CH638811A5 - Oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique et les compositions pharmaceutiques les renfermant. - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouvelles oximes O-substituées dérivées de l'acide 7-aminothiazolylacétamidocéphalo-sporanique et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

L'invention a pour objet les produits de formule:

nh2

nh n

l n isomère syn, dans laquelle B représente:

a) un radical R qui est lui-même:

soit un radical

-C-R'

II

X

dans lequel X représente un atome de soufre ou d'oxygène et R' représente:

ou bien un radical alkyle ou alcoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

ou bien un radical phényle,

ou bien un radical

/R2

-(CH2)n-N^

Rs dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R2 et R3, identiques ou différents, représentent:

— un atome d'hydrogène,

— un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou

— R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote, un groupement pipéri-dino, morpholino ou phtalimido,

soit un radical

R"

I

-C-C02A'

I

R4

dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou un groupement ester pharmaceutiquement acceptable,

R4 représente un radical phényle, hydroxyéthyle ou nitrile, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

soit une y-lactone de formule soit un radical — (CH2)n—Rs dans lequel n' représente un entier de

1 à 4 et Rs représente:

ou bien un radical alcoxy ou

(0)ns Alk—S—

comportant de 1 à 4 atomes de carbone et ns représentant un entier de 0 à 2,

5

10

15

20

25

30

35

.40

45

50

55

60

65

5

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ou bien un radical

R«

-N

/

Y

R,

L'invention a donc notamment pour objet: les produits de formule I :

NH,

0

dans lequel Rô et R, représentent:

— un atome d'hydrogène,

— un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou

— R6 et R, forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle,

ou bien, lorsque n' est différent de 1, Rs représente un radical nitrile, ou bien un radical

-C-NH2

II

X'

dans lequel X' représente un atome de soufre ou, lorsque n' est différent de 1, un atome d'oxygène,

ou bien un radical 4-méthyl- ou 4-amino-l,3-thiazol-2-yl,

ou bien un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yl,

ou bien un radical azido,

ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,

b) un radical Ra, qui est lui-même:

un radical — (CH2)n< — Rsa dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5a représente:

ou bien un atome d'halogène,

ou bien un radical — S —Rar dans lequel Rar représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant, éventuellement, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile;

c) un radical Rb, qui est lui-même:

un radical —(CH2)n—R5b, dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5b représente un radical:

(I)

isomère syn, dans laquelle R, R, et A ont la signification précitée, — les produits de formule la:

NH.

(la)

isomère syn, dans laquelle Ra, Ri et A ont la signification précitée, — les produits de formule Ib:

NH,

35

R,

-N

/ \

6b

R

7b dans lequel R6b et R7b forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical imidazolyle, morpholinyle ou N-alkylpipérazinyle, le radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,

R, représente:

ou bien un radical chloro ou méthoxy,

ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone,

ou bien un radical — CH2 — S—R12 dans lequel R12 représente:

— un radical hétérocyclique contenant de l'azote,

— un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,

— un radical 2-oxo-(3H)-thiazolin-4-ylcarbonyl ou 3-méthyl-l,2-oxazol-5-ylcarbonyl,

ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle,

ou bien un radical

—NH —C—Alka

II

O

dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone,

A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou un groupement ester pharmaceutiquement acceptable, ainsi que les sels des produits de formule I' avec les acides minéraux ou organiques.

isomère syn, dans laquelle Rb, R, et A ont la signification précitée.

Parmi les valeurs de R, on peut citer les valeurs acétyle, propion-yle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, tert.-valéryle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que thioacétyle.

On peut également citer les valeurs méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butoxycar-bonyle, isobutyloxycarbonyle et tert.-butoxycarbonyle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que méthoxythiocabonyle.

On peut également citer, entre autres, les valeurs carbamoyle, N-méthylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, aminoacétyle, di-méthylaminoacétyle, méthylaminopropionyle, diméthylaminopro-pionyle, aminovaléryle, diméthylaminovaléryle, N-pipéridino-carbonyle, N-pipéridinoacétyle, N-pipéridinopropionyle, N-phtal-imidocarbonyle, N-phtalimidoacétyle, N-phtalimidopropionyle, benzoyle.

On peut également citer les valeurs acétylméthyle, acétyléthyle, propionylméthyle, propionyléthyle, méthoxyméthyle, méthoxy-éthyle, éthoxyéthyle, méthoxypropyle, méthylthiométhyle, méthyl-thioéthyle, éthylthiométhyle, éthylthioéthyle ainsi que les radicaux soufrés dont l'atome de soufre est oxydé tel que, par exemple, méthylsulfinylméthyle, méthylsulfonylméthyle.

On peut également citer les valeurs aminométhyle, méthylamino-méthyle, diméthylaminométhyle, diméthylaminoéthyle, diméthyl-aminopropyle, phtalimidométhyle, phtalimidoéthyle, phtalimido-propyle, N-pyridinylméthyle, N-pyridinyléthyle, N-pyridinylpro-

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6

pyle, thiocarbamoylmêthyle, carbamoyléthyle, carbamoylpropyle, thiocarbamoyléthyle, 4-aminothiazol-2-ylméthyl, 1,2,3,4-tétrazol-5-ylméthyle, 1,2,3,4-tétrazol-5-yléthyle.

Parmi les valeurs de R5a, on peut citer les valeurs fluoro, chloro, bromo ou iodo.

On peut également citer, par exemple, les valeurs phényle, 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle; 1-H-tétrazolyle; 1,3-thiazolyle; 1,2,3-, 1,2,4- ou 1,3,4-triazolyle, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ou 1,3,4-oxydi-azolyle; 2,3- ou 4-pyridinyle; 2- ou 3-furyle; 2- ou 3-thiényle, 2- ou

3-pyrolyle.

Ces radicaux peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle ou nitrile.

Parmi les valeurs de R5b, on peut citer les radicaux N-alkyl-pipérazin-l-yl et, notamment, les radicaux 4-méthyl-, 4-éthyl-,

4-propyl-, 4-isopropyl-, 4-butyl-, 4-sec.-butyl-, 4-tert.-butylpipé-razin-l-yl.

Parmi les valeurs de Rj, on peut citer les radicaux méthyle,

éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle, pentyl secondaire, tert.-pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle.

On peut également citer les valeurs méthylthio, éthylthio, propyl-thio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio ou tert.-butylthio. On peut également citer les valeurs acétamido, propionylamido, butyry-Iamido, isobutyrylamido, valérylamido.

Parmi les valeurs de R,, on peut également citer les radicaux —CH2 —S—R12, dans lesquels R12 représente un radical 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle; lH-tétrazolyle; 1,3-thiazolyle; 1,2,3-, 1,2,4- ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ou 1,3,4-oxadi-azolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, êthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, diméthylamino-éthyle et diéthylaminoéthyle. Parmi ces valeurs de R12, on peut citer les radicaux 3-méthyl-, 3-éthyl- ou 3-propyl-l,2,4-thiadiazol-5-yle, ainsi que 3-mêthoxy-, 3-éthoxy- ou 3-propoxy-l,2,4-thiadiazol-5-yle.

R,2 peut également représenter un groupement acyle choisi dans le groupe formé par acétyle, propionyle, butyryle.

Parmi les valeurs de A, on peut citer les équivalents de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium, d'ammonium. On peut également citer, parmi les bases organiques, la triméthyl-amine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propyl-amine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)amino-méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl-amine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la benzyl-amine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl-glucamine.

Les groupements esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isoprop-oxyméthyle, a-méthoxyéthyle, a-éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryl-oxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxy-éthyle, 1-acétoxypropyle, 1-acétoxybutyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acét-oxyheptyle.

Les produits de formule I' peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux, puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable.

Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule I', on peut citer, entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfo-nique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou phosphorique.

Les produits de formule I' dans laquelle B représente un radical Rb peuvent également se présenter sous forme de sels internes.

L'invention a notamment pour objet les produits de formule I' dans laquelle R,2 représente un radical 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle; 1-H-tétrazolyle, 1,3-thiazolyle; 1,2,3-, 1,2,4-ou 1,3,4-

triazolyle; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, êthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle, ou RI2 représente un groupement acyle choisi dans le groupe formé par acétyle, propionyle, butyryle; parmi ceux-ci, les produits de formule I' dans laquelle RI2 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, 1-méthyltétrazolyle, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle ; 3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-yIe ; 3-méthoxy-1,2,4-thiadiazolyle; l,3,4-thiadiazol-5-yle;2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yle; 3-hydroxycarbonylméthyl-1,2,4-thiadiazol-5-yle ; 5-méthoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yle ; 4-méthyl-5-hydroxycarbonylméthyl-1,3-thiazol-2-yle; l-diméthylaminoéthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yle.

L'invention a notamment pour objet les produits de formule I, telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente soit

-C-R'

il

X

dans lequel X représente un atome d'oxygène et R' représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle, ou un radical

/R2

-(CH2)n-N^

Ra dans lequel n est égal à 0 ou 1 et R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, soit

R"

I

-C-C02A'

I

R*

dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, R" représente également un atome d'hydrogène et R4 représente un radical phényle ou un radical hydroxyêthyle,

soit une y-lactone de formule soit le radical — (CH2)n—R5 dans lequel n' est égal à 1 ou 2 et R.

représente ou bien un radical

R7

dans lequel R6 et R7 ont la signification indiquée ci-dessus, ou bien un radical

-C-NH2

II

S

un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yl ou un radical acétyle, Rt représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical —CH2 —S—R12 dans lequel R12 représente un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle ou un radical 1-méthyltétrazolyle, soit un radical acétoxyméthyle, et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée.

L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle, N,N-diméthylcarbamoyle, a-carboxyphénylmêthyle, 2-oxo-3-tétrahydropyrannyle, 1,4-dihydr-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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oxy-l-oxo-2-butyle, phtalimidométhyle, aminoéthyle, tétrazol-5-yl-méthyle, 2-amino-2-thioxoéthyle, 2-oxopropyle, représente un radical méthyle, acétoxyméthyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio-méthyle ou un radical 1-méthyltétrazolylthiométhyle, et A représente un atome d'hydrogène ou de sodium.

L'invention concerne particulièrement les produits de formule I définis ci-dessus, dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle, tétrazol-5-ylméthyle, aminoéthyle ou a-carboxyphénylméthyle; R, représente un radical acétoxyméthyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiométhyle ou l-méthyltétrazol-5-yl-thiométhyle.

L'invention concerne également, en particulier, les produits de formule la dans laquelle R5a représente un atome de brome ou d'iode ou un groupement phénylthio, 2-pyridinylthio, 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, l-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio, 2-amino-phénylthio, 5-nitro-2-pyridinylthio, 3-cyano-6-méthyl-2-pyridinyl-thio.

L'invention est plus particulièrement dirigée vers les produits décrits en exemples et plus spécialement:

— l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-amino-éthoxyimino)acétyl]amino]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters pharmaceutiquement acceptables,

— l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-[(2-bromoéthoxy)imino]2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters pharmaceutiquement acceptables,

— l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-[(2-iodoéthoxy)imino]2-(2-amino-thiazol-4-yl)acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters pharmaceutiquement acceptables.

Il est entendu que les produits de formule l'précédemment cités peuvent exister

— soit sous la forme indiquée par ladite formule I',

— soit sous la forme des produits de formule Iz

On peut préparer les composés de formule l'de manière avantageuse comme suit. On traite un produit de formule II:

NH R.

dans laquelle R, a la signification indiquée ci-dessus, RI6 représente un groupement de protection du radical amino et A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, soit par un dérivé fonctionnel du radical

5 -C-R'j

II

X

dans lequel X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre io et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle,

ou bien un groupement

-(CH2)n —N

/ Y

R"

R"3

dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R"2 et R"3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux R"2 et R"3 représente un alkyle lorsque n est égal à 0, ou R"2 et R"3 forment avec l'atome d'azote un groupement phtalimido, pipéridino ou morpholino, pour obtenir un produit de formule IIIA:

nh r,

(i"a)

40

(Iz)

C02A»

soit par un produit de formule X = C = NH dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir un produit de formule III'a :

NHRir k

(hi'a)

co2a"

soit par un radical

R"

Y-C-C02A'"

R'4

65 dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de l à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'halogène ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile et A'" représente un groupe-

638 811

ment protecteur facilement éliminable pour obtenir un produit de formule IIIB:

;"1 "16

soit l'on traite un produit de formule II par un radical Y2—(CH2)n—R's dans lequel n'représente un entier de 1 à 4, Y2 a les mêmes valeurs que Y et R'5 représente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, pour obtenir un produit de formule IIID:

(IHD)

S\

soit par un radical dans lequel Yj a les mêmes valeurs que Y cité précédemment pour obtenir un produit de formule IIIC:

!■; HR

cH2)n.R'5 ï

^ " ■> r\r\ «

soit l'on traite un produit de formule II par un produit de formule Y2—(CH2)nz—CN dans lequel Y3 a les valeurs décrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4 pour obtenir un produit de formule IIIE:

(IIIe)

XH__

J

-N

(CH2)n2-CN

C02À"

soit l'on traite un produit de formule IV :

produit de formule IIIC que l'on traite éventuellement par une base alcaline pour obtenir un produit de formule III'C

W *16

(iv)

NIL.

cr*

<CH2>n'-CN èo2A»

R.

ÎH2-ch20h

COgA'j dans laquelle A', représente un groupement ester facilement éliminable ou un équivalent de métal alcalin et At représente un équivalent de métal alcalin,

dans laquelle R16, Rj et A" ont la signification précédente et n' re-65 présente un entier de 1 à 4,

ou bien par l'acide sulfhydrique, ou bien, lorsque n' est différent de 1, par hydrolyse en présence d'une base pour obtenir les produits de formule IIIF:

9

638 811

NH R

I

16

(iiiF)

soit l'on traite le produit de formule II par un produit de formule Hai (CH2)n- —Hai pour obtenir un produit de formule V :

NHR1 1 o

'»H

o(ch2)^c_

NH

\

C02A"

x

(CH2)n,Hal dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et n" représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre, et n" est différent de 1, lorsque X est un atome d'oxygène, produit de formule IIIF dans laquel X est un atome de soufre que l'on traite le-cas échéant par un produit de formule:

0 E'7

Hai dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et Hai représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule IIIG:

1ÎHR

produit que l'on traite ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule IIIj:

NH Rl6

20 l 1 u

A

o

(m,)

s\

Y <f \

o 6o2a» r1

(IIIq)

\ N ®/=v (°H2Vi<J>

ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule IIIK:

f *16

soit l'on traite le produit de formule IV par un azide pour obtenir un produit de formule IIIH: 50

k::p il XL

("lie)

COoA"

(IIIh)

CH2)n'N3 -2'

produit de formule IIIK que l'on traite, si désiré, par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule III'K:

NHR, 6

\ / \ tcn2)n1< >

¥

(III'k)

conh

■ R,

C02A»

H

( CE 2 ) n ! -NHp

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10

ou bien l'on traite un produit de formule V par un dérivé d'amine de formule NHR18Ri9 dans laquelle Rls représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R18 et RI9 forment ensemble un groupement phtalimido, pour obtenir un produit de formule IIIL:

(iiil)

dans laquelle X, R, et R'3 ont la signification précédente, — les produits de formule générale I'A:

(CH2)n,NRl8 Rig co2a»

ou bien par l'imidazole, la morpholine ou une N-alkylpipérazine, pour obtenir un produit de formule IH'L:

NIIR

16

w

(IirL)

■CONH

N.

O.

-Rb

C0oA"

dans laquelle X et Rj ont la signification précédente, — les produits de formule générale IB:

dans laquelle Rb a la signification indiquée ci-dessus, ou bien par un 45 produit de formule Rar—S—H dans laquelle Rar a la signification indiquée précédemment, pour obtenir un produit de formule IIIM :

nkr.

CONH

(inM)

(CH2)n.

o -, C0?A" -S-R ^

ar iirc, mD, inE, iiif, mc produits de formule IIIA, III'A, IIIB, IIIC IIIH, V, IIIj, IIIK, III'K, IIIL, IirL et IIIM que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogéno-lyse, la thio-urée pour obtenir respectivement:

— les produits de formule générale IA:

dans laquelle R,, R" et R'4 ont la signification précédente, — les produits de formule générale Ic:

11

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dans laquelle Rj et n2 ont la signification précédente, — les produits de formule générale IF:

dans laquelle Rj a la signification précédente. — les produits de formule générale I'c:

nh

(I'c) dans laquelle X, n" et R, ont la signification précédente, — les produits de formule générale IG:

(ig)

conh-

2 "

dans laquelle R, a la signification précédente et, si désiré, l'on traite 35 les produits de formule Ic par une base puis par un acide pour obtenir les produits de formule I'c,

— les produits de formule générale ID:

h h.

conh-

/S sH

^ D dans laquelle n', R, et R', ont la signification précédente, — les produits de formule générale IH :

45

cr ch2)n,r'5 c02h dans laquelle n'. Ri et R'5 ont la signification précédente, — les produits de formule générale IE:

nh.

n

UJ

con

\

conh.

(Ih)

If*

co^k r.

oh2)„-cn dans laquelle n' et Ri ont la signification précédente, — les produits de formule I'H:

638 811

12

les produits de formule IL:

NH,

CONH

dans laquelle R,, n' et Hai ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule la dans laquelle Ra représente —(CH2)n-R5a; R5a représentant un atome d'halogène, — les produits de formule générale Ij:

NH„

COITO-

(CH2)n,-Hal

02H

CHg^.îfR'ig E19

dans laquelle n', R! et R19 ont la signification précédente et R'iS représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

— les produits de formule I"b:

ch2)n,-

dans laquelle n' et R! ont la signification précédente, — les produits de formule générale IK:

(I"b)

CONH

■jR.b produit dans lequel R, et R|, ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule Ib dans laquelle A représente un atome d'hydrogène,

— les produits de formule IM:

C0N2L

CONH

(Im)

CH2^n,N3

co2h dans laquelle n' et R, ont la signification précédente, — les produits de formule I'K :

NH,

(CH2)n,-S-R

(I'k)

co2h

(CH2)n,-NH2

dans laquelle Rj a la signification précédente,

ar ss dans laquelle R,, Rar et n' ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule la dans laquelle R5a représente — S — Rar, produits de formule IA, I'A, IB, Ic, I'c, ID, IE, IF, IG, IH, I'H, Ij, Ik, I'k> II, I"b ou IM, que l'on salifie, si désiré, ou que l'on estérifie, si désiré, selon les méthodes usuelles.

60 Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter Rl6 peut être, par exemple, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que préférentiellement tert.-butyle ou tert.-amyle. R, 6 peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carba-65 moyle. Parmi les groupements acyles, on peut citer les groupes alca-noyles inférieurs tels que, par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butynyle, isobutynyle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, piva-loyle; les groupes alcoxy ou cycloalcoxycarbonyle inférieur, tels que,

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par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycar-bonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, but-oxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, tert.-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, les groupes benzoyle, toluol-yle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tels que benzyloxycarbonyle.

Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, tel que, par exemple, chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoro-acétyle ou bromoacétyle.

Le substituant RI6 peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle, phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle ou benzhydryle.

Le substituant RI6 peut également représenter un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle.

Le substituant R16 peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert.-butylbenzoyle, phén-oxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, ou acryloyle.

Le substituant R16 peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.

La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est évident que d'autres groupements protecteurs des aminés, groupements connus en chimie des peptides, peuvent également être utilisés.

Parmi les valeurs de C02A", on peut citer les groupements esters formés avec les radicaux facilement éliminables suivants: les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, iso-butylique, tert.-butylique, pentylique, hexylique.

On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyl-oxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxyméthylique, piva-loyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.

On peut citer également un ester 2-mésyléthyIique, 2-iodoéthy-lique, p-p-p-trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxybenzylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxy-benzylique.

On peut citer également les esters phénylique, 4-chlorophényli-que, tolylique ou tert.-butylphénylique.

Le dérivé fonctionnel du radical

-C-R'3

II

X

peut être par exemple un halogénure d'acide tel que le chlorure ou le bromure, un anhydride, symétrique ou mixte, un cétène, un acyl-azide. L'acylation peut également s'effectuer à l'aide d'un halofor-miate lorsque R'3 représente un radical alkoxyle, par exemple un chloroformiate. On peut également utiliser un isocyanate lorsque R'3 représente un groupement

R"3

dans lequel l'un des deux groupements R"2 ou R"3 représente un atome d'hydrogène.

De même qu'avec les isocyanates de formule X = C = NH, l'acylation de la fonction hydroxyle est réalisée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, un éther cyclique tel que le dioxanne ou le tétrahydro-furanne, un nitrile tel que l'acétonitrile, un nitrohydrocarbure tel que le nitrométhane, un ester tel que l'acétate d'éthyle.

On opère de préférence, lorsqu'un halogénure d'acide est utilisé, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, l'oxyde de propylène, l'oxyde de magnésium, le carbonate de sodium ou le carbonate de calcium.

La préparation des produits de formule IIIB s'effectue par action des produits de formule

R"

I

Y-C-C02A'"

I

R'4

sur les produits de formule II.

Y représente par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfate ou sulfonate tel que mésylate ou tosy-late.

La réaction d'éthérification s'effectue éventuellement en présence d'une base, par exemple le tert.-butylate de potassium ou l'hydrure de sodium. On peut également opérer, par exemple, en présence de triéthylamine ou de pyridine.

La réaction s'effectue de préférence dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, dans un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un amide N,N-disubstitué tel que le diméthylformamide ou dans le sulfoxyde de di-méthyle.

La séparation éventuelle des isomères optiques créés par le carbone asymétrique peut s'effectuer soit avant, soit après l'êthérifi-cation.

La préparation des produits de formule IIIC s'effectue dans les mêmes conditions que la préparation des produits IIIB. Le substituant Y! peut, de même que Y, représenter un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfate ou sulfonate, tel que mésylate ou tosylate.

La transformation des produits de formule IIIC en produits de formule III'C est effectuée par une base alcaline telle que la soude ou la potasse diluée, le carbonate de sodium ou le carbonate acide de sodium.

La préparation des produits de formules IIID et IIIE s'effectue dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour les produits IIIB ou IIIC.

La transformation des produits de formule IV en produits dans lesquels X représente un atome de soufre et n" est un entier de 1 à 4, est réalisée par action d'acide sulfhydrique sur les produits de formule IV. On opère de préférence en présence d'une base telle que la triéthylamine. Le solvant dans lequel la réaction est conduite est de préférence le diméthylformamide.

La transformation des produits de formule IV en produits de formule IIIF dans lesquels X représente un atome d'oxygène et n" est un entier de 2 à 4 est réalisée par hydrolyse ménagée en milieu basique. On utilise de préférence la soude diluée.

L'action sur les produits de formule IIIp dans lesquels X représente un atome de soufre des produits de formule qx b'7

V 7

^~Hal produits dans lesquels Hai représente de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, peut être réalisée sans catalyse. On obtient alors un halohydrate de thiazole, produit que l'on peut transformer en la base libre par action d'une base telle que le carbonate acide de sodium. La réaction peut également être catalysée sur une base telle que le carbonate acide de sodium. L'azide que l'on fait réagir sur le produit de formule IV pour obtenir un produit de formule IIIH est de préférence l'azide de sodium. On peut également utiliser un autre azide de métal alcalin tel que l'azide de potassium. On peut également utiliser un azide de base organique aminée tel que l'azide de tétraméthylguanidine ou l'azide de triéthylamine. On peut également utiliser l'azide d'ammonium préparé in situ par action du chlorure d'ammonium sur l'azide de sodium.

La réaction est conduite de préférence dans le diméthylformamide, mais on peut également utiliser l'éthanol.

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L'action, sur le produit de formule V, de la pyridine ou d'un produit de formule NHRi8Ri„ est réalisée de préférence dans le diméthylformamide. On utilise de préférence les produits de formule V dans lesquels Hai représente un atome de brome ou d'iode, mais les produits dans lesquels Hai représente un atome de chlore peuvent être utilisés.

Le groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R1S est de préférence le radical trityle. On peut cependant utiliser un groupement protecteur approprié désigné ci-dessus.

L'action d'un azide sur le produit de formule V pour obtenir un produit de formule IIIK est réalisée dans les mêmes conditions que l'addition de l'azide sur le produit de formule IV.

L'agent réducteur que l'on utilise pour transformer les produits de formule IIIK en produits de formule III'K est de préférence l'hydrogène sulfuré en présence de triéthylamine, ce qui revient à utiliser le sulfhydrate de triéthylammonium formé in situ, la réaction étant conduite dans un solvant tel que le diméthylformamide.

On peut cependant faire appel à d'autres méthodes de réduction douce et spécifique telles que celles qui utilisent les sulfhydrates alcalins (de sodium, de potassium, d'ammonium) ou le chlorure stanneux.

La réaction d'un produit de formule V avec l'imidazole, la morpholine ou une N-alkylpipérazine s'effectue, de préférence, en présence d'un capteur d'acide halohydrique. On peut, par exemple, employer une base organique telle que la triéthylamine. On peut également employer une base minérale telle que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou d'un autre métal alcalin.

On peut également opérer avec un sel d'un produit de formule V, tel que le sel de diéthylamine.

La réaction peut également être conduite en présence d'un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de méthyltricapryl-ammonium.

La réaction d'un produit de formule V avec un produit de formule Rar — S—H s'effectue, de préférence, en présence d'un capteur d'acide halohydrique. On peut, par exemple, employer une base organique telle que la triéthylamine. On peut également employer une base minérale telle que le carbonate ou le carbonate acide de sodium.

On peut également opérer avec un sel d'un produit de formule V tel que le sel de diéthylamine.

La réaction peut également être conduite en présence d'un sel d'ammonium quaternaire, tel que le chlorure de méthyltricaprylam-monium.

On peut également utiliser un dérivé d'un métal alcalin du produit de formule Rar—S—H tel que le dérivé lithien et conduire la réaction en présence d'un catalyseur tel qu'un halogénure de métal alcalin, par exemple l'iodure de lithium.

La transformation des produits de formules IIIA à IIIM et V en produits de formules IA à IM correspondants a pour but de supprimer les groupements protecteurs tels que R16 dans tous les cas, éventuellement A" lorsque celui-ci est différent d'un atome d'hydrogène ainsi que les radicaux A'" (IIIB), A! (IH'C) et R1S (IIIL).

L'élimination du groupement R16 est réalisée par exemple par hydrolyse.

L'hydrolyse peut être acide ou basique ou utiliser de l'hydrazine.

On utilise de préférence l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, tert.-butyle ou 4-méth-oxybenzyle.

L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzènesulfonique ou paratoluènesulfonique, formique ou trifluoroacétique.

On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.

L'hydrolyse basique est utilisée de préférence pour éliminer les groupements acyles tels que trifîuoroacétyle.

La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la potasse.

On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium.

On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées.

L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.

Le groupement R16 peut également être éliminé par le système zinc/acide acétique (par exemple le groupement trichloroéthyle).

Les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.

Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thio-urée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par Masaki («JACS», 90, 4508,1968).

On peut également utiliser d'autres moyens de déprotection de l'amine connus de la littérature.

Parmi les groupements préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifîuoroacétyle, chloroacétyle et trityle.

L'acide que l'on utilise est de préférence l'acide formique ou trifluoroacétique.

Bien entendu, en raison des substituants présents sur le radical oxyimino (substituants R), certains groupements protecteurs doivent être évités dans certains cas. C'est ainsi que, lorsque R représente un radical acétyle ou acyle, R16 ne devra pas lui-même représenter un radical acyle car l'élimination de R16 risquerait d'entraîner l'élimination de R.

L'élimination du radical A" lorsque celui-ci est différent d'un atome d'hydrogène ainsi que l'élimination des radicaux A"', Ai, R'"! sont réalisées dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R16. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide ou basique. On utilise de préférence l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels qu'alkyle éventuellement substitués, ou aralkyle éventuellement substitués.

On utilise de préférence un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique ou p-toluènesulfonique. Les autres valeurs de radicaux A", A"', A, et R'"i sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier.

On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire à température ambiante ou en chauffant légèrement.

Naturellement, on peut, lorsque par exemple R, 6 et A" sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits III plusieurs agents envisagés dans les énuméra-tions précédentes.

La transformation éventuelle des produits de formule Ic en produits de formule I'c est réalisée dans des conditions classiques; on utilise une base choisie, comme pour la transformation de IIIC en III'C, parmi le groupe constitué par exemple par la soude ou la potasse diluée, le carbonate de sodium ou le carbonate de calcium.

Lors des réactions décrites précédemment, de même que dans les suivantes, une fraction des produits obtenus peut être constituée par des produits céph-2-ème.

On procède dans ce cas à la transformation de la fraction de produits A2 en produits A3. On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau céphème.

Le schéma est le suivant: le produit contenant une partie de A2 est oxydé de manière à obtenir le sulfoxyde correspondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide méthachloroperben-zoïque. Le passage du sulfoxyde de A, au sulfoxyde de A3 se fait en présence d'un solvant hydroxylé ou d'eau.

La réduction du sulfoxyde A3 est effectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du trichlorure de phosphore.

Ce type de passage des produits A2 aux produits A3 a été décrit par exemple par Kaiser et coll., «J. Org.», 35, 2430 (1970), Spry et coll., «J. Org.», 40, 2411 (1975) ou dans les brevets américain N» 3705897 ou allemand N° 1937016.

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Un exemple d'une telle réaction figure plus loin dans la partie expérimentale.

La salification des produits de formule I peut être effectuée selon les méthodes usuelles.

La salification peut par exemple être obtenue par action, sur ces acides ou sur un solvant (par exemple le solvant éthanolique) ou un hydrate de ces acides, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques.

Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner par exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre, ou substitués par des radicaux aryles comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, de préférence le chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alcoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy.

De plus, on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs.

Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloropropionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphényl-acétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptanoïque, décanoïque, oléique, stéarique, pal-mitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthyl-thiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxy-butyrique, 4-éthylbenzoïque, 1-propylbenzoïque.

On utilise cependant de préférence, comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthylhexanoate de sodium ou le diéthylacétate de sodium.

La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthyla-mine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine ou le tris-(hydroxyméthyl)aminométhane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la procaïne, l'histidine, la N-méthylglucamine, la morpholine et la benzylamine.

Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.

Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées.

Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium.

L'estérification éventuelle des produits de formule I est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule I avec un dérivé de formule: <

Z-R,0

dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore, brome, iode, et R20 désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non limitative figure ci- , dessus.

On peut également préparer les composés de formule I', telle que définie ci-dessus, comme décrits ci-après.

On traite un produit de formule VI :

ïfh r

(VI)

dans lequel R, 6 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse soit par un dérivé fonctionnel du radical

-C-.,

X

dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

ou bien un radical alcoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle,

ou bien un groupement

R",

/

-(CH2)„- "

-N

\

30

R"

dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R"2 et R"3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que soit l'un au moins des radicaux R"2 et R"3 représente un alkyle lorsque n est égal à 0, soit R"2 et R"3 forment avec l'atome d'azote un groupement pipéridino, mor-pholino ou phtalimido, pour obtenir un produit de formule VI

A-

i th r

16

N

w

(VIA)

co2h

-c - r!

soit par un produit de formule X = C = NH dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre pour obtenir un produit de formule VI'A:

nhr

A

s n

\=J

16

(VI'a)

o2h n.

XO-C-iTH,

soit par un radical

R"

I

Y—C—CO,A' I

R'4

638 81J

16

dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'halogène, ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile et A'" représente un groupement protecteur facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule VIB :

NH R

soit par un radical

(VIe)

(VIB)

^o2H

ND(CH2)n2^CII

0-C-C02A"'

soit l'on traite un produit de formule VII:

NH R1#-

.A.

<vn)

-(0H2)nr01î

dans lequel Yj a les mêmes valeurs que Y, pour obtenir un produit de formule VIC:

N« R16

S^N (VIc)

LJ

25 ou bien par l'acide sulfhydrique, ou bien, lorsque n' est différent de 1, par hydrolyse en présence d'une base, pour obtenir un produit de formule VIF:

NH R

30

(VIF)

-(CH2)n„-Ç-NH2

soit par un radical Y2—(CH2)„—R's dans lequel Y2 a les mêmes valeurs que Y, n' représente un entier de 1 à 4 et R'5 représente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, pour obtenir un produit de formule VID:

NHR

dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et n" représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre et n" est différent de 1 lorsque X est un atome d'oxygène, produit de 45 formule VIF dans lequel X est un atome de soufre que l'on traite éventuellement par un produit de formule k'7

Hai dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et Haï représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de (VID) 55 formule VIG:

m Rie

/A

N

\, / œ2H

(VIG)

-(CH2)n, R

soit l'on traite un produit de formule VI par un produit de formule Y3—(CH2)n2 —CN dans laquelle Y3 a les valeurs décrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4, pour obtenir un produit de formule VIE:

N.

\o-(CH9)

2;n' A

17

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soit l'on traite le produit de formule VII par un azide pour obtenir un produit de formule VIH :

(vih)

nh h

(vil)

0-(CH2)n, -NH18 *i9

"(ch2)»'-v3

k ou bien par l'imidazole, la morpholine ou une N-alkylpipérazine pour obtenir un produit de formule VI'L:

nhr soit l'on traite un produit de formule VIII :

ira r

16

S

W

(vi'l)

(VIII)

- (CH2)n,-Hal ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule VIj:

KH-R

^Rb dans laquelle Rb a la signification indiquée ci-dessus, ou bien par un 30 produit de formule Rar—S—H dans laquelle Rar a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule VIM :

NHR.

(VIM)

(vij)

-(CH2)n,-ï

ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule VIK:

CH2'n'-S-Rar produits de formules VIA, VI'A, VIB, VIC, VID, VIE, VIF, VIG, VIH, 45 VIII, VIj, VIK, VIL, VI'L et VIM ou leurs dérivés, que l'on fait agir sur un produit de formule:

50

(vik)

(IX)

-(CH2)ß,-H3

ou bien par un dérivé d'amine de formule NHR18R19, dans laquelle Ris représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R18 et R19 représentent ensemble un groupement phtalimido, pour obtenir un produit de formule VIL:

55 dans laquelle A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R! a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir respectivement les produits de formules IIIA, IH'A, IIIb> HIC, IIID,

IIIE, IIIp, IIIG, IIIH, V, IIIj, IIIK, IIIL, IirL et IIIM tels qu'indiqués 60 ci-dessus, produits de formule IIIC que, si désiré, l'on transforme en produits de formule III'C par action d'une base alcaline et produits de formules IIIA, IH'A, IIIB, IIIC, IH'C. HID, IIIE, IIIF, IIIG, IHH. IIIj, IIIK, IIIL, III'L, IIIm et V que, selon le procédé décrit ci-dessus, l'on transforme en produits de formule l'correspondants. 65 La préparation des produits de formule VIA à partir des produits de formule VI est réalisée de préférence dans les mêmes conditions que la préparation des produits de formule IIIA à partir des produits de formule II.

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De même, la préparation des produits de formule VI'A à partir des produits de formule VI est avantageusement réalisée de la même façon que la préparation des produits de formule III'A à partir des produits II.

On peut également opérer pour la préparation des produits de formules VIB, VIC, VID, VIE, VIF, VIG, VIH, VIj, VIK, VIL, à partir des produits de formule VI de la même manière que pour la préparation des produits IIIB, IIIC, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIj, IIIK et IIIL à partir des produits de formule II.

L'action sur les produits de formule VIII de l'imidazole, de la morpholine ou d'une N-alkylpipérazine est effectuée de préférence dans les mêmes conditions que lors de l'addition de ces produits sur les produits de formule V.

L'action des produits de formule Rar—S—H sur les produits de formule VIII est effectuée avec avantage dans les mêmes conditions que l'action des mêmes produits de formule Rar—S—H sur les produits de formule V.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite le produit de formule IX par un dérivé fonctionnel d'un des produits de formules VIA à VIL, VI'L, VIM et VIII cités ci-dessus.

Le dérivé peut être un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.

Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol ou le 1-hydroxybenzo-l-triazole. Comme exemple d'halogênure, on peut citer le chlorure ou le bromure.

On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide d'acide.

L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimides NN'-disubstituês, par exemple le N,N-dicyclohexylcarbodiimide.

La réaction d'acylation est conduite, de préférence, dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.

Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhydride mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine.

La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.

La transformation des produits de formules IIIA à IIIL, IIFL, IIIM et V en produits de formule l'correspondants est effectuée en général dans les conditions décrites ci-dessus.

Dans le procédé décrit ci-dessus, l'on met en œuvre de préférence des produits dans lesquels le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert.-pentyl-oxycarbonyle, tert.-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle.

Les produits de formule VIII telle que définie ci-dessus peuvent être préparés comme suit: on traite un produit de formule VI':

NKR.

dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino et Re représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un produit de formule Hai—(CH2)„—Haï dans laquelle n' représente un entier de 1 à 4 et Hai représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule VI":

NHR,

W

N

°^(CH2)n ~Hal dans laquelle R16, Re, n' et Hai ont la signification précédente, produit de formule VI" que, lorsque Re représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, l'on traite par une base puis par un acide.

Le groupement protecteur du radical amino R16 peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus.

L'action du produit de formule Hai—(CH2)n-—Hai dans laquelle Hai représente de préférence un atome de brome ou d'iode sur le produit de formule VI' est effectuée de préférence en présence d'une base pour capter l'acide halohydrique formé. On peut opérer par exemple en présence d'une base minérale telle que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On pourrait également opérer en présence d'une base organique aminée connue de l'homme de métier.

La saponification des produits de formule VI" dans lesquels Re représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone est opérée dans les conditions habituelles connues. On peut, par exemple, faire d'abord agir une base telle que la soude, la potasse ou encore la baryte. On fait ensuite agir un acide tel que l'acide chlorhydrique dilué, mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide formique.

Les produits de formule générale l'possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries Gram + telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques péni-cillinorésistants. Leur efficacité sur les bactéries Gram — , notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus est particulièrement remarquable.

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.

Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à Gram —.

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I', tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I' et leurs sels, formule l'dans laquelle R12 représente un radical 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4-, 1,3,4-thiadiazolyle; 1-H-tétrazolyle; 1,3-thiazolyle; 1,2,3-, 1,2,4- ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, êthoxy, propyloxy, isopropyloxy, aminohydroxycarbonylméthyle, diméthyl-aminoéthyle et diéthylaminoéthyle, ou un groupement acyle choisi dans le groupe formé par acétyle, propionyle, butyryle; les produits de formule l'dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, 1-méthyltétrazolyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-yle; 3-méthyl-l ,2,4-thiadiazol-5-yle, 3-méthoxy-l ,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino-l ,3,4-thiadiazol-5-yle, 3-hydroxy-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

638 811

carbonylméthyl-1,2,3-thiadiazol-5-yle, 5-méthoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yle, 4-méthyl-5-hydroxycarbonylméthyI-l,3-thiazol-3-yle, 1-diméth-yIaminoéthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yle; les produits de formule l'dans laquelle R représente soit

-C-R'

II

X

dans lequel X représente un atome d'oxygène et R' représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle, ou un radical

/2

-(CH2)n-N^

Rs dans lequel n est égal à 0 ou 1 et R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, soit

R"

I

-C-œ2A'

I

r4

dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, R" représente également un atome d'hydrogène et R4 représente un radical phényle ou un radical hydroxyéthyle,

soit une y-lactone de formule soit le radical — (CH2)n<R5 dans lequel n' est égal à 1 ou 2 et R5 représente ou bien un radical

-N

\

R7

dans lequel R6 et R7 ont la signification indiquée ci-dessus, ou bien un radical

-c-nh,

un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yl ou un radical acétyle, R! représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2—S—RJ2 dans lequel R,2 représente un radical 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle ou un radical 1-méthyltétrazolyle, soit R! représente un radical acétoxyméthyle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée.

L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I dans laquelle R représente un radical acétyle; benzoyle; phtalimidoacétyle; NN-diméthylcarbamoyle; a-carboxyphénylméthyle; 2-oxo-3-tétrahydropyrannyle; l,4-dihydroxy-l-oxo-2-butyle; phtalimidométhyle; aminoéthyle; tétrazol-5-ylméthyle; 2-amino-2-thioxoéthyle; 2-oxopropyle; Rj représente un radical méthyle, acétoxyméthyle; 2-méthyl-l ,3,4-thiadiazol-5-ylthiométhyle ou un radical 1-méthyltétrazolylthiométhyle, et A représente un atome d'hydrogène ou de sodium, les produits de formule I dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle, 5-tétrazolyle, aminoéthyle ou a-carboxyphénylméthyle; Rj représente un radical acétoxyméthyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio-méthyle ou l-méthyltétrazol-5-ylthiométhyle.

L'invention a également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule la dans laquelle R5a représente un atome de brome ou d'iode ou un groupement phénylthio, 2-pyridinylthio, 2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, l-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio, 2-aminophénylthio, 5-nitro-2-pyridinylthio, 3-cyano-6-méthyl-2-pyridinylthio.

5 L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques,

— l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(aminothiazol-4-yl)-2-(2-amino-éthoxyimino)acétyl]amino]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium,

io l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters pharmaceutiquement acceptables;

— l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-bromoéthoxy)imino]2-(2-amino-thiazol-4-yl)acétylamino]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium,

15 l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters pharmaceutiquement acceptables;

— l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-[(2-iodoéthoxy)imino]2-(2-amino-thiazol-4-yl)acétyl] amino }céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium,

20 l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters pharmaceutiquement acceptables.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus.

25 Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine 30 humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions 35 pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

40 Ces compositions peuvent également se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut 45 être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g/d, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 15, 38 ou 43, ou encore comprise entre 0,500 et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.

Les produits de formule l'et leurs sels peuvent également être so utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux.

Les produits de formule ii utilisés au départ des procédés décrits ci-dessus peuvent être préparés en particulier par action d'un produit de formule:

NH

.A, 6

3 N

(c)

60

OCH.

638 811

20

ou un dérivé de cet acide tel que l'anhydride symétrique sur un produit de formule:

h2iï

0^—Y

IHR!6

W

•r-

co2H

CH.

co2h pour obtenir un produit de formule:

"C—OCH.

CH.

nh r

16

s n w

(VI)

co2h

'h décrits dans le brevet belge N° 850662 par action sur ces produits du 2-méthoxypropène.

Les produits de formule V utilisés au départ du procédé peuvent être préparés comme suit.

On traite un produit de formule VI : ss

OU

o que l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule:

NHR

NHR, r a:

(VI)

N.

°2H

OH

6S

par le 2-méthoxypropène pour obtenir un produit de formule:

que l'on traite par un produit de formule:

Hai—(CH2)n— Hai pour obtenir un produit de formule V.

Les produits de formule IIIK utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule I'K peuvent être préparés par exemple en faisant réagir un azide tel que l'azide de sodium sur un produit de formule V.

On peut également faire agir un azide sur un produit de formule VIII et condenser le produit obtenu avec un produit de formule IX. Des exemples de telles préparations sont donnés p lus loin dans la partie expérimentale.

En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des substances supplémentaires pouvant être obtenues par l'invention: l'acide 3-

21

638 811

acétoxyméthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-(carbamoyloxyimino)-acétyl]amino]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.

Exemple I: Acide3-acétoxyméthyl-7-{[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acètoxyiminoJacêtyl]amino}cêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On agite 30 min à température ambiante une solution de 0,756 g de 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-imino]acétyl]aminocéph-3-ème-4-carboxylate de diéthylamine isomère syn, préparé ci-dessous, dans 1 ml de pyridine et 0,5 ml d'anhydride acétique. On ajoute 3 ml d'eau puis de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 1. On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 0,750 g de produit acylé brut. On agite 5 min au bain-marie à 45° C la suspension de 0,520 g de produit obtenu ci-dessus, dans 1 ml d'acide formique aqueux (HC02H/H20 2/1). Ensuite, on ajoute 0,5 ml d'eau et poursuit 10 min l'agitation au bain-marie à 45° C.

Après l'addition de 5 ml d'éthanol, on concentre sous pression réduite. On reprend à l'éther, puis essore, lave, sèche et obtient 0,304 g de produit impur (présence de dérivé désacétylé). On le dissout dans 1 ml d'anhydride acétique et 2 gouttes de pyridine. On précipite par 10 ml d'éther et obtient 0,300 g de produit attendu.

Analyse pour C:7H1708N5S2: (523,0)

Calculé: C 44,80 H 3,75 N 14,70 S 12,26%

Trouvé: C44,6 H 3,8 N 14,5 S 11,7 %

Spectre RMN

252,05 ppm: OAc 6,75 ppm: H5 du thiazole

Préparation du sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-hydroxyimino]acétylJaminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

Stade A: Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-( 1-méthyl-l-méth-oxyéthoxyimino) acétique isomère syn

On agite 20 min à température ambiante 12,9 g d'acide 2-[(hydr-oxy)imino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de 2-méthoxypropène. On concentre à sec et agite de nouveau 30 min dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de méthoxypropène. On concentre à sec sous pression réduite.

On obtient le produit attendu que l'on utilise dans cet état.

Stade B: Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)2-[ 1-méthyl-l-méthoxyéthoxy ]imino ] acétyl}aminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On dissout l'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(l-méthyl-l-méthoxyéthoxyimino)acétique isomère syn obtenu selon le procédé décrit au stade A à partir de 47,25 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétique dans 230 cm3 de chorure de méthylène. On ajoute 12,5 g de dicyclohexylcarbodiimide et agite 1 h à température ambiante, on essore la dicyclohexylurée formée que l'on rince avec un peu de chlorure de méthylène (on en obtient 9,82 g). On ajoute au filtrat la solution de 13,6 g d'acide 7-aminocéphalo-sporanique dans 70 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On agite 2 h à température ambiante. On lave en ampoule avec 350 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et amorce la cristallisation. On laisse cristalliser 30 min, essore et récupère 5,5 g de produit de départ. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est agité 30 min avec 200 cm3 d'éther iso-propylique. Après essorage et séchage, on obtient 37,35 g de condensât brut. Pour le purifier, on procède ainsi: le produit est dissout dans 148 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 5,5 cm3 de diéthylamine et précipite sous vive agitation par 650 cm3 d'éther. On essore, lave à l'éther, sèche et obtient 26,35 g de produit attendu. On concentre ensuite à sec le filtrat, reprend par 50 cm3 d'éther et obtient un deuxième jet de 2,8 g identique au premier jet en CCM. Le sel de diéthylamine est utilisé ainsi, ensuite:

Spectre RMN (CDC13) 60 MHz CH3(a)

sO-

-CH3(a)

(a)

(b)

1,54 ppm 3,27 ppm

10 OCH3(b)

proton du cycle thiazole: 6,78 ppm

Stade C: Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-f [2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimino ] acétyl] aminocéph-3-I5 ème-4-carboxylique isomère syn

On dissout 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméth-yl-7- {[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[ 1 -méthyl-1 -méthoxy éthoxy]-imino]acétyl}aminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn préparé au stade B ci-dessus, dans 30 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acide chlor-20 hydrique 2N. On agite 40 min à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'eau, chasse l'acétone à 30° C, sous pression réduite. On ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, réextrait, lave à l'eau, sèche et essore, on ajoute au filtrat 1 cm3 de diéthylamine, triture, glace et essore le sel de diéthylamine formé, le lave à l'éther et 25 obtient 6 g de produit pur.

Analyse pour C38H40O7N6S2 :

Calculé: C 60,30 H 5,33 N 11,10 S 8,47%

Trouvé: C 60,5 H 5,7 N 10,9 S 8,2 %

30 Spectre RMN (CDC13) 60 MHz

6,63 ppm: proton du thiazole 7,33 ppm: proton du trityle

Exemple 2: Acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-35 phtalimidoacétoxyimino]acétyl]aminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Dans 4 ml de chlorure de méthylène, on met en suspension sous agitation 0,756 g de 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-40 yl)-2-hydroxyimino]acétyl]aminocéph-3-ème-4-carboxylate de diéthylamine isomère syn préparé à l'exemple 1. On ajoute 0,335 g de chlorure de phtalimidoacétyle. Après 5 min à température ambiante, on précipite par 10 ml d'éther isopropylique, essore, empâte à l'eau et sèche. Le produit brut obtenu est agité 20 min à 35-40° C dans 45 2 ml d'acide formique aqueux (acide formique/eau 2/1). On ajoute ensuite 10 ml d'eau, essore, reprend à l'éther, essore, sèche. On dissout dans 4 ml d'acétone, essore l'insoluble et précipite par 10 ml d'éther. On obtient 0,280 g de produit attendu.

Analyse pour C15H20O10N6S2: (628,6)

Calculé: Trouvé:

N 13,77 N 12,5

Spectre UV (éthanol)

Max. 217-218 nm E

Inf. 230 nm E

Inf. 238 nm E

Inf. 260 nm E

Inf. 300 nm E

l

S 10,20% S 10,4 %

782 844 453 242 107

65

HCl N/10 (éthanol)

Max. 217-218 nm E

Inf. 231 nm E

Max. 239 nm E

Max. 258 nm E

Inf. 280 nm E

1 — 1

1 -

773 429 352 286 230

Spectre RMN (DMSO) 7,18 ppm: thiazole

638 811

22

Exemple 3: Acide 3-acétoxyméthyl-7-[ [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-di-mêthylaminocarbamoyloxyimino ]acétyl] aminocéph-3-ème-4-car-boxylique isomère syn

Dans 4 ml de chlorure de méthylène, on met en suspension sous agition 0,756 g de 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]acêtyl]aminocéph-3-ème-4-carboxylate de diéthylamine isomère syn préparé à l'exemple 1.

On ajoute 0,2 ml de pyridine et 0,2 ml de chlorure de diméthyl-carbamoyle. Après dissolution, on lave à l'eau puis à l'eau acidulée à pH 2. La phase organique est séchée, concentrée à sec puis triturée à l'éther. On essore et obtient 0,600 g de produit brut. Ce produit est ensuite agité 15 min à 40° C avec 2 ml d'acide formique aqueux (acide formique/eau 2/1). On ajoute 5 ml d'éthanol, concentre à sec et reprend à l'acétate d'éthyle. On obtient 0,384 g de produit brut que l'on purifie par dissolution dans un mélange acétone/méthanol (1/1), puis addition d'éther jusqu'à floculation légère, on essore l'insoluble et précipite le filtrat à l'éther. On obtient 0,213 g de produit attendu.

Analyse pour CI8H2oOsNfiS,

Calculé: N 16,4%

Trouvé: N 15,2%

Spectre IR (Nujol)

p-lactame 1770 cm-1 C=0 1724 cm"1 Amide 1667 cm-1 Amidell 1532 cm-1

Spectre UV (EtOH)

Spectre IR (CHC13) NH 3408 cm-1

i20v-'81',6J2: (511,52)

Max. 230 nm

El

= 357

Inf. 251 nm

E|

= 261

Max. 300 nm

El

= 87

EtOH HCl N/10

Max. 256 nm

E'i

= 270

Inf. 280 nm

Ei

= 218

g 18300

s 13 800

ß-lactame Ì phtalimide I J phtalimide II Ì ester J

amide

C=C, C=N aromatique amide II NH

C=N—OR

30

Spectre RMN (DMSO)

10,3 ppm: thiazole

Exemple 4: Acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-phtalimidomêthyloxyimino Jacétyl] aminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate

Stade A : 3-Acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-phtalimidométhyloxyimino]acétylJaminocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle

On agite vivement 15 min à température ambiante 0,085 g de 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]-acétyl]aminocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle préparé ci-dessous, 0,12 g de bromométhylphtalimide, 0,069 g de carbonate de potassium et 0,4 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 0,1N. On essore le précipité formé, lave à l'eau, sèche et obtient 0,121 g de produit brut. On le dissout dans 1 ml d'acétate d'éthyle et traite au charbon actif. Le solvant éliminé, on délite le résidu à l'éther, essore et obtient 0,075 g de produit acylé.

(o) o C -NH

40

45

1782 cm

1730 cm-

1665 cm" 1614 cm-1599 cm-1511 cm" 1493 cm" 1033 cm"

Spectre RMN (CDCL3)

7.03 ppm aromatiques trityle-dibenzyle,

7.8 ppm phtalimide,

0

/

6.9 ppm CO 2 CH

0

3.4 ppm CH2S

25

Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-phtalimidométhyloxyimino ] acétyl] aminocêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate

A 0,32 g du produit obtenu au stade A, on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique et agite vivement 10 min à température ambiante. On concentre à 30° C sous pression réduite et ajoute 30 ml d'éther isopropylique, délite, essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient 0,21 g de produit attendu.

Préparation: 3-Acêtoxymèthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]acétyl]aminocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn

A): 3-Acétoxyméthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[l-méthyl-1 -méthoxyêthoxy Jimino ]acétylJaminocéph-3-ème-4-carboxy-late de diphénylméthyle isomère syn

On introduit 4,15 g de sel de diéthylamine obtenu au stade B de la préparation de l'exemple 1 dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N. On agite 10 min à température ambiante, décante, lave la phase organique par deux fois 25 cm3 d'eau. Cette phase est ensuite séchée, essorée et rincée au chlorure de méthylène. On introduit en 10 min sous agitation 15 cm3 de diazodiphénylméthane à 8% dans le benzène. On agite 15 min à température ambiante puis évapore les solvants sous pression réduite à 30° C. On reprend à l'éther isopropylique, délite et évapore le solvant sous pression réduite. Après une nouvelle reprise à l'éther isopropylique, on essore et rince. Après séchage, on obtient 4,41 g de produit attendu.

Spectre RMN (CDC13) 60 MHz

M

(a)

= 1,53 ppm,

(b)

= 2,01 ppm,

(c)

= 3,26 ppm,

(d)

= 6,78 ppm,

(e)

= 7,33 ppm.

,ch3U)

CH,(c) *

CH20CCH (b) C°2CH j2 $

(o)

23

638 811

B): 3-Acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(hydr-oxyjimino]acétyl]aminocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyl isomère syn

On place 2,775 g de produit obtenu précédemment dans 14 cm3 d'acétone et 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite 2 h à température ambiante et chasse l'acétone sous pression réduite. On ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis décante. On lave la phase organique par 4 fois 10 cm3 d'eau légèrement salée. Les eaux de lavage sont extraites par 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies et séchées. On essore, rince à l'acétate d'éthyle puis évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther et cristallisé. On délite, essore et rince à l'éther. Après séchage, on obtient 1,88 g de produit attendu.

Spectre RMN (CDC13) 60 MHz

6,88 ppm : proton du cycle thiazolique 7,33 ppm: proton des noyaux phényles Rf = 0,5 (éluant = éther à 20% d'acétone)

Exemple 5: Sel de sodium de l'acide 3-acêtoxymêthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-phtalimidomèthyloxyimino] acétylJ aminocéph-3-ème-4-carboxylìque isomère syn

On dissout 0,21 g de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 4 dans 0,4 ml de méthanol puis on ajoute lentement, en agitant, 0,6 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On ajoute lentement 2 ml d'éthanol. On essore le sel de sodium précipité, rince à l'éthanol puis à l'éther. On obtient 0,127 g de produit attendu.

Spectre UV HCl NI 10 (éthanol)

Max. 217 nm e 46 500

Inf. 237 nm e 20 000

Max. 252 nm 8 16 300

Inf. 301 nm e 7400

Inf. 320 nm > s 5 850

Spectre RMN (DUSO)

8,05 ppm aromatiques,

2 ppm OAc

Spectre IR (Nujol)

C=0 1776-1764-1724 cm"1 amide 1689 cm""1

C=C, C=N aromatique amide II

cor

1659 cm 1 1611 cm-1 1545 cm"1 1525 cm"1 1511cm"1

30

Exemple 6: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- ( a-carboxy )phènylméthoxyimino ) acétyl]-amino]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- ( a-terbutoxycarbonylbenzyloxyimino ) -acétyl]amino]cèph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On agite à température ambiante 1,37 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]acétyl]aminocéph-3-ème-4-carboxylique obtenu intermédiairement au stade C de la préparation de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 20 ml d'eau puis, lentement, 2,8 ml de triéthylamine. A l'émulsion obtenue, on ajoute une solution de 4,8 g d'a-bromo-phénylacétate de terbutyle dans 5 ml de chlorure de méthylène et agite durant 23 h à température ambiante. On acidifie à pH 1 par addition de 10 ml d'acide chlorhydrique 2N. On extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite à 30°C au maximum. On obtient 6,1 g d'huile brune que l'on dissout dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,25 ml de diéthylamine, puis 50 ml d'éther isopropylique. On essore et obtient 1,11 g de sel de diéthylamine. Les liqueurs mères donnent un deuxième jet de 0,1 g d'un produit identique au premier. Les deux fractions réunies sont dissoutes dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On filtre la solution, évapore à sec le solvant. Le résidu est repris par l'éther, essoré, rincé à l'éther, puis séché à température sous pression réduite. On obtient 0,96 g du produit attendu utilisé tel quel au stade suivant.

Spectre IR (CHC13)

NH + associé 3372 cm"1 ß-lactame AcO C ester

1781 cm 1 1738 épaulement. 1729 cm"1

O

amide COO"

amide IL C=N—OR

,)

1681 cm 1 1602 cm"1 1526 cm-1 1493 cm"1 1063 cm"1

Spectre UV (EtOH)

Inf. 230 nm

E{ =

304

Inf. 260 nm

Ei =

189

Inf. 303 nm

E} =

60

Max. 447 nm

El =

8

Inf. 515 nm

Ej =

3

EtOH HCl N/10

Max. 267 nm

El =

160

s9700

s 15000

Spectre RMN 6,8 ppm: thiazole

Stade B: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétyloxyméthyl-7-[ [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(a-carboxyphénylméthoxyimino) acétyl]amino] céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On agite à température ambiante durant 10 min 0,882 g du sel de diéthylamine obtenu au stade A dans 8,9 ml d'acide trifluoroacétique. Après dissolution, on concentre sous pression réduite, à 30° C au maximum, jusqu'à un volume de 3 ml environ. On refroidit et 40 reprend le résidu par 30 ml d'éther isopropylique et agite à température ambiante pendant encore 10 min. On essore, rince à l'éther isopropylique, sèche sous pression réduite à 20-25° C et obtient 0,512 g de produit. On reprend ce produit par 2 ml d'acétone à 1 % d'eau, agite 5 min à température ambiante, puis on dilue lentement par 4J 20 ml d'éther sous agitation. Après 10 min, on essore, rince à l'éther, sèche sous pression réduite à température ambiante. On obtient 0,443 g de produit purifié.

Exemple 7: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[ [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( a-carboxy )phénylméthoxyiminoacètyl] amino] 50 céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On dissout à température ambiante 0,421 g du trifluoroacétate obtenu à l'exemple 6 dans 2,1 ml d'une solution méthanolique d'acétate de sodium 1M et 2,1 ml de méthanol. On traite avec 40 mg de 55 charbon actif puis essore sur silice et concentre le filtrat sous pression réduite à 30° C au maximum jusqu'à un volume de 1 ml. On ajoute 10 ml d'éthanol à 100% pour précipiter le sel de sodium. On essore, rince d'abord à l'éthanol puis à l'éther, sèche sous pression réduite à température ambiante. On obtient 0,275 g de. produit attendu.

60

Analyse pour C23H19OgN5S2Na2: (619,5)

Calculé: C 44,59 H 3,09 N11.3 S 10,35%

Trouvé: C44,8 H 3,5 N11.3 S 10,2 %

65 Spectre f/K (EtOH/HCl N/10)

Max. 260 nm Inf. 276 nm Inf. 395 nm

E{ = 266 el6500 E| = 222 8 13 700

638 811

24

Spectre IR (Nujol)

ß-lactame 1761 cm"1

amide II C=N—OR

1532 cm 1 1027 cm-1

Exemple 8: Acide 3-acêtoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( {[2-oxo-3-têtrahydrofurannyl]oxyjimino ) acétyl] aminoJcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Mélange d'isomères â2 et A3 de 3-acètoxyméthyl-7-{[2-<-tritylaminothiazol-4-yl)-2-( {[2-oxo-3-tétrahydrofurannylJoxyj imino J acétyl]amino}cêph-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle isomère syn

On dissout, à température ambiante, 1,7 g de 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[hydroxyimino]acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle obtenu à la préparation de l'exemple 4 dans 8,5 ml de diméthylformamide. Sous agitation, on ajoute 0,69 g de carbonate de potassium anhydre puis 3,2 ml d'a-bromo-y-butyrolactone. On poursuit l'agitation de la suspension durant 45 min à température ambiante et sous atmosphère inerte. On y verse 20 ml d'eau, 12 ml d'acide chlorhydrique N, 30 ml d'acétate d'éthyle. On décante, lave la phase organique jusqu'à neutralité avec de l'eau contenant du chlorure de sodium. On sèche, évapore à sec le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35 C. On obtient 6,6 g d'une huile brun clair. On reprend cette huile par 20 ml d'éther isopropylique, agite 5 min à 40° C, décante l'éther isopropylique et recommence l'opération pour obtenir un extrait sec de 2,5 g environ que l'on traite de la même manière avec de l'éther éthylique. Le résidu est repris par 20 ml d'éther à température ambiante sous agitation pendant 15 min. On essore l'insoluble, le rince à l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 1,513 g de produit jaune amorphe utilisé tel quel pour le stade suivant.

Spectre IR

NH

3395

ß-lactame

1785

y-lactone

OAc + ester

1744

amide.

1691

C=CC=N "

1655

amide II

1599

aromatique

► 1588

1515

1493

cm-1

cm-1

cm-1 cm-1 cm-1 cm-1 cm-1 cm-1 cm-1

Spectre RMN (CDC13)

6,80 ppm thiazole

Stade B: l-Oxo-3-acétoxyméthyl-7-{[2-(tritylaminothiazol-4-vl)-2- ( [[ 2-oxo-3-tétrahydrofurannyl]oxy }imino ) acétyl] amino} céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyl isomère syn

Sous atmosphère inerte et sous agitation, on dissout 1,525 g de mélange d'isomères A2 et A3 obtenu au stade précédent, dans 8 ml de chlorure de méthylène. On refroidit à 0-+5°C par un bain d'eau glacée et ajoute en 20 min 0,420 g d'acide métachloroperbenzoïque dans 8 ml de chlorure de méthylène à 0-+5°C. On agite 1 h à cette température, concentre sous pression réduite sans chauffer, puis reprend par 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave avec une solution de bicarbonate de sodium, puis une solution de chlorure de sodium jusqu'à neutralité.

On sèche la phase organique et distille à sec sous pression réduite à une température inférieure à 30° C. On reprend le résidu par 10 ml d'éther. On essore l'insoluble à température ambiante, rince à l'éther et obtient 1,390 g de produit jaune.

Spectre IR (CHC13)

NH 3386 cm-1

C=0 y-lactone + ß-lactame: 1797 cm-1

35

OAc 1737 cm"

ester conjugué amide 1691 cm"

C=CC=N 5 aromatique amide II

S=°p0^ble 11044-1035-1023 cm-1 + ether d oximej

10 Spectre UV{EtOH)

1634-1599-1587-1523-1595 cm"

Inf. 257 nm E|

~ 196

Inf. 305 nm E}

53

e =* 5000

(EtOH—HCl N/10)

Max. 265 nm E]

^ 200

e =: 19000

Inf. 300 nm El

= 85

s — 8100

Spectre RMN (CDC13) 2 ppm OAc

6,73 et 6,77 ppm thiazole 0

y

6,7 ppm —COOCH

N,

0

25

7,3 ppm aromatiques

Stade C: 3-Acétoxyméthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-( {[2-oxo-3-tétrahydrofurannyl]oxyjimino) acétyl] amino}céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle isomère syn

On dissout 1,328 g du produit obtenu au stade précédent dans 6,6 ml de diméthylformamide. On refroidit à — 20° C et sous atmosphère inerte, ajoute en 30 s 0,6 ml de trichlorure de phosphore. On agite 5 min à — 20° C et verse 30 ml d'acétate d'éthyle, 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 15 g de glace. On extrait, décante, réextrait par 20 ml d'acétate d'éthyle et lave, jusqu'à neutralité, par une solution de chlorure de sodium. On sèche, distille à sec sous pression réduite à une température inférieure à 40° C. On reprend par 10 ml d'éther, essore, rince, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 1,039 g de produit que l'on purifie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène à 10% d'éther.

On distille à sec et reprend à l'éther, essore à température ambiante et sèche. On obtient 0,751 g de produit.

45 Spectre RMN (CDC13)

2 ppm OAc 6,8 ppm thiazole

0

so 6,9 ppm —COOCH

/ Y

0

7,3 ppm aromatiques

5J Stade D: Acide 3-acêtoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( {[ 2-oxo-3-tétrahydrofurannyl]oxyjimino ) acétyl] amino}cëph-3-ème-4-carboxylique

On agite à 20-25° C pendant 10 min 7,2 ml d'acide trifluoroacétique et 0,720 g de 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-60 2-({[2-oxo-3-tétrahydrofurannyl]oxy}imino)acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn obtenu au stade précédent. On concentre sous pression réduite à une température inférieure à 30° C jusqu'à un volume de 2 ml environ. En refroidissant par un bain d'eau et de glace, on reprend par 30 ml d'éther isopro-65 pylique. On agite 10 min à température ambiante, essore et obtient 0,483 g de produit.

On reprend 0,480 g du produit avec 0,5 ml d'anisole et 4,8 ml d'acide trifluoroacétique et agite 5 min à température ambiante. On

25

638 811

concentre jusqu'à environ 1 ml et reprend par 20 ml d'éther isopropylique. On essore et obtient 0,472 g de produit. A 0,458 g de ce dernier, on ajoute 1,8 ml d'acide formique à 50% d'eau.

On chauffe à 50° C 10 min sous atmosphère inerte. On filtre à chaud un léger insoluble et concentre à sec le filtrat sous pression réduite et sans dépasser 30° C extérieurement. On reprend par 3 ml d'eau. On essore, rince avec très peu d'eau puis à l'éther. On obtient 0,283 g de produit que l'on utilise tel quel pour l'exemple suivant.

Exemple 9: Sel de sodium de l'acide 3-acêtoxymêthyl-7- {[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( {[ 2-oxo-3-têtrahydrofurannyl] oxyjimino ) acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On dissout 0,283 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-({[2-oxo-3-tétrahydrofurannyl]oxy}imino)acétyl] amino}céph-3-ème-4-carboxylique obtenu à l'exemple 8 dans 1 ml de solution méthanolique d'acétate de sodium 1M et 1 ml de méthanol. On traite la solution par 30 mg de charbon actif, filtre sur silice, rince 3 fois au méthanol. On concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à 1 ml à une température inférieure à 30° C. On dilue avec 10 ml d'éthanol à 100°, essore, rince à l'éthanol à 100° puis à l'éther. On obtient 0,165 g de produit.

Analyse pour C19H1809N5S2Na: (547,5)

Calculé: C 41,68 H 3,31 N 12,79 S 11,72 Na4,l%

Trouvé: C43,8 H 3,5 NI 1,8 S 10,7 Na4,2%

Spectre £/K(EtOH/HCl N/10)

Inf. 220 nm Ej = 255

Max. 260 nm E| = 302 8 16500

Spectre IR (Nujol)

ß-lactame 1

,r, . } 1765 cm 1

A-lactone J

amide 1673 cm~

C=CC=N Ì _!

COO- J 1611 cm amide II 1535 cm"1

Spectre RMN (DMSO)

1,98 ppm: OAc 6,78 ppm : thiazole 4,33 ppm: COOCH2

Exemple 10: Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- ( {[ 1,4-dihydroxy-l-oxo-2-butyl] oxy jimino ) acétyl]amino}cèph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On agite 0,257 g de sel de sodium obtenu à l'exemple 9 avec 2,7 ml de solution aqueuse de carbonate de soude 0,0865M pendant 4 h à température ambiante. Après 16 h, on distille à sec sous pression réduite à 30; C au maximum. On reprend le résidu par 2 ml de méthanol, élimine l'insoluble brun et distille à sec le filtrat. On reprend le résidu par 2,5 ml d'éthanol. On essore l'insoluble, rince avec de l'éthanol puis à l'éther. On obtient 0,226 g de produit attendu.

Analyse pour C19H,9Oi0Na2S2Ns : (587,5)

Calculé: C 38,84 H 3,26 N 11,92 S 10,91 Na7,82%

Trouvé: C 39,8 H 3,7 N 10,7 S 10,1 Na7,6%

Spectre tfK(EtOH/HCl N/10)

Inf. 224 nm Ej = 198

Max. 262 nm Ej = 225 8 15000

Spectre RMN (D20)

7,03 ppm thiazole Spectre IR

ß-lactame 1763 cm"1 amide 1667 cm"1

COO" 1575 cm"1

Exemple II : Acide 3-acétoxyméthyl-7- {[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-({[2 -oxo-3-tétrahydrofurannyl]oxy jimino ) acétyl] aminojcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- ( {[2-oxo-3-tétrahydrofurannyl]oxy j imino ) acétyl] amino }céph-3-ème-4-carboxylique

Sous agitation et sous atmosphère inerte, on dissout 1,367 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[hydr-oxyimino]acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique obtenu intermé-diairement au stade C de la préparation de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 20 ml d'eau, 2,8 ml de triéthylamine puis 1 ml d'a-bromo-y-butyrolactone et agite 17 h à température ambiante; on rajoute 1 ml d'a-bromo-y-butyrolactone et, 3 h après, 1,4 ml de triéthylamine, agite 5 h, rajoute 1,5 ml d'a-bromo-y-butyrolactone et 1,4 ml de triéthylamine. On poursuit l'agitation durant 16 h. On acidifie par 20 ml d'acide chlorhydrique 2N,

décante et lave à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la phase organique et distille à sec, sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 ml d'acétate d'éthyle, essore l'insoluble, rince, sèche le filtrat, distille à sec, reprend le résidu dans 10 ml d'acétate d'éthyle et ajoute lentement 0,2 ml de diéthylamine. On essore à température ambiante le sel de diéthylamine du produit de départ, rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther. On distille à sec les liqueurs mères, reprend le résidu par 2 ml d'acétate d'éthyle et ajoute 20 ml d'éther isopropylique. On essore le précipité et obtient 0,500 g de produit.

Spectre UV (EtOH -HCl N/10)

Max. 265 nm Ej = 179 8 15000 Spectre RMN (CDC13)

6,76 ppm: thiazole

Stade B: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- ( {[ 2-oxo-3-tétrahydrofurannyl]oxy jimino) acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On introduit 0,5 g de sel de diéthylamine obtenu précédemment dans 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite 15 min à température ambiante. On distille sous pression réduite jusqu'à environ 2 cm3 et ajoute en une fois 20 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 min à température ambiante, essore le produit et rince par 5 fois 2 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient le produit attendu.

Stade C: Acide 3-acétoxyméthy 1-7- {[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-({[ 2-oxotétrahydrofurannyl]oxy jimino ) acétyl] amino }cêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On place le trifluoroacétate obtenu précédemment dans un mélange constitué par 2 cm3 d'une solution méthanol/chlorure de méthylène 1/1 et 0,5 cm3 d'une solution éthanolique molaire de pyridine. On empâte 15 min à température ambiante. On dilue en 2 min par 8 cm3 d'éther sulfurique à 2% d'éthanol. On agite, essore, rince par de l'éther éthylique, sèche sous pression réduite jusqu'à obtention du produit attendu.

Exemple 12: Sel de sodium de l'acide 3-acètoxyméthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-y l)-2-(tétrazol-5-yl) méthy loxy imino jacéty lamino-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(tétrazol-5-yl)-mèthyloxyiminoacètique isomère syn

On agite 2,43 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-cyano-méthyloxyiminoacétique dont la préparation est donnée ci-dessous dans 12 ml de diméthylformamide. On ajoute 1,5 g d'azoture de sodium et 1,5 g de chlorure d'ammonium. On chauffe 5 h à 75° C, laisse refroidir à température ambiante et ajoute 120 ml d'eau distillée, 40 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'acide formique. On essore le précipité formé, rince à l'eau, à l'acétate d'éthyle puis à l'éther, sèche et obtient 1,275 g de produit attendu. On récupère dans le filtrat 0,127 g de produit.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 811

26

Analyse pour C20H21O3N7S: (511,55)

Calculé: C61,0 H 4,1 N 19,2 S 6,3% Trouvé: C 61,1 H 4,6 N 17,8 S 5,8% Spectre UV (EtOH) (+ DMSO)

Inf. 259 nm Inf. 265 nm g 11000 Inf. 271 nm Inf. 294 nm g 6600

EtOH!HCl NI 10

Inf. 270 nm

Max. 275 nm g 13 700

Spectre RMN (DMSO)

7,28 ppm: trityle 6,98 ppm: thiazole

Spectre IR

aromatique 1608 cm ~1

NH 1624 cm-1

C=NN=H 1580 cm-1

Stade B: 3-Acêtoxyméthyl-7-[2-(2-tntylaminothiazol-4-yl)-2-1 tétrazol-5-yl iméthyloxyimino ]acétylaminocéph-3-ème-4-carboxylate de terbutyle isomère syn

A 1,024 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(tétrazol-5-yl)-méthyloxyiminoacétique préparé au stade précédent, on ajoute 0,656 mg de 7-amino-3-acétoxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de terbutyle et 2 ml de pyridine. Après l'addition de 0,5 g de dicyclo-hexylcarbodiimide dans 5 ml de chlorure de méthylène, on agite 1 h à température ambiante, on élimine le précipité de dicyclohexylurée formé par essorage. On ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique N au filtrat, agite 5 min, décante et lave par 25 ml d'eau, on sèche la phase organique, distille le solvant sous pression réduite et reprend le résidu à l'éther isopropylique. On délite, essore et rince à l'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 1,778 g de produit brut. Ce produit est dissous dans 4 ml d'acétate d'éthyle, traité par du charbon actif, filtré sur silice. En 5 min, on ajoute au filtrat, sous agitation, 20 ml d'éther isopropylique, on agite encore 5 min, essore, rince à l'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 1,412 g de produit blanc.

F = 158 C.

Analyse pour C40H3,,07Nr,S2 :

Calculé: C 58,5 H 4,8 N 15,3 S 7,8%

Trouvé: C 58,5 H 5,0 N 14,7 S 7,6%

Spectre t'K(EtOH-HCl N/10)

Max. 267-268 nm e = 19400 Inf. 290 nm

Spectre IR (CHC1.,)

ß-lactame 1787 cm"1

esters 1738 cm 1

amide 1686 cm"1

1673 cm-1

Spectre RMN (CDCI3)

7.2 ppm: trityle 6,75 ppm: thiazole 1.5 ppm: terbutyle 2,05 ppm: acyle

Stade C: Acide 3-acêtoxymêthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-Uètrazol-5-\i)mèth\ioxyimino]acètylaminocêph-3-ème-4-carboxyli-que isomère syn sous forme de trifluoroacétate

On agite 30 min à température ambiante 1,226 g de 3-acétoxy-

méthyl-7-[2-(2-tritylammothiazol-4-yl)-2-(tétrazol-5-yl)méthyloxy-imino]acétylaminocéph-3-ème-4-carboxylate de terbutyle et 12 ml d'acide trifluoroacétique. On évapore partiellement l'acide sous pression réduite et précipite par 120 ml d'éther isopropylique. On essore et rince à l'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 1,061 g de produit contenant une impureté, le produit de départ, qui a partiellement réagi. On devra recommencer deux fois l'opération avec l'acide trifluoroacétique pour obtenir 0,879 g de produit attendu.

Stade D: Sel de sodium de l'acide 3-acètoxymêthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl ) -2- ( tétrazol-5-yl ) méthyloxyimino ] acétylamino-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Le trifluoroacétate obtenu au stade précédent est dissous dans 1,8 cm3 de méthanol. On ajoute lentement sous agitation, à température ambiante, 2,8 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol, puis, en 5 min, 18 cm3 d'éthanol. On maintient l'agitation 15 min en refroidissant par un bain d'eau glacée. On essore, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique, et sèche 0,447 g de sel de sodium cristallisé.

/fnafysepourC17H1707NpS2: (PM = 523,5)

Calculé: C37,4 H 3,0 N23,l S 11,8%

Trouvé: C37,8 H 3,2 N21,l S 11,1%

Spectre RMN (deutérochloroforme)

6,73 ppm: thiazole 7,25 ppm: trityle

L'acide 2-{[[cyanométhyl]oxy]imino}2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn utilisé comme produit de départ de l'exemple 12 a été préparé comme suit:

1) 2-{[[Cyanométhyl]oxyJimino}2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acètate de cyanométhyle isomère syn

On mélange sous atmosphère inerte 12,9 g d'acide 2-[(hydroxy)-imino]2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn, 9,12 g de carbonate de potassium neutre, 60 cm3 de diméthylformamide sec et

7.6 cm3 de chloracétonitrile. On agite. Après prise en masse, on abandonne 65 h en atmosphère close. On verse sur un mélange de 750 cm3 d'eau, 130 cm3 d'acide chlorhydrique normal, 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle et à l'eau et décante. On lave avec 100 cm3 d'eau, réextrait avec trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, essore, rince, concentre à sec et obtient un résidu que l'on Chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'éther. On chasse l'éther et obtient 8,69 g de produit attendu sous forme d'huile.

Spectre RMN (CDC13): 60 MHz

6,8 ppm: proton du thiazole 7,37 ppm: proton du trityle

2) A cide 2-{[[cyanométhyljoxy]imino}2-(2-tritylaminothiazol-4-ylJ acétique isomère syn

On place 8,69 g de produit obtenu au 1 dans 52 cm3 de dioxanne, on refroidit dans un bain de glace et ajoute en 20 min, goutte à goutte, 17,1 cm3 de soude normale. On abandonne au réchauffement spontané et ajoute 10,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, chasse le dioxanne et la presque totalité de l'eau.

On ajoute 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 15 min, essore les cristaux, rince à l'eau et à l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. Fusion avec décomposition environ 180'C.

Spectre RMN {CDC13): 60 MHz

4.7 ppm: OCH2CN

6,7 ppm : proton du thiazole 7,34 ppm: proton du trityle

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

27

638 811

Exemple 13: Acide 3-acétoxymêthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( phénylearbonyloxyimino ) acétyl] amino ] céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acêtoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (phénylearbonyloxyimino) acétyl] -amino]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On ajoute à une solution de 0,683 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétyl]amino]céph-

3-ème-4-carboxylique isomère syn dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, 0,2 cm3 de pyridine et 0,2 cm3 de chlorure de benzoyle. Après 10 min d'agitation à température ambiante, on lave en ampoule par de l'eau acidifiée à pH 1, sèche, essore et concentre à sec. On obtient 0,737 g de produit brut que l'on dissout dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,1 cm3 de diéthylamine et essore après 10 min 0,27 g de sel de diéthylamine attendu.

Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(phénylearbonyloxyimino ) acétyl]amino ] céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Les 0,27 g de sel de diéthylamine sont agités 10 min à 45° C avec

2 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On distille à sec et triture à l'éther, sépare 0,155 g de produit brut que l'on dissout dans 0,5 cm3 de méthanol et précipite par 5 cm3 d'éther. On obtient 0,14 g de produit attendu.

Analyse pour C22H190,jN5S2: (PM = 513,5)

Calculé: N 13,65%

Trouvé: N 13,4 %

Exemple 14: Acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyiminoj acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn sous forme de bis-trifluoroacétate

Stade A : 2-(2-Tritylaminoéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-

4-yl) acétate d'éthyle isomère syn

On introduit sous atmosphère inerte 12,2 g de 2-(2-iodoéthoxy-imino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn dans 80 cm3 de diméthylformamide anhydre et 12,4 g de triéthylamine. On porte à 100°C pendant 5 h et ajoute 6,2 g de tritylamine. On laisse 7 h à 100° C. On ramène à température ambiante, verse dans 1600 cm3 d'eau distillée, extrait avec 6 fois 250 cm3 de benzène, lave à l'eau, puis avec une solution saturée de carbonate acide de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche et obtient 23,5 g de résine que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène/éther (95/5). On passe ensuite la fraction principale sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène pur. On obtient 3,6 g de produit pur.

Spectre RMN (CDC13)

Proton du thiazole: 6,46 ppm

CH2 — NH triplet centré sur 2,45 ppm (J = 5 Hz)

Stade B: Acide 2-(2-tritylaminoéthoxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétique isomère syn

On introduit sous azote 2 g d'ester éthylique préparé au stade A dans 10 cm3 de dioxanne et 66 cm3 d'éthanol absolu. On rajoute

3 cm3 de soude normale. Au bout de 65 h, on essore le précipité formé et le lave par 3 fois 3,5 cm3 du mélange dioxanne/éthanol (1/6,6). On obtient un premier jet de 1,445 g de sel de sodium.

Les liqueurs mères sont saponifiées à nouveau dans des conditions identiques et elles conduisent à 0,440 g de sel de sodium. On verse le 1,445 g du premier jet dans 30 cm3 d'eau et 30 cm3 de chloroforme et, sous agitation vigoureuse, ajoute de l'acide chlorhydrique normal jusqu'à obtention d'un pH 2 (environ 1,9 cm3). On décante la phase organique, lave jusqu'à neutralité avec 4 fois 10 cm3 d'eau. Chaque fraction des eaux de lavage est réextraite par 3 cm3 de chloroforme. Le total de la phase chloroformique est séché

et évaporé à sec. On empâte la poudre blanche obtenue par 2 fois 2 cm3 de dichloroéthane, puis par 2 fois 2 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous atmosphère réduite à poids constant et obtient 1,202 g de produit.

F = 176° C avec décomposition.

La deuxième fraction de 0,440 g est traitée de la même façon et donne 0,325 g de produit attendu.

F = 176; C avec décomposition.

On obtient en tout 1,527 g du produit.

F = 176'C.

Spectre RMN (CDC13)

6,65 ppm : proton en 5 du thiazole 2,95 ppm: CH2—N

Stade C: 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminoéthoxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl ) acétyl] amino ] céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylmêthyl isomère syn

On introduit sous azote 0,286 g d'acide préparé au stade B dans

2 cm3 de chlorure de méthylène. On agite la suspension et ajoute, goutte à goutte, 0,4 cm3 d'une solution préparée extemporanément en mélangeant 1,4 cm3 de triéthylamine et la quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution.

On refroidit par un bain acétone/carboglace à — 20° C, laisse 5 min pour équilibrer la solution et ajoute, goutte à goutte, sous agitation, 0,4 cm3 d'une solution préparée extemporanément en mélangeant 1,25 cm3 de chlorure de pivaloyle à une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution.

Le bain est ensuite ramené à — 10°C et laissé à cette température pendant 30 min.

La solution est portée à 10'C en 10 min, puis on ajoute en une seule fois 0,176 g d'ester de diphénylmêthyl de l'acide 7-amino-céphalosporanique et laisse remonter à température ambiante. Après 1 h 20 min, on rajoute 17,6 mg de ce même ester. On agite 30 min à température ambiante, laisse 15 h en glacière et laisse revenir à température ambiante, évapore à sec sous pression réduite, filtre sur silice en éluant avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (8/2). On recueille 0,208 g de produit attendu.

Spectre RMN (CDC13)

1,99 ppm = O-C-CH,

II

O

4,38 ppm = N-O-CHj

6,71 ppm = proton en 5 du thiazole

6,88 ppm = CO2CH02

Stade D: Bis-trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-ylJ-2-(2-aininoéthoxyimino ) acétamido ] céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On introduit 186 mg de 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(2-tritylaminoéthoxyimino)acét]amido]céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylmêthyl préparé au stade C, dans 1,8 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite la solution jaune obtenue

3 min à température ambiante, puis sous atmosphère inerte dans un bain d'eau glacée et ajoute rapidement 18 cm3 d'éther isopropylique. On agite 10 min, essore, rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 100 mg d'une poudre blanche.

F = 210 C environ (décomposition).

Spectre RMN (DMSO)

2,03 ppm = 0-C-CH3

Il =

O

3,17 ppm = N-0-CH2

6,85 ppm = proton en 5 du thiazole

Le 2-(2-iodoéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétate

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 811

28

d'éthyle isomère syn utilisé au départ de l'exemple 14 a été préparé comme suit:

a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)acétique isomère syn.

On introduit sous atmosphère inerte un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino-2-(2-trit-ylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthylformamide et introduit à température ambiante, en 3 min, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 min à 20° C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromoéthane. On agite 30 h et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60 C et essorage à 0-+5°C et obtient 1,16 g de produit blanc crème.

F = 117 C.

On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.

Spectre RMN = ppm (CDC13)

triplet = 3,55 J = 7 Hz CHjBr triplet = 4,51 J = 6 Hz N-0-CH2

singulet 6,55, proton cycle thiazolique b) 2-(2-Iodoéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn.

On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn préparé en a dans 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2,141 g d'iodure de sodium. On porte au reflux 1 h 10 min. On évapore sous pression réduite. Reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthylène et le lave par 5 fois 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchée et évaporée à sec. La résine obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit.

F = 110°C.

Spectre RMN (CDC13)

CH2 I = triplet centré à 3,31 ppm (J = 7 Hz)

Proton en 5 du thiazole: 6,53 ppm

Exemple 15: Acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoêthoxyimino) acétamido] céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On introduit 220 mg de bis-trifluoroacétate préparé à l'exemple 14 dans un tube et ajoute 1,6 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On agite jusqu'à dissolution complète et rince les parois avec 0,66 cm3 de méthanol. On ajoute 18,6 cm3 d'éthanol absolu. Il y a précipitation et on ajoute le même mélange obtenu de la même façon à partir de 100 mg de bis-tri-fluoroacétate. Après 1 h 50 min, on essore, lave l'insoluble à l'éthanol puis à l'éther et sèche à poids constant sous pression réduite. On obtient 181 mg d'une poudre blanche fondant à 270° C avec décomposition.

Rf: 0,12 (acétate d'éthyle/éthanol/eau: 60/25/15)

Le produit est purifié comme suit:

On introduit 120 mg du produit précédent dans 1 cm3 d'eau distillée. On agite 5 min, puis ajoute lentement de la pyridine jusqu'à obtention d'un pH 7,0-7,2. Après 15 min d'agitation, on essore,

rince avec 0,5 cm3 d'eau, ajoute 40 cm3 d'acétone au filtrat, agite 5 min, laisse au repos 20 min, essore, lave à l'acétone 3 fois et sèche. On obtient 99,5 mg d'une poudre blanche.

Spectre UV Max. 261 nm

Ej = 348

30

35

Exemple 16: Acide 3-acétoxyméthy 1-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-amino-2-thioxoêthoxyimino) acétylJamino Jcèph-3-ème-4-carboxy-lique isomère syn

On place 0,502 g de sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyanométhoxyimino)acétyl]amino]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn dans 2 cm3 de diméthylformamide et 0,14 cm3 de triéthylamine. Après dissolution totale, on introduit du sulfure d'hydrogène gazeux, bulle à bulle, pendant 15 min, puis abandonne sous agitation à température ordinaire pendant 30 min. On ajoute 20 cm3 d'éther isopropylique, agite, sépare la phase d'éther isopropylique, ajoute à l'huile restée au fond du récipient 7 cm3 d'éthanol, agite et obtient un insoluble que l'on essore, rince à l'éthanol, sèche et isole 0,388 g de produit brut que l'on purifie comme suit: on dissout 0,309 g de produit brut dans 1,5 cm3 d'eau, ajoute 30 mg de noir, agite, essore, rince à l'eau et ajoute au filtrat 5 gouttes d'acide formique pur. Le produit précipité est rincé à l'eau, séché et on obtient 0,195 g de produit purifié.

Spectre RMN: (CH3)2SO

(a) singulet: 2,02 ppm

(b) singulet: 3,55 ppm

(c) singulet: 4,75 ppm

(d) singulet: 6,83 ppm

(e) singulet: 7,25 ppm (0 doublet centré sur 9,73 ppm (J = 8 Hz)

Spectre ultraviolet (dans éthanol, acide chlorhydrique N/10)

:-ch

3

(a)

Max. 265 nm E| = 468

24100

Le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(cyanométhoxyimino)acétyl]amino]céph-3-ème-4-car-boxylique isomère syn, utilisé à l'exemple 16, a été préparé comme suit:

A) 3-Acétoxymêthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-{[(cya-nométhyl) oxyJimino jaeétyl]amino}cêph-3-ème-4-carboxylate de 65 tert.-butyle isomère syn.

On mélange sous atmosphère inerte 1,875 g d'acide 2-{[[cyano-méthyl]oxy]imino}2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique isomère syn obtenu comme à la préparation de l'exemple 12 et 1,312 g d'ester

29

638 811

tert.-butylique de l'acide 7-aminocéphalosporanique dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec.

On agite et ajoute une solution de 960 mg de dicyclohexylcarbo-diimide dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite, abandonne à température ambiante pendant 13A h, essore la dicyclohex-ylurée formée et en isole 457 mg.

On concentre le filtrat à sec et obtient un résidu que l'on Chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène puis à l'éther.

On recueille les fractions riches, chasse l'éther puis reprend à l'éther. On amorce la cristallisation, le produit cristallise lentement en glacière. On essore, rince à l'éther à 0°C par empâtage et sèche. On isole 776 mg de produit attendu.

F = 180° C avec décomposition.

Spectre RMN (CDC13): 60 MHz

4,9 ppm: O—CH2 —CN

6,8 ppm : proton du cycle thiazole

7,31 ppm : proton du trityle

B) Acide 3-acétoxymèthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{[(cya-nométhyl) oxy Jimino }acêtyl]aminoJcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate.

On introduit 779 mg de produit obtenu en A dans 4 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite jusqu'à dissolution, laisse 17 min en contact puis verse dans 40 cm3 d'éther isopropylique. On agite, essore, sèche et isole 523 mg de produit attendu.

C) Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7- {[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-{[ ( cyanométhyl)oxy Jimino Jacétyl] amino }céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

On dissout les 523 mg de trifluoroacétate obtenus en B dans 2 cm3 de solution méthanolique normale d'acétate de soude. On dilue avec 6,6 cm3 d'éthanol, agite 10 min, essore l'insoluble, rince à l'éthanol, sèche et obtient 226 mg de sel de sodium attendu.

F = 200e C environ avec décomposition.

Spectre RMN (CDC13): 60 MHz 4,98 ppm : O—CH|—CN 6,86 ppm: proton du cycle thiazole

Analyse pour Ci7H1507N6S2Na:

Calculé: C 40,64 H 3,01 Na4,57%

Trouvé: C40,2 H 3,3 Na4,5 %

Exemple 17: Acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-amino-2-thioxoéthoxyimino jacétyl] amino ]céph-3-ème-4-carboxy-lique isomère syn

Stade A : Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-amino-2-thi-oxoéthoxyimino) acétique

On introduit 2,814 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(cyanométhoxyimino)acétique obtenu à la préparation de l'exemple 12 dans 12 cm3 d'une solution comprenant 1,6 cm3 de triéthylamine dilué par 20 cm3 de diméthylformamide.

On introduit à température ambiante du sulfure d'hydrogène gazeux pendant 30 min. On bouche et abandonne 2 h 10 min sous agitation. On verse dans 100 cm3 d'eau et 14,4 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite vigoureusement, essore l'insoluble, rince à l'eau, ajoute du chlorure de méthylène, observe une cristallisation, essore, rince, sèche et isole 2,47 g d'acide attendu.

F = 180 C Spectre RMN (CH3)2SO 6,96 ppm: trityle

7,33 ppm: proton en 5 du thiazole

Stade B: Acide 3-acêtoxymèthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- ( 2-amino-2-thioxoéthoxyimino ) acétyl]amino J céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On introduit 1,01 g d'acide obtenu au stade A et 0,656 mg d'acide 7-aminocêphalosporanique dans 2 cm3 de pyridine.

Après dissolution, on ajoute 0,5 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 1 h à température ambiante. Après précipitation, on essore, rince au chlorure de méthylène. On sèche, isole 0,5 g environ de dicyclohexylurée. On verse le filtrat dans 25 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite 5 min, décante et lave par 25 cm3 d'eau. On sèche, essore, chasse le solvant et reprend à l'éther isopropylique. On délite, essore et rince. On obtient le produit attendu sous forme impure. Le produit est dissous dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,18 g de charbon actif, essore et rince à l'acétate d'éthyle.

On place le filtrat sous agitation et introduit en 5 min 20 cm3 d'éther isopropylique. On agite encore 5 min, puis essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient le produit purifié après séchage.

Stade C: Acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-amino-2-thioxoéthoxyimino jacétyl]amino Jcéph-3-ème-carboxyli-que isomère syn

On introduit le produit obtenu au stade B dans 12 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite 30 min à température ambiante, évapore partiellement l'acide sous pression réduite et précipite par 120 cm3 d'éther isopropylique. On délite, essore et rince à l'éther isopropylique.

Après séchage, on obtient un produit identique à celui de l'exemple 16.

Exemple 18: Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{[ ( 2-oxopropyloxy Jimino jacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, sous forme de trifluoroacétate

Stade A : Acide 3-acétoxymèthyl-7- {[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-{[( 2-oxopropyl) oxyJimino jacétyl] amino}céph-3-ème-4-car-boxylique isomère syn.

On introduit 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)a-cétyl]amino]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn préparé à l'exemple 1 dans 114 cm3 de chlorure de méthylène et 114 cm3 d'eau distillée. On ajoute ensuite à 20°C sous agitation, 14 cm3 de triéthylamine. On agite 5 min et ajoute, toujours à 20-25° C, 8,45 cm3 de bromoacétone. On agite à 25° C pendant 5 h, acidifie à pH 1-2 à 15°C par 6 cm3 d'acide chlorhydrique. On décante et réextrait par 2 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau, réextrait les lavages, sèche, distille à sec et obtient 8,48 g d'une résine. On dissout l'extrait dans 8,5 cm3 de chlorure de méthylène et précipite par addition de 85 cm3 d'éther éthylique. On agite 2 h à température ambiante, essore, rince, par 3 fois 10 cm3 d'éther, sèche et obtient 6,27 g de produit attendu.

Purification par passage au sel de diéthylamine

Le produit obtenu ci-dessus est repris dans 62 cm3 d'acétate d'éthyle, on empâte à température ambiante pendant 5 min. On essore l'insoluble et rince par l'acétate d'éthyle.

On concentre le filtrat à 50 cm3 et introduit en une seule fois 0,6 cm3 de diéthylamine. Après agitation, on rince par 3 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle les gommes formées. On dilue le filtrat par 130 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 min le précipité, essore et rince par de l'éther isopropylique. On sèche et obtient 3,25 g de sel attendu.

3,25 g de ce sel sont dissous dans 25 cm3 d'eau distillée et 98 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Une gomme se décante, on la recueille avec la phase aqueuse. On acidifie à pH 1-2 en présence de 50 cm3 de chlorure de méthylène par 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On réextrait au chlorure de méthylène (2 fois 50 cm3). On lave à l'eau, sèche, essore, rince et distille le filtrat.

On obtient 1,79 g de produit. On dissout la résine dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, dilue par 40 cm3 d'éther sulfurique. On essore, rince à l'éther.

On sèche et obtient 1,22 g de produit attendu.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 811

30

Spectre RMN (CDC13)

2,03 ppm = O-C-CH3

Il =

O

2,13 ppm = CH2-C-CH3 Il =

O

6,8 ppm, proton en 5 du thiazole

Stade B: Acide î-acétoxyméthyl-7- {[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{[ ( 2-oxopropyl) oxy Jimino jacétyl]amino}cêph-2-ème-4-carboxylique isomère syn, sous forme de trifluoroacétate

On introduit 1,22 g de produit obtenu au stade A dans 12 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite 15 min à 20-22° C. On distille sous vide jusqu'à 6 cm3 et dilue par 60 cm3 d'éther isopropylique. On agite le précipité à température ambiante pendant 15 min. On essore et rince par 5 fois 5 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient 0,97 g de produit brut.

Ce produit est purifié comme suit:

Le produit est dissous dans 4 cm3 d'acétone à 1 % d'eau. On ajoute 0,2 g de charbon actif et agite 5 min à 20-22° C. On filtre et rince par 5 fois 1 cm3 d'acétone à 1% d'eau. On ajoute, à 20-22° C, 90 cm3 d'éther éthylique. On agite de nouveau à 20-22° C pendant

1 h, essore, rince à l'éther éthylique, sèche et obtient 0,57 g de produit attendu.

Exemple 19: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{[ (2-oxopropyl) oxy JiminoJacétyl]aminojcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On dissout 0,57 g de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 18 dans un mélange de 0,25 cm3 d'eau distillée, 2,3 cm3 de méthanol et 2,3 cm3 d'une solution méthanolique normale d'acétate de sodium. On essore le léger insoluble et rince par 2,3 cm3 de méthanol. On concentre jusqu'à environ 3 cm3 et obtient une solution colorée que l'on dilue par 20 cm3 d'éthanol. On agite à 20-22° C pendant 10 min, essore et rince par 3 fois 3 cm3 d'éthanol. On sèche le sel de sodium obtenu et obtient 0,38 g.

En concentrant les liqueurs mères, on essore un deuxième jet de 0,12 g de produit qui est empâté à 20° C pendant 5 min dans 0,6 cm3 de méthanol. On dilue par 6 cm3 d'éthanol puis rince. On obtient finalement 0,07 g de produit.

Le produit est purifié comme suit:

On dissout à température ambiante les deux jets, soit 0,45 g,

dans 2 cm3 d'eau distillée. On ajoute, lentement, sous agitation à 20 C, 12 cm3 d'acétone. On essore les gommes précipitées et amène le filtrat à sec. On répète le traitement avec 1,5 cm3 d'eau distillée et 10 cm3 d'acétone. On reprend par 5 cm3 d'éthanol pur, essore à 20 C, rince par trois fois 1 cm3 d'éthanol. On sèche sous pression réduite et obtient 0,26 g de produit attendu.

Spectre RMN (CH3)2SO

2 ppm = O—C—CHj

O

2.13 ppm = CH2-C-CH3

6,78 ppm, proton en 5 du thiazole

Exemple 20: Acide 3-méthyl-7-[[2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-aminoéthoxyimino ) acétyl]amino]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, sous forme de bis-trifluoroacétate

Stade A: 3-Méthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-trityl-aminoèthoxyimino) acétylJamino]céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle isomère syn

On introduit 0,923 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-tritylaminoéthoxyimino)acétique isomère syn, préparé selon la méthode décrite au stade B de l'exemple 14, dans 6,5 cm3 de chlorure de méthylène et 1,3 cm3 d'une solution de triéthylamine. La solution de triéthylamine est préparée en mélangeant 1,4 cm3 de triéthylamine et une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution.

Après solubilisation on refroidit à — 20° C et ajoute 1,3 cm3 d'une solution de chlorure de pivaloyle (préparée en mélangeant 1,25 cm3 de chlorure de pivaloyle et une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution).

On laisse remonter à —10° C et maintient à cette température pendant 35 min. On laisse remonter à + 10°C et ajoute 0,494 g d'ester dibenzylique de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporani-que. On laisse remonter à température ambiante et agite 1 h 20 min. On rajoute alors 77 mg d'ester dibenzylique de l'acide 7-aminodés-acétoxycéphalosporanique. On agite 1 h, évapore à sec sous pression réduite, Chromatographie sur silice en éluant par un mélange benzène/acétate d'éthyle 8/2. On recueille 504 mg de produit attendu.

Spectre RMN (CDC13)

2,1 ppm : méthyl en 3

6,93 ppm: proton du diphénylméthyle CH02

Stade B: Acide 3-méthyl-7-[[2-(2-aminoéthoxyimino)2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl]amino]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, sous forme de bis-trifluoroacétate

On introduit 357 mg de produit obtenu au stade A dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite la solution 2 Vi h, puis place dans un bain d'eau glacée et ajoute rapidement sous agitation 40 cm3 d'un mélange 50/50 éther isopropylique/éther de pétrole (fraction 64-75' C). On agite 10 min, essore, rince à l'éther isopropylique puis à l'éther ordinaire, sèche à poids constant et obtient 200 mg de poudre blanche.

F = 250° C environ avec décomposition.

Spectre RMN (CH3)2SO

2,03 ppm: méthyl en 3

6,88 ppm: proton en 5 du thiazole.

Exemple 21: Acide 3-A-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ( 2-bromoéthoxy ) imino Jacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, sous forme de trifluoroacétate

Stade A: Ester tert.-büty tique de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-J (2-bromoéthoxy) iminoJacétyl]-amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On introduit 1,185 g d'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)acétique isomère syn et 0,725 g d'ester tert.-butylique de l'acide 7-aminocéphalosporanique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit, introduit lentement sous atmosphère inerte 4,75 cm3 de solution de dicyclohexylcarbodiimide 0,5M dans le chlorure de méthylène. On agite à 0-+5°C 1 lA h. La dicyclohexylurée cristallise. On agite ensuite 1 h à 20-25° C, on l'essore à 20° C, la rince à l'aide de chlorure de méthylène et en obtient 0,293 g. On amène le filtrat à sec sous pression réduite, obtient 2,09 g de produit qui est purifié par chormatographie sur silice avec un éluant constitué par un mélange benzène/éther sulfuri-que (1/1). On recueille 1,129 g de produit attendu.

Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-bromoéthoxy ) imino Jacétyl] aminoJcéph-3-ème-4-carboxy tique isomère syn, sous forme de trifluoroacétate

On introduit 1,301 g de produit obtenu selon le procédé du stade A dans 13 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite à température ambiante pendant 10 min. On observe la dissolution totale après 1 min d'agitation sous atmosphère inerte. On distille, sous pression réduite au bain d'eau à une température inférieure à 35° C, l'acide trifluoroacétique jusqu'à un volume résiduel de 5 cm3 environ. On refroidit par un bain de glace et introduit, sous agitation en une fois,

5

10

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35

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31

638 811

42 cm3 d'éther isopropylique. On obtient un précipité jaune et agite à température ambiante pendant 30 min. On essore et rince par 3 fois 2,6 cm3 d'éther isopropylique. On sèche le produit obtenu sous pression réduite à température ambiante et obtient 0,893 g de produit attendu.

L'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 21 a été préparé comme suit:

a) Ester éthylique de l'acide 2- (2-bromoêthoxyiminoj -2- (2-trityl-aminothiazol-4-ylj acétique isomère syn.

On introduit sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acètique isomère syn dans 10 cm3 de diméthylformamide et ajoute, à température ambiante, en 3 min, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 min à 20°C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-di-bromoéthane. On agite 30 h et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. On recueille une première fraction à 50-60° C et essorage à 0- + 5°C et obtient 1,16 g de produit blanc crème.

f = 117°c.

b) Acide 2-(2-bromoêthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn.

On introduit sous argon 2,88 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)-2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn obtenu comme décrit précédemment en a dans 4,3 cm3 de dioxanne. On agite à température ambiante sous atmosphère inerte jusqu'à dissolution. On ajoute ensuite à la solution, en 3 min à 20-25° C, 30,6 cm3 de solution 0,5M de potasse dans l'éthanol. On agite à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 24 h. Le sel de potassium cristallise après 2 à 3 h de réaction. On essore à température ambiante le sel formé et le rince par 1 cm3 d'éther sulfurique, puis par 3 fois 2 cm3 de chlorure de méthylène. On obtient 1,6 g de sel attendu. Ce sel est repris par un mélange de 10 cm3 d'eau distillée, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite en ampoule pendant quelques minutes, puis ajoute 10 cm3 d'eau distillée, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On lave la phase chlorométhylénique à neutralité par 3 fois 20 cm3 d'eau distillée. On réextrait les eaux de lavage avec 10 cm3 de chlorure de méthylène. On sèche, essore, rince et distille à sec. On obtient 1,465 g de résine.

Ce produit est purifié comme suit:

Le produit sec est repris par 15 cm3 de 1,2-dichloroéthane. On dissout en chauffant à 40° C environ. On ramène à 20° C, amorce la cristallisation et agite pendant 3 h à 20° C. On essore, rince par 0,5 cm3 de 1,2-dichloroéthane, sèche et obtient 1,185 g de produit blanc.

F = 150 C. Rf = 0,65 (acétone à 5% eau).

Analyse:

Calculé: C 58,21 H 4,13 N 7,82 S 5,98 Br 14,89%

Trouvé: C 58,0 H 4,2 N 7,8 S 5,9 Br 15,2 %

Spectre RMN (CDC13) ppm 3,44 (triplet) -CH^-Br J = 7,5Hz 4,3 (triplet) -N-O-CT^- J = 7 Hz 6,55 (singulet) proton en 5 du thiazole

Exemple 22: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl ) -2- (2-bromoéthoxy ) imino Jacétylamino]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On introduit 0,893 g de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 21 et 3,5 cm3 d'une solution méthanolique molaire d'acétate de sodium.

On agite à température ambiante sous atmosphère inerte jusqu'à dissolution. On filtre et rince par 1 cm3 puis par 2 fois 0,5 cm3 de méthanol pur anhydre. On ajoute ensuite 40 cm3 d'éthanol absolu. On observe un trouble puis une précipitation du sel de sodium. On agite 2 h à température ambiante, essore le sel formé, le rince par 3 fois 1 cm3 d'éthanol absolu puis 3 fois 3 cm3 d'éther éthylique. On sèche à température ambiante sous pression réduite. On obtient 0,545 g de produit. Rf = 0,6 (acétone 10% eau).

[afe0 = +45 + 1,5 (c = 1% dans H20).

Analyse:

Calculé: C 35,80 H 3,00 N 12,28 S 11,24 Br 14,01%

Trouvé: C 36,0 H 3,1 NI 1,9 S 11,2 Br 13,7 %

Spectre RMN (CD3)2SO, ppm 2,0: -O-C-CH3

II

O

3,62 (triplet) : - CH^ - Br J = 6 Hz 4,33 (triplet) : = N - O - CHj - J = 6 Hz 6,75, proton en 5 du thiazole

Exemple 23: Acide 3-acétoxyméthyl-7-([2-{[2-(2-aminophénylthioj-éthoxy Jimino }-2-(2-amino thiazol-4-yl jacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-{[2-(2-aminophénylthioj-éthoxy Jimino }-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acétyl]aminojcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On introduit successivement 790 mg d'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-[(2-bromo)éthoxy]imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acètyl] amino}céph-3-ème-4-carboxylique, 8 ml de benzène et 0,28 ml de triéthylamine pure. Après dissolution totale, on ajoute 0,14 ml de 2-aminothiophénol, 5 ml d'eau distillée et quelques milligrammes de chlorure de méthyltricaprylammonium. Le mélange est agité vivement pendant une nuit. On ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique M/10 et extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. Le résidu est repris par l'éther éthylique. On essore et obtient 690 mg d'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[(2-([2-(2-aminophénylthio)éthoxy]-imino}-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétyl]amino}cèph-3-ème-4-car-boxylique.

Stade B: Acide 3-acètoxymêthyl-7-{[2-{[2-(2-aminophénylthioj-éthoxy ] imino }2- ( 2-aminothiazol-4-yl ) acétyl] amino }céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Au produit obtenu précédemment, on ajoute 5,3 ml d'acide formique aqueux (66%), chauffe pendant 15 min, refroidit, essore et chasse les solvants du filtrat par distillation sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'éthanol, puis on distille à sec sous pression réduite. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel pour l'exemple suivant.

L'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-[(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-]2-(bromoéthoxy)imino]acétyl}aminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit:

On mélange 26,85 g d'acide 2-[[(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-] (bromoéthoxy)imino]acétique isomère syn préparé à l'exemple 21, 7,25 g de 1-hydroxy-lH-benzotriazole, 12 g de dicyclohexylcarbodi-imide et 350 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite 23 h à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée et lave le filtrat avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (IM) puis avec de l'eau. Le filtrat est séché, puis concentré à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'éther et obtient 25,4 g de cristaux que l'on dissout dans 235 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 10,56 g d'acide 7-aminocéphalo-sporanique, 200 ml de chlorure de méthylène anhydre et 10,9 ml de triéthylamine. Le mélange est agité 65 h. On ajoute alors 350 ml

5

10

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20

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638 811

32

d'eau, 45 ml d'acide chlorhydrique 2N et agite pour extraire. La phase organique est lavée puis séchée, concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 75 ml d'acétate d'éthyle et dilue avec 520 ml d'éther éthylique. On essore et obtient 24,75 g de produit.

Exemple 24: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxymêthyl-7-{[2-{[2-aminophénylthio) êthoxy] imino }2-(2-mninothiazol-4-yl) acétyl] amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Au produit obtenu à l'exemple 23, on ajoute 1,5 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium méthanolique plus 1 ml de méthanol. On mélange, puis dilue avec 6 ml d'éthanol. On essore le produit précipité, lave à l'alcool, puis empâte à l'éther et recueille 235 mg de produit attendu.

Analyse pour C23H2307N6S3Na (PM : 614,65)

Calculé: C 44,94 H 3,77 N 13,67 S 15,65%

Trouvé: C44,8 H 3,7 N 13,3 S 14,8 %

Spectre RMN (CD3)2SO ppm 1,99: —O —C—CH|

O

~ 4,08: =N-0-CH=2-6,73, proton en 5 du thiazole

Exemple 25: Acide 3-acétoxymêthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ( 2-amino-l ,3 A-thiadiazol-5-yl ) thioëthoxyJimino Jacétyljamino-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-J (2-amino-l, 3,4-thiadiazol-5-yl) thioéthoxy imino]acétylamino-céph-3-ème-4-carboxylique a) On mélange 1,9 g de 2-amino-5-thiol-l,3,4-thiadiazole dans 15 ml d'une solution molaire de méthylate de lithium dans le méthanol. Après dissolution totale, on concentre à sec sous pression réduite et obtient le dérivé lithié du 2-amino-5-thiol-l,3,4-thiadiazole sous forme de résine qu'on utilise telle quelle.

b) On introduit 7,91 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-]]2-(bromoéthoxyimino)acétylaminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn préparé à l'exemple 23 dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et 670 mg d'iodure de lithium.

Après dissolution du mélange, on ajoute le dérivé lithié obtenu ci-dessus et 15 ml de diméthylformamide. On agite 5 'A h à température ambiante, puis on ajoute 450 ml d'eau et 1 ml d'acide formique. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/méthanol/eau/triéthylamine 70/20/10/1. On obtient 2,36 g du produit attendu.

Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-

2- ] (2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thioéthoxyimino ] acètylaminocéph-

3-ème-4-carboxylique

On agite 15 min à 55 C 843 mg de produit tritylé obtenu précédemment et 6,4 ml d'acide formique aqueux (66%). On concentre à sec sous pression réduite et reprend le résidu avec 5 ml d'éthanol et 50 ml d'éther. On essore et obtient 606 mg du produit brut attendu.

Exemple 26: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxymêthyl-7-{[2-(2-aminothia:ol-4-yl)-2-{[2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl] thioéthoxyimino Jacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On mélange le produit obtenu à l'exemple 25 avec 1,5 ml d'acétate de sodium molaire dans le méthanol et 0,5 ml de diméthylformamide. On ajoute 5 ml d'éthanol, essore le précipité formé que l'on reprend par 7 ml de méthanol, porte au reflux, refroidit, essore les impuretés. On concentre à sec le filtrat sous pression réduite, délite le résidu dans l'éthanol, essore, sèche et obtient 146 mg du produit attendu.

Analyse pour ClgH1907N8S4Na (PM: 622,66)

Calculé: C 36,65 H 3,08 N 17,99 S 20,60%

Trouvé: C 37,0 H 3,7 N 17,5 S 19,8 %

Spectre RMN (CDâ)2SO ppm 1,99: -O-C-CH3

Il =

O

~ 4,25: =N-0-CH2 6,76, proton en 5 du thiazole

Exemple 27: Acide 3-acêtoxymëthy 1-7- {[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[2-5-nitro-2-pyridinylJ thio ] éthoxyimino]acètylaminocéph-3-ème-4-carboxylique

Stade A: Acide3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-trity lamino thiazol-4-yl) -2-[2-5-nitro-2-pyridinylJthio ]èthoxyiminojacétylaminocêph-3-ème-4-carboxylique

On introduit successivement 396 mg d'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-{[2-bromoéthoxy]imino}-2-]2-tritylaminothiazol-4-yl)acétyl} aminocéph-3-ème-4-carboxylique préparé à l'exemple 23, 4 ml de benzène et 0,14 ml de triéthylamine.

Après dissolution, on ajoute 92 mg de 2-thiol-5-nitropyridine, 5 ml d'eau distillée et quelques milligrammes de chlorure de méthyl-tricaprylammonium. On agite 72 h à température ambiante. Puis on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'éther éthylique, essore et obtient 416 mg de produit tritylé.

Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[2-5-nitro-2-pyridinylJthio ] éthoxyimino }acétylaminocéph-3-ème-4-carboxylique

Au produit obtenu ci-dessus, on ajoute 3,2 ml d'acide formique aqueux (66%) et chauffe à 55°C pendant 15 min. On essore le tri-phénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. On reprend par l'éthanol et concentre à sec à nouveau pour obtenir le produit attendu.

Exemple 28: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxymèthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[2-5-nitro-2-pyridinylthio]éthoxyimino]acêtyl-aminojcéph-3-éme-4-carboxylique isomère syn

On ajoute un peu de méthanol au produit obtenu à l'exemple 27, puis 2 ml d'acétate de sodium en solution molaire dans le méthanol. On essore les traces d'insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par de l'éthanol. On essore et obtient 153 mg du sel de sodium attendu.

Analyse pour C22H2o09N7S3Na (PM: 645,63)

Calculé: C 40,93 H 3,12 N 15,19 S 14,90%

Trouvé: C 39,0 H 3,3 N 13,2 S 12,9 %

Spectre RMN (CD3)2SO ppm 2,0: -O-C-CH3

Il =

O

^ 3,86-4,3-4,4: =N-0-CH2=-6,76, proton en 5 du thiazole

Exemple 29: Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-{[( 3-cyano-6-méthyl-2-pyridinyl j thio Jéthoxy jimino ) acétyl]-amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Acide 3-acétoxyméthyl-7-([2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-( 2-{[ ( 3-cyano-6-méthyl-2-pyridinyl) thio Jéthoxy jimino ) acétyl] amino }céph-3-ème-4-carboxylique

On mélange 791 mg d'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-[2-(bromoéthoxy)imino]acétyl]amino}céph-3-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

33

638 811

ème-4-carboxylique préparé à l'exemple 23, 326 mg de 2-thiol-3-cyano-6-méthylpyridine, 10 ml de benzène, 0,42 ml de triéthylamine, 10 ml d'eau et quelques milligrammes de chlorure de méthyltri-caprylammonium. On agite 44 h à température ambiante. On acidifie avec 3 ml d'acide chlorhydrique N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'éther, essore et isole 877 mg de produit brut.

Stade B: Acide 3-acêtoxyméthyl-7-{[2-aminothiazol-4-yl)-2-[2-( 3-cyano-6-mêthyl-2-pyridinyl ) thio ]êthoxy iminoacëtyl] amino jcêph-3-ème-4-carhoxylique isomère syn

Au produit obtenu ci-dessus on ajoute 7 ml d'acide formique aqueux (66%), chauffe à 55 C pendant 15 min sous agitation. On refroidit, essore, chasse les solvants du filtrat par distillation sous pression réduite, reprend par de l'éthanol et concentre à sec pour obtenir un produit brut que l'on peut purifier en faisant agir le sel de sodium puis en traitant par l'acide formique.

Analyse pour C24H2307N7S3 (PM: 617,69)

Calculé: C 46,67 H 3,75 N 15,87 S 15,57%

Trouvé: C46,2 H 3,8 N 15,2 S 14,5 %

Spectre RMN (DMSO) ppm 2,0: -O-C-CH3

Il =

O

= 4,2-4,3-4,4: =N-0-CH2_-6,8, proton en 5 du thiazole

Exemple 30: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxymêthyl-7- {[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (2- {[( 3-cyano-6-méthyl-2-pyridinyl) thio Jéthoxy jimino ) acétyl]amino}cèph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On ajoute au produit obtenu à l'exemple 29 5 ml de méthanol puis 4 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol, concentre à sec sous pression réduite, délite avec de l'éthanol, essore et obtient 505 mg de sel de sodium attendu.

Exemple31: Acide3-acêtoxymêthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-'(2-[ ( l-méthyltêtrazol-5-yl) thio Jéthoxy jimino Jacêtyljaminocêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Acide 3-acétoxymêthyl-7-{[2-( 2-trity laminothiazol-4-yl)-2- {2-1 ( l-méthyltétrazol-5-yl) thio Jéthoxy Jimino ]acétyljamino-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On mélange 432 mg de sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy-méthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-[2-(bromoéthoxy)imino]-acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, 64 mg de 1-méthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tétrazole et 2,2 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe 1 h 50 min au bain-marie à 50° C et sous agitation, puis 1 'A h à la température ambiante, enfin 1 h 10 min à 55° C. On refroidit, dilue avec 20 ml d'eau, agite, essore le précipité formé et obtient 406 mg de produit brut.

Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{2-J ( l-méthyltétrazol-5-yl) thio Jéthoxy jimino ] acêtyl}aminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On dissout 406 mg du produit obtenu ci-dessus dans 3,2 ml d'acide formique aqueux (33% d'eau). On chauffe au bain-marie à 55° C pendant 15 min. On essore le triphénylcarbinol, chasse l'acide formique aqueux par distillation sous pression réduite, reprend le résidu par de l'éthanol et concentre de nouveau à sec. On ajoute 3 ml de méthanol pour dissoudre le résidu et dilue avec 30 ml d'éther, puis essore le précipité formé et obtient 201 mg de produit brut que l'on dissout dans 1 ml de méthanol à chaud et précipite en ajoutant 5 ml d'éther. On essore et obtient 171 mg de produit attendu.

Analyse pour CI9H2107N<,S3:

Calculé: C 39,10 H 3,63 N21,6 S 16,48%

Trouvé: C 38,6 H 3,7 N 20,9 S16 %

Spectre RMN (CD3)2SO ppm 2,03: -O-C-CH3

II

O

4,33 (triplet) : = N - O - CH2=- J = 6 Hz 6,76, proton en 5 du thiazole 3,91 (singulet): =N—CH3

Le sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-[2-(bromoéthoxy)imino]acétyl]amino}cêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn a été préparé comme suit:

On introduit 0,79 g de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[2-(bromoéthoxy)imino]acétyl]amino} céph-3-ème-4-carboxylique dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, observe la dissolution totale, ajoute 0,12 cm3 de diéthylamine. On agite, essore, rince avec de l'acétate d'éthyle et obtient le sel attendu après séchage.

Exemple 32: Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-azidoéthoxy ) imino Jacétyljaminocêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Acide 2-[2-tritylaminothiazol-4-yl]2-(2-azidoéthoxy)-iminoacètique isomère syn

On agite 1 h dans un bain-marie à 50° C 24,8 g de 2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-(2-bromoéthoxy)iminoacétate de sodium, 125 ml de diméthylformamide et 7,6 g d'azidure de tétraméthylgua-nidine. On ajoute encore 0,8 g d'azidure de tétraméthylguanidine, agite 45 min et obtient une solution limpide brune. On refroidit à température ambiante et ajoute 500 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 2N. On essore, empâte 3 fois avec de l'eau puis triture avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est décanté, lavé à l'eau puis séché. On concentre sous pression réduite jusqu'à 50 ml et ajoute doucement 250 ml d'éther éthylique. On essore et obtient 15,58 g d'acide.

Le sel de sodium de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)acétique isomère syn a été préparé comme suit:

On introduit 6 g de soude en pastilles dans 280 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute 28,2 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéth-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn tel que décrit à l'exemple 21.

On agite 65 h à température ambiante, le sel de sodium se sépare. On l'essore, le lave à l'éthanol et sèche sous vide.

On obtient 29,83 g de produit attendu solvaté à 12%.

Stade B: Acide 3-acêtoxyméthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[ ( 2-azidoêthoxy ) imino Jacétyl]amino}cèph-3-ème-4-carboxyli-que isomère syn sous forme de sel de diéthylamine

On agite 15 min à température ambiante, 2,54 g d'acide 7-amino-céphalosporanique, 25 ml de chlorure de méthylène anhydre et 2,6 ml de triéthylamine.

On ajoute 6,02 g de 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoéth-oxy)iminoacètate de 1-hydroxy-lH-benzotriazole et agite 45 h à température ambiante. On ajoute 25 ml d'eau et 5 ml d'acide chlorhydrique N. On décante, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 30 ml d'acétate d'éthyle. Après dissolution, on ajoute 2,4 ml de diéthylamine. On refroidit à 0°C et essore 5,9 g de sel de diéthylamine.

Le 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoéthoxy)iminoacétate de 1-hydroxy-lH-benzotriazole utilisé au départ du stade B a été préparé de la façon suivante:

On mélange 9,84 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoéthoxy)iminoacétique, 2,93 g de 1-hydroxy-lH-benzotriazole, 4,86 g de dicyclohexylcarbodiimide et 130 ml de chlorure de méthy-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 811

34

lène anhydre. On agite 20 h à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée. Le filtrat est lavé à l'eau additionnée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau seule. On sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle. On refroidit Vi h à 0 C puis essore. On obtient 7,31 g de produit. On en récupère encore 1,5 g des liqueurs mères.

Stade C: Acide3-acêtoxyméthyl-7-{[2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ( 2-azidoêthoxy ) imino Jacétyl] amino }céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On agite 15 min à 50 C 1,238 g du produit obtenu au stade précédent et 6 ml d'acide formique à 70%. On essore le triphényl-carbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par de l'eau, délité. On essore, sèche et obtient 0,358 g d'acide.

Exemple 33: Sel de sodium de l'acide 3-acêtoxymêthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ( 2-azidoêthoxy JiminoJacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On mélange 0,385 g de l'acide obtenu à l'exemple 32 et 1 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. A la solution limpide obtenue on ajoute, lentement, 5 ml d'éthanol. On essore, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique et obtient 0,215 g de sel de sodium.

Analyse pour C17H1707N8S2Na: (532,49)

Calculé: C38,4 H 3,2 N21,0 S 12,0%

Trouvé: C 38,3 H 3,2 N 20,4 S 12,1%

Spectre RMN (CD3)2SO ppm 1,98: -O-C-CH3

il ~

O

4,18 (triplet): = N-0-CH2- J = 5 Hz 6,76, proton en 5 du thiazole

Exemple 34: Acide 3-acêtoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-aminoêthoxy )imino Jacétyl jaminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère svn

Stade A: Acide 3-acêtoxyméthyl-7-{2-[2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-J2-aminoëthoxyimino}acétylaminocêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On mélange 0,752 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-{2-[2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-[2-azidoéthoxy]imino]acétyl}ammocéph-3-ème-4-carboxylique préparé dans l'exemple 32, 4 ml de diméthylformamide et 0,7 ml de triéthylamine anhydre. L'hydrogène sulfuré est introduit dans le mélange par barbotage durant 15 min. On ajoute 40 ml d'eau puis 0,7 ml d'acide acétique. On essore et obtient 0,707 g de produit brut.

Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ 2-aminoétlioxy Jimino]acétyljaminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On chauffe 15 min à 50e C 1,054 g du produit obtenu précédemment dans 5 ml d'acide formique à 70%. On essore le triphénylcarbi-nol formé et concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu sec est repris par l'eau, on élimine un insoluble. Le filtrat concentré à sec est repris par de l'éthanol. On délite, essore et obtient 0,125 g d'acide.

Exemple 35: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxymêthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[2J-aminoéthoxy Jiminoacétyl}aminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On dissout dans 0,2 ml d'une solution molaire de bicarbonate de sodium, le produit obtenu à l'exemple 34. On ajoute doucement 0,4 ml d'éthanol, essore l'insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris à l'éthanol, délité.

On essore et obtient 0,047 g du sel attendu.

Exemple 36: Acide 3-f(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhylf 7-{[2-( 2-aminothiazol-4-ylj-2-J ( 2-azidoêthoxy ) imino Jacétyl] amino jcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Acide3-{( 1 -méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-[7-{[ 2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl)2J-( 2-azidoèthoxy ) imino Jacétyl]-amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On agite 15 min à température ambiante 0,652 g d'acide 7-amino-3-[( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-car-boxylique, 6,5 ml de chlorure de méthylène et 0,56 ml de triéthylamine. On ajoute 1,29 gd'a-[(2-azidoéthoxy)imino-2]-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétate de 1-hydroxy-lH-benzotriazole préparé selon la technique décrite à l'exemple 32, stade B. On agite 20 h à température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau et 3 ml d'acide chlorhydrique 2N. On décante, lave la phase organique à l'eau,

sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 5 ml d'acétate d'éthyle puis ajoute 10 ml d'éther éthylique. On agite 'A h à température ambiante, essore et obtient 1,416 g de produit brut.

Stade B: Acide 3-{(l-méthyl-lH-tétrazol-4-yl)thiométhyl[7-{J2-( 2-aminothiazol-4-yl)2]-(2-azidoéthoxy) imino jacétyl] amino Jcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On agite 15 min à 50° C 1,336 g du produit obtenu précédemment dans 7 ml d'acide formique. On essore le triphénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par l'eau. On délite, essore et obtient 0,77 g de produit brut que l'on dissout dans un minimum de solution de bicarbonate de sodium à 10%. On ajoute 0,07 g de charbon actif. On essore, ajoute au filtrat de l'acide formique jusqu'à pH 2. On essore l'acide purifié et obtient 0,171 g du produit attendu.

Exemple 37: Sel de sodium de l'acide 3-{(2-méthyl-lH-têtrazol-5-yl)-thiométhyl[ 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)2]-(2-azidoêthoxy)iminoj-acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On dissout 0,162 g d'acide purifié obtenu à l'exemple 36 dans 0,3 ml d'une solution molaire de bicarbonate de sodium. On ajoute 1 ml d'éthanol. On essore un insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris à l'éthanol. On délite, essore et obtient 0,09 g de sel de sodium.

Analyse pour C17H17OsN12S3Na (PM: 588,584)

Calculé: C34,7 H 2,9 N28,5 S 16,3%

Trouvé: C 34,5 H 3,2 N25,3 S 15,3%

Spectre RMN (CD3)2SO ppm 3,9 = N—CH3 6,76, proton en 5 du thiazole 9,35-9,48: -CONH-

Exemple 38: Acide 3-{(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl) thiomêthyl[7- {[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2J-( 2-aminoêthoxy ) iminojacétyl] aminoJcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Acide 3-{(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl[7-{[2-(2-trity laminothiazol-4-yl)2]-(2-aminoêthoxy ) iminojacétyl]aminoJ-céph-3-ème-4-carboxylique

On dissout 3,91 g du 3-{[l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-(7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-]2-azidoéthoxy}imino)acétyl] amino}céph-3-ème-4-carboxylate de sodium dans 39 ml de diméthylformamide. On ajoute lentement 20 ml d'eau puis 9,75 ml de triéthylamine. De l'hydrogène sulfuré est introduit, bulle à bulle, dans le mélange. Après 45 min, on ajoute 3,9 ml de triéthylamine et maintient le barbotage encore 15 min. On verse le mélange dans une solution à 10°C d'acide chlorhydrique dilué. Pendant 15 min, on chauffe à 30° C sous agitation, puis refroidit, essore, lave le précipité jusqu'à neutralité, rince à l'éther éthylique et obtient 2 g du produit attendu.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

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55

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35

638 811

Le 3-{ (1-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl[7-([2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)2-2-azidoéthoxy]imino}acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylate de sodium utilisé au départ de l'exemple a été préparé comme suit:

On agite 1 h à température ambiante 8,47 g d'acide 2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoéthoxy)iminoacétique isomère syn obtenu à l'exemple 32, 50 ml de chlorure de méthylène et 1,93 g de dicyclohexylcarbodiimide. On essore la dicyclohexylurée formée. Le filtrat est ajouté, en 20 min, à un mélange constitué par 3,07 g d'acide 3-[( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl]-7-aminocéph-3-ème-4-carboxylique, 40 ml de chlorure de méthylène anhydre et 3,9 ml de triéthylamine. On agite encore 1 h et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle à 20 C, acidifie par 0,2 ml d'acide acétique. On essore et lave le filtrat à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée et ramenée à un volume de 50 ml. On ajoute 1,7 ml de diéthylamine. Le sel de l'acide de départ cristallise, on l'essore. Puis on précipite le filtrat par 115 ml d'éther isopropylique. On essore et obtient 7,62 g de sel de diéthylamine. On reprend 5,9 g de celui-ci, le dissout sous agitation dans un mélange de 60 ml d'eau, 60 ml de chlorure de méthylène et 3,5 ml d'acide chlorhydrique 2N. On décante et lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 20 ml d'éther isopropylique, essore et obtient 5,6 g d'acide libre. Ce dernier est dissous dans un mélange de 9,5 ml de méthanol et 6,7 ml de solution méthanolique 1M d'acétate de sodium. On précipite le sel de sodium par 27 ml d'isopropanol à 25% d'éthanol puis dilue par 270 ml d'isopropanol. On obtient 4,21 g du produit attendu.

Stade B: Acide 3 {(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl[7-{[2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2 ]-( 2-aminoéthoxy ) iminojacétyl] amino jcéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On chauffe à 40-45 C sous agitation 2 g du produit obtenu précédemment et 5 ml d'acide formique. On ajoute 5 ml d'eau et maintient la température durant 15 min. On refroidit, essore le triphényl-carbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. On reprend le résidu par 10 ml d'éthanol, délite, essore, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique et obtient 1,36 g de produit brut que l'on reprend par 15 ml d'acide chlorhydrique 2N. On essore l'insoluble. Le filtrat est ensuite ramené à pH 4 avec 3 ml d'une solution aqueuse d'acétate de lithium IM puis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium. On essore et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par 30 ml d'éthanol, délité et essoré. On obtient 515 mg de produit désiré. Dans les liqueurs mères on en récupère 133 mg. Les deux produits sont traités à nouveau de la même manière que précédemment. On isole ainsi 430 mg de produit blanc.

Spectre RMN (CD3)2SO ppm 6,86, proton en 5 du thiazole

Exemple 39: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7- {[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-f ( 2-iodoéthoxy ) imino Jacétyl]amino }céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A : Ester de benzhydryle de l'acide 3-acétoxyméthyl-7- {[2-( 2-trity laminothiazol-4-yl) -2-[ ( 2-iodoéthoxy ) imino Jacétyl]amino}-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On introduit sous atmosphère inerte 1,28 g de l'acide 2-(2-iodo-éthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn solvaté au dichloroéthane (soit en réalité 1,09 g de produit pur) et 1,45 g de l'ester de benzhydryle de l'acide de 7-aminocéphlospora-nique dans 22 cm3 de chlorure de méthylène anhydre.

On met dans un bain de glace et introduit goutte à goutte 5 cm3 d'une solution 0,5M (soit 103 g/1) de dicyclohexylcarbodiimide dans le chlorure de méthylène. On agite à 0-+5°C pendant 1 V2 h puis 1 h à 25 C. On essore la dicyclohexylurée qui a précipité, la rince au chlorure de méthylène et évapore à sec le filtrat et les liquides de lavage à une température inférieure à 40° C, sous pression réduite. On obtient 2,98 g de produit que l'on Chromatographie sur silice en

éluant à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (92/8). On recueille 1,12 g de produit blanc.

Spectre UV(Ethanol/acide chlorhydrique N/10)

Max. 269 nm Ej = 209

Spectre IR (chloroforme)

ß-lactame 1791 cm-1 C=N —OR 1042 cm"1 C = C 1638 cm-1

Spectre RMN (CDC13)

6,75 ppm: proton en 5 du thiazole

Stade B: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- [(2-iodoéthoxy jiminoJacétyl] amino }céph-3-éme-4-carboxylique isomère syn

On introduit 960 mg de produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite 3 min à température ambiante, refroidit 1 min dans un bain de glace puis précipite par addition de 100 cm3 d'éther isopropylique glacé. On agite 10 min à température ambiante, essore le précipité, le rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche sous pression réduite et obtient 460 mg de produit attendu.

F = # 214°C.

Analyse pour C17H18Ns07SI, CF3C02H:

Calculé: N 9,87 S 9,04%

Trouvé: N9,7 S 9,2 %

Spectre UV (éthanol, acide chlorhydrique N/10)

Max. 262 nm Ej = 290

Spectre RMN (CD3)2S0 6,83 ppm: proton du thiazole

L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acéti-que isomère syn utilisé au départ de l'exemple 39 a été préparé comme suit:

a) 2-(2-Iodoéthoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn.

On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn préparé à l'exemple 1 dans 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2,141 g d'iodure de sodium. On porte au reflux 1 h 10 min. On évapore sous pression réduite,

reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthylène et le lave par 5 fois 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchée et évaporée à sec. La résine obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit.

F = 110°C.

b) Acide 2-(2-iodoéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acéti-que isomère syn.

On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'ester éthylique préparé au stade a dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 5,5 cm3 d'une solution 2N de soude. On ajoute 7 cm3 d'éthanol absolu, agite une nuit à température ambiante, essore le sel de sodium formé. On rince 2 fois avec 3 cm3 d'un mélange éthanol/dioxanne (4/1), puis empâte à l'éther. On traite le produit obtenu en ampoule à décanter avec 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique normal. On décante la phase organique, la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore sous pression réduite. La résine obtenue est dissoute à 40" C dans 35 cm3 de dichloroéthane, on amorce la cristallisation, laisse à température ambiante pendant 72 h, essore le précipité formé, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté au dichloroéthane (soit 4,61 g de produit pur).

F = 161CC.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 811

36

Analyse pour C26H2203N3SI: (583,35)

Calculé: N6,16 S 4,70%

Trouvé: N 5,9 S 4,8 %

Spectre UV (éthanol, acide chlorhydrique N/10)

278 nm Ej = 235

Spectre RMN (CDC13)

6,58 ppm: proton en 5 du thiazole

Exemple 40: Sel double (iodure et trifluoroacétate) de N-{2-[( {2-[2-carboxy-3-méthyl-7-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-én-7-yl]-aminoj-l-f 2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoéthyl) imino ]oxyjéthylpyridi-nium isomère syn

Stade A: Ester de benzhydryle de l'acide 3-méthyl-7-{[2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-bromoêthoxy)iminoJacétylJamino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On introduit sous atmosphère inerte 536 mg d'acide 2-(2-bromo-éthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn, 380 mg d'ester de benzhydryle de l'acide 7-amino-3-désacétoxy-céphalosporanique et 6 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. On refroidit au bain de glace et, après 5 min, ajoute 230 mg de dicyclohexylcarbodiimide et rince avec 2 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient 2 h à 0-+5: C, puis 1 h à température ambiante. On essore, lave 3 fois l'insoluble au chlorure de méthylène (on recueille 111 mg de produit). Le filtrat est amené à sec et on isole 1,02 g de résine.

Ce produit est purifié comme suit:

On le fixe sur 100 g de silice et élue par le mélange benzène/ acétate d'éthyle (17/3). On recueille 548 mg de résine.

Rf = 0,27-0,28 avec éluant précédent

Spectre RMN (proton en 5 du thiazole): 6,75 ppm —CHjj-Br— triplet centré sur 3,58 ppm J = 7 Hz

Stade B: Iodure de N-{2-[({2-[2-diphénylméthylcarboxy-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-én-7-yl]amino}-l-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-oxoéthyl) imino ] oxyJêthylpyridinium isomère syn

On introduit sous atmosphère inerte 500 mg de produit obtenu au stade A et 115 mg d'iodhydrate de pyridine dans 5 cm3 de pyridine.

On chauffe à 50° C pendant 15 h, puis évapore sous pression réduite à une température inférieure à 40° C.

On reprend par du méthanol et évapore 4 fois de suite pour chasser la pyridine résiduelle. On sèche sous pression réduite et obtient 620 mg de produit brut.

On purifie par Chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol (85/15). On recueille 348 mg de produit sous forme de résine.

Spectre RMN (CD3)2SO

6,81 ppm: proton en 5 du thiazole

Stade C: Sel double (iodure et trifluoroacétate) de N-{2-[ ( (2-[2-carboxy-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-én-7-ylJ-amino}-l-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoéthyl) imino Joxy jêthylpyridinium isomère syn

On introduit 300 mg de produit obtenu au stade B, puis ajoute 3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. La solution est agitée 3 min à température ambiante et refroidie 20 s dans un bain de glace.

On précipite par 40 cm3 d'un mélange (1/1) d'éther isopropylique et d'essence B (point d'ébullition compris entre 65 et 75° C) glacé. On essore le précipité obtenu, le rince à l'éther isopropylique, puis à l'éther éthylique et sèche. On obtient 152 mg d'une poudre.

F = # 222 C.

Rf = 0,05 (acide acétique/acétate d'éthyle/eau 70/35/10).

Spectre UV (éthanol, acide chlorhydrique N/10)

Max. 260 nm Ej = 355 Spectre IR

ß-lactame 1768 cm -1

0 = N—OR 1038 cm-1

Spectre RMN (CD3)2SO

6,76 ppm: proton en 5 du thiazole

Exemple 41: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-[ ( 2-diméthylaminoéthoxy ) imino jacétyl]-aminoJcêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Iodhydrate de l'acide 2-(2-diméthylaminoêthoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn

On agite à température ambiante, 3 h environ, un mélange de 120 cm3 de chloroforme et de diméthylamine (9/1) et de 10 g d'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn.

On évapore à sec sans dépasser 40° C et reprend par 100 cm3 d'éther isopropylique, on triture, agite 15 min à température ambiante, essore, rince. On reprend par 50 cm3 d'acétone, porte 5 min au reflux puis essore à température ambiante, sèche et évapore les solvants sous pression réduite.

On obtient 9,33 g de produit que l'on reprend par 46 cm3 d'eau, agite puis essore et rince. On reprend par 80 cm3 d'acétone, agite, essore et sèche sous pression réduite.

F = 208-210°C (décomposition).

Spectre RMN (D20 + C5DSN); ppm triplet centré sur 4,55 (J = 5 Hz): =N—O—CH^j-singulet à 6,98, proton en 5 du thiazole singulet à 7,33: —C(Ph)3

Spectre UV (éthanol, acide chlorhydrique N/10)

Inf. 270 nm Ej =271

Max. 275 nm Ej = 280 8 = 14000

Inf. 284 nm Ej = 260

Stade B: Acide 3-acétoxymêthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-[ (2-diméthylaminoéthoxy ) iminojacétylJamino}céph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle isomère syn

On dissout 1 g d'acide préparé au stade A dans un mélange de 15 cm3 de chloroforme et 1,5 cm3 de méthanol et ajoute 304 mg de chlorhydrate de triéthylamine. On chauffe 5 min à 60° C puis évapore à sec. On reprend dans 15 cm3 de chloroforme, amène à 0-+5°C, à l'aide d'un bain de glace et ajoute, goutte à goutte, 2 cm3 d'une solutiçn de chlorure de pivaloyle préparée en complétant à 10 cm3 par du chloroforme 1,25 g de chlorure de pivaloyle.

On laisse remonter à température ambiante.

Au bout de 2 h, on rajoute 1,1 g de 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle.

Au bout de 1 lA h, on évapore à sec et Chromatographie sur silice en éluant par du chloroforme à 5% de méthanol. On obtient 430 mg de produit attendu.

Stade C: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-diméthylaminoéthoxy jimino jacétyl] -amino}cêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On agite un mélange de 100 mg de produit obtenu au stade B dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique pendant 3 min, à température ambiante. On fait précipiter à l'éther, reprend par 0,2 cm3 de méthanol, fait de nouveau précipiter avec 2 cm3 d'éther. On empâte au chloroforme puis essore, rince au chloroforme puis à l'éther. On obtient 40 mg de produit attendu.

F = 230° C.

Spectre RMN (CD3)2SO ppm singulet à 6,8, proton en 5 du thiazole

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

37

638 811

Spectre UV (éthanol)

Max. 234 nm Ej = 305 e = 15600 Inf. 254 nm E| = 247 e = 12650 Inf. 296 nm Ej = 103 8 = 5300 Ethanol/acide chlorhydrique N/10 Max. 260 nm Ej = 279 s = 14300 Inf. 276 nm Ej = 243

Exemple 42: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxymèthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-J ( 2-pyridyléthoxy ) imino jacétyl] amino }cêph-3-ème-4-carboxylique isomère syn ( sous forme de sel interne de pyridi-nium )

Stade A: Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(2-pyridyl-éthoxy) imino]acétique isomère syn (sous forme de sel de pyridinium interne)

On chauffe à 60° C pendant 24 h 5 g d'acide 2-(2-iodoéthoxy)-imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn solvaté au dichloroéthane, soit en pur: 4,27 g obtenus comme décrit à l'exemple 39, dans 30 cm3 de pyridine, puis laisse 56 h à température ambiante. On essore le précipité formé, rince à la pyridine puis à l'éther, sèche et obtient 1,66 g de produit.

F = 250° C (décomposition).

RMN (CD3C0CD3/D20 = 1/1)

6,8 ppm: H5 du thiazole

7.5 à 8 ppm: proton pyridyle

4,58 à 5,08 ppm: N-0-CH2-CH2

UV (EtOH/HCl N/10)

Max. 260 nm Ej = 324 IR (Nujol)

C02e 1639 cm"1

C=C 1583 cm"1

C=N 1523' cm"1

Stade B: Iodure du 3-acétoxymêthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl ) -2- ( 2-pyridyléthoxyimino ) acétyl]aminojcéph-3-ème-4-carboxy-late de benzhydryle isomère syn

On agite pendant 20 min, à température ambiante, 540 mg du produit obtenu précédemment, 210 mg d'iodhydrate de pyridine, 420 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 350 mg de 7-amino-3-acétoxy-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle et 5 cm3 de diméthylformamide anhydre. On essore le précipité de dicyclohexylurée formé, rince au diméthylformamide et verse le filtrat dans 60 cm3 d'éther. Il se forme une gomme. On agite 5 min à température ambiante, décante, enlève le surnageant. La gomme est reprise et triturée dans 60 cm3 d'éther. On essore le précipité formé et obtient 754 mg de produit brut. On le purifie par agitation pendant 20 min avec 1,6 g de silicate de magnésium dans 7,5 cm3 de dichloréthane. On essore l'insoluble, lave avec 0,5 cm3 de dichloréthane puis évapore à sec le filtrat. On obtient 368 mg du produit attendu.

Stade C: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ( 2-pyridyléthoxy ) iminoJacétyl] amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On agite pendant 3 min à température ambiante les 368 mg du produit obtenu précédemment dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On essore rapidement l'insoluble et précipite le filtrat par 40 cm3 d'éther, agite 5 min, essore et rince à l'éther. Le produit hy-groscopique est repris par 0,35 cm3 de méthanol et précipité par 4 cm3 d'éther. On essore, rince à l'éther et obtient 140 mg de produit attendu.

F = 205° C (décomposition).

RMN (DMSO)

2.06 ppm: OAc

6,86 ppm: H5 thiazole

8,9-9,1 ppm: H2 et H6 1 ,—v

8,55 à 8,78 ppm :H4 [ ©

8,03 à 8,26 ppm: H3 et H5 j \=/

UV (EtOH, HCl N/10)

Max. 260 nm Ej = 318 IR (Nujol)

ß-lactame 1777 cm"1 OAc 1740 cm"1

C02e 1633 cm"1

C = NO —R 1037cm"1

Exemple 43 : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl ) -2-[ 2-imidazol-l-ylêthoxy ) imino Jacétyl] amino }-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-imidazol-l-yl-éthoxy imino) acétique isomère syn (sous forme de sel interne d'imid-azolium)

Pendant 3 h, on agite à température ambiante 3 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-iodoéthoxyimino)acétique isomère syn, solvaté au dichloroéthane, soit en pur: 2,56 g, 4,2 g d'imidazole et 10 cm3 de diméthylacétamide. On ajoute encore 10 cm3 de celui-ci et poursuit l'agitation pendant 40 h à température ambiante. On verse dans 200 cm3 d'éther isopropylique, agite 30 min, laisse décanter, enlève le surnageant et reprend en triturant la gomme ainsi obtenue avec 200 cm3 d'éther isopropylique, renouvelle ce traitement avec 300 cm3 d'éther éthylique. On agite 30 min, essore, rince à l'éther, reprend par 30 cm3 d'acétone, agite 1 h, essore, rince à l'acétone puis à l'éther, sèche et obtient 1,243 g de produit.

F = 280° C (décomposition).

RMN (DMSO)

4,35 ppm N-0-CH2-CH2-NC^

6,8 ppm H 5 du thiazole 7,82 ppm yN-1

ïï^nJ

UV (EtOH, HCl N/10)

Max. 277 nm Ej = 259 IR (Nujol)

C02e 1614 cm"1

aromatiques 1492 cm"1 hétérocycle 1527 cm"1

Stade B: 3-Acétoxyméthyl-7-([2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[ ( 2-imidazol-l-yléthoxy ) imino Jacétyl]-amino }céph-3-ème-4-carb-oxylate de benzhydryle

On agite vigoureusement dans un bain d'eau glacée 780 mg de produit obtenu précédemment, 315 mg d'iodhydrate de pyridine, 630 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 600 mg de 7-amino-3-acétoxy-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle et 6 cm3 de diméthylformamide anhydre. La dicyclohexylurée précipite. On amène à température ambiante et poursuit l'agitation 20 min. On essore l'insoluble, rince au diméthylformamide. Le filtrat est précipité par 120 cm3 d'éther. On agite 20 min, laisse décanter, enlève le surnageant, reprend et triture la gompie obtenue dans 100 cm3 d'éther. On agite 10 min à température ambiante, essore, rince à l'éther,

sèche et obtient 1,3 g de produit que l'on Chromatographie sur silice. On élue par un mélange acétate d'éthyle/éthanol/eau (8/1/0,5) et obtient 332 mg du produit attendu.

RMN (CDC13)

2 ppm : OAc

6,75 ppm: Hs thiazole syn IR (CHC13)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 811

38

ß-lactame 1788 cm ~1

ester et OAc 1759 cm "1 hétêrocycles 1525 cm -1

Stade C: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ( 2-imidazol-l-yléthoxy ) imino Jacétyl]aminoj-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On agite 3 min à temperature ambiante 230 mg du produit obtenu précédemment et 2 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On verse la solution obtenue dans un mélange d'éther isopropylique/ éther éthylique (1/1), agite 20 min à température ambiante, essore le précipité formé, rince à l'éther éthylique, reprend dans 0,4 cm3 de méthanol et précipite à nouveau par 4 cm3 d'éther éthylique, agite 10 min à température ambiante, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 140 mg de produit attendu.

F = 205' C (décomposition).

RMN (DMSO)

2,03 ppm: OAc

6,8 ppm: H5 thiazole syn

7,66 et 7,71 ppm: H4 et Hs . ., .

o ne m îmidazole

8,95 ppm: H2

UV (EtOH, HCl N/10)

Max. 260 nm E} = 271

Exemple 44: Acide3-acêtoxymêthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ( èthoxycarbonyloxy ) iminoJacétyl] amino]céph-3-ème-4-carboxyli-que isomère syn sous forme de trifluoroacétate

Stade A: Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-( 2-trity laminothiazol-4-yl)-3-[ ( èthoxycarbonyloxy j imino Jacétyl]-amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On dissout sous agitation et sous atmosphère inerte 1,67 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydr-oxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 0,37 cm3 de pyridine. La solution est refroidie dans un bain de glace. On ajoute, en 5 min, 2,7 cm3 de chloroformiate d'éthyle en solution molaire dans le chlorure de méthylène. Après 10 min et, toujours à 0-+5°C, on ajoute 20 cm3 d'eau et 2,7 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite puis décante. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité et séchée. On distille le solvant sous pression réduite et le résidu est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,23 cm3 de diéthylamine. Le sel de diéthylamine précipite par addition de 10 cm3 d'éther isopropylique. On essore, rince avec un mélange éther isopropylique/acétate d'éthyle (1/1) puis à l'éther isopropylique. On obtient 1,60 g de produit que l'on dissout dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On concentre sous pression réduite pour avoir un volume final de ~ 6 cm3 et dilue par 5 cm3 d'éther isopropylique. On essore, rince comme précédemment et obtient 1,47 g de produit.

RMN (CDC13)

2,03 ppm: OAc 6,95 ppm: H5 du thiazole 7,66 ppm: trityle

4,13-4,25-4,36-4,48 ppm: CH2 du C02Et

IR (CHCI3)

ß-lactame OAc amide CO, 9

1781 cm-1 1740 cm"1 1694 cm-1 1634 cm-1

Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ( èthoxycarbonyloxy ) imino Jacétyl] amino}céph-3-ème-4-carboxyli-que isomère syn sous forme de trifluoroacétate

On agite pendant 20 min à température ambiante 1,43 g du produit obtenu précédemment et 5,7 cm3 d'acide trifluoroacétique. Rapidement, on ajoute 57 cm3 d'éther isopropylique, agite encore 15 min, essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient 1,04 g de produit brut que l'on dissout dans 4 cm3 d'acétone à 1 % d'eau. On ajoute 12 cm3 d'éther pour précipiter 0,69 g de produit attendu. On récupère 0,11 g de produit identique dans les liqueurs mères.

Exemple 45: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{]2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-J ( èthoxycarbonyloxy ) imino JacétylJ amino }-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On dissout 0,8 g du produit obtenu précédemment dans 4 cm3 d'une solution méthanolique d'acétate de sodium IM et 2 cm3 de méthanol. La solution est traitée au charbon actif et diluée par 20 cm3 d'éthanol anhydre puis concentrée à un volume final de 10 cm3 par distillation sous pression réduite à 30° C au maximum. On essore le précipité obtenu, rince à l'éthanol puis à l'éther et obtient 420 mg de produit. On reprend 580 mg de produit préparé comme précédemment par 5,8 cm3 de méthanol, et ajoute lentement et en agitant 1,2 cm3 d'éthanol. On essore le précipité formé et dilue le filtrat par 10 cm3 d'éthanol puis concentre par distillation sous pression réduite à 30° C au maximum à un volume final de 5 cm3. On essore, rince à l'éther et obtient 460 mg de produit que l'on traite à nouveau comme précédemment pour obtenir 420 mg de produit attendu.

RMN (DMSO)

1,13-1,25-1,36 ppm 1 4,03-4,16-4,28-4,4 ppm J 1,98 ppm: OAc 7,03 ppm: H5 du thiazole

UV (EtOH/HCl N/10)

CO,Et

Max. 259 nm Inf. 278 nm

35 IR (Nujol)

ß-lactame C=N—O— OAc

CO,e

324 252

s 17 350

1763 cm 1038 cm 1726 cm 1609 cm

45

Exemple 46: Acide 3-acètoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ( 2-morpholinoéthoxy ) iminoJacétyl] amino]céph-3-ème-4-carb-oxylique isomère syn sous forme de sel interne

Stade A: Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-morpholinoéthoxy ) iminoacétique isomère syn sous forme de sel interne

On dissout 2 g de l'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-iodo-éthoxy)iminoacétique isomère syn solvaté au dichloroéthane, soit en pur: 1,71 g dans 7 cm3 de morpholine. La solution est agitée 1 h à 50 température ambiante puis concentrée sous un courant d'azote. On reprend par 30 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 20 min à température ambiante, essore, rince à l'acétate d'éthyle. Le produit est agité 15 min dans 15 cm3 de diméthoxypropane puis essoré et rincé au même solvant. On reprend par 15 cm3 d'éther, agite 15 min, essore, 55 rince à l'éther et obtient 2,3 g de produit.

F = 180°C (décomposition), utilisé tel quel pour le stade suivant.

On purifie 100 mg de produit par recristallisation dans 0,5 cm3 d'éthanol et obtient 46 mg de produit recristallisé. 60 F = 182-184°C (décomposition).

RMN (CDCI3)

7,33 ppm: trityle

6,75 ppm: Hs thiazole syn

65 UV (EtOH/HCl N/10)

Max. 276 nm Ej = 172

IR (CHCI3)

39

638 811

CO,© et aromatiques: 1606-1529 et 1495 cm 1

— NH: 3399 cm-1

Stade B: lodhydrate du 3-acêtoxymèthy 1-7-[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-morpholinoèthoxy imino ) acétyl]aminocéph-3-ème-4-carhoxylate de benzhydryle isomère syn

On dissout 1 g du produit obtenu précédemment, 0,38 g d'iodhydrate de pyridine, 0,63 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,60 g de

3-acétoxyméthyl-7-aminocêph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle dans 5 cm3 de diméthylformamide anhydre. La solution est agitée 30 min à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée; 100 cm3 d'éther sont ajoutés au filtrat. On agite 10 min, essore, rince à l'éther et Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/éthanol (7/1). On obtient 0,524 g de produit.

F = 167 C (décomposition).

RMN(CDCl3)

2,03 ppm : OAc

3,72 ppm: CH20

6,75 ppm: Hs thiazole syn

UV (EtOH/HCl N/10)

Max. 268 nm Ej = 165 s 15900

IR (CHCy

ß-lactame 1791cm-1 ester et OAc 1740 cm -1 amide 1678 cm-1

Stade C: Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-ylj-2-[(2-morpholinoêthoxy)imino]acêtyl]amino}cêph-3-ème-4-carboxyli-que isomère syn sous forme de sel interne

On agite 2 min à température ambiante 0,42 g de produit obtenu au stade B et 3 çm3 d'acide trifluoroacétique, essore l'insoluble et rince à l'acide trifluoroacétique. Le filtrat est recueilli dans 30 cm3 d'éther et agité 15 min à température ambiante. On essore le précipité formé, le rince à l'éther. On le dissout dans 0,5 cm3 de méthanol et le reprécipite par 5 cm3 d'éther. On agite 5 min, essore et obtient 208 mg de produit.

F = 212-214' C (décomposition), salifié surtout par de l'acide trifluoroacétique.

RMN (DMSO)

2,05 ppm: OAc

3,17 à 4,66 ppm: CH2 N et CH20 6,85 ppm: H5 thiazole syn UV (EtOH/HCl N/10)

Max. 260 nm E* = 253 IR (CHCy

ß-lactame 1797 cm-1

C02e 1634 cm-1

amide 1667 cm-1

Exemple 47: Acide 3-acétoxymêthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ 2-(4-mêthylpipêrazin-l-yl) êthoxy Jimino ] acêtylamino}céph-3-ème-

4-carboxylique isomère syn sous forme de sel interne ( trifluoroacétate)

Stade A: Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[2-(4-méthyl-pipêrazin-l-yl) éthoxyimino] acétique isomère syn sous forme de sel interne

On agite vigoureusement 16 h à température ambiante 2,22 g de N-méthylpipérazine dans 15 cm3 de dioxanne et 3,325 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-iodoéthoxy)iminoacétique isomère syn solvaté du dichloroéthane, soit en pur: 2,84 g préparé comme à l'exemple 39, On essore l'iodhydrat de N-méthylpipérazine formé et concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à environ 5 cm3 puis on ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique et agite 30 min. On essore et reprend le produit par 10 cm3 de diméthoxypropane, agite 30 min, essore, reprend par 24 cm3 d'eau, agite 10 min puis essore. L'insoluble est agité 2 h dans 100 cm3 d'un mélange éther isopropylique/ éther éthylique (1/1). On essore et recristallise dans l'éthanol à 100°C. On obtient 1,47 g de produit.

F = 220° C (décomposition).

RMN (CDC13)

2,52ppm:-NCH3

3,0 ppm: CH2N

6,7 ppm: H5 du thiazole

UV (EtOH/HCl N/10)

Max. 277 nm E[ = 257 s 14300

IR (Nujol)

C02e 1602 cm-1

hétérocycle 1529 cm -1 absence de C02H

Stade B: 3-Acêtoxyméthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[2-( 4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy Jimino ]acétyljaminocéph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle isomère syn

On chauffe à 60° C pendant 10 min 560 mg de produit obtenu précédemment et 140 mg de chlorhydrate de triéthylamine dans 5 cm3 de chloroforme et 5 cm3 de méthanol. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris par 20 cm3 de chlorure de méthylène puis refroidi à — 20° C. On ajoute, en 10 min, 1 cm3 de solution chlorométhylénique à 12,5% de chlorure de pivaloyle et agite 1 h à température ambiante. On refroidit la solution à — 10°C et ajoute, en une seule fois, 350 mg de 7-amino-3-acétoxy-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle. On agite 3 h puis concentre à sec sous pression réduite à 30° C au plus. Le résidu est repris par 50 cm3 d'un mélange benzène/acétate d'éthyle (8/2). L'insoluble est éliminé et la solution évaporée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 25 cm3 de dichloroéthane, ajoute 1,5 g de silicate de magnésium activé et agite 30 min. On essore,

rince au dichloroéthane, évapore le filtrat sous pression réduite à 30° C au maximum et obtient 870 mg de résine blanche.

RMN (CDCI3)

2,02-2,03 ppm: OAc 6,87 ppm: H5 du thiazole 2,45 ppm:N-CH3

UV (EtOH/HCl N/10)

Max. 267-268 nm e 14 700

Stade C: Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ 2-( 4-mêthylpipêrazin-l-yl)éthoxy JiminoJacéty lamino }céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn sous forme de sel interne ( trifluoroacétate)

On dissout 524 mg du produit obtenu précédemment dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur et agite la solution pendant 1 min à température ambiante. On précipite avec 30 cm3 d'éther isopropylique et agite encore 5 min, essore et obtient 320 mg d'un produit hy-groscopique que l'on dissout dans 1 cm3 de méthanol et précipite avec 10 cm3 d'éther éthylique, agite 5 min, essore, rince à l'éther éthylique, empâte au chloroforme puis à l'éther et obtient 220 mg de produit salifié (trifluoroacétate).

F = 245 C.

RMN (DMSO)

2,03 ppm: OAc

2,75 à 3,67 ppm:CH2N

6,78 ppm: H5 du thiazole

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 811

40

UV (EtOH/HCl N/10)

Max. 262 nm s 14200 IR (Nujol)

ß-lactame 1773 cm "1

OAc 1726 cm""1

CO, e 1627 cm"1

C = NO— 1035 cm-1

Exemple 48: Bis-trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(2-aminoèthoxyimino) acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

Stade A: Acide 2-(2-tritylaminoéthoxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétique isomère syn

On place sous argon un mélange de 75 g de tritylamine, 50 g de 2-(2-bromoéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétate d'éthyle et 100 cm3 de diméthylsulfoxyde.

La suspension est agitée 82 h à 60° C. On ramène alors à température ambiante et précipite par 10 volumes d'eau. Le précipité obtenu est mis en solution dans 1 1 de chloroforme, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche, évapore sous pression réduite à une température inférieure à 40° C. On reprend le produit brut par un mélange de 320 cm3 de dioxanne, 2 1 d'éthanol absolu et 200 cm3 de soude 2N. On agite 24 h à température ambiante puis évapore à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 40° C.

Ce produit est empâté par 5 fois 60 cm3 d'un mélange dioxanne/ éthanol (1/7). On reprend le produit par un mélange de 11 de chloroforme et 1 1 d'eau.

On ajoute sous agitation une quantité suffisante d'acide chlorhydrique normal pour obtenir pH 2. On décante la phase organique, lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche et évapore à sec sous pression réduite à une température inférieure à 40 C. Le produit obtenu est mis en suspension dans 300 cm3 de dichloroéthane et chauffé 15 min à 50° C. On essore après retour à température ambiante sous léger vide. On rince au dichloroéthane, puis à l'éther isopropylique, puis à l'éther éthylique. On sèche à poids constant et obtient 40 g de poudre.

F = 176 C.

RMN (CDClj)

6,68 ppm: proton en 5 du thiazole 2,95 ppm: CH2-N

Stade B: 2-(2-Trity laminoéthoxy imino)-2-(2-trity laminothiazol-4-yl)acétate d'hydroxybenzotriazole isomère syn

On introduit 6,97 g d'acide obtenu au stade A et 1,54 g d'hydroxybenzotriazole dans 35 cm3 de chlorure de méthylène.

On agite dans un bain de glace et ajoute goutte à goutte une solution de 2,44 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 35 cm3 de chlorure de méthylène.

On laisse revenir à température ambiante et agite pendant 3 'A h. On essore la dicyclohexylurée formée, la rince au chlorure de méthylène. Le filtrat est lavé au bicarbonate de sodium, puis à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche et évapore à sec sous pression réduite. La résine obtenue est reprise par 50 cm3 d'éther isopropylique et agitée vigoureusement pendant 1 h à température ambiante. On essore le précipité obtenu, le rince à l'éther isopropylique et sèche à poids constant. On obtient 8,046 g de produit.

F = 150-152° C (décomposition).

RMN {CDC13)

6,68 ppm: proton en 5 du thiazole 2,36 ppm: -CH2-N

Stade C: 3-Acétoxyméthyl-7-[2-(2-tritylaminoéthoxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido ]céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylmêthyl isomère syn

On introduit 11,55 g de produit ester activé préparé au stade B et l'équivalent de 7,65 g d'ester de diphénylmêthyl de l'acide 7-amino-céphalosporanique dans 75 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 18 h à température ambiante, évapore sous pression réduite et Chromatographie sur silice et sous pression en éluant avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (85/15). On obtient 9,1 g de produit attendu.

Stade D: Bis-trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoèthoxy imino) acétamido ]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn

On introduit 186 mg de 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(2-tritylaminoéthoxyimino)]acétamido}céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylmêthyl, préparé au stade C, dans 1,8 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite la solution jaune obtenue 3 min à température ambiante puis sous atmosphère inerte dans un bain d'eau glacée et ajoute rapidement 18 cm3 d'éther isopropylique. On agite 10 min, essore, rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 100 mg d'une poudre blanche.

F = 210° C environ (décomposition).

Exemple 49:

On a réalisé des préparations pour injection, de formules:

A

— Acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-

2-(2-aminoéthoxyimino)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 500 mg

— Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3

B

— Acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acétoxyimino]acétyl}aminocéph-3-ème-4-carb-oxylique isomère syn 500 mg

— Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3

Exemple 50:

On a réalisé des gélules répondant à la formule:

— Acide 3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxy)iminoacétamido]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 250 mg

— Excipient q.s.p. une gélule terminée à 400 mg

Exemple 51:

On a réalisé deg préparations pour injection, de formules:

A

— Le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-[(2-bromoéthoxy)imino]-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 500 mg

— Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3

B

— L'acide 3-{[(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)thio-(méthyl{7-2-}(2-aminoéthoxy)imino)2-(2-amino-thiazol-4-yl)acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxyli-

que isomère syn 500 mg

— Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3

C

— Le trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-[(2-iodoéthoxy)imino]2-(2-aminothiazol-4-yl)-acétyl]amino}céph-3-éme-4-carboxylique isomère syn 500 mg

— Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Exemple 52:

On a réalisé des gélules répondant à la formule:

— Acide 3-{[(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)thio-(méthyl{7-2-}(2-aminoéthoxy)imino)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acétyl]amino}céph-3-ème-4-carb-oxylique isomère syn 250 mg

— Excipient q.s.p. une gélule terminée à 400 mg

Exemple 53:

On a réalisé des préparations pour injection, de formules:

A

yl)-2-[(2-imidazol-l-yléthoxy)imino]acétyl]amino} céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 500 mg

— Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3

B

— Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-éthoxycarbonyloxy)imi-no]acêtyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 500 mg

— Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3

Exemple 54:

On a réalisé des gélules répondant à la formule:

— Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-éthoxycarbonyloxy)imi-no]acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn 250 mg

— Excipient q.s.p. une gélule terminée à 400 mg

Etude pharmacologique des produits de l'invention:

Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide

On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de 24 ou 48 h à l'étuve à 37° C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en microgrammes par centimètre cube.

Les résultats suivants ont été obtenus:

Produit de l'exemple 22

Souches

CMI Gig/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

0,5

1

Staphylococcus aureus UC 1128 pén.-résist

1

1

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

1

1

Streptococcus pyogenes A 561

<0,02

<0,02

Streptococcus faecalis 5 432

2

10

Streptococcus faecalis 99 F 74

10

>40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

0,2

1

638 811

Produit de l'exemple 22 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

1

1

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,2

0,2

Escherichia coli exp. T026B6

0,5

0,5

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55123 D

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 . . .

0,2

0,5

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

2

2

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,2

0,2

Salmonella typhimurium 420

1

2

Enterobacter cloacae 681

5

10

Providentia Du 48

5

5

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

5

5

Produit de l'exemple 24

Souches

CMI ftig/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6538 pén.-

1

1

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

1

1

Staphylococcus aureus exp. N° 54 146 . .

1

1

Streptococcus pyogenes A 561

<0,02

<0,02

Streptococcus faecalis 5 432

2

20

Streptococcus faecalis 99 F 74

10

10

Bacillus subtilis ATCC 6 633

0,5

0,5

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

2

2

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

1

1

Escherichia coli exp. T026B6

2

3

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

1

2

41

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 811

Produit de l'exemple 24 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 ...

1

1

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

10

. 10

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

1

1

Salmonella tvphimurium 420

2

3

Providentia Du 48

20

20

Serratia résistant à gentamycine 2 532. .

10

10

Produit de l'exemple 26

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

2

2

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

2

2

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

2

2

Streptococcus pyogenes A 561

<0,02

<0,02

Streptococcus faecalis 5 432

3

>40

Streptococcus faecalis 99 F 74

10

>40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

1

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

2

2

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11 303

1

2

Escherichia coli exp. T026B6

2

2

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

1

2

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 ...

1

1

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

5

5

Proteus mirabilis (indol —) A 235. . . .

0,5

0,5

Salmonella typhimurium 420

2

2

Providentia Du 48

40

40

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

10

10

Produit de l'exemple 28

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-

0,5

1

Staphylococcus aureus UC 1128 pén.-

1

1

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

1

1

Streptococcus pyogenes A 561

<0,02

<0,02

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

3

3

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

1

1

Escherichia coli exp. T026B6

2

2

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55123 D

2

2

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 .

1

1

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

10

10

Proteus mirabilis (indol—) A235 . . . .

1

1

Salmonella typhimurium 420

2

2

Enterobacter cloacae 681

20

40

Providentia Du 48

10

20

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

5

5

Produit de l'exemple 30

Souches

CMI (jig/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-

2

2

Staphylococcus aureus UC 1128 pén.-

2

2

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

2

2

Streptococcus pyogenes A 561

0,05

0,05

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

1

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

5

5

42

5

10

15

20

25

30

35

40

45

• 50

■ 55

. 60

65

Produit de l'exemple 30 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11 303

2

2

Escherichia coli exp. T026B6

3

3

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55123 D

3

3

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 . . .

1

1

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

20

20

Proteus mirabilis (indol — ) A 235 . . . .

2

2

Salmonella typhimurium 420

3

5

Providencia Du 48

20

20

Serratia résistant à gentamycine 2 532. .

5

10

Produit de l'exemple 31

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

2

2

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

2

2

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

2

2

Streptococcus pyogenes A 561

<0,02

<0,02

Streptococcus faecalis 5 432

3

40

Bacillus subtilis ATCC 6633

2

3

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

3

3

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11 303

3

3

Escherichia coli exp. T026B6

2

2

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

2

2

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 . . .

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

10

10

Proteus mirabilis (indol—) A 235 ....

1

1

638 811

Produit de l'exemple 31 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Salmonella typhimurium 420

2

2

Providencia Du 48

20

20

Serratia résistant à gentamycine 2 532. .

3

5

Produit de l'exemple 33

Souches

CMI Qxg/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

2

2

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

2

2

Staphylococcus aureus exp. N° 54 146 . .

2

2

Streptococcus pyogenes A 561

0,05

0,05

Streptococcus faecalis 5 432

3

40

Bacillus subtilis ATCC 6 633 ......

2

2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

1

2

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,5

0,5

Escherichia coli exp. T026B6

1

1

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

1

1

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 ...

0,1

0,5

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

2

3

Proteus mirabilis (indol — ) A 235 . . . .

0,2

0,2

Salmonella typhimurium 420

1

1

Providencia Du 48

5

5

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

2

3

Produit de l'exemple 37

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-

1

1

43

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 811

44

Produit de l'exemple 37 (suite)

Produit de l'exemple 38 (suite)

Souches

CMI (|ig/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus UC 1128 pén.-résist

1

1

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

1

1

Streptococcus pyogenes A 561

0,05

0,05

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

2

2

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11 303

0,5

0,5

Escherichia coli exp. T026B6

1

1

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

2

2

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 . . .

0,05

0,05

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

3

3

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,5

0,5

Salmonella typhimurium 420

3

3

Enterobacter cloacae 681

10

20

Providencia Du 48

10

10

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

2

3

Produit de l'exemple 38

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

2

3

Staphylococcus aureus UC 1128 pén.-résist

3

5

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

3

5

Streptococcus pyogenes A 561

<0,02

<0,02

Streptococcus faecalis 5 432

2

40

Streptococcus faecalis 99 F 74

40

>40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,5

0,5

50

55

60

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,1

0,1

Escherichia coli exp. T02(iB6

0,2

0,5

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R55123D

0,2

0,2

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 . . .

0,05

0,05

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

2

2

Proteus numbilis (indol+) A 232 ....

1

2

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,2

1

Salmonella typhimurium 420

0,2

0,5

Enterobacter cloacae 681

2

3

Providencia Du 48

2

3

Serratia résistant à gentamycine 2 532. .

1

1

Produit de l'exemple 39

Souches

CMI (ug/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

1

1

Staphylococcus aureus UC 1128 pén.-

1

2

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

1

1

Streptococcus pyogenes A 561

<0,02

<0,02

Streptococcus faecalis 5 432

2

10

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

5

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

3

5

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,5

0,5

Escherichia coli exp. T026B6

2

2

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55123 D

2

2

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 . . .

0,2

0,2

45

638 811

Produit de l'exemple 39 (suite)

Produit de l'exemple 41 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

5

5

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,5

0,5

Salmonella typhimurium 420

1

1

Providencia Du 48

10

10

Serratia résistant à gentamycine 2 532. .

10

10

Produit de l'exemple 40

Souches

CMI (|ig/ml)

24 h

48 h

Streptococcus pyogenes A 561

0,05

0,1

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

2

3

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

1

1

Escherichia coli exp. T026B6

2

2

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55123 D

3

3

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 . . .

1

1

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

5

10

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

1

1

Salmonella typhimurium 420

3

5

Providencia Du 48

5

5

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

20

20

Produit de l'exemple 41

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

10

10

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

5

10

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

10

10

50

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Streptococcus pyogenes A 561

0,02

0,02

Bacillus subtilis ATCC 6 633

2

2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

1

1

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,05

0,1

Escherichia coli exp. T02eB6

0,5

0,5

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 ...

0,2

0,2

Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant à gentamycine

2

2

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,2

0,2

Proteus mirabilis (indol+) A 232. . . .

5

5

Salmonella typhimurium 420

0,5

1

Enterobacter cloacae 681

20

20

Providencia Du 48

3

3

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

1

2

Produit de l'exemple 1

Souches

CMI (|xg/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6538 pén.-sens

0,5

1

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-

1

1

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

1

1

Streptococcus pyogenes A 561

0,1

0,1

Streptococcus faecalis 5 432

5

10

Streptococcus faecalis 99 F 74

10

20

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,1

0,1

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11 303

0,1

0,1

638 811

Produit de l'exemple 1 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Escherichia coli exp. T026B6

0,1

0,1

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55123 D

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 ...

0,05

0,1

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

0,5

2

Proteus mirabilis (indol — ) A 235 . . . .

0,1

0,1

Salmonella tvphimurium 420

0,2

0,2

Enterobacter cloacae 681

20

20

Providencia Du 48

5

10

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

10

20

Produit de l'exemple 2

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pên.-sens

0,5

0,5

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

1

1

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

0,5

1

Streptococcus pyogenes A 561

0,05

0,05

Streptococcus faecalis 5 432

5

5

Streptococcus faecalis 99 F 74

10

20

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

1

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,2

0,2

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,1

0,1

Escherichia coli exp. T026B6

0,05

0,05

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 . . .

0,05

0,05

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

0,5

0,5

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,1

0,1

Produit de l'exemple 2 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

' 24 h

48 h

Salmonella typhimurium 420

0,1'

0,2

Enterobacter cloacae 681

20

20

Providencia Du 48

2

5

Produit de l'exemple 3

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6538 pén.-

1

2

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-

2

2

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

2

2

Streptococcus pyogenes A 561

0,2

0,2

Bacillus subtilis ATCC 6 633

2

3

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,5

0,5

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11 303

0,2

0,2

Escherichia coli exp. T026B6

0,1

0,1

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R55123D

0,5

1

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 . . .

0,1

0,2

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

1

1

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,2

0,2

Salmonella typhimurium 420

0,5

0,5

Enterobacter cloacae 681

20

40

Providencia Du 48

3

5

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

3

5

Produit de l'exemple 5

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-

2

3

46

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Produit de l'exemple 5 (suite)

Souches

CMI ((ig/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus UC I 128 pén.-résist

5

5

Staphylococcus aureus exp. N° 54 146 . .

2

3

Streptococcus pyogenes A 561

0,5

0,5

Bacillus subtilis ATCC 6633

10

10

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,5

0,5

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,1

0,1

Escherichia coli exp. T026B6

0,5

0,5

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

2

2

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 ...

0,2

0,2

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

2

2

Proteus mirabilis (indol—) A235 . . . .

0,2

0,2

Salmonella typhimurium 420

0,5

0,5

Produit de l'exemple 7

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

5

20

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

10

10

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

10

10

Streptococcus pyogenes A 561

0,5

1

Bacillus subtilis ATCC 6 633

5

20

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

1

1

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,5

1

Escherichia coli exp. T026B6

1

1

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55123 D

1

1

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 ...

0,5

1

638 811

Produit de l'exemple 7 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant à gentamycine

2

2

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,1

0,1

Proteus vulgaris (indol + ) A 232 ....

1

2

Salmonella typhimurium 420

1

1

Providencia Du 48

20

20

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

10

10

Produit de l'exemple 9

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-

2

2

Staphylococcus aureus UC 1128 pén.-

3

3

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

3

3

Streptococcus pyogenes A 561

0,2

0,2

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,5

0,5

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,1

0,1

Escherichia coli exp. T026B6

1

1

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 . . .

0,1

0,1

Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant à gentamycine '

1

1

Proteus mirabilis (indol — ) A 235 . . . .

0,1

0,1

Proteus vulgaris (indol + ) A 232 ....

1

1

Salmonella typhimurium 420

0,5

1

Enterobacter cloacae 681

20

>40

Providencia Du 48

3

3

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

3

5

47

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 811

Produit de l'exemple 10

48

Produit de l'exemple 12 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

10

20

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

20

20

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

10

20

Streptococcus pyogenes A 561

1

3

Bacillus subtilis ATCC 6 633

10

20

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,5

0,5

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,5

0,5

Escherichia coli exp. T026B6

0,5

0,5

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

1

1

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 . . .

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

1

1

Proteus mirabilis {indol—) A 235 ....

0,1

0,1

Proteus vulgaris (indol+) A 232 ....

0,2

0,2

Salmonella typhimurium 420

0,5

1

Enterobacter cloacae 681

20

40

Providencia Du 48

2

3

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

10

10

Produit de l'exemple 12

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6538 pén.-sens

10

20

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

10

10

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

10

10

Streptococcus pyogenes A 561

0,1

0,1

Streptococcus faecalis 5 432

20

>40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

10

10

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,2

0,2

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,05

0,05

Escherichia coli exp. T026B6

0,2

0,2

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R55123D

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 ...

0,1

0,1

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

0,2

0,2

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,02

0,02

Proteus vulgaris (indol+) A 232 ....

1

1

Salmonella typhimurium 420

0,5

0,5

Enterobacter cloacae 681

40

40

Providencia Du 48

10

—

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

2

—

Produit de l'exemple 13

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

1

1

Staphylococcus aureus UC 1128 pén.-

1

1

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

1

2

Streptococcus pyogenes A 561

0,05

0,05

Streptococcus faecalis 5 432

5

5

Streptococcus faecalis 99 F 74

10

>40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

1

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,5

0,5

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,15

0,2

Escherichia coli exp. T026B6

0,5

0,5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Produit de l'exemple 13 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 . . .

0,2

0,2

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

1

1

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,5

0,5

Salmonella typhimurium 420

0,5

0,5

Enterobacter cloacae 681

20

20

Providencia Du 48

2

2

Serratia résistant à gentamycine 2 532. .

5

5

Produit de l'exemple 14

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

10

10

Staphylococcus aureus UC 1128 pén.-résist. 1

10

10

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

10

10

Streptococcus pyogenes A 561

<0,02

=$0,02

Streptococcus faecalis 5 432

10

>40

Streptococcus faecalis 99 F 74

1

2

Bacillus subtilis ATCC 6 633

0,2

0,2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,2

0,2

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11 303

0,05

0,05

Escherichia coli exp. T026B6

0,1

0,1

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

0,1

0,1

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 . . .

0,1

0,1

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

0,5

0,5

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,1

0,2

638 811

Produit de l'exemple 14 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Proteus vulgaris (indol+) A 232 ....

1

3

Salmonella typhimurium 420

0,1

0,1

Enterobacter cloacae 681

3

3

Providencia Du 48

1

1

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

1

1

Produit de l'exemple 15

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6538 pén.-sens

5

5

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

10

10

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

5

10

Streptococcus pyogenes A 561

<0,02

<0,02

Streptococcus faecalis 5 432

10

>40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,1

0,3

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,05

0,05

Escherichia coli exp. TO26Btì

0,1

0,1

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

0,1

0,1

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 ...

0,05

0,05

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

0,2

0,2

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,1

0,2

Proteus vulgaris (indol+) A 232 ....

1

2

Salmonella typhimurium 420

0,1

0,1

Enterobacter cloacae 681

2

2

Providencia Du 48

1

1

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

0,5

1

49

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 811

Produit de l'exemple 16

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

1

1

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

1

2

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

2

2

Streptococcus pyogenes A 561

0,05

0,05

Streptococcus faecalis 5 432

5

40

Streptococcus faecalis 99 F 74

20

>40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

2

3

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,5

1

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,05

0,05

Escherichia coli exp. T026B6

0,5

0,5

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R55123D

0,2

0,2

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 ...

0,2

0,2

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

1

1

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,1

0,1

Salmonella typhimurium 420

0,5

0,5

Providencia Du 48

10

10

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

2

2

Produit de l'exemple 19

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

1

1

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

2

2

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

2

2

Streptococcus pyogenes A 561

0,1

0,1

Streptococcus faecalis 5 432

10

40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

3

10

Produit de l'exemple 19 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,5

0,5

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,05

0,05

Escherichia coli exp. T026B6

0,2

0,2

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R55123D

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 . . .

0,05

0,05

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

0,5

1

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,1

0,1

Salmonella typhimurium 420

0,1

0,1

Enterobacter cloacae 681

10

20

Providencia Du 48

3

5

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

5

10

Produit de l'exemple 42

Souches

CMI (ug/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

5

5

Staphylococcus aureus UC 1128 pén.-résist

10

10

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

5

5

Streptococcus pyogenes A 561

<0,02

<0,02

Streptococcus faecalis 5 432

20

>40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

1

1

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11 303

0,2

0,2

Escherichia coli exp. T026B6

0,2

0,5

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 ...

1

1

50

5

10

15

20

25

30

35

40

45

" 50

55

. 60

65

Produit de l'exemple 42 (suite)

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

1

1

Proteus mirabilis (indol — ) A 235 . . . .

1

1

Salmonella typhimurium 420

0,5

1

Enterobacter cloacae 681

10

10

Providencia Du 48

5

10

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

1

1

Produit de l'exemple 43

Souches

CMI (|ig/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6538 pén.-sens

2

3

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-résist

3

3

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

2

3

Streptococcus pyogenes A 561

0,05

0,05

Streptococcus faecalis 5 432

10

>40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

1

1

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,05

0,05

Escherichia coli exp. T026B6

0,2

0,2

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55123 D

0,2

0,2

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 . . .

0,2

0,2

Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant à gentamycine

1

1

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,1

0,1

Salmonella typhimurium 420

1

1

Enterobacter cloacae 681

20

20

Providencia Du 48

10

10

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

1

1

638 811

Produit de l'exemple 45

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pén.-sens

1

1

Staphylococcus aureus UC 1128 pén.-

1

1

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

1

1

Streptococcus pyogenes A 561

0,05

0,05

Streptococcus faecalis 5 432

5

5

Bacillus subtilis ATCC 6 633

2

2

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

0,5

1

, Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,05

0,05

Escherichia coli exp. T026B6

0,2

0,2

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R55123D

0,2

0,2

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 ...

0,05

0,05

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

0,5

0,5

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,05

0,05

Salmonella typhimurium 420

0,2

0,2

Enterobacter cloacae 681

15

20

Providencia Du 48

5

5

Serratia résistant à gentamycine 2 532 . .

2

2

Produit de l'exemple 46

Souches

CMI (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6538 pén.-sens

5

5

Staphylococcus aureus UC 1 128 pén.-

5

10

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

5

5

Streptococcus pyogenes A 561

0,05

0,05

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

2

51

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

52

Produit de l'exemple 46 (suite)

Souches

CMI (|ig/ml)

24 h

48 h

Escherichia coli sensible à tétracycline ATCC 9 637

3

3

Escherichia coli résistant à tétracycline ATCC 11303

0,2

0,5

Escherichia coli exp. T026B6

1

2

Escherichia coli résistant à gentamycine, à tobramycine R 55 123 D

2

3

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 . . .

0,5

1

Klebsiella pneumoniae 2536 résistant à gentamycine

10

10

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

1

1

Salmonella typhimurium 420

1

2

Providencia Du 48

40

40

Serratia résistant à gentamycine 2 532. .

2

2

Claims (21)

1. 638 811

   REVENDICATIONS

   1. Les produits de formule I':

   NH

   NH

   OB

   1

   COpA.

   isomère syn dans laquelle B représente:

   a) un radical R, qui est lui-même:

   soit un radical

   -C-R'

   il

   X

   dans lequel X représente un atome de soufre ou d'oxygène, et R' représente:

   ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

   ou bien un radical phényle,

   ou bien un radical

   /R2

   -(CH2)n-N^

   r3

   dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R2 et R3, identiques ou différents, représentent:

   — un atome d'hydrogène

   — un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou

   — R, et R3 forment, avec l'atome d'azote, un groupement pipéri-dino, morpholino ou phtalimido.

   soit un radical

   R"

   I

   -C-C02A'

   I

   r4

   dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou un groupement ester pharmaceuti-quement acceptable.

   R4 représente un radical phényle, hydroxyéthyle ou nitrile, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

   soit une y-lactone de formule soit un radical — (CH2)n- — Rs dans lequel n' représente un entier de

   1 à 4 et R 5 représente ou bien un radical alcoxy ou

   ''-'•'ns /•

   Alk —S—

   comportant de 1 à 4 atomes de carbone et ns représentant un entier de 0 à 2,

   ou bien un radical

   R,

   dans lequel R6 et R, représentent:

   — un atome d'hydrogène,

   — un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou

   — R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle,

   ou bien, lorsque n' est différent de 1, R5 représente un radical nitrile, ou bien un radical

   -C-NH2

   II

   X'

   dans lequel X' représente un atome de soufre ou, lorsque n' est différent de 1, un atome d'oxygène,

   ou bien un radical 4-méthyl- ou 4-amino-l,3-thiazol-2-yl,

   ou bien un radical I,2,3,4-tétrazol-5-yl,

   ou bien un radical azido,

   ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone;

   b) un radical Ra, qui est lui-même:

   un radical — (CH2)n—R5a dans lequel n' représente un entier de 1 à 4, et R5a représente:

   ou bien un atome d'halogène,

   ou bien un radical — S—Rar dans lequel Rar représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant, éventuellement, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou nitrile,

   c) un radical Rj,, qui est lui-même:

   un radical —(CH2)n-—R5b dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5b représente un radical:

   -R6b

   R7b dans lequel R6b et R7b forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical imidazolyle, morpholinyle ou N-alkylpipérazinyle, le radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone.

   Rj représente:

   ou bien un radical chloro ou méthoxy,

   ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone,

   ou bien un radical — CH2 —S—R12 dans lequel RJ2 représente

   — un radical hétérocyclique contenant de l'azote,

   — un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,

   — un radical 2-oxo(3H)thiazolin 4-ylcarbonyl ou 3-méthyl, 1,2-oxazol-5-ylcarbonyl,

   ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle,

   ou bien un radical

   —NH—C—Alka II

   O

   dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone,

   A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou un groupement ester pharmaceutiquement acceptable, ainsi que les sels des produits de formule I' avec les acides minéraux ou organiques.

   2

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   3

   638 811
2. 2. Produits selon la revendication 1, de formule I :
3. NH.

   NH „

   diazol-5-yle ; 5-méthoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yle ; 4-méthyl-5-hydroxy-carbonylméthyl-1,3-thiazol-2-yle ; 1 -diméthylaminoéthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yle.
4. 7. Produits de formule I selon la revendication 2, dans laquelle (I) s R représente

   —C—R'

   dans lequel X représente un atome d'oxygène et R' représente un io radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle, ou un radical

   /R2

   -,CHA"N\

   isomère syn, dans laquelle R, R, et A ont la signification indiquée à la revendication 1.
5. 3. Produits selon la revendication 1, de formule la:

   NH,

   (la)

   CONH

   dans lequel n est égal à 0 ou 1 et R2 et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1, soit

   R"

   I

   -C-C02A'

   I

   r4

   25 dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, R" représente également un atome d'hydrogène et R4 représente un radical phényle ou un radical hydroxyéthyle,

   soit une y-lactone de formule isomère syn, dans laquelle Ra, R, et A ont la signification indiquée à la revendication 1.
6. 4. Produits selon ia revendication 1, de formule Ib:

   -9

   o

   35 soit le radical — (CH2)n.R5 dans laquel n' est égal à 1 ou 2 et R5 représente ou bien un radical

   R«

   (Ib)

   -N

   40

   / \

   R,

   ■CONH

   ORb isomère syn, dans laquelle Rb, Rj et A ont la signification indiquée à la revendication 1.
7. 5. Produits de formule I' selon la revendication 1, dans laquelle R12 représente un radical 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle; l-H-tétrazolyle; 1,3-thiazoIyIe; 1,2,3-, 1,2,4-ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbon-ylméthyle, dimêthylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle, ou un groupement acyle choisi dans le groupe formé par acétyle, propionyle, butyryle.
8. 6. Produits de formule I' selon la revendication 1, dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, 1-méth-yltétrazolyle, 2-méthyl-l ,3,4-thiadiazolyle, 3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-4-yle; 3-méthoxy-l,2,4-thiadiazolyIe; l,3,4-thiadiazol-5-yle; 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yle ; 3-hydroxycarbonylméthyl-1,2,4-thia-

   dans lequel R6 et R, ont la signification indiquée à la revendication 1, ou bien Rs représente un radical

   -C-NH,

   un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yl ou un radical acétyle, et R, représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un 50 radical CH2 —S —R12 dans lequel R12 représente un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle ou un radical 1-méthyltétrazolyle, soit un radical acétoxyméthyle, et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée.

   55 8. Produits de formule I selon la revendication 2, dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle; NN-di-méthylcarbamoyle, a-carboxyphénylméthyle, 2-oxo-3-têtrahydro-pyrannyle, l,4-dihydroxy-l-oxo-2-butyle, phtalimidométhyle, aminoéthyle, tétrazol-5-ylméthyle, 2-amino-2-thioxoéthyle, 2-oxo-60 propyle,

   R] représente un radical méthyle, acétoxyméthyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiométyl, ou un radical 1-méthyl-tétrazolylthio-méthyl, A représente un atome d'hydrogène ou de sodium.
9. 9. Produits de formule I selon la revendication 2, dans laquelle 65 R représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle, 5-tétrazolyle ou aminoéthyle ou a-carboxyphénylméthyle, R, représente un radical acétoxyméthyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiométhyle ou l-méthyltétrazol-5-yl-thiométhyle.

   638 811

   4
10. 10. Produits de formule la selon la revendication 3, dans laquelle R5a représente un atome de brome ou d'iode ou un groupement phénylthio, 2-pyridinylthio, 2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, l-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio, 2-aminophénylthio, 5-nitro-2-pyridinylthio, 3-cyano-6-méthyl-2-pyridinylthio.
11. 11. L'acide 3-acêtoxyméthyl 7-{[2-[(2-bromoéthoxy)imino]2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters phar-maceutiquement acceptables,

    — l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-[(2-iodoéthoxy)imino]2-(2-amino-thiazol-4-yl)acétyl]amino}céph-3-éme-4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters pharma-ceutiquement acceptables, en tant que composés selon la revendication 1.
12. 12. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyimino)acétyl]aminocéph-3-ème-4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters phar-maceutiquement acceptables, en tant que composés selon la revendication 1.
13. 13. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un composé de formule I' selon la revendication 1 ou un sel de ce composé avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti-quement acceptables.
14. 14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, dont le principe actif est un composé de formule I selon la revendication 2 ou un sel de ce composé avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
15. 15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, dont le principe actif est un composé de formule la selon la revendication 3 ou un sel de ce composé avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
16. 16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, dont le principe actif est un composé de formule Ib selon la revendication 4 ou un sel de ce composé avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
17. 17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, dont le principe actif est un composé de formule I' selon la revendication 5 ou 6 ou un sel de ce composé avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
18. 18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, dont le principe actif est un composé de formule I selon l'une des revendications 7, 8 ou 9, ou un sel de ce composé avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
19. 19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, dont le principe actif est un composé de formule la selon la revendication 10 ou un sel de ce composé avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
20. 20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, dont le principe actif est un composé selon la revendication 11 ou un sel de ce composé avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
21. 21. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, dont le principe actif est un composé selon la revendication 12 ou un sel de ce composé avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.