％
１１９２　８％１ｃＬ９１　Ｎ３％７．８２実側：　　
　３９．８　　３．７　　　　ＩＱ、７　　１０．１　
　７．６ＵＶスペクトル（ＥｔＯ）ｔ／ＨＣ１−Ｎ／　
１０　）Ｉｎｆ　　　２２４　ｎｍ　　　Ｅ’　＝　１
９８Ｍａｘ　　　２６２　ｎｍ　　　Ｅ’　＝　２２５
　　　ｃ　＝　１５．０００ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０
） ７、０５　ｐｐｍ　　：チアゾール ＩＲスペクトル β−ラクタム　　　１７６３ａｎ”” アミド　　　　　１６６７鋼−１ ＱＪＯ−１５７５ｍ−’ （２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−１３６
７？の例１の製造の工程Ｃで中間体として得られた３−
アセトキシメチル−７−（（２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）ア
セチル〕アミノ〕セファー３−エム−４−カルボン酸を
２０−の塩化メチレンに不活性雰囲気下にかきまぜなが
ら溶解する。２０ｍの水、２．８Ｍｌのトリエチルアミ
ン、次いで１献のα−ブロム−γ−ブチロラクトンを加
え、周囲温度で１７時間かきまぜる。１ｄのα−フロム
−γ−ブチロラクトンを再び加え、３時間後にｔ４ａｌ
のトリエチルアミンを加え、５時間かきまぜ、再びｔｓ
ｍＪのα−ブロム−γ−ブチロラクトンと１４−のトリ
エチルアミンを加える。
１６時間かきまぜ続ける。２０−の２Ｎ塩酸で酸性化し
、デカンテーションし、中性となるまで水洗する。有機
相を脱水し、減圧下に蒸留乾固する。
その残留物を１０−の酢酸エチルで溶解し、不溶物を吸
引乾燥し、ｐ液を洗い、乾燥し、蒸留乾固し、その残留
物を１［］ｎＡ！の酢酸エチルで溶解し、０、２　ｍｌ
のジエチルアミンをゆっくりと加える。出発物質のジエ
チルアミン塩を周囲温度で吸引乾燥し、酢酸エチル、次
いでエーテルで洗う。母液を蒸留乾固し、その残留物を
２−の酢酸エチルで溶解し、２ｏａ／のイソプロピルエ
ーテルを加える。
沈殿を吸引乾燥し、０．５００　？の所期化合物を得る
。
Ｕ　Ｖ　スヘク）　ル（ＥｔＯＨ−ＨＣＩ　−Ｎ／１０
　）Ｍａｘ　　　２６５０ｍ　　　ｈ”；　＝　１７９
　　　ｔ　＝　１５，００ＯＮ　Ｍ　ｌ（スペクトル（
ＣＤＣｌ５）（Ｌ　７６　ｐｐｍ　　　チアゾール 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−１：［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−オキノ
ー６−テトラヒドロフラニル）オキα５？の上で得られ
たジエチルアミン塩をｓｅｃのトリフルオル酢酸に導入
する０周囲源度で１５分間かきまぜる。減圧下に約２Ｃ
Ｃまで蒸留し、２０ＣＣのイソプロピルエーテルを一度
に加える。
周囲温度で１５分間かきまぜ、生成物を吸引乾燥し、２
ＣＨのイソプロピルエーテルで５回洗う。減圧下に乾燥
し、所望化合物を得る。
工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−（［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−オキシテ
トラヒドロフラニル）オキシ〕イミノ］アセチル〕アミ
ン〕セファ−５−エム−４カルボン酸のｓｙｎ異性体 上で得られたトリフルオル酢酸塩を２ＣＨの１１塩化メ
チレンメタノール溶液とａ、ｓｃｃのピリジンの１モル
エタノール溶液との混合物に入れる。
周囲温度で１５分間ペースト状にする。２％エタノール
を含有する８ｃｔ−の硫酸エーテル′ｃ２分間希釈する
。かきまぜ、吸引乾燥し、エチルエーテルで洗い、減圧
下に所望化合物が得られるまで乾燥する。
工程Ａ：２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（テトラゾール−５−イル）メトキシオキシ
イミノ酢酸のｓｙｎ異性体 ２、、４５　）の２−（２−トリチルアミンチアゾール
−４−イル）−２−シアノメチルオキシイミノ酢酸（こ
の製造は先に示した）をｔ２ｍのジメチルホルムアミド
中でかきまぜる。１５１のナトリウムナイトライドとｔ
ｓ４の塩化アンモニウムを加える。７５℃で５時間加熱
し、周囲温度で冷却させ、１２０ｍ／の蒸留水、４０ｍ
１の酢酸エチル及び３０ｍのぎ酸を加える。生じた沈殿
を吸引乾燥し、水洗し、酢酸エチル、次いでエーテルで
洗い、乾燥し、１２７５５’の所望化合物を得る。Ｆ液
からは０．１２７９−の化合物を回収する。
分析：　　Ｃ２６Ｈ２，（Ｊ、Ｎ、Ｓ＝　５１　ｔ　５
５計算：Ｃｑｂ６ｔＯＨ％４，１　Ｎチ１９．２　　Ｓ
％＆３実測：　　　６１１　　４．６　　１７．８　　
５．８ＵＶスペクトル（Ｅｔｏｕ＋諌０） Ｉｎｆ　　　２５９　ｎｍ Ｉｎｆ　　　２６５　ｎｍ　　　ｇ　＝　１１，０００
Ｉｎｆ　　　２７１ｒＬｒｌｌ Ｉｎｆ　　　２９４　ｎｍ　　　ｇ　＝　　６，６００
（Ｅｔ（］（／）ＩｃＩ　−Ｎ／１ｏ）Ｉｎｆ　　　２
７０　ｎｍ Ｍａｘ　　　２７５　ｎｍ　　　Ｅ　＝　１３．７［１
ＯＮＭＨスペクトル（ＤＭＳＯ） ７、　２　８　　ｐｐｍ　　　　：　　）　　リ　チ　
ル６、ａｓｐｐｍ：チアゾール 芳香族 Ｈ Ｃ＝Ｎ、　Ｎ＝Ｎ １６０８の−１ １６２４ｏ＋＋−’ １５８０３−’ Ｌ　０２４５’の上記工程で製造した２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（テトラゾール
−５−イル）メチルオキシイミノ酢酸に０．６５６ｇの
７−アミノ−３−アセトキシメチルセファ−６−エム−
４−カルボ７１１ｔ−７”チルと２ゴのピリジンを加え
る。０．５ｔのジシクロへキシルカルボジイミドを５　
ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液を加えた後、周
囲温度で１時間かきまぜ、生じたジシクロヘキシル尿素
沈殿を吸引乾燥により除去する。そのｐ液に２５ｍＡの
１Ｎ塩酸を加え、５分間かきまぜ、デカンテーションし
、２５Ｎｌの水で洗い、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下
に蒸留し、その残留物をインプロピルエーテルで溶解す
る。砕き、吸引乾燥し、イソプロピルエーテルで洗う。
乾燥後、ｔ７７Ｂ）の粗生成物を得る。この生成物を４
−の酢酸エチルに溶解し、活性炭で処理し、シリカでＶ
遇する。そのＦ液にか１！まぜながら２０１のインプロ
ピルエーテルを５分間で加え、さらに５分間かきまぜ、
吸引乾燥し、インプロピルエーテルで洗う。乾燥後、ｔ
４１２？の白色生成物を得る。Ｍｐ＝１５８℃。
分析：Ｃ４ｏＨ３，０７Ｎ、Ｓ２ 計算：　Ｃ４５＆５　　Ｈ％４．８　　Ｎ％１５．５　
８％７．８実測：　　　ｓ８．、ｓ　　　ａｏ　　　１
４．７　　７．６ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ、ＨＣＩ　
−Ｎ／１ｏ　）Ｍａｘ　　２６７−２６８Ｃｍ　　　　
ｇ　−１９，４００Ｉｎｆ　　　２９０　ｎｍ 工Ｒスヘクトル（ｃ）′ｌＣ１，） β−ラクタム　　　１７８７個−１ エステル　　　　　１７３８ｆｆｉ−’ＣＤＣｌ、） トリチル チアゾール ｔ−ブチル アシル 紐旦刀−１人（ ７，２１）Ｐｍ ４　７　５　　ｐｐｍ ｓｐｐｍ ２、ｏ　　ｓ　　ｐｐｍ ｔ２２６ｔの３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（テトラ
ゾール−５−イル）メチルオΦジイミノ〕アセチルアミ
ノセファ−３−エム−４−カルポン酸ｔ−ブチルと１２
１のトリフルオル酢酸を周囲温度で３０分間かきまぜる
。酸を減圧下に一部蒸発させ、１２０ｘ７のイソプロピ
ルエーテルで沈殿させる。吸引乾燥し、イソプロピルエ
ーテルで洗う。乾燥後、不純物、即ち一部反応した出発
物質を含有するｔｏ６１Ｐの生成物を得る。
トリフルオル酢酸で操作を２回行なって０．８７９１の
所望化合物を得る。
ＮＭＲ，スヘクトル（シューテロクロロホルム）＆　７
　Ｓ　ｐｐｍ　　　チアゾール ７、２５　ｐｐｍ　　　　）リチル 例１２において出発物質として用いた２−（（（シアノ
メチル〕オキシ〕イミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸のｓｙｎ異性体は１次のよ
うに製造した。
上記工程で得られたトリフルオル酢酸塩を１８国のメタ
ノールに溶解する。ｚｓｃｃの酢酸ナトリウムの１モル
メタノール溶液を周囲温度でかきまぜながらゆっくりと
加え、次いで１８０Ｃのエタノールで５分間で加える。
氷水の浴で冷却しながら１５分間かきまぜる。吸引乾燥
し、エタノール、次いでエチルエーテルで洗い、α４４
７？の結Ａ化したナトリウム塩を乾燥する。
分析：　　ｅ１７Ｈ，，０，Ｎ、５２＝５２？ｔ５計算
：　Ｃ％５７．４　　Ｈ％’５．０　　Ｎ％２！ＬＩ　
　８％１１．８実測：　　　３７．８　　５，２　　２
１．１　　１１１１２．９）の２−〔（ヒドロキシ）イ
きノ〕−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸、ｓｙｎ異性体、９１２？の中性炭酸カリウム
６０ＣＣの乾燥ジメチルホルムアミド及び７．１ＳＣＣ
のクロルアセトニトリルを不活性雰囲気下に混合する。
かきまぜる。塊りにした後に、密封雰囲気下に６５時間
放置する。７５０ＣＣの水と１３０ＣＣの１Ｎ塩酸と１
５０ＣＣの酢酸エチルとの混合物上に注ぎ、不溶物を吸
引乾燥し、酢酸エチルで洗い、水洗し、デカンテーショ
ンする。１００ｃｃの水で洗い、１０００Ｃの酢酸エチ
ルで３回再抽出し、有機相を乾燥し、吸引乾燥し、洗い
、濃縮乾固し、その残留物をエーテルを溶離としてシリ
カカラムでクロマトグラフィーする。エーテルを追出し
、α６９りの所望化合物を油状物として得る。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、）、６０ＭＨ２＆　８　
Ｐｐｍ　　　　　　チアゾールプロトン７、５７　ｐＰ
ｍ　　　　）リチルプロトンＮＭｆｔスペク ４、７　ｐｐｍ ？Ｌ　７　ｐｐｍ ７、３４　ｐｐｍ トル（ＣＩ）ＣＩ、）、６０ＭＨｚ ＯＣＲ，ＣＮ チアゾールプロトン トリチルプロトン 柱体 ＦＡ、　６９９−の上記１）で得られた生成物を５２Ｃ
Ｃのジオキサンに入れ、水浴で冷却し、１７．　Ｉ　Ｃ
Ｈの１Ｎ炭酸ナトリウムを２０分間滴下する。自然発生
的に再加熱し、１０．５ＣＣの２Ｎ塩酸を加え、ジオキ
サンとほとんど全部の水を留去する。
２０ωの水と３０ＣＨのエーテルを加え、１５分間かき
まぜ、結晶を吸引乾燥し、水洗し、エーテルで洗い、乾
燥し、４．５２　）の所望化合物を得る。
Ｍｐ＝ＦＪ１ａｏ℃（分解）。
α６８５？の３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ヒド
ロキシイミノ）アセチル〕アミン〕セファー３−エム−
４−カルボン酸のｓｙｎ　異性体を１０ｃｒ−の塩化メ
チレンに溶解してなる溶成に０、２　ＣＣのピリジンと
１２ＣＨの塩化ベンゾイルを加見る。周囲温度で１０分
間かきまぜた後に、漏斗中で、ｐＨ１４で酸性化した水
で洗い、脱水し、吸引乾燥し、濃縮乾固する。α７３７
？の粗生成物を得、これを５ＣｉＣの酢酸エテルに溶解
する。
α１ｃｃのジエチルアミンを加え、１０分後に吸引乾燥
して（Ｌ２７）の所望のジエチルアミン塩ｔ−Ｓる。
計算二　Ｎ％１５．６４ 実測：　　　　１３．４ 塩、ｓｙｎ異性体 エニルカルボニルオキシイミノ）アセチル〕アミーー―
軸曇罎―曙−―−一一御一噌−■−榊霞−―−儒一一角
一層−―−−−−曙−−―――−−榊−醋−一彎曇一鴫
−―−―ノ〕セファ−３−エム−４−カルボ／酸のｓｙ
ｎ異−―−―−−■−−―−――−−−舖−１−−一一
轡―轡−■−両一曇榊−曙−−−一一一一−―−−―！
φ−−−−――――−柱体 α２７）のジエチルアミン塩を２ＣＣの５ｏ％水性ぎ酸
と４５℃で１０分間か含ませる。蒸留乾固し、エーテル
で砕き、α１５５？の粗生成物を分離し、これを０．５
　ｃｒ−のメタノールに溶解し、５ＣＨのエーテルで沈
殿させる。０．１４９−の所望化合物を得る。
江：　　Ｃ２３Ｈ＋　ｑｏ６Ｎ５ｂ　２　＝５１　五５
１λ２？の２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２−（
２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
のｓｙｎ異性体を８０ＣＣの無水ジメチルホルムアミド
と１２．４　Ｐのトリエチルアミンに不活性雰囲気下に
導入する。１００”Ｃに５時間加熱し、６．２？のトリ
チルアミンを加える。１００℃で７時間放置する。周囲
温度に戻し、１６００工の蒸留水圧注入し、２５０ＣＨ
のベンゼンで６回抽出し、水洗し、次いで塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗う。乾燥し、２五５？の樹脂状物を得、
ベンゼンーエーテル混合物（９５−５）を溶離としてシ
リカでクロマトグラフィーする。次いで主要画分をシリ
カに通し、純塩化メチレンで溶離する。
３６？の純化合物を得る。
ＮＭｋＬ　スペクトル（ＣＤＣｌ、　）４４６　ｐｐｍ
　　　チアゾールプロトン２、４５　ｐｌ）ｍに中心が
あるＣＨ，−ＮＨ三重線（Ｊ＝ｓＨｚ）２？の工程Ａで
製造したエチルエステル全１０頭のジオキサンと６６ｃ
ｃの無水エタノールに窒素下で導入する。３この１Ｎ炭
酸す）　ＩＪウムを加える。６５時間後に、生じた沈殿
を吸引乾燥し、Ａ５ＣＨのジオキサン−エタノール混合
物（１−６６）で６回洗う。−次収量としてｔ４４５）
のナトリウム塩を得る。
母液を同一条件下で再びけん化し、０．４４０　）のナ
トリウム塩を得る。１４４５Ｆの一次収量を３ＣＨの水
と５００Ｃのクロロホルムに注入し、激しくかきまぜな
がら、１Ｎ塩酸をｐＨ２となるまで加える（約１．９　
ＣＣ）。有機相をデカンデージョンし、１０ＣＣの水で
４回中性となるまで洗う。各両分の洗浄水を３国のクロ
ロホルムで再抽出する。
クロロホルム相の全部を脱水し、蒸発乾固させる。
そのようにして得られた白色粉末を２ＣＣのジクロルエ
タンで、次いで２ＣＣのイソプロピルエーテルでペース
ト状にする。一定重量となるまで減圧下に乾燥し、ｔ２
０２ｐの化合物を得る。Ｍｐ　＝１７６℃（分解）。
二次収量の０．４４０ｉを同じようにして処理し、０、
３２５９−の所望化合物を得る。Ｍｐ＝１７６°Ｃ（分
解）。
全部でｔ５２７ｉの化合物を得る。Ｍｐ　＝　１７６℃
。
ＮＭＲスヘク）　＃　（ＣＬ）ＣＩ、　）４６５　ｐｐ
ｍ　　　チアゾールの５位プロトン２．９５　ｐｐｍ　
　　　ＣＨ２” （２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア０、２
８６　）の工程Ｂで製造した酸を２ＣＣの塩化メチレン
に導入する。その懸濁液をか１！まぜ、次いで１．４Ｃ
Ｃのトリエチルアｉンとｌ０ＣＣの溶液を得るのに十分
な量の塩化メチレンとを混合することＫより即座に作っ
た溶液の４ＣＣを滴下する。
アセトンとドライアイスとの浴で一２０℃に冷却し、そ
の溶液を調整するために５分間放置し、次いでｔ２５ｃ
ｃの塩化ピバロイルと１０ＣＨの溶液金得るのに十分な
量の塩化メチレンとを混合することにより即座に作った
溶液の０．４　ＣＣをかきまぜながら滴下する。
次いで浴を一１０℃に戻し、この温度で！ＩＯ分間放置
する。
その溶液を１０分間１０℃にもたらし、次いで０．１７
６？の７−アミノセファロスポラン酸ジフェニルメチル
エステルを一度に加え、周囲温度に戻す。１時間２０分
後に、１７．６■のこのエステルを再び加える０周囲基
度で５０分間かきまぜ、冷蔵庫で１５時間放置し、周囲
温度に戻し、減圧下に蒸発乾固し、シリカで濾過し、ベ
ンゼン−酢酸エチル混合物（８−２）で溶離する。０．
２０ａ？の所望化合物を集める。
ＮＭＲスペクトル（■Ｃ１３） ｔ　　９　９　ｐｐｍ　　　　　０−Ｃ−ＣＨ４３８ｐ
ｐｍ　　　Ｎ−０−ｃ）！２ ４７１　ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロトン＆８８
ｐｐｍｃＯ２ＣＨ−φ２ １８６岬の工程Ｃで製造した６−アセドキシメチルー７
−（（２−（２−）リテルアミノチアゾールー４−イル
）−２−（２−）リチルアミノエトキシイミノ）アセト
アミド〕セファ−５−エム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルを１８ｃｃの純トリフルオル酢酸に導入する。得
られた黄色油状物を周囲温度で３分間、次いで氷水の浴
で不活性雰囲気下にかきまぜ、１８ＣＨのイングロビル
エーテルを素早く加える。１０分間かきまぜ、吸引乾燥
し、イソプロピ及エーテル、次いでエチルエーテルで洗
い、乾燥し、１００ｗｇの白色粉末を得る。
Ｍｐ＝約２１０℃（分解）。
ＮＭＲ，スペクトル（ＤＭ８０） ２．０３　ｐｐｍ０−ＣＩ阻ｓ 鍔 〇 五１７１）ｐｍ　　　”’Ｎ−０−山。
４　ｓ　ｓ　ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロトン例
１４の喰初で用いた２−（２−ヨードエトキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸エチルのｓｙｎ異性体は次のように製造された。
ａ）２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸のエチルエス
テル、ｓｙｎ異性体 ４、９４　）の２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル塩酸塩、
ｓｙｎ異性体、を１０ＣＣのジメチルホルムアミドに不
活性雰囲気下に導入し、そして４・１４？の炭酸カリウ
ムを周囲温度で３分間にわたり導入する。２０℃で２０
分間かきまぜ、＆（Ｓ５ｃｒ−のｔ２−ジブロムエタン
を加える。３０時間かきまぜ、１００ＣＣの蒸留水と２
００Ｈの塩化メチレンを含有する媒質中に注入し、デカ
ンテーションし、塩化メチレンで再抽出し、蒸留水で洗
い、再抽出し、有機溶液を脱水し、吸引乾燥し、洗い、
蒸留乾固する。粗生成物を得、これをシリカでクロマト
グラフィーするとともに５％のエーテルを含むペンゼ／
で溶離する。第一画分を集め、これをメタノールに５０
〜６０℃で溶解した後、再結晶し、０〜＋５℃で吸引乾
燥し、１１６ｙ−の乳白色生成物を得る。ｍｐ＝１１７
℃。
次いでｔ２５８７の均質画分を得る。
Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ、　）三重ＨＸ　５５
　Ｐｐｍ　　Ｊ　＝７　Ｈｚ　　　ＣＨ２Ｂｒ三重線　
４．５１　ｐｐｒｎ　　Ｊ　＝６Ｈｚ　　　Ｎ−ｏ−田
。
−重量　　ｔｓ５　　ｐＴ）ｍ　　　チアゾール環のプ
ロトンｂ）２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
、ｓｙｎ異性体 ６？の上記ａ）で製造した２−（２−ブロムエトキシイ
ミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾールー４−イ
ル）酢酸エチル、５ｙｒｉ異性体、を６０ＣＣのメチル
エチルケトンと２．１４１Ｐのよう化ナトリウムとに導
入する。１時間１０分還流させる。減圧下に蒸発させ、
その残留物を１２００Ｃの塩化メチレンで溶解し、４０
０Ｃの水で５回洗う。
各洗浄水を２０Ｈの塩化メチレンで再抽出し、有機相を
乾燥し、蒸発乾固させる。得られた樹脂状物をエーテル
と混合する。減圧下に乾燥し、６．２２１の生成物を得
る。ｍｐ＝１１０℃。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ、　） Ｃ）１２１　　　　３．５１１）Ｉ）ｍを中心とする三
重１１ｄ（Ｊ＝７Ｈ，）チアゾールの５位プロトン　　
６．５３　ｆ）９ｍ例１５：３−アセトキシメチル−７
−（２−（２−アミツチアゾールー４−イ／Ｉ／）−２
−（２−ア２２０岬の例１４で製造したビストリフルオ
ル酢酸塩を試験管に入れ、１６Ｃｒ−の酢酸ナトリウム
の１モルメタノール溶液を加える。完全に溶解するまで
かきまぜ、側面をメタノールで洗う。１８．６匡の無水
エタノールを加える。沈殿が生じるが、同シ方法で１ｏ
（１ｉＩＦのビストリフルオル酢酸塩より出発して得た
同じ混合物を添加する。１時間５０分後に、不溶物を吸
引乾燥し、エタノール、次いでエーテルで洗い、減圧下
に一定重ｉまで乾燥する。１８１１％ｌの白色粉末を得
る。Ｍｐ＝２７０℃（分解）。
ｌＬｆ　＝α１２　（酢酸エチル−エタノール−水；６
Ｏ−２５−１５）。
この生成物を次のようＫｆｌｌ［する。
１２０１９の上記生成物をＩＣＣの蒸留水に導入する。
５分間か＠まぜ、次いでピリジンを７．０〜１２のｐＨ
が得られるまでゆっくりと加える。
１５分間かきまぜた後、吸引乾燥し、α５ａｃの水で洗
い、そのＦ液に４０ｃｃのアセトンを加え、５分間かき
まぜ、２０分間放置し、吸引乾燥し、アセトンで３回洗
い、乾燥する。９９５〜の白色粉末を得る。
ＵＶスペクトル Ｍａｘ　　　２６１　ｎｍ　　　Ｅ’　−５４８柱体 ０、５０２　？の６−アセドキシメチルー７−〔〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シアノメ
トキシイミノ）アセチル〕アミノ〕セファー５−エム−
４−カルボン酸のナトリウム塩、ｓｙｎ異性体、を２Ｃ
Ｃのジメチルホルムアミドと０．１４ＣＣのトリチルア
ミンに入れる。完全に溶解（−た後、若干のガス状硫化
水素金１５分間吹き込み１次いで常温で５０分間かきま
ぜる。２０ＣＣのインプロピルエーテルを加え、かきま
ぜ、インプロピルエーテル相を分離し、容器の底部に残
留する油状物に７ａ−のエタノールを加え、かきまぜ、
不溶物を吸引乾燥し、エタノールで洗い、乾燥し、α３
８８？の粗生成物を分離し、これを次のように精製する
。
α３０９？の粗生成物を１５ＣＨの水に溶解し、３０ｑ
の炭を加え、かきまぜ、吸引乾燥し、水で洗い、Ｆ液に
５滴の純ぎ酸を加える。沈殿した生成物を水洗し、乾燥
し、０．１９５？の精製された化合物を得る。
ＮＭＲスヘク）　ル：　（Ｇ（５）２８０【 Ｈ２ （ｍｌ　−重線　２．０２　ｐｐｍ　　（ｄ）　　−重
線　＆８３ｐｐｍ（ｂｌ　　　＃　　　　３．５５ｐｐ
ｍ　　（ｅ）　　　７　　　７．２５１）ｐｍ（（）　
　　ｔｔ　　　４．７５　ｐｐｍ　　（’）　　二重１
％！：中心９．７５　ｐｐｍ（Ｊ　＝８Ｈ，）ＵＶスペ
クトル（エタノール−Ｎ／１０塩酸）Ｍａｘ　　　２６
５　ｎｍ　　　ｇ；　＝　４６８　　　ｇ　＝　２４，
１００例１６で用いた３−アセトキシメチル−７−［（
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シア
ノメトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕セファ−６−ニ
ムー４−カルボン酸のナトリウム塩、ｓｙｎ異性体、は
次のように製造した。
例１２の製造におけるようにして得たｔ８７５１の２−
（（［ニジアノメチル］オキシ〕イミノ〕−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸のｓｙｎ異
性体と１．３１２７の７−アミツセフアロスボラン酸ｔ
−ブチルエステルとを１２工の乾燥塩化メチレン中で不
活性雰囲気下に混合する。
かきまぜ、次いで９６０岬のジシクロヘキシルカルポジ
イεドを１２ＣＨの乾燥塩化メチレンに溶解してなる溶
液を加える。かきまぜ、周囲温度で１時間４５分放置し
、生じたジシクロヘキシル尿素を吸引乾燥し、これを４
５７′ｍｇ分離する。
ｐ液を濃縮乾固し、その残留物をシリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレン、次いでエーテルで溶離する。
多い画分を集め、エーテルを追出し、次いでエーテルで
溶解する。結晶化を開始させ、そして生成物を冷蔵庫で
ゆっくりと結晶化させる。吸引乾燥シ、エーテルによシ
０℃でペースト状にして洗い、乾燥する。７７６Ｍｇの
所望化合物を得る。
Ｍｐ　＝　１８０　’Ｙ：、　（分ｗ４）６ＮＭＲスヘ
ク）　ｋ　（ＣＯＣｌ　）、６ｏｂＭ２４．９　　ｐｐ
ｍ　　　０−（Ｂ２−ＣＮ６、ｓｐｐｍ　　　チアゾー
ル環のプロトン７．３１ｐｐｍトリチルのプロトン Ｂ）３−アセトキシメチル−７−［［２−アミツル）オ
キシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セファ−６−エム−
４−カルボン酸のトリフルオル酢酸塩、ｓｙｎ異性体 ７７９ＷｇのＡ）で得られた化合物を４０Ｈのトリフル
オル酢酸に導入する。溶解するまでかきまぜ、１７分間
接触させ、次いで４０ＣＨのイソプロピルエーテル中に
注ぐ。かきまぜ、吸引乾燥し、乾燥し、５２３岬の所望
化合物を単離する。
Ｃ）　　Ｓ−アセトキシメチル−７−［：［：２−（２
−アミノーチアゾールー４−イル）−２−（（（シアン
メチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セファ−
３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、ｓｙｎ異性
体 ５２３１ｑのＢ）で得たトリフルオル酢酸塩を２匡の酢
酸ナトリウムの１Ｎメタノール溶液に溶解する。６．６
ＣＣのエタノールで希釈し、１０分間がきまぜ、不溶物
を吸引乾燥し、エタノールで洗い、乾燥し、２２６〜の
所望ナトリウム塩を得る。
Ｍｐ　＝約２００℃（分解）。
四−ＭＲスペクトルＣＣＤＣｌ、　）、６０鵬４、９８
　ｐｐｍ　　　０−ＣＨ２−ＣＮ６、８６　ｐｐｍ　　
　チアゾール環のプロトン分析：Ｃ４７Ｈ４５０７Ｎ６
８２Ｎａ 計算：６％４α６４　　Ｈ％ｉ０１　　Ｎａ％　４．５
７実測＝　　４α２　　　５．３４．５ 工程Ａ：２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イ
ル）−２−（２−アミノ−２−チオキソエトキシイミノ
）酢酸 例１２の製造で得られた２、８１４ｉの２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（シアノメト
キシイｉ））酢酸を、２０ＣＣのジメチルホルムアミド
で希釈したｔ６（Ｃのトリエチルアミンを含む溶液１２
の工に導入する。
周囲温度でガス状硫化水素を３０分間導入する。
栓をし、かきませながら２時間１０分放置する。
１００ＣＨの水と１４．４ＣＣの１Ｎ塩酸中−に注ぐ。
激しくかきまぜ、不溶物を吸引濾過し、水洗し、塩化メ
チレンを加え、結晶化を認めてから、吸引乾燥し、洗い
、乾燥し、２−４７？の所望の酸を分離する。Ｍｐ＝１
ａｏ℃。
ＮＭ）ｔスペクトル：　（０４，）２８０４９６　ｐｐ
ｍ　　　　トリチル ７、５３　ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロトン工程
Ｂ：３−アセトキシメチル−７−［［：２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノ
−２−チオキンエトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕セ
ファー３−エム−４−カルボン酸のｓｙｎ異性体 ｔ　Ｏ１７ノエ程Ａで得た酸とｎ、　６５６ｎｆノア　
−アミノセファロスポラン酸を２ＣＨのピリジンに導入
する。
溶解後、５ＣＣの塩化メチレンに溶解した０、５１のジ
シクロへキシルカルボジイミドを加える。周囲温度で１
時間かきまぜる。沈殿後、吸引乾燥し、塩化メチレンで
洗う。乾燥し、約０．５１のジシクロヘキシル尿素を分
離する。Ｆ液を２５ＣＣの１Ｎ塩酸に注ぐ、５分間かき
まぜ、デカンテーションし、２５ＣＨの水で洗う。乾燥
し、吸引乾燥し、溶媒を追出し、イソプロピルエーテル
でｓｍ−ｔ−る。
砕き、吸引乾燥し、洗う。所望化合物を不純な形で得る
。この生成物を４Ｑ１．の酢酸エチルに溶解し、０、１
８７の活性炭を加え、吸引乾燥し、酢酸エチルで洗う。
そのＦ液をかきまぜ、２０ＣＣのインプロピルエーテル
を５分間で導入する。さらに５分間かきまぜ、次いで吸
引乾燥し、イソプロピルエーテルで洗う。乾燥後、精製
化合物を得る。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２ル〕ア
ミン〕セファ−３−エム−４−カルボン酸のｓｙｎ異性
体 工程Ｂで得られた生成物を１２ＣＣのトリフルオル酢酸
に導入する６周囲源度で３０分間かきまぜ、酸を減圧下
に一部蒸発させ、１２０ＣＨのイソプロピルエーテルで
沈殿させる。砕き、吸引乾燥し、イソプロピルエーテル
で洗う。
乾燥後、例１６と同じ生成物を得る。
テレンと１１４ＣＣの蒸留水に導入する。次いで２０℃
でかきまぜながら１４ＣＨのトリエチルアミンを加える
。５分間かきまぜ、２０〜２５℃で８．４５０Ｈのフロ
ムアセトンを添加する。２５℃で５時間かきまぜ、１５
℃で６ｃｃの塩故によりｐＨ１〜２まで酸性化する。デ
カンテーションし、５ｏｃｃの塩化メチレンで２回抽出
する。水洗、し、洗浄水を再抽出し、乾燥し、蒸留乾固
し、＆４８ｔの樹脂状物を得る。抽出物を８．５ＣＣの
塩化メチレンに溶解し、８５０Ｈのエチルエーテルを加
えて沈殿させる。周囲温度で２時間かきまぜ、吸引乾燥
し、１００Ｈのエーテルで３回洗い、乾燥し、＆２７ｉ
の所望生成物を得る。
７、６７の例１で製造した３−アセトキシメチル−７−
［：（２−（）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕セファー
３−エム−４−カルボン酸のジエチルアミン塩、ｓｙｎ
異性体を１１４ｃｔ−の塩化メ上で得られた生成物を６
２ＣＣの酢酸エチルで溶解し、周囲温度で５分間ペース
ト状にする。不溶物を吸引乾燥し、酢酸エチルで洗う。
Ｆ液を５０ＣＨに濃縮し、０．６　ＣＨのジエチルアミ
ンを一度に導入する。かき筐ぜた後、生じたガム質をＳ
ＣＣの酢酸エチルで洗う。Ｐｉを１５［］ＣＣのイソプ
ロピルエーテルで希釈する。沈殿を１５分間かきまぜ、
吸引乾燥し、インプロピルエーテルで洗う。乾燥し、五
２７？の所望の塩を得る。
この塩の３．２５）を２５ＣＣの蒸留水と９８ＣＨの酢
酸エチルに溶解する。５０ＣＨの塩化ナトリウム飽和水
溶液を加える。ガム質をデカンテーションし、それを水
性相で回収する。５０ＣＣの塩化メチレンの存在下に２
．５ＣＣの濃塩酸によ！ｔｐＨｉ〜２まで酸性化する。
塩化メチレンで再抽出する（ＳＯωで２回）。水洗し、
乾燥し、吸引乾燥し、洗い、ｒ液を蒸留する。
ｔ７９？の生成物を得る。樹脂状物を４ＣＨの塩化メチ
レンに溶解し、４０ＣＨの硫酸エーテルで希釈する。吸
引乾燥し、エーテルで洗う。
乾燥し、１２２りの所望化付物を得る。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２） ２、Ｏ３ｐｐｍ　　０−Ｃ−引。
鍵 ’２．１３　ｐｐｍ　　　ＣＨ２−Ｃ−Ｃｌ−１゜ｔａ
ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロトンｔ２２Ｆの工程
Ａで得られた化合物を１２ｃｒ−のトリフルオル酢酸に
導入する。２０〜２２℃で１５分間かきまぜる。６田ま
で真空蒸留し、６０ｍのインプロピルエーテルで希釈す
る。沈殿を胸囲温度で１５分間かきまぜる。吸引乾燥し
、５ＣＣのインプロピルエーテルで５回洗う。減圧下に
乾燥し、０．９７　Ｆの粗生成物を得る。
この生成物を次のように精製される。生成換金１％の水
を含有する４０Ｃのアセトンに溶解する。
０．２？の活性炭を加え、２０〜２２℃で５分間がきま
ぜる。濾過し、１チの水を含有する１ｃｃのアセトンで
５回洗う。２０〜２２℃で９０ＣＨのエチルエーテルを
加える。２０〜２２℃で再び１時間かきまぜ、吸引乾燥
し、エチルエーテルで洗い、乾燥し、０．５７７の所望
化合物を得る。
α５７１０例１８で得られたトリフルオル酢酸塩を０．
２５　ＣＨの蒸留水と２．３ＣＨのメタノールと２．５
ＣＣの１Ｎ酢酸ナトリウムのメタノール溶液との混合物
に溶解する。少量の不溶物を吸引乾燥し、２．３ＣＣの
メタノールで洗う。約３ＣＣまで濃縮し、得られた着色
溶液を２０ωのエタノールで希釈する。２０〜２２℃で
１０分間かきまぜ、吸引乾燥し、３ｃｃのエタノールで
３回洗う。そのようにして得られたナトリウム塩を乾燥
してｏ３８？を得る。
母液を濃縮した後、二次収量として０１２？の生成物を
吸引乾燥し７、これを０．６Ｑ１．のメタノール中で２
０℃で５分間ペースト状にする。６Ｃｒ、のエタノール
で希釈し、次いで洗う。最後に０．０７）の生成物を得
る。
この生成物は次のように精製される。
二つの収量、即ち０．４５　ｉを２ＣＨの蒸留水に周囲
温度で溶解する。２０℃でかきまぜなから１２匡のアセ
トンをゆっくりと加える。沈殿したガム質を吸引乾燥し
、Ｆ液を乾固させる。この処理をｉ、ｓｃｃの蒸留水と
１０ＣＨのアセトンで繰り返す。
ＳＣＣの純エタノールで溶解し、２０℃で吸引乾燥し、
ＩＣＨのエタノールで３回洗う。減圧下に乾燥し、０．
２６　）の所望化合物を得る。
ＮＭＲスペクトル：（０（３）２Ｓ０ ２　　ｐｐｍ　　　　０−Ｃ−彎、 刺 ６、７８　ｐｐｍ　　チアゾールの５位プロトン−エム
−４−カルボン酸のビストリフルオル酢ｙ堪−♂ヴＬ勇
」ｄ（ 例１４の工程Ｂに記載の方法に従って製造した（１９２
３Ｐの２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−トリチルアミノエトキシイミノ）酢酸の
ｓｙｎ異性体を４５ａ、の塩化メチレンと１ｌｃＨのト
リエチルアミン溶液に導入する。このトリエチルアミン
溶液は、１．４ＣＨのトリエチルアミンと１０ＣＣの溶
液を得るのに十分な量の塩化メチレンと混合することに
より得られる。
可溶性ならしめた後、−２０℃に冷却し、ｔ６匡の塩化
ピバロイル溶液（ｔ　２５ｃ１−の塩化ピバロイルをｌ
０ＣＨの溶液ヲ得るのに十分な量の塩化メチレンと混合
することにより得られる）を加える。
−１０℃に上昇させ、この温度で３５分間保つ。
＋１０℃に上昇させ、α４９４１の７−アミツブアセト
キシセファロスボラン酸ジベンジルエステルを加える。
周囲温度に上昇させ、１時間２０分かきまぜる。次いで
７７岬の７−アミツブアセトキシセファロスボラン酸ジ
ベンジルエステルヲ再び加える。１時間かきまぜ、減圧
下に蒸発乾固し、シリカでクロマトグラフィーし、ベン
ゼン−酢酸エチル混合物（８−２）で溶離する。α５０
４ｉの所望化合物を集める。
ＮＭ几スペクトル（ＣＤＣ１３） ２、ｌｐｐｍ３位メチル ４９５　ｐｐｍ　　　ジベンジル田φ２のプロトンｓｙ
ｎ異性体 ３５７ｍｇの工程人で得られた化合物を５ＣＱのトリフ
ルオル酢酸に導入する。その溶液を２時間３０分かきま
ぜ、次いで氷水の浴に入れ、４０ＣＨのイノプロピルエ
ーテル−石油エーテル（６４〜７５℃留分）混合物（ｓ
ｏ−ｓｏ）をかきまぜながら素早く加える。１０分間か
きまぜ、吸引乾燥し、イソプロピルエーテル、次いで普
通のエーテルで洗い、一定重量まで乾燥し、２００岬の
白色粉末を得る。Ｍｐ　＝＝：約２５０℃（分解）。
ＮＭＲスペクトル（ａＨ，）　２ｓ。
２、０５９ｐｍ　　　５位メチル ４８８　ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロトンル）酢
酸のｓｙｎ異性体と０．７２５　）の７−アミツセ７７
０スボラン酸ｔ−プチルエステルヲ２０ＣＣの塩化メチ
レンに入れる。冷却し、次いで４７５ＣＣ（７）０．５
Ｍジシクロへキシルカルボシイミドの塩化メチレン溶液
を不活性雰囲気下にゆっくりと導入する。０〜＋５℃で
１時間３０分かきまぜる。
ジシクロヘキシル尿素が晶出する。次いで２０〜２５℃
で１時間かきまぜ、２０℃で吸引乾燥し、塩化メチレン
で洗ってｏ、２ｑ３ｔｋ得る。Ｆ液を減圧下に乾固させ
、得られた２、０９）の生成物をベンゼン−硫酸混合物
（１−１）よυなる溶離液を用いてシリカでクロマトグ
ラフィーして精製する。ｔ１２９？の所望化合物を集め
る。
ｉ、　１　ｓ　５　ｔの２−（２−ブロムエトキシイミ
ノ）−２−（２−）リテルアミノチアゾールー４−イエ
程Ａの方法によって得たｔｓｏｌｙの化合物を１５ＣＣ
のトリフルオル酢酸￥酸に入れる。周囲温度で１０分間
かきまぜる。不活性雰囲気下に１分間かきまぜた後に完
全に溶解する。５５℃よシ低い水浴中で減圧下にトリフ
ルオル酢酸を残りの容積が約ＳＣＣとなるまで蒸留する
。水浴で冷却し、かきまぜなから４２ＣＣのイソプロピ
ルエーテルｔ　−度で導入する。黄色沈殿を得、周囲温
度で３０分間かきまぜる。吸引乾燥し、２．６　ＣＨの
イソプロピルエーテルで３回洗う、そのようにして得ら
れた生成物を周囲温度で減圧下に乾燥し、α８９３？の
所望化合物を得る。
例２１の開始時で用いた２−（２−ブロムエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノデアゾール−４−イル
）酢酸のｓｙｎ異性体は次のように製造した。
ａ）２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステ
ル、ｓｙｎ異性体 ４、９４９の２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）酢酸エチルエステル塩酸塩
、ｓｙｎ異性体を１０ｅＣのジメチルホルムアミドにア
ルボ／雰凹気下に導入し、周囲温度で４．１４　？の炭
酸カリウムを３分間で加える。
２０℃で２０分間か′ｆ５まぜ、＆６５ＣＣのｔ２−ジ
ブロムエタンを加える。３０分間かきまぜ、１００匡の
蒸留水と２０ＣＨの塩化メチレンを含有する媒質中に注
ぎ、デカンテーションし、塩化メチレンで再抽出し、蒸
留水で洗い、再抽出し、有機溶液を乾燥し、吸引乾燥し
、蒸留乾固する。得られた粗生成物をシリカでクロマト
グラフィーし、５％のエーテルを含むベンゼンで溶離す
る。第一両分を集め、これをメタノールに５０〜６０℃
で６％した後に再結晶し、０〜＋５℃で吸引乾燥し、ｔ
１６？の乳白色生成物管得る。Ｍｐ　＝　１１７℃。
次いで１．２５８　ｉの均質画分を得る。
Ｌ））２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸のｓｙｎ異
性体 上記ａ）に記載のようにして得た２、８８ｐの２−（２
−ブロムエトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸エナルエステル、ｓｙｎ異
性体、をアルゴン雰囲気下に４．５　ＣＨのジオキサン
に導入する。溶解するまで周囲温度で不活性雰囲気下に
かきまぜる。次いでその溶液に３０．６ＣＣの０．５Ｍ
カリエタノール溶液を２０〜２５℃で３分間加える。周
囲温度で不活性雰囲気下に２４時間かきまぜる。２〜３
時間反応した後にカリウム塩が晶出する。生じた塩を周
囲温度で吸引乾燥し、ｉｃｅの硫酸エーテル、次で２田
の塩化メチレンで３回洗う。ｔ６？の所望の塩を得る。
この塩をｌ０ＣＣの蒸留水と１０ＣＣの塩化メチレンと
ＩＣＣの２Ｎ塩酸との混合物で溶解する。
漏斗で数回かきまぜ、次いで１０ＣＨの蒸留水、１００
：の塩化メチレン及びＩＣＨの２Ｎ塩酸を加える。塩化
メチレン相を２０ＣＨの蒸留水で６回中性となるまで洗
う。洗浄水を１００Ｈの塩化メチレンで再抽出する。脱
水し、吸引乾燥し、洗い、蒸留乾固する。ｔ４６５ｉ９
’の樹脂状物を得る。この生成物を次のように精製する
。乾燥生成物を１５ＣＣのｔ２−ジクロルエタンで溶解
する。約４０℃に加熱しながら溶解する。２０℃に低下
させ、結晶化を開始させ、２０℃で３時間かきまぜる。
吸引乾燥し、０．５ＣＣｆ）ｉ、２−ジクロルエタンで
洗い、乾燥し、１１８５）の白色生成物を得る。Ｍｐ＝
１５０℃、Ｒｆ−（ＬＳ５（５チの水を含むアセトン）
。
分析 計算：　（４５＆２１　　Ｈ％４．１５　　Ｎｌ２．８
２　８％５．．９８　　Ｂｒ％１４８９実測：　　’５
ａ、０　　　４．２　　　７．８　　　５．９．　　　
１５．２回ＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ、　） １４４　ｐｐｍ　　三重線　−宅ｚ　Ｂｒ　　　　Ｊ　
＝７．５　Ｈｚ４．５　　ｐｐｍ　　　三重線　−Ｎ−
０−ＣＭ、　−Ｊ　＝　７　Ｈ。
ａｓｓｐｐｍ　　−重線チアゾールの５位プロトン０、
８９５９−の例２１で得られたトリフルオル酢酸塩と５
．５ＣＣの酢酸ナトリウムの１モルメタノール溶液とを
混合する。
不活性雰囲気下に周囲温度で溶解するまでかきまぜる。
濾過し、ＩＣＣ１次いで０．５ＣＣの純無水メタノール
で洗う。次いで４０Ｇｍの無水エタノールを加える。若
干濁り、次いでナトリウム塩の沈殿が認められる。周囲
温度で２時間かきまぜ、生じた塩を吸引乾燥し、ＩＣＨ
の無水エタノールで３回、次いで３ＣＣのエチルエーテ
ルで３回洗う。周囲温度で減圧下に乾燥する。α５４５
１の生成物を得る。Ｒｆ　＝α６　（１０％の水を含む
アセトン）、〔α）”＝＋４５＠±ｔｓ’（ｃ＝１％Ｈ
２０）。
分析 計算：Ｃ％５８０Ｈ％ｉ００　　Ｎｌ１２．２８　８％
１ｔ２４　Ｂｒ％１４．０１実測＝３＆〇　　　五１　
　１１９　　１ｔ２　　１五７ＮＭ凡スヘクトル（ＣＤ
３）２Ｓ０ ５、６２　ｐｐｍ　　三重線　−宅２−Ｂ　ｒ　　　　
Ｊ　＝６　Ｈｚ４、３３１）１）ｍ　　三重線＝Ｎ−０
−ＣＨ２−Ｊ＝６Ｈ２６，７５１）ｐｍ　チアゾールの
５位プロトン例２３：３−アセトキシメチル−７−（２
−（（−（２−アミノフェニルチオ）エトキシ〕イア９
０岬の３−アセトキシメチル−７−（（２−〔（２−ブ
ロム）エトキシコイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセチル〕アミノ〕セファー３−
エム−４−カルボン酸、８ｄのベンゼン及びα２８ゴの
純トリエチルアミンを順次導入する。完全に溶解した後
に、０．１４−の２−アミノチオフェニル、５ゴの蒸留
水、数回の塩化メチルトリカプリルアンモニラムラ加よ
る。この混合物を一夜激しく混合する。２ｄの１Ｍ塩酸
を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮乾
固する。その残留物をエチル二一テルで溶解する。吸引
乾燥し、６９０■の３−アセトキシメチル−７−Ｃ（２
−（２−アミノフェニルチオ）エトキシコイミノ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセチ
ル〕アミノ〕セファー３−エム−４−カルボン酸を得る
。
上で得られた生成物に５．３−の水性ぎ酸（６６Ｉｓ）
を加え、５５℃に１５分間加熱し、冷却し、吸引乾燥し
、減圧蒸留してＦ液から溶媒を追出す。
その残留物をエタノールで溶解し、次いで減圧下に蒸留
乾固する。所望化合物を得、これはそのまま次の例で用
いる。
例２３の開始時で用いた３−アセトキシメチル−７−（
（２−（２−）リチルアミノチアゾール＝４−イル）−
２−（２−（ブロムエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕セファ−３−エム−４−カルボン酸のｓｙｎ異性体
は、次のように製造した。
２＆８５５Ｌの例１で製造した２−（（２−）ジチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−（ブロムエ
トキシ）イミノ〕酢酸のｓｙｎ異性体、７、．２５）の
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１２？の
ジシクロへキシルカルボジイミド、３５０ゴの無水塩化
メチレンを混合する。−′周囲温度で２５時間かきまぜ
る。生じたジシクロヘキシル尿素を吸引乾燥し、Ｆ液を
水洗し、重炭酸ナトリウム水溶液（ＩＭ／１）で洗い、
次いで水洗する。そのＰ液を脱水し、次いで減圧下に濃
縮乾固する。その残留物を１５０−のエーテルで溶解し
、２５．４　Ｆの結晶を得、これを２３５罰の無水塩化
メチレンに溶解する。１α５６？の７−アミンセファロ
スポラン酸、２００ゴの無水塩化メチレン及び１０．９
−のトリエチルアミンを加える。
この混合物を６５時間かきまぜる。次いで３５０ｄの水
、４５ｄの２Ｎ＠酸を加え、かきまぜて抽出する。有機
相を洗い、次いで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その
残留物を７５ｍの酢酸エチルで溶解し、５２０ｍＡ！の
エチルエーテルで希釈する。
吸引乾燥し、２４．７５７の生成物を得る。
〜４−０８　ｐｐｒｎ　　　−Ｎ２ｏ　Ｉ咀２−６、７
３　ｐｐｍ　　　　チアゾールの５位プロトン例２３で
得られた生成物に１５ｍの酢酸ナトリウムの１モルメタ
ノール溶液と１ｄのメタノールを加える。次いで６ｄの
エタノールで希釈する。
沈殿した生成物を吸引乾燥し、アルコールで洗い、次い
でエーテルでペースト状となし、２５５８２の所望化合
物を集める。
分析：　　Ｃ２３Ｈ２５０７Ｎ６８３Ｎａ　””　６１
４６５計％　：　Ｃ％４４．９４　　Ｈ％３．７７　　
Ｎ％１１６７　８％１５．／＋５実測：　　　４４．８
　　　３−７　　　１１５　　　１４．８ｄＭＨスペク
トル、（ＣＤ、）２８０４１９９　ｍ）１）ｍ　　　　
−０−Ｃ−ＣＩ−１、（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−５−イル）チオエトキシイミノ〕アセチ
ル〕アきａ）ｔｑｆの２−アミノ−５−チオール−１５
，４−チアジアゾールを１５１ｊｌの１モルリチウムメ
チラートのメタノール溶液と混合する。完全に溶解した
後、減圧下に濃縮乾固し、２−アミノ−５−チオール−
ｔ５．４−チアジアゾールのリチウム誘導体を樹脂状物
として得、これはその１ま用いる。
ｂ）７．９１）の例３で製造した５−アセトキシメチル
−７−（（２−（２−）リチルブミノチアゾ−ルー４−
イル）−２−（（２−ブロムエトキシイミノ）アセチル
〕アミン〕セファー３−エン−４−カルボン酸のｓｙｎ
異性体を５０ｍ１の無水ジメチルホルムアきドと６７０
Ｍｇのよう化リチウムに入れる。混合物を溶解させた後
、上で得たリチウム誘導体と１５−のジメチルホルムア
ミドを加える。周囲温度で５時間半かきまぜ、次いで４
５０ｄの水と１ゴのぎ酸を加える。酢酸エチルで抽出し
、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカ
でクロマトグラフィーし、酢酸エチル−メタノール−水
−トリエチルアミン７０−２０−１０−１の混合物で溶
離する。　、１３６　ｆの所望の生成物を得る。
工郵Ｊ、：）ニー２−割−し犬−ビーム土木−−７−：
−１−（−礼二−−−丈−？−二−１↓イー７ｚノニ土
ニー４−ニーｉ−色−λ−二−？−二−（−（８４３η
の上で得られたトリチル化生成物と６．４ｍｌの水性ぎ
酸（６６％）を５５℃で１５分間かきまぜる。減圧下に
濃縮乾固し、その残留物を５−のエタノールと５０ｍＪ
のエーテルで溶解する。
吸引乾燥し、６０６１１１！の所望の粗生成物を得る。
ｓｙｎ異性体 例２５で得られた生成物を１５Ｍ１の１モル酢酸ナトリ
ウムのメタノール溶液とα５−のジメチルホルムアミド
と混合する。５１Ｒ１のエタノールを加え、生じた沈殿
を吸引乾燥し、これを７ゴのメタノールで溶解し、還流
し、冷却し、不純物を吸弓乾燥する。涙液を減圧下に濃
縮乾固し、その残留物をエタノール中で砕き、吸引乾燥
し、乾燥し、１４６ｑの所望化合物を得る。
分析二〇、９馬、０７Ｎ８Ｓ４Ｎａ＝６２２．６６計算
：０％５６．６５　　Ｈ％３．０８　　Ｎ％１７．９９
　　Ｓ％２０．６０実測：　　　３７．０　　　　ろ、
７　　　１７．５　　１９．８ＮＭＲスペクトル、（Ｃ
Ｄ３）２ｓ。
〜４．２５ｐｐｍ二Ｎ−０−０（２− ＆　７６　ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロトントリ
エチルア２ンを順次に導入する。
溶解させた後、９２Ｍ９の２−チオール−５−二トロピ
リジン、５−の蒸留水及び数回の塩化メチルトリカプリ
ルアンモニウムを加える。周囲温度で７２時間かきまぜ
る。次いで１ｄの１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を脱水し、次いで減圧下に濃縮乾固する。そ
の残留物をエチルエーテルで溶解し、吸引乾燥し、４１
６ｑのトリチル化生成物を得る。
５９６Ｍ９の例３で製造した５−アセトキシメチル−７
−（（２−（（２−ブロムエトキシコイミノ）−２−（
２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセチル〕
アミノ〕セファー５−エム−４−カルボン酸、４ｍのベ
ンゼン及びα１４１ｄの上で得られた生成物に五２ゴの
水性ぎ酸（６６％）を加え、５５℃に１５分間加熱する
。生じたトリフェニルカルビノールを吸引乾燥し、その
ｐ液を減圧下に濃縮乾固する。エタノールで溶解し、再
び動線乾固して所望化合物を得る。
−（（（Ｓ−シアノ−６−メチル−２−ピリジニ例２７
で得られた生成物に少量のメタノールを加え、次いで２
ｄの１モル酢酸ナトリウムメタノール溶液を加える。少
量の不溶物を吸引乾燥し、そのＦ液を減圧下に濃縮乾固
する。その残留物をエタノールで溶解する。吸引乾燥し
、１５３〜の所望のナトリウム塩を得る。
分析：　　Ｃ２２Ｈ２ｏｏｑＮ　７ＳｓＮａ　　＝６４
５．６３計算：０％４α９５　ＨＩ＆１２　　Ｎ％１５
．１９　８％１４．９０実廼追リ　：　　　　　　ｓｙ
、ｏ　　　　　　　　５．５　　　　　　　１！Ｌ２　
　　　　　　１２．９昼、屏Ｒスペクトル、（ＣＤ３）
２ＳＯ２−Ｏｆ）Ｐｍ　　　−０−Ｃ−ＣＩ（。
。 ’：ｘｓ６−ａ、３−ａ、４ｐｐｍ　　＝Ｎ−０−ＣＩ
−１２＆　７６　ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロト
ン牲ユｌ：３−アセトキシメチル−７−（（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２７９１岬の例
２３で製造した３−アセトキシメチル−７−［（２−（
２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−（ブロムエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ
ァ−３−エム−４−カルボン酸、５２６７１１９の２−
チオール−６−シアツー６−メチルビリジン、１０ゴの
ベンゼン、０．４２ｍのトリエチルアミン、１０μの水
及び数■の塩化メチルトリカグリルアンモニウムを混合
する。周囲温度で４４時間かきまぜる。５ゴの１Ｎ塩酸
で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を脱水し、
減圧下に濃縮乾固する。その残留物をニーデルで溶解し
、吸引乾燥し、８７７岬の粗生成物を分離する。
例３０：３−アセトキシメチル−７−（（２−上で得ら
れた生成物に７−の水性ぎ酸（６６％）を加え、か１！
まぜながら５５℃に１５分間加熱する。冷却し、吸引乾
燥し、そのＦ液を減圧蒸留して溶媒を留去し、エタノー
ルで溶解し、濃縮乾固して粗生成物を得、これはナトリ
ウム塩となし、次いでき酸で処理して精製することがで
きる。
姐：　　Ｃ２４Ｈ２，Ｏ，Ｎ、Ｓ３ｚ　６１　ｙ、　６
９計算：Ｃチ４１．．６７　　）１チ五７５　　Ｎ％１
５．８７　８チ１５．５７実測：　　　４６．２　　　
五Ｂ　　　１５．２　　１４．５例２９で得られた生成
物に５−のメタノール、次いで４１の１モル酢酸す）　
ＩＪウムメタノール溶液を加え、減圧下に濃縮乾固し、
エタノールで砕き、吸引乾燥し、５０５■の所望のナト
リウム塩を得る。
：　４．２−４３−４．４　　ｐｐｍ　　　　　＝Ｎ−
Ｕ−ＣＨ２−６，８ｐＩ）ｍ　　　チアゾールの５位プ
ロトンセファ−３−エム−４−カルボン酸の５ｙｎＪｊ
性体４６２岬の３−アセトキシメチル−７−（（２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−（ブロムエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ
ァ−３−エム−４−カルボン酸のジエチルアミン塩、ｓ
ｙｎ異性体、６４Ｎ９の１−メチル−５−メルカプト−
１，２，４４−テトラゾール及び２．２１の無水ジメチ
ルホルムアミドを混合する。５０℃の水浴中でかきまぜ
ながら１時間５０分、次いで周囲温度で１時間３０分、
鍛後に５５℃で１時間１０分加熱する。冷却し、２０Ｗ
Ｌｔの水で希釈し、かきまぜ、生じた沈殿を吸引乾燥し
、４０６ｍ９の粗生成物を得る。
１５分間かきまぜる。トリフェニルカルビノールを吸引
乾燥し、水性ぎ酸を減圧蒸留によって追出し、その残留
物をエタノールで溶解し、再び濃縮乾固する。５ゴのメ
タノールを添加してその残留物を溶解し、５０−のエー
テルで希釈し、次いで生じた沈殿を吸引乾燥し、２０１
岬の粗生成物を得、これを１ｉ１の熱メタノールに溶解
し、５−のエーテルを加えながら沈殿させる。吸引乾燥
し、１７１ｑの所望化合物を得る。
ｆＬｒＬ：　　　Ｃ１，Ｈ２，０，Ｎ、Ｓ。
計算二〇％３９．１０　　）１％五６ｓ　　Ｎ％２ｔ６
８％１６４８実測：　　　３＆６　　　　Ａ７　　　２
１１９　　１６ＮＭＲスペクトル、（ＣＤ、）２８０ ４０６ｍ＋９の上で得られた生成物を３．２−の水性ぎ
敵（６６％）に溶解する。５５℃の水浴中で４、５５　
ｐｐｍ　　三重線＝Ｎ−０−Ｃ１（２−（Ｊ＝６　Ｈ，
＞６、７６　ｐｐｍ　　チアゾールの５位プロトン＆　
９１　１）ｐｍ　　−重ｉ　　　＝Ｎ−（Ｊ３３−アセ
トキシメチル−７−（［２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−（ブロムエトキシ）イ
ミノ〕アセチル〕アミノ〕セファ−３−エム−４−カル
ボン酸のジエチルアミン塩、ｓｙｎ異性体、は次のよう
に製造した。
０、７９　ｐの３−アセトキシメチル−７−（［：２−
　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−（ブロムエトキシ）イミノ〕アセデル〕アミン〕
セファ−３−エム−４−カルボン酸を５Ｃｒ−の酢酸エ
チルに導入し、全部溶解させ、０．１２ＣＨのジエチル
アミンを加える。かきまぜ、吸引乾燥し、酢酸エチルで
洗い、乾燥後、所望の塩を得る。
セファ−３−エム−４−カルボン酸のｓｙｎ異性体酢酸
のｓｙｎ異性体 ２４、８　ｉの２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−ブロムエトキシ）イミノ酢酸ナ
トリウム、１２５−のジメチルホルムアミド及び７．５
？のテトラメチルグアニジンアジドを５０℃の水浴中で
１時間かきまぜ、次いで４５分間かきまぜ、透明褐色溶
液を得る。胸囲温度に冷却し、５００ｄの水と５０ｍ１
の２Ｎ塩酸を加える。吸引乾燥し、水で３＠洗い、次い
で塩化メチレンで砕く。ν液をデカンテーションし、水
洗し、次いで乾燥する。減圧下に５０ｉ１７！まで濃縮
し、２５０ｄのエチルエーテルをゆっくりと加える。吸
引乾燥し、１ａ５８Ｆの酸を得る。
２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸のナトリウム塩、
ｓｙｎ異性体は、次のように製造した。
６？のパステル状炭酸ナトリウムを２８０匡の無水エタ
ノールに導入する。例２１におけるようにして製造した
２　８．２　ｉの２−（２−ブロムエトキシイミノ）−
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−４ル）酢酸
のエチルエステル、ｓｙｎ異性体、を加える。
周囲温度で６５時間かｉｔぜる。ナトリウム塩が分離す
る。これを吸引乾燥し、エタノールで洗い、真空乾燥す
る。１２−溶媒和した２　９．８２　Ｐの所望生成物を
得る。
エチルアミン塩、ｓｙｎ異性体 ２．５４）の７−７ミノセフアロスボラン酸、２５１Ｌ
ｔの無水塩化メチレン及び２．６−のトリエチルアミン
を周囲温度で１５分間かきまぜる。
＆０２？の２−　（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−アジドエトキシ）イミノ酢酸１−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを加え、周囲温
度で４５時間かきまぜる。
２５威の水と５ｄの１Ｎ塩酸を加える。デカンテーショ
ンし、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下にｍ縮乾固する
。その残留物を３０１の酢酸エチルで溶解する。溶解後
、Ｚ４ＷＬｌのジエチルアミンを加える。０℃に冷却し
、５，９テのジエチルアミン塩を吸引乾燥する。
工程Ｂの開始時で用いた２　−（２−）　ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−アジドエトキシ）
イミノ酢酸１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
は、次の方法で製造した。
９８４？の２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−アジドエトキシ）イミノ酢酸、２−
９３ｆの１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
４８６？のジシクロへキシルカルボジイミド及び１３０
ｄの無水塩化メチレンを混合する。周囲温度で２０時間
かきまぜる。生じたジシクロヘキシル尿素を吸引乾燥す
る。そのＦ液を重炭酸ナトリウムを加えた水で洗い、次
いで水のみで洗う。乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
その残留物を酢酸エチルで溶解する。０℃で１時間半冷
却し、次いで吸引乾燥する。７．５　Ｉ　Ｐの生成物を
得る。母液からさらにｔｓｙの生成物を回収する。
工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−（Ｃ２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ＣＣ２−アジドエト
キシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕セファ−５−エム−
４−カルボン酸のＳｙｎ異性体１２３８７の上記工程で
得た生成物と６ｙｓｌの７０チぎ酸を５０℃で１５分間
かきまぜる。生じたトリフェニルカルビノールを吸引乾
燥し、そのｒ液を減圧下に濃縮乾固する。その残留物を
水で溶解し、砕き、吸引乾燥し、乾燥し、［１Ｌ５５８
１の所望の酸を得る。
分析：　　Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，Ｎ８８２Ｎａ　　＝　５３
２．４　ｑ計算：Ｃ％３＆４Ｈ％五２Ｎ％２１Ｏ８％１
２．０実測：　　５Ｂ、３３．２　　２（Ｌ４　　１２
．ＩＮＭ几スペクトル、（ＣＤ、）　２　ｓ。
４、１　８　ｐｐｍ　　三重線　　＝Ｎ−０−ＣＨ，−
Ｊ＝ｓＨ。
４７６　ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロトン０、５
８５　）の例３２で得られた酸を１４の１モル酢酸ナト
リウムのメタノール溶液と混合する。
そのようにして得られた透明溶液に５−のエタノールを
ゆつ〈シと加える。吸引乾燥し、エタノール、次いでエ
チルエーテルで洗い、０．２１５ｉのナトリウム塩を得
る。
再見＾：Ａ−二五さ一±−４−と一イー工千ニー４−二
−（−３ニー（、−２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔２−アミノエトキシ〕イミノ〕アセチ
ル〕アミノセファ−３−エム−４−カルボン酸のｓｙｎ
　Ｍ柱体 ０、７５２　）の例３２で製造した３−アセトキシメチ
ル−７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−［２−アジドエトキシ］イミノ〕アセチル
〕アミノセファ−３−エム−４−カルボン酸、４ｙＬｌ
のジメチルホルムアミド及びα７　ｙａｌの無水トリエ
チルアミンを混合する。この混合物に硫化水素を吹き込
みながら１５分間導入する。４０ｍの水、次いで０．７
４の酢酸を加える。
吸引乾燥し、０．７０７１Ｉｖの粗生成物を得る。
−アミノエトキシ〕イミノ〕アセチルアミノセフセファ
−３−エム−４−カルボン酸のナトリウム例３４で得ら
れた生成物に０．２−の１モル重炭酸ナトリウム溶液に
溶解する。０，４ｄのエタノールを緩かに加え、不溶物
を吸引乾燥し、そのＦ液を減圧下に濃縮乾固する。その
残留物をエタノールで洗い、砕く。
吸引乾燥し、０．０４７　ｆの所望の塩を得る。
ｔ０５４）の上記で得られた生成物を５ｄの７０％ぎ酸
中で５０℃で１５分間加熱する。生じたトリフェニルカ
ルビノールを吸引乾燥し、そのＰ液を減圧下に濃縮する
。乾燥残留物を水で溶解し、不溶物を除去する。濃縮乾
固したＦ液をエタノールで溶解する。砕き、吸引乾燥し
、０．１２５？の所望の酸を得る。
−アミノチアゾールー４−イル）−２−［：（２−アジ
ドエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕セ異性体 ０、６　５　２　デの７−アミ　ノ　−　５　−　　［
（，１−メチル−１１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕セファー５−エム−４−カルボン［，４５ｍ
の塩化メチレン及び０．５６　ｍのトリエチルアミンを
周囲温度で１５分間かきまぜる。例３２の工程Ｂに記載
した方法により製造されたｔ２９）の２−（（２−アジ
ドエトキシ）イ２ノ］−２−（２−）リチルアミノチア
ゾールー４−イル）酢酸１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾールを加える。周囲温度で２０時間かきまぜる
。１０ｍの水と５−の２Ｎ塩酸を加える。デカンテーシ
ョンし、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。その残留物を５　ｍｌの酢酸エチルで溶解し、次い
で１ｏＩＩＬｔのエチルエーテルを加える。周囲温度で
半時間かきまぜ、吸引乾燥し、ｔ４１６）の粗生成物を
得る。
１、３３６　Ｆの上で得た生成物を７１のぎ酸と５０℃
で１５分間かきまぜる。生成したトリフェニルカルビノ
ールを吸引乾燥し、そのＦ液を減圧下に濃縮乾固する。
その残留物を水で溶解する。
砕き、吸引乾燥し、０．７７　？の粗生成物を得、これ
を最少量の１０−重炭酸ナトリウム溶液に溶解する。Ｑ
、０７ｉの活性炭を加える。吸引乾燥し、そのＦ液に１
）Ｈ２になるまでき酸を加える。精製された酸を吸引乾
燥し、α１７１ｆの所望生成物を得る。
ｓｙｎ異性体 ｃＬｌ　６２ｆｆの例３６で得た精製された酸を０６−
の１モル重炭酸す）　ＩＪウム溶液に溶解する。１ｙｒ
ｌのエタノールを加える。不溶物を吸引乾燥し、そのＦ
液を減圧下に？！１１縮乾固する。その残留物をエタノ
ールで溶解する。砕き、吸収乾燥し、０．０９？のナト
リウム塩を得る。
分析：　　Ｃ１７Ｈ１ｙｏ　ｓＮ　、２　Ｓ　ｓＮ”　
　＝５８８．５８４Ｈ％　：　Ｃ％３４゜７　　Ｈ％２
．９　　Ｎ％２８．５　８％１６．３実測：　　　３４
．５　　５．２　　２５．３　　　１５．３ＮＭＲスペ
クトル、（ＣＤ３）２Ｓ〇 五９　　ｐＩ）ｍ　　　　Ｎ−里。
４７６　ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロトン９、３
５−９．４８　ｐｐｍ　　　−ＣＯＮＨ−−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ノコセファ−３−エ
ム−４−カルボン酸３、９１９−０３−（１：１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル）−７
−（（２−（２−トリチルアはフチアゾール−４−イル
）−２（〔２−アジドエトキシ〕イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕セファ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウムを
５９１１Ｌｌのジメチルホルムアミドに溶解する。
２０ｍの水、次いで９．７５　ｍのトリエチルアミンを
ゆっくりと加える。この混合物に硫化水素を吹き込みつ
つ導入する。４５分後に、１９ｙＪのトリエチルアミン
を加え、さらに４５分間吹き込みを続ける。その混合物
を１０℃の希塩酸溶液中に注ぐ。１５分間３０℃でかき
まぜながら加熱し、次いで冷却し、沈殿を吸引乾燥し、
中性となるまで洗い、エチルエーテルで洗い、２ｔの所
望生成物を得る。
この例の開始時で用いた３−（（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル〕−７−（（２−（
２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（
２−アジドエトキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ
ァ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウムは、次のよう
に製造した。
ＥＬ４７？の例Ｓ２で得た２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−アジドエトキシ）イ
ミノ酢酸のｓｙｎ異性体、５０ｄの塩化メチレン及び１
９３？のジシクロへキシルカルボジイミドを周囲温度で
１時間かきまぜる。生成したジシクロヘキシル尿素を吸
引乾燥する。このＰ液を五０７ｆの３−（（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕−７−
アミツセフアー３−エム−４−カルボン酸、４０Ｗ１１
の無水塩化メチレン及びろ９ｄのトリエチルアミンより
なる混合物に２０分間で加える。さら［１時間かきまぜ
、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を２０℃で５０ｉ
／の酢酸エチルで溶解し、０．２　ＩＩｊの酢酸で酸性
化する。吸引乾燥し、そのＦ液を１Ｎ塩酸で洗い、次い
で中性となるまで水洗する。
有機相を乾燥し、５０ｉ／の容積まで戻す。１７ｍＡの
ジエチルアミンを加える。出発物質の酸の塩が晶出し、
これを吸引乾燥する。次いでＦ液を１１５蛯のイソプロ
ピルエーテルで沈殿させる。吸引乾燥し、Ｚ６２１のジ
エチルアミン塩を得る。この５．９ｚをとり、これを６
ｏｒｎｔｏ）水、６０ｍ７の塩化メチレン及び３５−の
２Ｎ塩酸の混合物にかきまぜながら溶解する。デカンテ
ーションし、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾
固する。その残留物を２０ｍのインプロピルエーテルで
溶解し、吸引乾燥し、５．６？の遊離酸を得る。これを
９．５ａｔのメタノールと＆７１１７の１Ｍ酢酸ナトリ
ウムメタノール溶液との混合物に溶解する。ナトリウム
塩を２７−の２５％エタノールイソプロパノールで沈殿
させ、次いで２７０１Ｉ７のインプロパツールで希釈す
る。４２１ｉの所望生成物を得る。
２１の上で得られた生成物と５ゴのぎ酸をかきまぜなが
ら４０〜４５℃に加熱する。５−の水を加え、この温度
を１５分間保つ。冷却し、生成しタトリフェニルカルビ
ノールを吸引乾燥シ、（−１７）Ｆ液を減圧下に濃縮乾
固させる。その残留物を１０ｒ１１１のエタノールで溶
解し、砕き、吸引乾燥し、エタノール、次いでエチルエ
ーテルで洗い、ｔ３６？の粗生成物を得、これを１５ｍ
／の２Ｎ塩酸で溶解する。不溶物を吸引乾燥する。その
Ｆ液を３１１ｉｌの１Ｍ酢酸リチウム水溶液、次いで水
酸化リチウム水溶液でｐＨ４とする。吸引乾燥し、その
Ｆ液を減圧下に濃縮乾固する一七の残留物を３０ｍ／の
エタノールで溶解し、砕き、吸引乾燥する。５１５■の
所望生成物を得る。母液中で１３３ｑの生成物が回収さ
れる。二つの生成物を上記と同じ方法で再び処理する。
かくて４３０岬の白色生成物を単離する。
ＮＭ几スペクトル、（ＣＤ３）２ＳＯ ６、８６ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロトン（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−ジクロルエタ
ンが溶媒和したｔ２８？の２−（２−ヨードエトキシイ
ミノ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸のｓｙｎ　異性体（ｔｏ９ｙの純物質）と１４
５１の７−アミツセフアロスボラン酸のベンズヒドリル
エステルを２２ＣＣの無水塩化メチレン不活性雰囲気下
で導入する。
水浴中に入れ、５ＣＣのｏ、　ｓ　Ｍジシクロへキシル
カルボジイミドの塩化メチレン溶液（１０３ｙ−／ｌ）
を滴下する。０〜＋５℃で１時間、次いで２５℃で１時
間かきまぜる。沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引乾
燥し、これを塩化メチレンで洗い、Ｆ液と洗浄水を減圧
下に４０’Ｃより低い温度で蒸発乾固する。２．９８？
の生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィーし、
塩化メチレン−酢酸エチル混合物（９２−８）にょシ溶
離する。
ｔ１２？の白色生成物を集める。
ＵＶスペクトル（エタノール−Ｎ／１ｏ塩酸）ｍａｘ　
　　２６９　ｎｍ　　　ＩＧ　＝＝　２０９ＩＲスペク
トル（クロロホルム） β−ラクタム　　　１７９１副月 Ｃ＝Ｎ　−ＯＲ１０４２ｃｍ−’ Ｃ＝Ｃ１６５８ｔｌｌｌ＝ ＮＭＲスヘｌ　）　ル（ＣＤＣｌ　３）６．７５　ｐｐ
ｍ　　　チアゾールの５位プロトン工程Ｂ：３−アセト
キシメチル−７−（（２−耐−−一一−−喝−−−一燭
−−――■帰一―−＾−―−−−ｉ−一一喝一一―−―
―−舖−−−−−−噛−−−−一（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（儒−一喝−−リ―鹸−−−−
−−−■−檜−―−―−―−−−−−−−−−喝−−―
■―−−−−轡−――−−・―■１−−−ヨードエトキ
シ）イミノコア七チル〕アミン〕セ９６０岬の工程人で
得た生成物を１０Ｑ１．の純トリフルオル酢酸に入れる
。周囲温度で５分間がきまぜ、水浴中で１分間冷却し、
次いで１００ＣＣの冷インプロピルエーテルを加えて沈
殿させる。周囲温度で１０分間かきまぜ、沈殿を吸引乾
燥し、これをイソプロピルエーテル、次いでエチルエー
テルで洗い、減圧下に乾燥し、４６０■の所望生成物を
得る。ｍｐ＝２１４℃。
歩＠　：　　Ｃ１，Ｈ１８Ｎ５０．ＳＩ　、　ＣＦ、Ｃ
ｏ２Ｈ計算＝Ｎ％９８７　Ｓチ９０４ 実測：　　　９．７　　　　９．２ ＵＶ　　ぺ　　　　（エタノール・Ｎ／１０塩酸）ｍａ
ｘ　　　２６２．、ｎｍ　　　Ｅ’　＝　２９０ＮＭＢ
　　スペクトル、（ＣＩＪ、）２Ｓ。
４８５　ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロトン例３９
の開始時で用いた２−（２−ヨードエトキシイミノ）−
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
のｓｙｎ異性体は、次のように製造した。
ａ）２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２−２（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル、ｓ
ｙｎ異性体 例１で製造した６ｔの２−（２−プロムエトキシイミ／
）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸エチル、ｓｙｎ異性体を６０ＣＣのメチルエチルケ
トンと２．１４１ｆのよう化ナトリウム中に導入する。
１時間１０分還流させる。
減圧下に蒸発させ、その残留物を１２００Ｈの塩化メチ
レンで溶解し、４００Ｃの水で５回洗う。各洗沖水を２
ＣＣの塩化メチレンで再抽出し、有機相を乾燥し、蒸発
乾固する。得られた樹脂状物をエーテルに加える。減圧
下に乾燥し、６２２？の生成物を得る。ｍｐ＝　１１０
℃。
ｂ）２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸のｓｙｎ異性
体 と７１の工程ａ）で製造したエチルエステルを５、５　
ＣＨのジオキサンと４４ＣＨの無水エタノールに不活性
下に導入する。次いでｓ、　ｓ　ｃｃの２Ｎ炭酸ナトリ
ウム溶液を滴下する。７ＣＣの無水エタノールを加え、
周囲温度で一夜かきまぜ、生成したナトリウム塩を吸引
乾燥する。３ＣＣのエタノール−ジオキサン４−１溶液
で２回洗い、次いでエーテルでペースト状にする。得ら
れた生成物をアンプル中で処理して１００Ｃ１１，０水
と１［１０ＣＣのクロロホルムによりデカンテーション
する。１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節する。有機相をデカンデ
ージョンし、塩化す）　Ｉ）ラム色和溶液で洗い、乾探
し、減圧下に蒸発させる。得られたｍ脂状吻を４０℃で
６５ｍのジクロルエタンに溶解する。結晶化を開始させ
、周囲温度で７２時間放置し、生じた沈殿を吸引乾燥し
、洗い、乾燥し、ジクロエタンが溶媒和した５、　４９
−の白色生成物を得る（純生成物４，６１１）。ｍｐ　
＝　１６１℃。
江：Ｃ２６Ｈ２２０，Ｎ３Ｓ工＝５８五３５計其：　　
Ｎ１３．１６　８％４．７゜実測：　　　　５．９　　
　　４．８ ＵＶスペクトル（エタノール・Ｎ／１０塩酸）Ｍａｘ　
　　　２７８　ｎｍ　　　　　Ｅ’　＝　２３５ＮＭｋ
Ｌスヘクトル（ＣＩ）ｃｌ、） ｌｈ　５８　ｐｐｍ　　　チアゾールの５位プロトン工
程Ａ：５−メチル−７−ＣＣ２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（２−ブロムエトキシ
）イミノ〕アセチル〕アミノ〕セファ−３−エム−４−
カルボン酸のベンズヒドリルエステル、ｓｙｎ異性体 ５５６■の２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸のｓｙ
ｎ異性体、３８０１１１９の７−アミノ−５−デアセト
キシセファロスポラン酸のベンズヒドリルエステル及び
６　ｃｃの無水塩化メチレンを不活性雰囲気下に導入す
る。水浴中で冷却し、５分間後に２３０ダのジシクロへ
キシルカルボジイミドを加え、２　ｃｃの塩化メチレン
で洗う。０°〜＋５℃で２時間保ち、次いで周囲温度で
１時間保つ。
不溶物を吸引乾燥し、塩化メチレンで６＠洗い、１１　
ｔＷｕｉの生成物を集める。ｒ液を乾固させ、１０２Ｎ
の樹脂状物を単離する。この生成物は次のように精製さ
れる。
この生成物を１００１のシリカに吸着させ、ぺ／ゼンー
酢酸エチル混合物（１７−３）で溶離する。５４８ダの
樹脂状物を集める。Ｒｆ＝α２７〜α２８（上記の溶液
液）。
ＮＭＲスペクトル ６、７５　ｐｐｍ　　チアゾールの５位プロトン五ｓ　
ｓ　ｐｐｍを中心とする三重線　−〇Ｈ，−Ｂｒ（Ｊ＝
＝７Ｈｚ） ルメチルカルボキシー３−メチル−８−オキノー５−チ
ア−１−アザビシクロ（４，２，［ｌ）オクタ−２−エ
ン−７−イル〕アミノ）−１−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−オキンエチル〕イミノ〕オ
キシ〕エチルピリジニウムのヨーダイト”−ｓｖｎｆｉ
４８ｆｋ ５００１１９の工程Ａで得られた生成物と１１５１ｖの
ピリジンヨードヒトレートを５　ｃｃのピリジンに不活
性雰囲気中で導入する。
５０℃に１５時間加熱し、次いで４０℃より低い温度で
減圧下に蒸発させる。
メタノールで溶解し、続けて４回蒸発させて残留ピリジ
ンを追出す。減圧下に乾燥し、６２０ＴＩｖの粗生成物
を得る。
シリカでクロマトグラフィーし、クロロホルム・メタノ
ール混合物（８５−１５）で溶離して精製する。・Ｓ　
４８Ｑの樹脂状生成物を集める。
ＮＭＲスペクトル、（ＣＤｓ）、　Ｓ。
＆　８１１）ｐｍ　　チアゾールの５位プロトン５００
１Ｊ９の工程Ｂで得られた生成物を導入し。
次いで３ＣＣの純トリフルオル酢酸を加える。この溶液
を周囲温度で３分間かきまぜ、水浴中で２０秒間冷却す
る。
４ｏｃｃのイソプロピルエーテル−エツセンスＢ（ｂｐ
−＝ｓ５〜７５℃）混合物（１−１）で沈殿させる。得
られた沈殿を吸引乾燥し、イソプロピルエーテル、次い
でエチルエーテルで洗い、乾燥する。１５２■の粉末を
得る。ｍ＋）＋２２２℃。
Ｒｆ＝α０５（酢酸−酢酸エチル−水７Ｏ−３５−１０
）。
ＵＶスペクトル（エタノール−Ｎ／１０［酸）Ｍａｘ　
　　２６０　　ｎｍ　　Ｅ’　　＝　５５５１几スペク
トル β−ラクタム　　　　１７６　ａｃｒｒＬ−’０＝Ｎ　
−ＯＲ１０５８ｃｍ−’ ＮＭＲスペクトル　（ＣＤｓ　）ｆｆｉＳ。
＋５．７６１）ｐｍ　　　チアゾールの５位プロトン２
−ジメチルアミノエトキシ）イミノアセチル〕−イル）
酢酸のよう化水素酸塩、ｓｙｎ異性体１２０ｅｌ：のク
ロロホルムとジメチルアミンとの混合物（９：１）と１
０■の２−（２−ヨードエトキシイミノ）−２−（２−
）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸のｓｙｎ異
性体とを周囲温度で約３時間か１！まぜる。
４０℃を越えないようにして蒸発乾固し、１００ＣＣの
イソプロピルエーテルで溶解し、砕き、周囲温度で１５
分間かきまぜ、吸引乾燥し、洗う。
５０ＣＣのアセトンで溶解し、５分間速流させ、次いで
周囲温度で吸σ１乾燥し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発
させる。
９、３３　ｐの生成物を得、これを４６ｃｃの水で溶解
し、かきまぜ、次いで吸引乾燥し、洗う。８゜ＣＣのア
セトンで溶解し、かきまぜ、吸引乾燥し、減圧下に乾燥
する。Ｍｐ＝２０８〜２１０℃（分解）。
ＮＭＲスペクトル（Ｄ、　Ｏ＋Ｃ３ＤｓＮ　）４５５ｐ
ｐｍｌ（中心がある三重線（Ｊ＝５Ｈｚ）　　＝Ｎ−０
−ＣＨ。
ｉ　９８　ｐｐｒｎ−重線　チアゾールの５位プロトン
７、５５　ｐ９ｍ−重線　−〇（Ｐｈ）。
ＵＶスペクトル（エタノール−Ｎ／１ｏ塩酸）Ｉｎｆｌ
　　２７０ｎｍ　　Ｅ　　＝＝２７１Ｍａｘ　　　２７
５ｎｍ　　　Ｅ’　　＝２８０　　ｇ＝１４０００１ｎ
ｆｌ　　２８４ｒｕａ　　　Ｅ　　＝２６０１１の工程
Ａで製造した酸を１５ｃｃのクロロホルムとｔ５Ｃｅの
メタノールとの混合物に溶解し、３０４■のトリエチル
アミン塩酸塩を加える。
６０℃に５分間加熱し、次いで蒸発乾固させる。
１５ｃｃのクロロホルムに溶解し、水浴によって０〜＋
５℃となし、そしてｔ２５ＪＩの塩化ピバロイルをクロ
ロホルムで１０ＣＣとして作った塩化ピバロイル溶液の
２ＣＣを滴下させる。
周囲温度に戻す。
２時間後にｔｌｌの７−アミツセフアロスポ、ラン酸ベ
ンズヒドリルを再び加える。
１時間３０分後に蒸発乾固し、シリカでクロマトグラフ
ィーし、５％のメタノールを含有するクロロホルムで溶
離するＣ　４３０１１９の所望生成物を得る。
クロロホルム、次いでエーテルで洗う。
４０１ｖの所望生成物を得る。ＭＰ＝２３０℃。
ＮＭＲスペクトル、（ＣＤ、　）、　８０４８　ｐｐｍ
−重線　チアゾールの５位プロトンＵＶスペクトル（エ
タノール） Ｍａｘ　　２３４ｎｍ　　Ｅ’＝３０５　　　ｇ＝１５
．６００１ｎｆｌ　　２５４ｎｍ　　Ｅ’＝２４７　　
　ｇ＝１２．６５０１ｎｆｌ　　２９６ｎｍ　　Ｅ’＝
１０＋　　　ε＝５，３００（エタノール−Ｎ／１０塩
酸） ＭａＸ　　２６０ｎｍ　　Ｅ’＝２７９　　　ｇ＝１４
，３００１ｎｆｌ　　２７Ｓｎｍ　　Ｅ’＝２４５例４
２：３−アセトキシメチル−７−（（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（２−ピリジルエトキ
シ）イミノ〕アセチル〕アミン〕１００１１１９の工程
Ｂで得られた生成物と１ｃｃのトリフルオル酢酸との混
合物を周囲温度で３分間かきまぜる。エーテルで沈殿さ
せ、［１２ｃｃのメタノールで溶解し、再び２ＣＣのエ
ーテルで沈殿させる。
クロロホルムでペースト状となし、吸引乾燥し、例３？
ｌＣ記載のようにして得た、ジクロルエタンが溶媒和し
た５Ｉの２−（２−ヨードエトキシ）イミ／−２−（２
−）リチルアミノチアゾールーａ　−（ル）酢酸ノＳｙ
ｎ異性体（即ち、４．２７１１の純化合物）を５０ｃｃ
のピリジン中で６０℃に２４時間加熱し、次いで周囲温
度で５６時間放置する。
生じた沈殿を吸引乾燥し、ピリジンで洗い、次いでエー
テルで洗い、乾燥し、ｔ６６１１の生成物ヲ得る。Ｍｐ
＝　２５０℃（分解）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、　Ｃ０ＣＤ、　−Ｄ、　０＝
１−１　）４８　ｐｐｍ　　　チアゾールのＨ１ １５〜８　ｐｐｍ　　ピリジルのプロトン４．５８〜５
．Ｏ８ｐｐｍ　　　＝Ｎ−０−ＣＨ，−ＣＨ。
Ｕ　Ｖ　スヘク）　ル（ＥｔＯＨ−ＨＣＩ−Ｎ／１０　
）Ｍａｘ　　　２６０ｎｍ　　　Ｅ　　＝３２４１Ｒス
ペクトル（ヌジョール法） ｃｏ、０　１６！１９．−’ ｃ＝ｃ　　　１５　Ｂ　５℃ｍ−’ Ｃ＝Ｎ　　　１５２５ｃ１ｎ−’ ２−（２−ピリジルエトキシイミノ）アセチル〕５４０
ｍｇの上で得た生成物、２１０■のピリジンヒドロヨー
ダイト、４２０１１９のジシクロへキシルカルボジイミ
ド、５５０ｍ９の７−アミノ−３−アセトキシメチルセ
ファ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル及び５
ＣＣの無水ジメチルホルムアミドを周囲温度で２０時間
かきまぜる。生じたジシクロヘキシル尿素沈殿を吸引乾
燥し、ジメチルホルムアミドで洗い、そのｆ液ヲ６０　
ｃｃのエーテルに注ぐ。ガム質を生じる。周囲温度で５
分間かきまぜ、デカンテーションし、浮上物ヲ除く。
ガム質を６０ｃｃのエーテルにとり、砕く。生じた沈殿
を吸引乾燥し、７５４■の粗生成物を得る。
これをｔ６ＪＦのけい酸マグネシウムとともに７５ＣＣ
のジクロルエタン中で２０分間かきまぜることにより精
製する。不溶物を吸引乾燥し、（Ｌ５ｅｅのジクロルエ
タンで洗い、次いでｒ液を蒸発乾固する。３６８１Ｒ９
の所望生成物を得る。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（５６８
８９の上で得られた生成物を３ｃｃの純トリフルオル酢
酸中で周囲温度で３分間かきまぜる。
不溶物を素早く吸引乾燥し、ｒ液を４０ｃｃのエーテル
で沈殿させ、５分間かきまぜ、吸引乾燥し、エーテルで
洗う。吸湿性生成物をｃＬ３５ｃｃのメタノールで溶解
し、４ｃｃのエーテルで沈殿させる。
吸引乾燥し、エーテルで洗い、１４０ａｉ７の所望生成
物を得る。Ｍｐ＝２０５℃（分解）。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ　Ｏ） ２１１６　ｐｐｍ　　　ＯＡｃ ＆８６　　ｐｐｍ　　　チアゾールＨ。
Ｍａｘ　　　２６ｏｎｍ　　　Ｅ’　　＝’５１８■几
スペクトル（ β−ラクタム Ａｃ Ｃ０゜ ｃ＝Ｎｏ−Ｒ ヌジョール法） １７７７ｃＩｎ”−’ １７’１ｏｃ１ｒＬ−’ １６５３ｃＩＩＬ−” １０５７ｏｎ−’ ジクロルエタンが溶媒和した３Ｉの２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ヨードエト
キシイミノ）酢酸のｓｙｎ異性体（ｆｆＤちＺ５６，９
０純化合物）、４．２．９のイミダゾール及び１０ｃｃ
のジメチルアセトアミドを周囲温度で３時間かきまぜる
。再び１０ｃｃのジメチルアセトアミドを加え１ｍｍ湿
温で４０時間かきまぜ続ける。２００ｃｃのイノプロピ
ルエーテルニ注キ、３０分間かきまぜ、デカンテーショ
ンし、浮上物を除き、得られたガム質を２００　ｃｃの
イノプロピルエーテルで砕いて溶解し、この処理を５ｏ
　ｏ　ｃｃのエチルエーテルで繰り返す。３０分間かき
まぜ、吸引乾燥し、エーテルで洗い、５０ｃｃのアセト
ンで溶解し、１時間かきまぜ、吸引乾燥し、アセトン、
次いでエーテルで洗い、乾燥し、１２４５ｇの生成物を
得る。Ｍ　ｐ　＝　２８０　’Ｃ（分解）。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭｓｏ） ４、５５　ｐｐｍ　　　　Ｎ−０−ＣＨ，−Ｃｋ’ｌ、
　−Ｎａｘ Ｉ　Ｉ（、スペク ＣＯ，Ｏ 芳香族 ２７７ｎｍ　　　　Ｅ　　　＝２５９ トル（ヌジョール法） １６１４ｏｎ−’ １４９２ｃｍ−’ 複素環　　　１５２７ａｎ−’ ７８０■の上で得た生成物、３１５１１ｋｙのピリジン
ヒドロヨーダイト、６３０ｊｌのジシクロへキシルカル
ボジイミド、６００９の７−アミノ−３−アセトキシメ
チルセファ−３−エム−４−ｆｙｐｖｄン酸ベンズヒド
リル及び６　ｃｃの無水ジメチルホルムアミドを氷水の
浴で激しくかきまぜる。ジシクロヘキシル尿素が沈殿す
る。周囲温度にし、２０分間かきまぜ続ける。不溶物を
吸引乾燥し、ジメチルホルムアミドで洗う。ｒ液を１２
０ｃｃのエーテルで沈殿させる。２０分間かきまぜ、デ
カンテーションし、浮上物を除き、得られたガム質をｔ
ｏｏｃｃのエーテルでとり、砕く。周囲温度で１０分間
かきまぜ、吸引乾燥し、エーテルで洗い、乾燥し、ｔ５
１の生成物を得、これをシリカでりロマトグラフイーす
る。酢酸エチルとエタノールと水との混合物（８−１−
α５）で溶離し、５３２〜の所望生成物を得る。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ、　） ２ｐｐｍ　　　　ＯＡｃ ＆　７５　ｐｐｍ　　　５７ｒｌチアゾ−Ａ／　ノＨ。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ、　） β−ラクタム　　　１７８８ｃｔｎ−’ｘ　、ｘ、　−
ｙ−／ｌ／及びＯＡｃ　　１７５９　ｃｍ　−’複素環
　　　　　　１５２５ｃｍ−’ チルで洗い、α４ｃｃのメタクールで溶解し４ｃｃのエ
チルエーテルで再び沈殿させ、周囲温度で１０分間かき
まぜ、吸引乾燥し、エーテルで洗い、乾燥し、１４０■
の所望生成物を得る。Ｍｐ＝２０５℃（分解）。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ２、Ｏ５ｐｐｍ　　ＯＡｃ ４８ｐｐｍ　　　　ｓｙｎチアゾールのＨ２ＯＶ　スヘ
ク）　ル（ＥｔＯＨ−ＨＣＩ−Ｎ／１ｏ　）Ｍａｘ　　
　　２６０ｎｍ　　ｓ’　＝２７１２３０ｒｎ９の上で
得た生成物と２ＣＣの純トリフルオル酢酸を周囲温度で
５分間かきまぜる。得られた溶液をイソプロピルエーテ
ル−エチルエーテル混合物（１−１）中に注ぎ、周囲温
度で２０分間かきまぜ、生じた沈殿を吸引乾燥し、エチ
ルニー工程人＝５−アセトキシメチル−７−（（２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（
エトキシカルボニルオキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ
〕セファ−３−エム−４−カルボン酸のジエチルアミン
塩、　　ｓｙｎ異性体１６７ｇの３−アセトキシメチル
−７−（（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセチル〕アミノ〕セフ
ァ−３−エム−４−カルボン酸のｓｙｎ異性体を２５ｔ
Ｃの塩化メチレンとＣＬ　５７　ｃｃのピリジン中に不
活性雰囲気下にかきまぜながら溶解する。その溶液を水
浴中で冷却する。２−７　ｃｃの１Ｍクロルぎ酸エチル
の塩化メチレン溶液を５分間で加える１０分間後に、そ
して０〜＋５℃で、２０ｃｃの水と２．７　ｃｃの１Ｎ
塩酸を加える。かきまぜ、次いでデカンテーションする
。有機相を中性となるまで水洗し、乾燥する。溶媒を減
圧下に蒸留し、その残留物を１ｏｃｔの酢酸エチルで溶
解する。Ｑ、２３ＣＣのジエチルアミンを加える。１０
ＣＣのイソプロピルエーテルを加えてジエチルアミン塩
を沈殿させる。吸引乾燥し、インプロピルエーテル／酢
酸エチル混合物（１−１）、次いでイソプロピルエーテ
ルで洗う。１．６０　ｐの生成物を得、これを５ＣＣの
塩化メチレンと１０ｃｃの酢酸エチルに溶解す５ｃｃの
イソプロピルエーテルで希釈する。吸引乾燥し、上記の
ように洗い、１４７Ｆの生成物を得る。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，） ２、０５　ｐｐｍ　　　ＯＡ　ｃ ４９５ｐｐｍ　　チアゾ−／ｌ／　ＯＨ。
７．６６ｐｐｍ　　　）リチル ４．１５−４．２５−４．５６−４．４Ｂｐｐｍ　　　
Ｃｏ、ＥｔｏＣＨ。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ、　） ／　−５りＩ’　ム１７８１　ｃｙｎ　−’ＯＡｃ　　
　　　　　１７４　Ｑ（ｐ−”アミド　　　　　１４９
４ｃ！ＩＬ−’ＣＯ！θ　　　　　１６５４鋸−１ 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−（（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（エトキシカルボ
ニルオキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕セファ−３−
エム−４−カルボン酸ノトリフルオル酢酸塩、ｓｙｎ異
性体 １、４３　ｆｉの上で得た生成物と５．７　ｃｃのトリ
フルａのイソプロピルエーテルを素早く加え、さらに１
５分間か′ｐ！まぜ、吸引乾燥し、イソプロピルエーテ
ルで洗う。１ｏａｇの粗生成物を得、これを１％の水を
含む４　ｃｃのアセトンに溶解する。１２ＣＣノエーテ
ルを加えてα６９１の所望生成物を沈殿させる。母液か
ら１１１１１の同一生成物を回収する。
メタノールで溶解し、かきまぜながら１２ｃｃのエタノ
ールをゆっくりと加える。生じた沈殿を吸引乾燥し、そ
のｒ液を１０ＣＣのエタノールで希釈し、次いで最高３
０℃で減圧蒸留することにより５　ｃｃの最終容積まで
ｔＩｋｔｅ４する。吸り１乾燥し、エーテルで洗い、４
６０ηの生成物を得、これを前記のように再び処理して
４２０１ｍ９の所望生成物を得る。
α８１の上で得た生成物を４　ｃｃの１Ｍ酢酸ナトリウ
ムメタノール溶液と２　ｃｃのメタノールに溶解する。
その溶液を活性炭で処理し、２０ｃｅの無水エタノール
で希釈し、次いで最高６０℃で減圧蒸留することにより
ｊＯｃｃの最終容積まで濃縮する。
生じた沈殿を吸引乾燥し、エタノール、次いでエーテル
で洗い、４２０ｍ９の生成物を得る。前記のようにして
製造した５８０Ｉｎ９の生成物を５ＢｃｃＯ１９８ｐｐ
ｍ　　　ＯＡ　ｃ ７、０５　ｐｐｍ　　チアゾールのＨｓＵＶスペクトル
（Ｅ　ｔ　ＯＨ／ＨＣ１・Ｎ／１０）Ｍａｘ　　　２５
９ｎｍ　　Ｅ　＝５２４　　　ｇ＝１７．５５０１ｎｆ
ｌ　　２７８ｎｍ　　Ｅ　＝２５２１Ｒスペクトル（ヌ
ジョール） ！−ラクタム　　１７６５　ｃｍ−’ ＯＡｃ　　　　　　１７２６ｃｍ−” ＣＯＯ１６０９譚−１ Ｃ＝Ｎ　−０−１０３８ｃｍ−” ミノ酢酸のｓｙｎ異性体（分子内塩として）ジクロルエ
タンが溶媒和した２ｇの２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−ヨードエトキシ）イミ
ノ酢酸のｓｙｎ異性体（即ちｔ７１．ｉ９の純化合物］
を７　ｃｃのモルホリンに溶解する。その溶媒を周囲温
度で１時間かきまぜ、次いで窒素気流中で濃縮する。３
ｏｃｃの酢酸エチルで溶解し、周囲温度で２０分間かき
まぜ、吸引乾燥し、酢酸エチルで洗う。この生成物を１
５ｃｃのジメトキシプロパン中で１５分間かきまぜ、次
いで吸引乾燥し、同じ溶媒で洗う。ｔｓＣｃのエーテル
で溶解し、１５分間かきまぜ、吸引乾燥し、エーテルで
洗い、２．５１１の生成物を得る。
Ｍｐ＝１８０℃（分解）。これはそのまま次の工程に用
いる。
１００ｍｇのこの生成物をα’ｒｃｃのエタノール中で
再結晶して精製し、４６１１９の再結晶生成物を得る。
Ｍｐ＝１８２〜１８４℃（分解）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ、　） ７、５５　ｐｐｍ　　　）リチル ６、７５　ｐｐｍ　　　ｓｙｎチアゾールのＨ１ＵＶス
ペクトル（ＥｔＯＨ−ＨＣＩ・Ｎ／１ｏ）Ｍａｘ　　　
　２７Ｓｎｍ　　　Ｅ　　＝１７２１Ｒスペクトル（Ｃ
ＨＣｌ、　） ｃｏ、Ｏ及び芳香族　１６０６−１５２９及び１４９５
ｃｍ−’−ＮＨ’５５９９信−１ 工程Ｂｏ３−アセトキシメチル−７−（（２（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−（２−（２−モル
ホリノエトキシ）イミノ〕、アセチル〕アミノセファ−
３−エム−４−カルボン酸ベンズｐ−）ｉ：）−−、へ
二夕？−さ巳−！′−２−−戸一一一！−ブーー計’−
！−−”’ｊ門−！今−町（十鼾１ｇの上で得た生成物
、［Ｌ５Ｂ！Ｉのピリジンヒドロヨーダイト、［１Ｌ６
３．９のジシクロへキシルカルボイミド及びα６０Ｊｉ
ｌの３−アセトキシメチルルー７−アミノセファ−３−
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを５　ｃｃの無水
ジメチルホルムアミドに溶解する。この溶液を周囲温度
で３０分間かきまぜる。生じたジシクロヘキシル尿素を
吸引乾燥する。そのｒ液１ｃ１００ｃｃのエーテルを加
える。１０分間かきまぜ、吸引乾燥し、エーテルで洗い
、シリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−エタノ
ール混合物（７−１）で溶離する。
α５２４Ｉの生成物を得る０Ｍｐ＝１６７℃（分解）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ、　） ２−０５ｐｐｍＯ人Ｃ ３、７２ｐｐｍ　　ＣＨ，０ ＆　７５　ｐｐｍ　　ｓｙｎチアゾールのＨ５Ｕｖスペ
クト＃　（ＥｔＯＨ−ＨＣＩ　−Ｎ／１０　）Ｍａｘ　
　　２６１３ｎｍ　　　Ｅ１＝１６５　　　＆＝１５，
９００ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ、　） β−ラクタム　　　　１７９１　ｃｒｎ−”エステル及
びＯＡｃ　　　１７４０　ｃｍ−’アミド　　　　　　
１６７８　ｃｍ−’工程Ｃ：５−アセトキシメチル−７
−（（２−１４２Ｉの工程Ｂで得た生成物と３　ｅＣの
トリフルオル酢酸を周囲温度で１０分間かきまぜ、不溶
物を吸引乾燥し、トリフルオル酢酸によって洗う。
そのＰ液を３ｏｃｔのエーテル中に集め、周囲温度で１
５分間かきまぜる。生じた沈殿を吸引乾燥し、エーテル
で洗う。次いで１５　ｃｃのメタノールに溶解し、再び
５ｃｃのエーテルで沈殿させる。５分間か！！まぜ、吸
引乾燥し、特にトリフルオル酢酸で塩形成された２０８
ダの生成物を得る。Ｍｐ＝２１２〜２１４℃（分解）。
Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル １０５　ｐｐｍ　　　ＯＡ　ｃ ｌ　１７〜４．６６　ｐｐｍ　　Ｃｋｌ、　−Ｎ　　及
び　ＣＨ，−０＆　８５　ｐｐｍ　　　ｓｙｎチアゾー
ルのＨ５Ｍａｘ　　　２６Ｑｎｍ　　　ｆｆ’＝２５５
１Ｒスペクトル（ＣＨＣｌ、　） β−ラクタム ＯＯ アミド １　７９７ｃｔｎ−” Ｓ　６３４信−１ １６６７ｃｍ−” ２、２２　Ｊ９のＮ−メチルピペラジンと、例３９にお
けるように製造したジクロルエタンが溶媒和した工３２
５１１の２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ヨードエトキシ）イミノ酢酸のｓｙｎ
異性体（即ち、２．８４１ｉの純化合物）を１５ｃｃの
ジオキサン中で周０温度で１６時間激しくかきまぜる。
生じ九Ｎ−メチルビペラジンヒドロヨーダイドを吸引乾
燥し、ｒ液を約５ｋまで減圧下に濃縮乾固し、次いで２
００ｃｃのイソプロピルエーテルを加え、３０分間かき
まぜる。吸ダ１乾燥し、生成物ヲ１０　ｃｃのジメトキ
シプロパンで溶解Ｌ、５０分間かきまぜ、吸引乾燥し、
２４ｃｃの水で溶解し、１０分間かきまぜ、次いで吸グ
ー乾燥する。不溶物を１ｏＯｃｃのイソブロピルエーテ
ルーエチ、１１／ニーチル混合物（１−１）中で２時間
がきまぜる。吸引乾燥し、１００’Ｃのエタノール中で
再結晶する。
ｔ　４７　ＩＣ）生成物を得る。Ｍ　ｐ　＝　２２０　
’Ｃ（分解）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ、　） ２、５２　ｐｐｍ　　　−ＮＣＲ１ 五〇　ｐｐｍ　　　　ＣＨ，Ｎ ４７ｐｐｍ　　　　チアゾールのＨｌｌＵ　Ｖ　スヘク
トｋ　（ＢｔＯＨ−ＭＣＩ　−Ｎ／ｌ　Ｏ）Ｍａｘ　　
２７７ｎｍ　　　Ｅ　＝２５７　　　ｇ　１４．１０１
Ｒスペクトル（ヌジョール法） Ｃ０，０１６０２ｔｖ−” 複素環　　１５２９　ｃＷＬ−” Ｃｏ、Ｈの不存在 ３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルのａｙｎ異性
体 ５６０■の上で得た生成物と１４０■のトリエｆルアに
ン塩酸塩を５　ｃｃのクロロホルムと５ＣＣＯメタノー
ル中で６０℃に１０分間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発
させる。その残留物を２０ｃｃの塩化メチレンで溶解し
、次いで一２０℃に冷却する。
１２．５％の塩化ピバロイルを含む１　ｅｃの塩化メチ
レン溶液を１分間で加え、周囲温度で１時間かきまぜる
。その溶液を一１０℃に冷却し、３５０９の７−アミノ
−３−アセトキシメチルセファ−５−ニムー４−カルボ
ン酸ペンズヒトリルヲー度ニ加える。３時間かきまぜ、
次いで最高３０℃で減圧下に濃縮乾固する。その残留物
を５０ｃｃのベンゼン−酢酸エチル混合物（８−２）で
溶解する。不溶物を除去し、溶液を減圧下に蒸発乾固さ
せる。その残留物を２５ＣＣのジクロルエタンで溶解し
、ｔｓＩＩの活性化けい酸マグネシウムを加え、３０分
間かきまぜる。吸引乾燥し、ジクロルエタンで洗い、そ
のｒ液を最高３０℃で減圧下に蒸発させ、８７０１に９
の白色樹脂状物を得る。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，） ２．０２−２．Ｏ５ｐｐｍ　　　ＯＡ　ｃ６８７　ｐｐ
ｍ　　　　　チアゾールのＨ６２、４５ｐｐｍ　　　　
　Ｎ　−ＣＨ。
Ｕ　Ｖ　スヘｌ　）　ル（ＢｔＯＨ−ＨＣＩ−Ｎ／１ａ
　）Ｍａｘ　　２５７−２Ｓ８ｎｍ　　　ｇ　１４，７
００ノ〕アセチルアミノ〕セフア−３−エム−４カル５
２４■の上で得た生成物を３ｃｃの純トリフルオル酢酸
に溶解し、その溶液を周囲温度で１分間かきまぜる。５
０ｃｅのイソプロピルエーテルで沈殿させ、さらに５分
間かきまぜ、吸引乾燥し、３２０ηの吸湿性生成物を得
、これを１　ｃｃのメタノールに溶解し、１０ｔＪ：の
エチルエーテルで沈殿させ、５分間かきまぜ、吸引乾燥
し、エチルエーテ、ＴＩ／テ洗い、クロロホルム、次い
でエーテルでペースト状となし、２２０■の塩形成され
た生成物（トリフルオル酢酸塩）を得る。、Ｍｐ＝２４
５℃。
Ｎ　Ｍ　Ｉ（、スペクトル（ＤＭＳＯ）２．０！ＩＩ）
−〇Ａｃ ２．７５〜５．６７　ｐｐｍ　　ＣＨ，Ｓ６、７８　ｐ
ｐｔｎ　　　　チアゾールのＨ５Ｕ　Ｖ　スヘク）　ル
（ｇｔＯＨ−ＨＣＩ　−Ｎ／１０　）ＭａＸ　　　２６
２ｎｍ　　　ｅ　　１４，２００ＩＲスペクトル（ヌジ
ョール法） β−ラクタム Ａｃ Ｃ＝ＮＯ− ＳＣｆｎ”” ６　Ｃ１ｎ電 ７、″１ ｏ−１ ７５１１のトリエチルアミン、５０ｊｌの２−（２−ブ
ロムエトキシイミノ’Ｊ　−２−（２−）　！Ｊチルア
ミノチアゾールー４−イル）酢酸エチル及び１００ｃｃ
のジメチルスルホキシドの混合物をアルゴン雰囲気中に
置く。
この懸濁液を６０℃で８２時間かきまぜる。次いで周囲
温度に戻し、１０容の水で沈殿させる。
吸引乾燥し、水洗する。得られた沈殿を１１のりロロホ
ルムで溶液となし、水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和
溶液で洗う。乾燥し、４０℃よりも低い温度で減圧下に
蒸発させる。粗生成物を５２０ＣＣのジオキサンと２４
の無水エタノールと２００ｃｃの２Ｎ炭酸ナトリウムと
の混合物で溶解する。
周囲温度で２４時間かきまぜ、次いで４０℃以下の温度
で減圧下に蒸発乾固させる。
この生成物を６０ｃｃのジオキサン−メタノール混合物
（１−７）で５回ペースト状とする。次いで生成物を１
ノのクロロホルムと１１の水との混合物で溶解する。
１）Ｈ２を得るのに十分な量の１Ｎ塩酸をかきまぜなが
ら加える。有機相をデカンテーションし、水洗し、次い
で塩化ナトリウム飽和溶液で洗う。
乾燥し、４０℃より低い温度で減圧下に蒸発乾固する。
得られた生成物を５００　ｃｃのジクロルエタン中で懸
濁させ、５０℃で１５分間加熱する。弱真空下に周囲温
度に戻した後、吸引乾燥する。ジクロルエタン、次いで
イソプロピルエーテル、次いでエチルエーテルで洗う。
一定重量まで乾燥し、４０、ＳＦの粉末を得る。Ｍ　ｐ
　＝　１７６℃。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，） （ｈ　６８　ｐｐｍ　　チアゾールの５位プロトン２、
９５　ｐｐｆｆＩＣＨ，−Ｎ ｓｙｎ異性体 ６．９７ｇの工程Ａで得られた酸と１．５４　！ｙのヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを５５ｃｃの塩化メチレン
に導入する。水浴中でかきまぜ、２．４４．９のジシク
ロへキシルカルボシイミドを５５ｃｃの塩化メチレンに
溶解してなる溶液を滴下する。
周囲温度に戻し、３時間５０分かきまぜる。生じたジシ
クロヘキシル尿素を吸引乾燥し、塩化メチレンで洗う。
ｒ液を重炭酸ナトリウム溶液で洗い、次いで水洗し、塩
化ナトリウム飽和溶液で洗う。乾燥し、減圧下に蒸発乾
固する。得られた樹脂状物を５０ｃｃのイソプロピルエ
ーテルで溶解し、周囲温度で１時［■激しくかき゛まぜ
る。得られた沈殿を吸引乾燥し、インプロピルエーテル
で洗い、一定重量まで乾燥する。８．０４６１の生成物
を得る。Ｍｐ　＝１５０〜１５２℃（分解）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ、　） ６、６８　ｐｐｍ　　チアゾールの５位プロトン２、５
６　ｐｐｍ　　　−ＣＨ，−Ｎ １１、５５．９の工程Ｂで製造した活性化エステル生成
物とこれに当量の７．６５　Ｎの７−アミノセファロス
ポラン酸ジフェニルメチルエステルヲ７５ｃｃの塩化メ
チレンに導入する。周囲温度で１８時間かきまぜ、減圧
下に蒸発させ、加圧下にシリヵテクロマトグラフイーし
、ベンゼン−酢酸エチル混合物（８５−１５）で溶離す
る。９．１．９の所望生成物を得る。
一アミノチアゾールー４−イル）−２−（２−ア１８６
１に９の工程Ｃで製造した６−アセドキシメチルー７−
（（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−トリチルアミノエトキシイミノ）アセトア
ミドセファ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルを１８ｃｃの純トリフルオル酢酸に導入する。得られ
た黄色溶液を周囲温度で３分間、次いで氷水の浴中で不
活性雰囲気中でかきまぜ、１８ｃｃのイソプロピルエー
テルを素早く加える。１０分間かきまぜ、吸引乾燥し、
イソプロピルエーテル、次いでエチルエーテルで洗い、
乾燥し、１００■の白色粉末を得る。
Ｍｐ＝約２１０℃（分解）。
例４９：次の処方の注射用調合剤をＲ製した。
Ａ） ３−アセトキシメチル−７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−アミノエトキシイミノ）
アセトアミド〕セファ−６−ニムー４−カルボン酸のｓ
ｙｎ異性体 −−−−−−−−−−、５００ダ 水性無菌補助剤　　−＝−−−−−−−−、５ｃｃとす
るに十分な量Ｂ） ３−アセトキシメチル−７−（（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ〕アセチル
〕アミノセファ−５−エム−４−カルボン酸のｓｙｎ異
性体−−−−−−−−−、ｓ　ｏ　ｏ　ｑ水性無菌補助
剤　−−−−−−−−−−−−−、５ｃｃとするに十分
な食倒５０：次の処方に相当するゼラチンカプセルを調
製した。
３−アセトキシメチル−７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−アミンエトキシイミノ）
アセトアミド〕セファー３−エム−４−カルボン酸のｓ
ｙｎ異性体 −一−−−−−−−−−２５０ダ 補助剤−ｍ−−１個４００〜のゼラチンカプセルとする
に十分な食倒５１：次の処方の注射用調合剤を調製した
。
Ａ） ３−アセトキシメチル−７−（（２−〔（２−ブロムエ
）・キシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセチル〕アミン〕セファー３−エム−４−カ
ルボン酸のナトリウム塩、ｓｙｎ異性体　　　　−−−
−−−−−−−−−−−−５００■無菌水性補助剤　−
−−−−−−−−−−−−−５ｃｃとするに十分な量Ｂ
） ５−（（（１−メチル−１，２，４４−テトラゾール−
５−イル）チオコメチル）−７−（（２−（（２−アミ
ノエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセチル〕アミノ〕セファー３−エム−４−
カルボン酸のｓｙｎ異性体−−−−−−−−−−一−−
−，５００■無菌水性補助剤−−−−−一−−−−−−
−−−５ｃｃとするに十分な量Ｃ） ６−アセドキシメチルー７−（（２−（（２−ヨードエ
トキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセチル〕アミノ〕セファー３−エム−４−カル
ボン酸のトリフルオル酢酸塩、ｓｙｎ異性体　−−−−
−−−一−−−−−−−・５００ダ無菌水性補助剤−＝
−−−−−−−−−−−−−５ｃｃとするに十分な素側
５２：次の処方に相当するゼラチンカプセルを調製した
。
５−（ｉｔ−メチル−１２，瓜４−テトラゾールー５−
イル）チオコメチル）−７−（（２−〔（２−アミンエ
トキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセチル〕アミノ〕セファー３−エム−４−カル
ボン酸のｓｙｎ異性体　　　　−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−、２５０〜補助剤−−−一−−−１個
４００１ｖのカプセルとするに十分な食倒５５二次の処
方の注射用調合剤を調製した。
Ａ） ３−アセトキシメチル−７−（（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（２−イミダゾール−１−
イルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミン〕セファ−６
−エム−４−カルボン酸のｓｙｎ異性体　　　　−−一
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−Ｓ　
ＯＯダ無菌水性補助剤　−−−−−−−−−−−−−−
−５ｃｃとするに十分な量Ｂ） ３−アセトキシメチル−７−（（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（２−エトキシカルボニル
オキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕セファ−３−エム
−４−カルボン酸のナトリウム塩、ｓｙｎ異性体−一−
−−−−−−−−−Ｓ　ＯＯ■無菌水性補助剤　−−一
−−−−−−−−−−−，５ｃｃとするに十分な素側５
４：次の処方に相当するゼラチンカプセルをｍ製した。
３−アセトキシメチル−７−（（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（２−エトキシカルボニル
オキシ）イミノ）アセチル）アミン〕セファー３−エム
ー４−カルボン酸のナトリウム塩、ｓｙｎ異性体−−−
−−−−−−−−、２５０Ｍ９補助剤−−−−一−−１
個４００■のカプセルとするに十分な量水発明の化合物
の薬理学的研究 同一量の無菌栄養媒質を配分しである一連の試験管を用
意する。各試験管に量を増加させて研究化合物を分配し
、次いで各試験管に菌株を接種する。インキュベーター
で３７℃において２４時間（２４Ｈ）又は４８時間（４
８Ｈ）イ゛〆キュベーションした後、増殖の抑止を光線
透過によ抄評価する。これは最小抑止濃度Ｍ、　Ｉ、　
Ｃ，（ｊｌｌｌ　／　ｃｃで表わされる）を決定せしめ
る。
下記の結果が得られた。
例２４の化合物 例２２の化合物 例２６の化合物 例２８の化合物 例３０の化合物 例５３の化合物 例５７の化合物 例３９の化合物 例３８の化合物 例４０の化合物 例４ の化合物 例２の化合物 例３の什を物 例５の化合物 例９の化合物 例７の化合物 例１ ０の化合物 例１２の化合物 例１４の化合物 例１５の化合物 例１ ５の化合物 例１６の化合物 例 ２の化合物 例 ９の化合物 例４３の化合物

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）新規な工業用化合物としての次式Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ ［［ここでＲ＿１＿６はアミノ基を保護するための基を
    表わし、 Ｒ＿１は、 ・塩素若しくはメトキシ基、又は ・最大５個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキ
    ル若しくはアルキルチオ基、又は ・基−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｒ＿１＿２（ここでＲ＿１＿２は
    窒素を含有する複素環式基、２〜４個の炭素原子を有す
    るアシル基、又は２−オキソ（３Ｈ）チアゾリン−４−
    イルカルボニル若しくは３−メチル−１，２−オキサゾ
    ール−５−イルカルボニル基を表わす）、又は、 ・アセトキシメチル基若しくはカルバモイルオキシメチ
    ル基、又は ・基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＡｌｋ
    ＿ａは１〜４個の炭素原子を有する） を表わし、 Ａ″は水素原子又は容易に除去できる基を表わし、 Ｂ′は、 ａ）基Ｒ＿１（これ自体は、次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿ｎ＿’−Ｒ′＿５ −（ＣＨ＿２）＿ｎ＿２−ＣＮ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿ｎ＿’−Ｎ＿３ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［これらの基においてＲ′＿３は１〜４個の炭素原子を
    有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
    キシ基、フェニル基又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｎは０〜４
    の整数 を表わし、Ｒ″＿２及びＲ″＿３は水素原子又は１〜４
    個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。ただし、ｎ
    が０に等しいときは基Ｒ″＿２及びＲ″＿３の少なくと
    も１個はアルキルを表わすものとする。或いはＲ″＿２
    とＲ″＿３は窒素原子と一緒になってフタルイミド、ピ
    ペリジノ又はモルホリノ基を形成する）を表わし、Ｘは
    酸素原子又はいおう原子を表わし、Ｒ″＿２は水素原子
    又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
    Ｒ′＿４はフェニル基又はニトリル基を表わし、Ａ＾−
    は容易に除去できる保護基を表わし、ｎ′は１〜４の整
    数を表わし、Ｒ′＿５は２〜４個の炭素原子を有するア
    シル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基又は
    １〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（このアル
    キルチオ基のいおう原子はスルホキシド又はスルホンと
    して酸化されていてもよい）を表わし、ｎ＿２は２〜４
    の整数の表わし、ｎ″はＸがいおう原子であるときは１
    〜４の整数を表わし、またＸが酸素原子を表わすときは
    １と異なった整数を表わし、Ｒ′＿７はメチル又はアミ
    ノ基を表わし、Ｒ＿１＿８は酸加水分解若しくは水添分
    解により容易に除去できる基又は１〜４個の炭素原子を
    有するアルキル基を表わし、Ｒ＿１＿９は水素原子又は
    １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、或い
    はＲ＿１＿８とＲ＿１＿９は窒素原子と一緒になってフ
    タルイミド基を形成する］ の、いずれかを表わす。ただし、Ｒ＿１が▲数式、化学
    式、表等があります▼（Ｒ′＿３はメチル基である）を
    表わし且つＲ＿１が基▲数式、化学式、表等があります
    ▼を表わすときはＲ＿１＿６はクロルアセチル基を表わ
    し得ないものとする）、或いはｂ）基Ｒ＿ａ（これ自体
    は、 基−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿’−Ｒ＿５＿ａ ［ここでｎ′は１〜４の整数を表わし、 Ｒ＿５＿ａはハロゲン原子又は基−Ｓ−Ｒ＿ａ＿ｒ（こ
    こでＲ＿ａ＿ｒはフェニル基又はいおう、窒素及び酸素
    から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しく
    は６員の複素環式芳香族基を表わす。このフェニル及び
    複素環式基は、場合によっては、アミノ、ニトロ、炭素
    数１〜４のアルキル又はニトリル基よりなる群から選ば
    れる１又は２個以上の基で置換されていてもよい）を表
    わす］ である）、或いは、 ｃ）基Ｒ＿ｂ（これ自体は、 基−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿’−Ｒ＿５＿ｂ ［ここでｎ′は１〜４の整数を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿６＿ｂ
    及びＲ＿７＿ｂはこれらが結合している窒素原子ととも
    にイミダゾリル、モルホリニル又はＮ−アルキルピペラ
    ジニル基（アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）
    を形成する］ を表わす） のいずれかを表わす］］ の化合物、ｓｙｎ異性体。
  2. （２）新規な工業用化合物としての次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ′＿１＿６は、トリチル及びクロルアセチル
    基よりなる群から選ばれるアミノ基を保護する基を表わ
    し、ｎ′＿ｉは１又は２に等しい整数を表わし、Ｈａｌ
    ＿１は臭素又はよう素原子を表わし、Ａ″は水素原子又
    は容易に解裂できるエステル基を表わし、Ｒ＿ｉは水素
    原子、アセチルオキシ若しくはカルバモイルオキシ基又
    は１−メチルテトラゾール−５−イル若しくは２−メチ
    ル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基を表わす
    ） の化合物。
  3. （３）新規な工業用化合物としての次式Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ ［［ここでＲ＿１＿６は特許請求の範囲第１項記載の意
    味を有し、 Ｂ″は、 ａ）基Ｒ″＿ｉ（これ自体は次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ′＿１＿
    ３はメチル基 を除いたＲ′＿３の意味を 有する） ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿ｎ＿’−Ｒ′＿５ −（ＣＨ＿２）＿ｎ＿２−ＣＮ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿ｎ＿’−Ｎ＿３ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［これらの基において、Ｒ′＿３、Ｘ、Ｒ″、Ｒ′＿４
    、Ａ″′、ｎ′、Ｒ′＿５、ｎ＿２、Ｒ′＿７、Ｒ＿１
    ＿８及びＲ＿１＿９は特許請求の範囲第１項記載の意味
    を有する］ のいずれかを表わす）、或いは ｂ）基Ｒａ（Ｒａは特許請求の範囲第１項記載の意味を
    有する）、或いは ｃ）基Ｒｂ（Ｒｂは特許請求の範囲第１項記載の意味を
    有する）、或いは、 ｄ）基（ＣＨ＿２）＿ｎ＿’＿ｉ−Ｈａｌ＿１（ｎ’＿
    ｉ及びＨａｌ＿１は特許請求の範囲第２項記載の意味を
    有する）のいずれかを表わす］］ の化合物、ｓｙｎ異性体。
JP1250789A 1978-03-31 1989-09-28 ７‐アミノチアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸の新規な０‐置換オキシム誘導体 Pending JPH02138283A (ja)

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