BE853545A - Nouveaux derives cephalosporines ayant un nouveau groupe 7-acyle et leur procede de fabrication - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1> 

  
7-acyle et leur procédé de fabrication. 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
sporine ayant un nouveau groupe 7-acyle et leur procédé de préparation. Plus particulièrement la présente invention concerne

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  
de ce dérivé et concerne également le procédé pour préparer ces dérivés,

  
Jusqu'ici, des études sur les dérivés synthétiques céphalosporine ont été dirigées vers la conversion de l'acide 7-aminocéphalosporanique en divers dérivés acylés sur la position 7 ou en dérivés sur la position 3 afin de synthétiser des composés ayant un large spectre anti-bactérien ou un spectre particulier

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Dans ces circonstances, la demanderesse a trouvé les dérivés céphalosporine représentés par la formule suivante :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1>  a trouvé encore que les composés de formule (I) sont fortement actifs contre un large spectre de bactéries gram-positif et gram-négatif y compris Serratia marcescens, Proteus morganii, et aussi que les composés (I) sont efficaces contre les bactéries produisant la &#65533;-lactamase. la présente invention est donc effectuée sur les bases de ces découvertes.

  
 <EMI ID=9.1> 

  
drogène ou un reste d'un oomposé nucléophile. Comme exemples de

  
 <EMI ID=10.1> 

  
on peut citer des groupes hydroxyle; mercapto; acyloxy dérivé d'acide carboxylique aliphatique inférieur comportant 2 à 4 atomes de carbone, qui peut éventuellement être substitué par des radicaux oxo, carboxyle ou éthoxycarbamoyle (par exemple acétyloxy, propionyloxy, 3-oxobutyryloxy, 3-carboxypropionyloxy, 3éthoxycarbamoylpropionyloxy, 4-carboxybutyryloxy);un groupe acyloxy dérivé d'acide carboxylique aromatique, qui peut éventuellement être substitué par des radicaux hydroxyle, carboxyle, carbéthoxycarbamoyle ou carbéthoxysulfamoyle, (par exemple man-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
2-(carboéthoxysulfamoyl)benzoyloxy); un groupe carbamoyloxy; cyano; azido; aminogène; carbamoyithio; thiocarbamoyloxy; carbamoyloxy dont le groupe aminogène est protégé par un groupe protecteur classique pour la fonction aminogène (par exemple des

  
 <EMI ID=12.1> 

  
chloracétylcarbamoyloxy, N-chlorosulfonylcarbamoyloxy, N-triméthylsilylcarbamoyloxy, etc.); un groupe phénylglycyloxy; etc. Ces restes d'un composé nucléophile peuvent être substitués, le nombre de substituants étant normalement de 1 ou 2. Ainsi, les substituants sur ces résidus qui ont été mentionnés ci-dessus peuvent par exemple être des groupes alkyle (tels que des groupes alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, etc.) et des groupes acyle (tels que des groupes acyle dérivés d'acide carboxylique aliphatique inférieur comportant 2 à 4 atomes de carbone, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, etc.; des groupes acyle dérivés d'acide

  
 <EMI ID=13.1> 

  
le, para-méthylbenzoyle, mandeloyle, etc.). Le reste d'un compo-

  
 <EMI ID=14.1>  un noyau hétérocyclique lié par l'intermédiaire d'un atome de soufre, c'est-à-dire un groupe thio à noyau hétérocyclique représenté par la formule -S-noyau hétérocyclique. Le noyau hétérocyclique mentionné ci-dessus est à cinq ou six chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le groupe consistant en atomes d'oxygène, soufre et azote,et l'atone ou les atomes d'azote peuvent être sous forme d'oxyde. Il s'ensuit par consé-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
dérivé de composé hétérocyclique correspondant au noyau hétérocyclique) peut habituellement être l'un des groupes suivants :
pyridyle; N-oxydopyridyle; pyrimidyle, pyridazinyle, N-oxydopyridazinyle; pyrazolyle; diazolyle tel que pyrazolyle; imidazolyle; thiazolyle tel que 1,2-thiazolyle, 1,3-thiazolyle; thiadiazolyle tel que 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle; oxadiazolyle tel que 1,2,3oxadiazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle; triazolyle tel que 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle; tétrazolyle tel que 1H-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc. Ces groupes hétérocycliques peuvent porter chacun des substituants tels que des groupes alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbo-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
groupes trihalogénoalkyle inférieur (par exemple trifluorométhyle, trichloréthyle ), des groupes hydroxyle, msrcapto, amino, carboxyle, carbamoyle, di-alkyle inférieur (ayant 1 à 3 atomes de carbone)- aminoalkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone (par exemple diméthylaminoéthyle, diméthylaminométhyle), des groupes carboxyméthyle, carbamoylméthyle, carboxyméthylthio, sulfométhyle, méthoxycarbonylamino.

  
Le nombre de ces substituants qui peut être présent sur le groupe hétérocyclique est normalement de 1 ou 2. Le groupe ammo-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
pe pyridinium qui peut éventuellement être substitué par un

  
 <EMI ID=18.1> 

  
moyle, carbométhoxycarbamoyle, cyanocarbamoyle, carboxyméthyle,

  
 <EMI ID=19.1>   <EMI ID=20.1> 

  
En se rapportant aux composés de formule (I), le groupe,

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone tel que acétyloxy, ou le groupe thio-hétérocyclique dont le noyau hétérocyclique est nonsubstitué ou substitué.

  
Les substituants préférés du noyau hétérocyclique du groupe thio-hétérocyclique sont un ou deux radicaux alkyle inférieur

  
 <EMI ID=23.1> 

  
thio, 1,2-diméthyl-1,3,4-triazol-5-yl-thio, etc.

  
Si R est un groupe carbamoyioxy dont le groupe aminogène a été protégé, par exemple N-chloracétylcarbamoyloxy, N-dichloracétylcarbamoyloxy ou N-trichloracétylcarbamoyloxy, ce groupe protecteur pour le groupe aminogène peut être éliminé par un pro-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
qui est décrit plus loin. Généralement le composé (I) est utili-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
pe carbamoyloxyméthyle) libres et non protégés,comme composé

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
ou un groupe protecteur pour la fonction amine, ce dernier étant un quelconque des groupes protecteurs connus généralement utilisés pour la protection des amines, c'est-à-dire un groupe protecteur classique pour la fonction amine. Ainsi, ces groupes protecteurs comprennent entre autres des groupes acyle aromatiques tels que phtaloyle, benzoyle, benzoyle substitué par de l'halogène,un radical nitro ou alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
noxyacétyle; benzènesulfonyle; benzènesulfonyle substitué par

  
un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone (par exem-

  
 <EMI ID=30.1>  groupe acyle dérivé des acides carboxyliques aliphatiques ou aliphatiques halogénés tels que acétyle, valéryle, caprylyle, ndécanoyle, acryloyle, pivaloyle, halogénoacétyle (par exemple monochloracétyle, monobromacétyle, dichloracétyle, trichloracétyle); un groupe camphosulfonyle; méthanesulfonyle; des groupes carboxyle estérifiés tels que éthoxycarbonyle, tertio-butyloxycarbonyle, isobornyloxycarbonyle, phényloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, etc.; des groupes carbamoyle tels que méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, etc.; et des groupes thiocarbamoyle correspondants.

  
Le dérivé céphalosporine de formule (I) est supposé avoir une forme tautomère, c'est-à-dire un composé 2-àminothiazole- et un composé 2-iminothiazoline comme indiqué ci-dessous, bien qu'il soit décrit en tant que composé thiazole dans tout ce mémoire.

  

 <EMI ID=31.1> 


  
Bien que le groupe carboxyle en position 4 du composé de foraule (I) puisse être libre, il peut former un sel par exem-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
ple sodium ou potassium; un acide aminé basique, par exemple

  
 <EMI ID=33.1> 

  
peut former un sel acide avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. ou avec un acide organique tel.que l'acide toluènesulfonique, benzènesulfonique, etc. 

  
aussi

  
Le groupe 4-carboxyle peut être/une de celles des formes ester &#65533;biologiquement actives qui conduit par exemple à augmenter les concentrations du sang et à prolonger l'efficacité. Ces restes

  
 <EMI ID=34.1> 

  
éthyle, isopropoxyéthyle), etc.; des groupes alkylthiométhyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple méthylthio-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
(I) font également partie du cadre de la présente invention.

  
Comme céphalosporines ou pénicillines connues, les composés
(I) selon la présente invention peuvent être administrés sous

  
 <EMI ID=36.1> 

  
granules. Ainsi, les composés (I) sont des nouveaux composés qui montrent une excellente activité vis-à-vis d'un large spectre de bactéries y compris les bactéries gram-négatif telles que

  
 <EMI ID=37.1> 

  
à la p-lactamase. Le composé (I) peut être utilisé par exemple comme désinfectant pour éliminer les micro-organismes précédents

  
 <EMI ID=38.1> 

  
Si le composé (I) est utilisé comme agent anti-infectieux, par exemple pour le traitement des infections intrapéritonéalea,

  
des infections des organes respiratoires, des infections des voies urinaires et d'autres maladies infectieuses produites par les micro-organismes mentionnés ci-dessus, il peut être administré en toute sécurité aux mammifères y compris l'homme, les souris et les rats à des doses quotidiennes de 0,5 à 80 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence de 1 à 20 mg sur la même base en 3 ou 4 fractions quotidiennes. Les composés (I) peu-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
granules et comprimés qui peuvent être fabriqués par des techniques connues. Si le composé (I) est utilisé en injection, le véhiculeur peut par exemple être de l'eau distillée ou la solution physiologique. Dans le cas où le composé (I) est utilisé en capsule, poudre, granule ou comprimé, le composé (I) est utilisé par exemple en mélange avec des excipients pharmacologiquement acceptables connus, par exemple amidon, lactose, sucrose, carbonate de calcium, phosphate de calcium).,.des liants

  
 <EMI ID=40.1> 

  
cellulose, cellulose cristallisée, etc.), des lubrifiants (stéarate,de magnésium, talc, etc.), et des agents de désagrégation
(par exemple carboxyméthyl-calcium, talc, etc.).

  
Le composé (I) de la présente invention peut être préparé par un procédé connu en soi.

  
(1) Ainsi, le dérivé céphalosporine de formule (I) est préparé par acylation du groupe 7-aminogène du composé 7-aminocéphalosporine de formule (II) :

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
formule (III)

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  
en éliminant ensuite si nécessaire le groupe protecteur du groupe aminogène (Procédé I).

  
 <EMI ID=46.1> 

  
est utilise

  
libre,soit sous forme de dérivé réactif/comme agent d'acylation pour acyler le groupe aminogène se trouvant en position 7 sur le composé (II). Ainsi, l'acide libre (III), un sel de métal

  
 <EMI ID=47.1> 

  
(par exemple on/ de sodium, potassium ou calcium) un sel d'amine organique de l'acide libre (III) (par exemple sel de triméthylamine ou sel de pyridine), ou un dérivé réactif de celui-

  
 <EMI ID=48.1>  ou bromure'd'acide), un anhydride, un anhydride mixte, un amide actif, un ester actif etc. est soumis à la réaction d'acylation mentionnée ci-dessus. Comme exemples de cet ester actif, on peut mentionner le para-nitrophényl ester, le 2,4-dinitro-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
mide ester et le N-hydroxyphtalimide ester. Comme exemples d'anhydrides mixtes, on peut mentionner l'anhydride mixte avec un monoester d'acide carbonique(par exemple le carbonate acide d'éthyle ou le carbonate acide d'isobutyle) et un anhydride mixte avec un acide alcanoique inférieur qui peut être substitué par un groupe halogèno (par exemple acide pivalique ou acide trichloracétique). Si l'acide carboxylique (III) est utilisé sous forme d'acide libre ou sous forme d'un sel, un agent de condensation approprié peut être utilisé. Comme exemples de cet agent de condensation on peut citer les carbodi-imides N,N'-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
des azolides, par exemple N,N'-carbonylimidazole et N,N'-thionyldi.-imidazole;des agents de déshydratation, par exemple Néthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoline, l'oxychlorure,de phosphore et l'alcoxyacétylène; des sels de 2-halogénopyridinium (par exemple l'iodure de méthyl-2-chloropyridinium, iodure de méthyl-2-fluoropyridinium) etc. bi un agent de condensation de ce genre est utilisé, on suppose que la réaction se produit en passant par le dérivé réactif de l'acide carboxylique (III).

  
 <EMI ID=51.1> 

  
La réaction est généralement effectuée dans un solvant/approprié. Comme exemples de solvants, on peut mentionner des hydrocarbures halogénés tels que chloroforme, dichlorure de méthylène, etc.f des éthers, par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne, etc.; le diméthylformamide; le diméthylacétamide; acétone,

  
l'eau et des mélanges de ces solvants. La proportion dudit agent d'acylation est normalement de 1 à 5 , et de préféren

  
&#65533;ur

  
 <EMI ID=52.1> 

  
réaction est généralement effectuée à des températures compri-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
groupe protecteur de la fonction amine peut être éliminé si nécessaire. L'élimination du groupe protecteur de la fonction amine peut être généralement effectuée par des procédés connus(par exemple par le procédé décrit dans la demande de brevet japonaise N[deg.] 52083/1975 et dans l'ouvrage:Pure and Applied Chemistry, Z 335 (1963)) ou un procédé analogue.

  
 <EMI ID=54.1> 

  
préférence de 1 à 3 heures. 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
un groupe carbamoyloxy dont le groupe aminogène a été protégé, tel qu'un groupe N-monohalogénoacétylcarbamoyloxy (par exem-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
génoacétyle (par exemple monochloracétyle) peuvent être simultanément éliminés. Dans ce cas, le groupe protecteur du groupe aminogène représenté par R2 est de préférence un groupe monohalogénoacétyle. La réaction d'élimination du groupe monohalogénoacétyle d'avec le groupe amino est effectué en faisant réagir un composé de formule (I) dont le groupe aminogène ou les groupes aminogène ont été protégés par un groupe monohalogénoacétyle, avec de la thiourée et une substance basique. Normalement, cette réaction est effectuée dans un solvant à une température voisine de la température ordinaire et dans un grand nombre de cas, cette réaction devient complète en un temps variant de 1 à 10 heures et davantage. Le solvant peut être un quelconque solvant qui n'interférera pas avec la présente réaction.

   Ainsi, on peut mentionner des éthers, par exemple l'éther éthylique, tétrahydrofurane, dioxane, etc.; des alcools inférieurs, par exemple méthanol, éthanol, etc.; des hydrocarbures halogénés, par exemple chloroforme, dichlorure de méthylène, etc.; des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle; des cétones, par exemple l'acétone, méthyléthylcétone, etc.; de l'eau et différents mélanges de ces solvants.

  
Cette réaction pour éliminer le groupe N-halogénoacétyle

  
 <EMI ID=57.1> 

  
sition 3 du composé (I) ne se poursuit pas longtemps quand la thiourée seule agit sur le composé (I). Toutefois, si le composé (I) réagit avec la thiourée et une substance basique, la réaction souhaitée pour éliminer le groupe monohalogénoacétyle a lieu d'une façon sélective et lentement pour donner le composé &#65533;-carbamoyloxyméthyle (I). Comme substance basique on peut utiliser dans ce but un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux d'un acide carboxylique aliphatique inférieur ou

  
 <EMI ID=58.1> 

  
rieure à 9,5 et de préférence comprise entre 9,8 et 12. Comme exemples de ce sel d'acide carboxylique aliphatique inférieur, on peut mentionner les sels d'acides carboxyliques aliphatiques

  
 <EMI ID=59.1>  sodium, de potassium, de calcium, de baryum, le formiate de sodium, propionate de sodium, hexanoate de potassium, etc. Comme exemples de ladite base minérale, on peut citer les sels de métaux alcalins de l'acide carbonique)tels que les carbonates de sodium de potassium, etc. La base organique peut par exemple être une des amines mono-, di- ou tri-substitué-es par des groupes alkyle inférieur, le groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple triméthylamine, triéthylamine, éthylamine, méthylamine, diéthylamine, diméthylamine, tributylamine, dibutylamine, butylamine, etc.; et des amines cycliques à 5 ou 6 chaînons substitués sur l'azote par des groupes alkyle inférieur de 1 ou 2 atomes de carbone) tels que la N-méthylpyrrolidine, la N-éthylpyrrolidine, N-méthylpipérazine, Néthylpipérazine, etc.

   Bien que, comme on le dit ci-dessus, la thiourée soitùtilisée dans cette réaction, celle-ci peut aussi être effectuée avec succès avec des thiourées N- ou N,N-substi-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
noacétamidolcéphalosporine de formule (V)

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
est un reste d'un composé nucléophile, est préparé en faisant réagir un composé de formule (IV)

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
un groupe acyloxy, carbamoyloxy ou de l'halogène, avec un composé nucléophile, en éliminant ensuite s'il le faut le groupe protecteur du groupe aminogène (Procédé 2).

  
 <EMI ID=65.1> 

  
(IV), on peut par exemple citer les groupes acyloxy dérivés d'acide carboxylique aliphatique inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone qui peuvent éventuellement être substitués par des groupes oxo, carboxyle ou éthoxycarbamoyle, par exemple des radicaux acétyloxy, propionyloxy, 3-oxobutyryloxy, 3-carboxypropionyloxy, 3-éthoxy-carbamoylpropionyloxy, 4-carboxybutyryloxy, etc.; et des groupes, acyloxy dérivés d'acide carboxylique aromatique, qui peuvent éventuellement 'Etre substitués par des radicaux hydroxyle, carboxyle, carboéthoxy-carbamoyle ou carboéthoxysulfamoylè, par exemple les groupes mandelyloxy, 2carboxybenzoyloxy, 2-(carboéthoxycarbamoyl)benzoyloxy et 2-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
peut ëtre par exemple du chlore, brome ou iode. Le reste d'un

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
réaction toutefois, il est généralement avantageux d'utiliser un composé (IV) ayant un groupe acyloxy dériva d'acide carboxylique aliphatique inférieur tel que acétyloxy. Le composé nucléophile utilisé dans cette réaction est un composé correspc=dant au résidu d'un composé nucléophile désigné par le symbole R5 à la formule (V). On préfère surtout les composés thiol hétérocycliques, par exemple les composés mercapto,qui peuvent contenir un substituant. Parmi les composés nucléophiles corres-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
vent être utilisés sous leur forme libre, bien qu'il soit préférable de les utiliser sous la forme de sels de métaux alcalins, par exemple des sels de sodium ou de potassium. Cette réaction est de préférence effectuée dans un solvant. Par exemple, on peut utiliser de l'eau,de l'eau lourde ou un solvant organique qui est facilement miscible avec l'eau et ne réagit pas avec les réactifs, par exemple le diméthylformamide, diméthylacétamide, dioxane, acétone, alcool, acétonitrile, diméthylsuif oxyde et tétrahydrofurane. Bien que la température de la réaction et la durée de celle-ci varient; avec ces facteurs tels que les matières spéciales de départ et le solvant utilisé, la température est généralement de 0 à 100[deg.]C,de préférence de 30 à
70[deg.]C,et la durée de 2 à 48 heures, de préférence de 3 à 15 heures.

   La réaction est effectuée de préférence au voisinage de la neutralité et a lieu dans un pH compris entre environ 2 et 8, de préférence à pH 5 à 8. Le cours de cette réaction peut quelque-fois être rendu lent en ajoutant un sel d'ammonium quaternaire ayant une tension superficielle&#65533;tel que du bromure de triméthylbenzylammonium ou du bromure de triéthylbenzylammonium ou de l'hydroxyde de triéthylbenzylammonium. De plus, des résultats plus satisfaisants sont obtenus quand la réaction est effectuée dans une atmosphère de gaz inerte, telle- que dé l'azote .  afin d'empêcher l'oxydation par l'air atmosphérique des composés mercapto.

  
(3) Le. dérivé céphalosporine de formule (I) peut aussi être préparé en soumettant un dérivé 7-[2-(2-amino-thiazol-

  
 <EMI ID=70.1> 

(VI) 

  

 <EMI ID=71.1> 


  
 <EMI ID=72.1> 

  
lation) est effectuée en faisant réagir le composé (VI) avec un agent de méthylation (Procédé 3).

  
Cette réaction de 0-méthylation est normalement effectuée dans un solvant tout en refroidissant avec de la glace ou au

  
(0[deg.] à 40[deg.]C, de préférence 5[deg.] à 30[deg.]C)

  
voisinage de la température ordinaire/ et, dans un grand nombre

  
, ce 5 minutes à <2> heures-. solvant

  
 <EMI ID=73.1> 

  
peut être un quelconque solvant qui n'interfère pas avec les réactifs,tels que les éthers, par exemple tétrahydrofurane, dioxane, etc.; les alcools inférieurs, par exemple méthanol, éthan&#65533;, etc.; les hydrocarbures halogénés, par exemple chloroforme, chlorure de méthylène, etc.; des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, de butyle, etc.; des amides, par exemple

  
 <EMI ID=74.1> 

  
la chimie organique, tel qu'un halogénure de méthyle (par exemple iodure de méthyle, bromure de méthyle), sulfate de diméthyle, diazométhane, etc.

  
Cette réaction peut avoir lieu lentement en présence d'une base convenable)sauf dans le cas du diazométhane. Comme base de ce genre, on utilise normalement une base minérale telle qu'un sel de métal alcalin de l'acide carbonique ( par,exemple carbonate de sodium, carbonate de potassium), des hydroxydes

  
de métaux alcalins (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium). Si la stabilité du composé (VI) doit être prise en considération, cependant.le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou produits analogues est de préférence utilisé. Cette réaction peut aussi être utilisée dans un tampon à pH d'environ 7,5-8,5.

  
Les composés céphalosporine (I) qui sont préparés par les divers procédés de fabrication décrits ci-dessus peuvent chacun

  
 <EMI ID=75.1> 

  
chromatographie sur colonne, l'extraction, la précipitation, la recristallisation, etc. Si nécessaire, chacun de ces composés peut être traité par des procédés connus en soi pour obtenir les sels, les esters désirés.

  
Une des matières de départ pour la présente invention,

  
 <EMI ID=76.1> 

  
ple selon plusieurs procédés différents décrits plus en détail ci-après.

  
(I) En premier lieu, un dérivé de l'acide 4-halogéno-3-oxo-2oxyiminobutyrique de formule (VII)

  

 <EMI ID=77.1> 


  
dans laquelle X est de l'halogène, par exemple du chlore ou du

  
 <EMI ID=78.1> 

  
groupe alkyle inférieur (le 1 à 3 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle ou propyle,est mis à réagir avec la thiourée

  
 <EMI ID=79.1> 

  
noacétique de formule (VIII) :

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1>  respectivement, le composé (VIII) est normalement préparé sous forme d'un mélange de ces isomères syn et anti. Cette réaction est normalement effectuée en faisant réagir un composé de formule (VII) avec une thiourée dans un solvant organique)tel que l'éthanol, le méthanol ou tétrahydrofurane à la température

  
 <EMI ID=83.1> 

  
dérivé du mélange obtenu d'isomères syn- et anti- du composé
(VIII), un des procédés suivants peut être utilisé avec succès. Ainsi, ces procédés comprennent le procédé de cristallisation fractionnée, qui est basé sur l'avantage dû à la différence d'aptitude à la cristallisation ou de solubilité des isomères du composé (VIII) lui même d'm sel de composé (VIII) halohydraté, (par exemple bromhydrate ou chlorhydrate) ou d'un dérivé du composé (VIII) avec; un groupe protecteur sur son groupe 2-aminogène, le groupe protecteur,(par exemple monochloracétyle ou dichloracétyle) ayant été introduit par un procédé connu en soi; l'isolation par chromatographie et/un procédé tel que lorsque le composé (VIII) ou le composé (VIII) avec groupe protecteur sur le groupe 2-aminogène est hydrolysé, sur sa posi-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
Dans le procédé dernièrement mentionné, à cause de la vitesse plus élevée d'hydrolyse pour l'isomère anti que pour l'isomè-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
miné. La réaction d'hydrolyse de la liaison ester du composé
(VIII) avec ou sans un substituant sur son groupe 2-aminogène, 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
valents molaires d'un hydi-oxyde de métal alcalin, par exemple de l'hydroxyde de potassium ou de l'hydroxyde de sodium à une

  
 <EMI ID=87.1> 

  
dans l'eau ou dans un mélange d'eau avec un solvant organique miscible avec l'eau, par exemple méthanol, éthanol, acétone,

  
 <EMI ID=88.1> 

  
acétamide. Si R6 dans le composé (VIII) est de l'hydrogène,

  
 <EMI ID=89.1> 

  
posé (VIII) dans lequel R6 est un groupe méthyle, en soumettant le premier composé (VIII) à la méthylation. Cette réaction de méthylation est normalement effectuée dans un solvant tout en * (0[deg.] à 100[deg.]C, de préférence 10[deg.] à 50[deg.]C). La durée de la réaction

  
est de l'ordre de 1 à 30 heures,et de préférence de 1 à 5.heures. 

  
refroidissant par de la glace ou à des températures voisines

  
de la température ordinaire et,dans un grand nombre de cas

  
est terminée au bout de quelques minutes à plusieurs heures. Dans ce but, le solvant utilisé peut être un quelconque type

  
de solvant, seulement s'il n'interfère pas avec la réaction. Par exemple, on peut utiliser le tétrahydrofurane, le dioxane, méthanol, éthanol, chloroforme, dichlorure de méthylène, acétate d'éthyle, de butyle, N,N-diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide et l'eau,ainsi que des mélanges de ces solvants. Comme agent de méthylation, on peut mentionner les halogénures de méthyle, par exemple iodure de méthyle et bromure de méthyle; le diméthylsulfate et le diazométhane; pour en citer quelquesuns. Dans tous les cas sauf si le diazométhane est utilisé,

  
 <EMI ID=90.1> 

  
réagir avec ledit agent de méthylation en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (par exemple carbonate de sodium, carbonate de potassium, etc.) ou d'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc.). Quelques-unes des constantes physiques des isomères syn des composés (III) et (VIII) ainsi obtenus sont indiqués ci-dessous comparativement aux constantes physiques des isomères anti correspondants (voir tableau 1)

  
Tableau 1
 <EMI ID=91.1> 
 
 <EMI ID=92.1> 
 
 <EMI ID=93.1> 
 Remarques : s : singulet

  
Le groupe méthoxyimino (hydroxyimino) dans l'isomère "syn" est cis par rapport à la fonction carboxyle, et dans l'isomère "anti" est trans par rapport à la fonction carboxyle.

  
(II) Procédé pour la fabrication sélective du composé (III)
(isomère syn) est décrit ci-après. Tandis que la réaction mentionnée ci-dessus du composé (VII) avec la thiourée donne un mélange d'isomères syn et anti du composé (VIII), dans un grand nombre de cas l'isomère anti du composé (VIII) prédomine. L'étude de la demanderesse sur les conditions de la réaction de cyclisation donne une idée des conditions pour conduire à

  
 <EMI ID=94.1> 

  
réaction, du composé (VII) avec la thiourée pour produire le composé (VIII) est effectuée dans les conditions décrites ci-

  
 <EMI ID=95.1>  un rapport compris entre 2 : 98 et 50 : 50.

  
La demanderesse a découvert toutefois, que si cette réaction de cyclisation est effectuée dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant miscible avec l'eau, tel que le méthanol,

  
 <EMI ID=96.1> 

  
mide,N,N-diméthylacétamide ou N-méthylpipéridone et en présence d'une substance basique, l'isomère syn du composé (VIII) est fabriqué sélectivement (normalement dans un rapport d'environ
85:15 à 100:0). Comme substance basique utilisable en vue de cette réaction, on peut mentionner les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs,et des bases minérales ou organiques ayant une valeur pKa qui n'est pas inférieure à 9,5, de préférence comprise entre 9,8 et 12,0.

   Comme exemples de sels d'acide carboxylique aliphatique inférieur, on peut mentionner les sels des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone, tels qua l'acétate de sodium, de potassium, de calcium, de baryum, le formiate de sodium, le propionate de sodium, l'hexanoate de potassium, etc.;tandis que les bases minérales mentionnées ci-dessus comprennent les sels de métaux alcalins de l'acide carbonique tels que carbonate de sodium, carbonate de potassium, etc.

   Comme bases organiques, on peut mentionner des amines tri-alkyl( inférieur)substituées dont le groupe alkyle inférieur comporte 1 à 4 atomes de carbone telles que la triméthylamine, triéthylamine, tributylamine, etc., et des amines cycliques à 5 ou 6 chaînons substitués sur l'azote par des groupes alkyle inférieur de 1 ou 2 atomes de carbone, tels que la N-méthylpyrrolidine, N-éthylpyrrolidine, N-méthyl-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
N,N-diméthylacétamide ou N-méthylpyrrolidone est utilisé comme solvant, il n'est pas toujours nécessaire d'ajouter ladite substance basique .. *

  
(III) Le composé (VIII) (isomère syn) peut aussi être préparé sélectivement par le procédé suivant. Ainsi, dans une recherche ultérieure pour un procédé d'une fabrication sélective de l'isomère syn, la demanderesse a découvert qu'en faisant réagir un dérivé de l'acide 2-aminothiazol-4-ylglyoxyle de formule

  
 <EMI ID=98.1> 

  
heures (de préférence de 1 à 5 heures). 

  

 <EMI ID=99.1> 


  
 <EMI ID=100.1> 

  
Normalement cette réaction peut être effectuée lentement dans un solvant convenable à pH d'environ 4,0 à 9,0. Le solvant mentionné peut être un quelconque type de solvant sauf s'il in-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, dioxane, etc.; des alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, etc.; des hydrocarbures halogénés tels que chloroforme, dichlorure de méthylène, etc.; des esters tels que acétate d'éthyle, acétate de butyle, etc.; de l'eau; et des mélanges de ces solvants.

  
 <EMI ID=102.1> 

  
ordinaire, elle peut être accélérée par chauffage. La température et la durée de la réaction sont généralement de l'ordre de 0[deg.] à
100[deg.]C (de préférence de 0[deg.] à 50[deg.]C) et de 1 à 10 heures (de préférence de 1 à 5 heures).

  
Le composé de départ (IX) pour cette réaction peut être préparé selon la réaction décrite ci-après. Par exemple, l'hydrolyse du composé ni trône de formule (X)

  

 <EMI ID=103.1> 


  
dans laquelle R2 et R7 ont déjà été définis donnent le composé
(IX). Cette réaction d'hydrolyse a lieu lentement en présence d'acide minéral et est effectuée normalement dans un solvant.-  Comme exemples d'acide minéral, on peut mentionner l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc. Le solvant peut être un quelconque des types désirés qui n'interfère pap avec la réaction. Ainsi on peut mentionner par exemple tétrahydrofurane, dioxane, etc.; des alcools, par exemple méthanol, éthanol, etc.; des cétone$, par exemple l'acétone, méthyléthylcétone; l'eau et des mélanges de ces solvants. Normalement, cette réaction peut être effectuée tout en refroidissant avec de la glace ou à la température ordinaire. Le composé de départ (X) peut être préparé en soumettant un

  
 <EMI ID=104.1> 

  
dont le groupe aminogène en position 2 a été protégé, à la mé- 

  
i  <EMI ID=105.1> 

  
thylation. Les conditions de cette réaction de méthylation sont essentiellement les mêmes que les conditions dans lesquelles le composé indiqué ci-dessus (VIII) dans lequel R6 est l'hydrogène est méthylé. (voir procédé ci-dessus N[deg.] (I)).

  
Dans les conditions de méthylation ainsi décrites, la mé-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
comme produit dominant.

  
Le composé de formule (VII) peut être préparé par exemple par le procédé décrit dans Journal of Médicinal Chemistry, 16,

  
 <EMI ID=108.1> 

  
RFA à l'inspection publique N[deg.]2 556 736 ou bien par des procédés identiques à ceux-ci. Le composé de formule (II) utilisé dans la présente invention peut être préparé par exemple par un pro-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
la demande de brevet RFA N[deg.] 2 607 064 (demande de brevet hollandais N[deg.] 7 601 902), la demande de brevet RFA N[deg.] 2 619 243, la demande de brevet japonaise n[deg.] 52083/1975, les demandes de brevet RFA N[deg.] 2 460 331 et 2 460 332 ou bien par des procédés analogues à ceux-ci.

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
paré par exemple par le procédé décrit ci-dessous :
(voir suite des réactions page 21) 
 <EMI ID=112.1> 
  <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
a été défini précédemment.

  
La réaction du dérivé, de l'acide 3-désacétyl-céphalosporanique de formule (A) avec un monohalogénoacétyl-isocyanate (B) est normalement effectuée lentement en mettant en contact les deux réactifs dans un solvant approprié,soit en refroidissant avec de la glace,soit à la température voisine de la température ordinaire. Le solvant utilisé dans ce but peut être un quelconque solvant qui n'interfère pas avec cette réaction. Par exemple des éthers tels que l'éthyléther, tétrahydrofurane, dioxane, etc.; des cétones telles que acétone, méthyléthylcétone, etc.;

  
des hydrocarbures halogénés tels que chloroforme, dichlorure

  
de méthylène,trichloréthane, etc.; des esters tels que acétate d'éthyle, acétate de butyle, etc.; et des mélanges de ces sol-

  
 <EMI ID=115.1> 

  
composé de départ (A). Le monohalogénoacétyl-isocyanate (B) peut être préparé par exemple par le procédé décrit dans Journal of

  
 <EMI ID=116.1> 

  
La réaction pour éliminer le groupe 7-acyle du composé de formule (C) [ou (g)] peut être l'une quelconque des réactions utilisées généralement pour la désacylation des pénicillines

  
et céphalosporines. Ainsi, par exemple, le procédé décrit dans les demandes de brevet RFA N[deg.] 2 460 331 et 2 460 332, les demandes de brevet japonaises Na 13862/1966, 40899/1970 et N[deg.]
34387/1972 et le brevet U.S. n[deg.] /', etc peut*. être utilisé-avec succès. A titre d'illustration, le composé (C) [ou (g)] est traité avec un agent formant un halogénure d'imide pour obtenir l'halogénure d'imide correspondant d'abord puis ce dernier composé est ensuite traité avec un alcool pour avoir l'imide éther correspondant. Cet imide-éther est hydrolysé en dérivé 7-amino correspondant (d) [ou (h)].

  
Comme agent formant l'halogénure d'imide, on peut utiliser

  
 <EMI ID=117.1> 

  
fre et les halogénures d'acide dérivés de leuis oxy-acides

  
(par exemple oxychlorure de phosphore, pentachlorure de phosphore trichlorure de phosphore, chlorure de thionyle, phosgène,

  
 <EMI ID=118.1> 

  
chlorure de para-toluènesulfonyle, etc.), par exemple. Cette réaction formant l'halogénure d'imide est normalement effectuée avantageusement dans un solvant. Les solvants utilisés dans ce but comprennent non seulement les solvants inertes classiques

  
 <EMI ID=119.1> 

  
des amines tertiaires (telles que triéthylamine, pyridine, diméthylaniline, etc.) et d'autres solvants ainsi que des mélanges de ces solvants. La réaction formant des imide-éthers est effectuée en mettant en contact le mélange réactionnel d'halogénure-imide avec un alcool. Les alcools qui peuvent être normalement utilisés comprennent les alcanols inférieurs contenant

  
1 à 4 atomes de carbone, tels que méthanol, éthanol et n-butanol. L'hydrolyse mentionnée ci-dessus est effectuée en mettant en contact le mélange réactionnel contenant le produit imidoéther avec de l'eau. Afin d'éviter les réactions secondaires, les réactions mentionnées ci-dessus sont de préférence effectuées sous refroidissement.

  
La réaction pour éliminer le groupe monohalogénoacétyle

  
du composé(c) (ou (e)] est pratiquement la même réaction que celle utilisée pour éliminer le même groupe du composé (I) qui est décriteprécédemment.

  
En se référant aux formules (A) et (B) ci-dessus, les groupes

  
 <EMI ID=120.1> 

  
suivants : tels que des groupes acyle dérivés d'acide carboxy-

  
 <EMI ID=121.1> 

  
ne, et des groupes acyle dérivés d'acide carboxylique cycloaliphatique contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple des groupes formyle, acétyle, propionyle, hexanoyle, butanoyle, heptanoyle, octanoyle, cyclopentanoyle, etc.; des groupes acyle dérivés d'acide carboxylique aliphatique inférieur (jusqu'à 4 atomes de carbone) substitué par des groupes phényle ou phénoxy,

  
 <EMI ID=122.1> 

  
propionyle, a-phénoxybutyryle, para-nitrophénylacétyle, etc.; des groupes acétyle ou thioacétyle substitués par un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comprenant un hétéro-atome

  
 <EMI ID=123.1> 

  
comprenant ledit hétéro-atome et 1 ou 3 hétéro-atomes supplémentaires choisis dans la classe consistant de N,S et 0, ce dernier groupe hétérocyclique pouvant à son tour être éventuellement substitué par un groupe aminogène ou hydroxyle,ou par le groupe

  
 <EMI ID=124.1>  acétyle, tétrazplylacétyle, tétrazolylthioacétyle, a-(2-pyridyloxy)

  
 <EMI ID=125.1> 

  
hydroxythiazol-4-yl)-acétyle, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-acétyle, 4-pyridylthioacétyle, 1-pyrazolylacétyle, 2-furylacétyle, 6-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
thio-3-oxobutyryle, 4-carbamoylméthylthio-3-oxo-butyryle, etc.;  des groupes phénylacétyle oc-substitués, par exemple groupes man-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
glycyle substitués en position a par un noyau à 5 ou 6 chaînons comprenant un atome d'oxygène ou de soufre comme hétéro-atome,

  
 <EMI ID=128.1> 

  
un atome d'azote comme hétéro-atome supplémentaire, ce dernier noyau est substitué par un radical aminogène ou hydroxyle, par

  
 <EMI ID=129.1> 

  
diénylglycyle, thiénylglycyle, para-hydroxyphénylglycyle, furylglycyle, 2-aminothiazol-4-ylglycyle, 2-hydroxythiazol-4-ylglycyle, etc.; des groupes acyle dérivés d'acide carboxylique aliphatique diaubstitué tels que des groupes 5-amino-5-carboxyvaléryle, etc.; et des groupes acyle hétérocycliques, par exemple 5-méthyl-3-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
Le composé (A) peut être préparé généralement (1) par acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) avec un agent d'acylation correspondant au groupe acyle,représenté par 5. , selon des procédés connus pour l'acylation d'un groupe aminogène sur la position 7 d'une céphalosporine mentionnée ci-dessus, et en éliminant le groupe 3-acétyle par des enzymes à partir de la même céphalosporine ayant un groupe 3-acétoxyméthyle:(Biochemical Journal _81, 591(1961));ou bien (2) en préparant par fermentation

  
 <EMI ID=131.1> 

  
carboxylique (acide céphalosporadésique, désacétylcéphalosporine 0, DCPC) [Nature 246, 154(1973); demande de brevet japonaise

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
posé nucléophile selon la présente invention peut être synthéti- <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
lir

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
celui-ci. D'une autre façon, ce composé peut être préparé en appliquant le procédé (1) mentionné ci-dessus au composé (III)

  
 <EMI ID=139.1> 

  
peut obtenir par un des procédés mentionnés ci-dessus en tant que procédés de préparation du composé/ou de procédés analogues à ceux-ci. Le composé (VI) peut être préparé par exemple selon un procédé analogue à celui décrit dans la demande de brevet

  
 <EMI ID=140.1> 

  
mère syn du composé (VIII) dans lequel R6 est de l'hydrogène.

  
La présente invention est illustrée plus en détail par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après, auxquels toute variante peut être apportée sans sortir du cadre de la présente invention. Dans ces exemples, "g", "mg","kg", "ml",

  
 <EMI ID=141.1> 

  
"partie par million", "Herz", "mega Herz", "Mole", "milliMole", "microgramme", "Calculé", "diméthylsulfoxyde, "Nanomètre", et "décomposé", respectivement. Les résines dites "Amberlite" sont des produits fabriqués par Rohm & Haas Co. aux U.S.A. Toutes les températures sont/corrigées et les pourcentages sont tous exprimés en poids sauf indication contraire. Les spectres RMN donnés ici sont mesurés en utilisant un spectromètre modèle

  
 <EMI ID=142.1> 

  
lane comme référence interne ou externe et toutes les valeurs 6 sont exprimées en ppm. Le symbole s signifie singulet, d

  
 <EMI ID=143.1> 

  
tante de couplage.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 1

  
Dans une solution de 13,3 g de carbonate de sodium dans 120 ml d'eau, on dissout 10 g d'éthyle 3-oxo-2-hydroxyimino-butyrate, puis on ajoute 30 ml de méthanol. Le mélange est refroidi avec de la glace et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte
15,8 g de diméthylsulfate en l'espace de 3 minutes. Une fois l'addition goutte à goutte terminée, le bain de glace est enlevé et le mélange est agité à la température ordinaire pendant
40 minutes. Le mélange réactionnel (pH 8 ou supérieur à 8)

  
est extrait deux fois avec l'acétate d'éthyle et les extraits sont rassemblés, lavés avec de l'eau et séchés. Le solvant est ensuite chassé par évaporation sous pression réduite et le résidu est distillé sous pression réduite. Par ce procédé on ob-

  
 <EMI ID=144.1> 

  

 <EMI ID=145.1> 


  
 <EMI ID=146.1> 

  
Exemple de référence 2

  
(1) Dans 120 ml de chloroforme, on dissout 27,3 g d'éthyle3oxo-2-méthoxyiminobutyrate et la solution est chauffée à 4000. Ensuite, une solution de 25,3 g de brome dans 30 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 30 minutes. On agite le mélange et on le laisse réagir à la température ordinaire pendant une heure. Le mélange réactionnel est lavé successivement avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis de l'eau.,et la couche organique est séchée. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression

  
 <EMI ID=147.1> 

  
iminobutyrate sous forme d'un produit huileux. Spectre RMN (60 MHz, dans CDC13) :

  
 <EMI ID=148.1> 

  
BrCH2C0)

  
(2) Dans 20 ml d'éthanol, on dissout 5 g du produit ci-dessus, puis on ajoute 1,8 g de thiourée. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le précipité est recueilli par filtration et dissous dans 20 ml d'eau,

  
 <EMI ID=149.1> 

  
séparée est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée et séchée. Ensuite, l'acétate d'éthyle est chassé par évaporation pour obtenir des cristaux blancs . La recristallisation dans l'éthanol donne 2,6 g (57,2%', d'éthyle 2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (anti) -méthoxyiminoacétate

  
 <EMI ID=150.1> 

  

 <EMI ID=151.1> 


  
 <EMI ID=152.1> 

  
(3) le. filtrat. obtenu, en recueillant la première récolte de cristaux précipités est concentré sous pression réduite et on ajoute du bicarbonate de sodium au précipité. Le mélange est extrait avec l'acétate d'éthyle et l'huile obtenue à partir de la couche d'acétate d'éthyle est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice. Par ce procédé on obtient 59 mg

  
 <EMI ID=153.1> 

  

 <EMI ID=154.1> 


  
 <EMI ID=155.1> 

  
6,74 ppm (1H, s., thiazole 5H)

  
Exemple de référence 3

  
 <EMI ID=156.1> 

  
et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 3 heures. L'éthanol est ensuite chassé par évaporation sous pression réduite et on ajoute 350 ml d'eau. La couche aqueuse est lavée avec de l'éther, neutralisée avec du bicarbonate de sodium (pH 7,5) et extraite avec un mélange acétate d'éthyletétrahydrofurane (1:1). La couche organique est lavée avec de l'eau et séchée. Le solvant est ensuite chassé par distillation pour obtenir 45 g de produit cristallisé.

  
Une portion de 1 g du produit ci-dessus est prélevée et purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant d'élution : acétate d'éthyle-n-hexane). La première fraction donne 650 mg d'isomère anti d'éthyle -2-(2-amino-thiazol4-yl)-2-hydroxyiminoacétate et 150 mg d'isomère syn sont obtenus à partir de la seconde fraction. Isomère anti cristaux  <EMI ID=157.1> 

  

 <EMI ID=158.1> 


  
 <EMI ID=159.1> 

  
Exemple de référence 4

  
Dans 150 ml d eau, sont dissous 10,6 g de carbonate de so-

  
 <EMI ID=160.1> 

  
150 ml de tétrahydrofurane et 50 ml de méthanol. Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte 12,6 g de diméthyl-sulfate en l'espace de 5 minutes. Une fois l'addition goutte à goutte terminée, le bain de glace est enlevé et

  
le mélange est agité à la température ordinaire. Durant l'agitation, des cristaux blancs commencent à se séparer. Au bout de

  
3 heures, la plus grande partie du solvant organique est chassée par distillation sous pression réduite et le résidu est refroidi avec de la glace. Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché. Par le procédé ci-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
méthoxyiminoacétate sous forme de cristaux blancs. Par son spectre RMN et les autres propriétés, ce produit est bien

  
 <EMI ID=162.1> 

  
Exemple de référence 5

  
Dans 10 ml de N,N-diméthylacétamide, on dissout 2,15 g

  
 <EMI ID=163.1> 

  
de la glace, on ajoute goutte à goutte 1,27 g de chlorure de chloracétyle. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 30 minutes, puis à la température ordinaire pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec 50 al d'eau et extrait deux fois avec 100 ml chaque fois d'acétate d'éthyle. Les extraits sont rassemblés, lavés successivement avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchés.

  
Le solvant est ensuite chassé par évaporation, ce qui permet d'obtenir 2,04 g d'éthyl 2-(2-chloracétamidothiazol-4-yl)-2-

  
 <EMI ID=164.1> 

  

 <EMI ID=165.1> 


  
 <EMI ID=166.1> 

  
7,15 ppm(1H, s., thiazole 5-H)

  
Exemple de référence 6

  
A une solution de 9 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 85 ml d'eau et 452 ml d'éthanol, on ajouta 9,62 g

  
 <EMI ID=167.1> 

  
acétate et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. L'éthanol est chassé par distillation sous pression réduite et, après avoir ajouté 85 ml d'eau, on lave

  
le résidu avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est réglée à pH 2 avec l'acide chlorhydrique à 10 % et extraite

  
deux fois avec des portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits sont rassemblés, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés. Le solvant est ensuite chas-

  
 <EMI ID=168.1> 

  

 <EMI ID=169.1> 


  
Spectre RMN (60 MHz, dans d6-DMSO) : 3,95 ppm(3H, singulet,

  
 <EMI ID=170.1> 

  
(1H, singulet, thiazole 5-H).

  
Exemple de référence 7

  
 <EMI ID=171.1> 

  
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétate sont chloracétylés avec du chlorure de chloracétyle comme dans l'exemple de référence 5,et on ajoute 30 ml d'éther au mélange résultant des formes syn et anti d'éthyle 2-(2-chloracétamidothiazol-4-yl)-2méthoxyiminoacétate. Les cristaux qui :se sont séparés. sont   <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
Rendement 600 mg.

  
L'huile obtenue par concentration du filtrat (2,42 g d'un

  
 <EMI ID=174.1> 

  
879 mg d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 5 ml d'eau et 80 ml d'éthanol, tout en refroidissant avec de la glace et le tout est agité à cette température pendant 15 minutes. L'éthanol est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est dilué avec 50 ml d'eau et extrait deux fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et séchée. L'acétate d'éthyle est chassé par distillation, ce qui permet d'obtenir 577 mg

  
 <EMI ID=175.1> 

  
tate [Produit (B)]. Par son spectre RMN et ses autres propriétés, ce produit est identique à l'isomère syn préparé dans

  
 <EMI ID=176.1> 

  
donnent un rendement total de 1 076 g, soit un taux de récupération de 96,8 %.

  
Exemple de référence 8

  
Dans 600 ml de tétrahydrofurane aqueux à 50 %, sont dissous

  
 <EMI ID=177.1> 

  
ajoute 155 g d'acétate de sodium trihydraté et 53,2 g de thio-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
4 heures. Le mélange réactionnel est réglé à pH 7,0 avec du bicarbonate de sodium et, après avoir ajouté du chlorure de

  
 <EMI ID=179.1> 

  
Les extraits sont rassemblés, lavés avec de l'eau et séchés.

  
Le tétrahydrofurane est ensuite chassé par distillation pour

  
 <EMI ID=180.1> 

  
résultats, on trouve que ce produit est un mélange 82:18 des isomères syn et anti.

  
Une réaction identique est effectuée sans utiliser l'acétate de sodium. En se basant sur les mêmes critères, on trouve que le produit résultant est un mélange 25:75 des isomères

  
 <EMI ID=181.1>  

  
Exemple de référence 9

  
On répète la réaction de l'exemple de référence 8, sauf qu'on utilise de l'éthanol aqueux à 50 % au lieu de tétrahydrofurane aqueux à 50 %. Dans ce cas également, si l'acétate de sodium est utilisé, on obtient un mélange 83:17 des isomères syn et anti

  
 <EMI ID=182.1> 

  
contraire, si l'acétate de sodium n'est pas utilisé, la réaction

  
 <EMI ID=183.1> 

  
proportions des isomères syn et anti est déterminée par le spectre

  
 <EMI ID=184.1> 

  
Exemple de référence 10

  
On répète la réaction de l'exemple de référence 9.sauf

  
qu'on utilise le N,N-diméthylacétamide'à la place de mélange aqueux à 50% tétrahydrofurane-acétate de sodium. Ce procédé donne un mélange 85:15 des isomères syn et anti d'éthyle. 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétate.

  
Exemple de référence 11

  
Dans 10 ml d'éthanol aqueux à 50 %, sont dissous 200 mg

  
 <EMI ID=185.1> 

  
sous pression réduite et le résidu est dilué avec 10 ml d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et séchée. L'acétate d'éthyle est en-

  
 <EMI ID=186.1> 

  
mélange 83:17 des isomères syn et anti.

  
Exemple de référence 12

  
Dans 70 ml d'éthanol contenant 10 % d'HCl, on met en sus-

  
 <EMI ID=187.1> 

  
pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression-réduite puis, après avoir ajouté 10 ml d'eau, le résidu est réglé à pH 7,5 avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et extrait par l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau et séchée. L'acétate d'éthyle est ensuite chassé par distillation et le résidu, est

  
 <EMI ID=188.1> 

  

 <EMI ID=189.1> 


  
Exemple de référence 13

  
Dans 50 ml d'acide chlorhydrique 1N, on dissout 1 g du même N-(2-aminothiazol-4-yl-éthoxycarbonyl)méthylèneméthylamine Noxyde,utilisé dans l'exemple de référence 12 et la solution est agitée à la température ordinaire pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec du carbonate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Ensuite, le procédé de l'exemple de référence 12 est répété pour avoir 0,5 g d'éthyle 2-aminothiazol-4-ylglyoxylate. En se basant sur la RMN et d'autres résultats on trouve que ce produit est celui obtenu dans l'exemple de référence 12.

  
Exemple de référence 14

  
Dans 20 ml d'éthanol contenant 10 % d'HCl, on met en suspension 1,2 g de la méthylnitronedu 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
(syn)-hydroxyiminoacétate, c'est-à-dire le N-(2-aminothiazol4-yl-éthoxycarbonyl)méthylèneméthylamine-N-oxyde, fondant à
111,6[deg.]C et la suspension est agitée à la température ordinaire pendant 16 heures. Ensuite, on répète le procédé de l'exemple

  
 <EMI ID=190.1> 

  
glyoxylate sous forme de cristaux jaunes. Par le spectre RMN et les autres propriétés, on trouve que ce produit est identique à celui obtenu dans l'exemple de référence 12.

  
Exemple de référence 15

  
A un mélange de 10 ml de tétrahydrofurane et de 5 ml d'acé-

  
 <EMI ID=191.1> 

  
on ajoute un excès d'une solution diazométhane-éther. On laisse le mélange reposer à température ordinaire pendant 2 jours. Ensuite, le diazométhane résiduel est décomposé avec l'acide acétique, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Par ce procédé, on obtient 0,8 g du composé méthyl-nitrôn e, c'est-à-dire le N-(2-aminothiazol-4-yl-éthoxycarbonyl)méthylène- <EMI ID=192.1> 

  

 <EMI ID=193.1> 


  
 <EMI ID=194.1> 

  
(1H, singulet, thiazole 5-H).

  
Exemple de référence 16

  
A une solution de 23 mg de sodium dans 8 ml de méthanol,

  
 <EMI ID=195.1> 

  
xyiminoacétate (point de fusion 145,3[deg.]C) et, à la température ordinaire, 280 mg de iodure de méthyle. Le mélange est agité pendant 45 minutes, après quoi il est concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué avec de l'eau (pH 7 ou supérieur à 7) et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est recristallisé dans un mélange tétrahydrofuraneacétate d'éthyle. Par ce procédé, on obtient 160 mg du composé méthylnitrone sous forme de cristaux jaunes. Ce produit est absolument identique à celui obtenu dans l'exemple de référen-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
Exemple de référence 17

  
Le filtrat obtenu après avoir recueilli le précipité d'éthy=

  
 <EMI ID=197.1> 

  
du mélange réactionnel concentré dans le procédé de l'exemple de référence 4, est extrait avec un mélange tétrahydrofuraneacétate d'éthyle (1:1) et l'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré. Au résidu huileux brun est ajouté 20 ml

  
de tétrahydrofurane et le mélange est laissé au repos dans un réfrigérateur toute la nuit. Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration et recristallisés dans l'acétate d'éthyle. Par ce procédé, on obtient 1,3 g de la méthylnitrone de l'éthyle

  
 <EMI ID=198.1> 
 <EMI ID=199.1> 
  <EMI ID=200.1> 

  
+ 

  
N-CH3), 5,34 ppm(2H, large, singulet, NH2), 6,62 ppm

  
 <EMI ID=201.1> 

  
Exemple de référence 18

  
Dans 10 ml de tétrahydrofurane est dissous 1,5 g d'éthyle 4-bromo-3-oxo-2-méthoxyiminobutyrate et, on ajoute ensuite

  
7 ml d'eau, 2,4 g d'acétate de sodium trihydraté et 0,9 g de thiourée. Le mélange est agité à température ordinaire pendant
17 heures, après quoi il est concentré sous pression réduite. Le concentré est ajusté à pH d'environ 1,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué et lavé avec l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est neutralisée avec du bicarbonate de sodium et extraite avec l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite pour avoir 0,8 g de cristaux jaunâtres. Ce produit

  
 <EMI ID=202.1> 

  
te. En se basant sur la RMN et les autres résultats, ce pro-

  
 <EMI ID=203.1> 

  
référence 2.

  
Exemple de référence 19

  
Dans 10 ml de diméthylformamide, sont dissous 2 g d'éthyle 4-bromo-3-oxo-2-méthoxyiminobutyrate, puis on ajoute 1,2 g de thiourée. Le mélange est laissé à réagir à la température ordinaire pendant 5 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on règle le pH du mélange à environ 1,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Ensuite, on répète le procédé de l'exemple de référence 18 pour avoir 1,1 g de cristaux jaune pâle. En se basant sur la RMN et sur d'autres résultats, on trouve que ce produit est un mélange 87:13 des isomères syn et anti

  
 <EMI ID=204.1> 

  
Le lavage du produit avec de petites quantités d'éther donne

  
 <EMI ID=205.1> 

  
Exemple de référence 20

  
1) Dans 80 ml d'acétone anhydre sont dissous 20 g d'acide 7-(5-carboxy-5-benzamidovalérylamido)désacétylcéphalosporanique, puis on ajoute 7 g d'isocyanate de chloracétyle. Le mélange est agité à 20[deg.]C pendant 40 minutes, après quoi on ajoute 200 ml d'éther. Le précipité est recueilli par filtration et lavé avec 50 ml d'éther. Par ce procédé on obtient  <EMI ID=206.1> 

  
cétyl)-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.

  
 <EMI ID=207.1> 

  
0

  
n

  
 <EMI ID=208.1> 

  
5,77 ppm (1H, doublet, 7-H) 

  
(2) Dans 80 ml de dichlorure de méthylène contenant 7,6 ml de

  
 <EMI ID=209.1> 

  
pendant 2 heures 1/2, après quoi, il est refroidi à -40[deg.]C et on ajoute rapidement 37 ml de méthanol froid. Le mélange est ensuiagité à -5[deg.]C pendant 25 minutes et après avoir ajouté 22 ml

  
 <EMI ID=210.1> 

  
ge réactionnel est laissé au repos à 5[deg.]C pendant 1 heure puis le précipité est recueilli par filtration. Par ce procédé on

  
 <EMI ID=211.1> 

  

 <EMI ID=212.1> 


  
 <EMI ID=213.1> 

  
Exemple de référence 21

  
Pendant qu'un mélange d'azide de sodium, d'éthanol et d'eau est agité sous reflux, une solution éthanolique de N,Ndiméthylaminoéthyl-isothiocyanate est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 45 minutes, après quoi on chasse l'éthanol par distillation sous pression réduite. La solution résiduelle est acidifiée avec de l'acide

  
 <EMI ID=214.1>  avec du n-hexane, récupéré par filtration et recristallisé dans le toluène. Par ce procédé, on obtient le 1-(2-N,N-diméthylaminoéthyl)-1H-tétrazol-5-thiol.

  
 <EMI ID=215.1> 

  
Exemple de référence 22

  
(1) Pendant qu'un mélange de glycine-N,N-diméthylamide, triéthylamine et chlorure de méthylène est agité. on ajoute successivement du sulfure de carbone et du iodure de méthyle. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure, après quoi, il est secoué énergiquement avec une solution aqueuse

  
à 5 % d'acide phosphorique. On prélève la couche organique, on

  
 <EMI ID=216.1> 

  
sous pression réduite. Le résidu cristallisé est agité avec du n-hexane, récupéré par filtration et séché. Par le procédé ci-

  
 <EMI ID=217.1> 

  
carbamate de méthyle.

  
IR (KBr, cm" ) : 1626, 1543

  
 <EMI ID=218.1> 

  
dithiocarbamate, d'azidure de sodium et d'éthanol est agité tout en chauffant à 80[deg.]C pendant 6,5 heures. Le mélange réactionnel est réglé à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % puis concentré à siccité sous pression réduite. Le résidu e.st extrait avec 100 ml de méthanol et l'extrait méthanolique est traité avec du charbon activé puis séché. La poudre résiduelle est recristallisée dans l'eau. Par ce procédé on obtient le

  
 <EMI ID=219.1> 

  
5,21(s, CH2C0) 

  
(3) En utilisant une solution d'hydroxyde de sodium, le 1-N,N-

  
 <EMI ID=220.1> 

  
avoir le 1-carboxyméthyl-1H-tétrazole-5-thiol. Point de fusion : 156[deg.]-160[deg.]C (décomposé).

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1>  Exemple de référence 23

  
A 200 ml d'eau, sont ajoutés 38 g de nitrite de sodium et
53 g d'acétoacétate de méthyle,et, tout en refroidissant avec

  
de la glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte 200 ml d'acide sulfurique 4N pendant une durée d'une heure environ. Pendant cette addition goutte à goutte, la température du mélange réactionnel est maintenue à 50-8*Ci Le mélange est ensuite agité dans cette plage de température pendant 2 heures 1/2, après quoi il est extrait deux fois avec chaque fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits sont rassemblés et lavés deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Ensuite, une solution de 96,7 g de carbonate de sodium dans 11 d'eau est-divisée en trois portions égales, avec lesquelles on extrait le 3-oxo-2-hydroxyiminobutyrate de la couche d'acétate d'éthyle ci-

  
 <EMI ID=223.1> 

  
de méthanol et, après refroidissement avec de la glace, on ajoute goutte à goutte 150 g de diméthyl-sulfate tout en agitant pendant environ 10 minutes. Après l'addition goutte à goutte, le mélange est agité à température ordinaire pendant 1 heure 1/2 et extrait deux fois avec 300 ml chaque fois,d'acétate d'éthyle. Les extraits sont rassemblés, lavés avec de l'eau et sèches. L'acétate d'éthyle est ensuite chassé par distillation et le résidu est refroidi avec de la glace, ce qui produit sa solidification. Le résidu solide est recueilli par filtration et lavé avec une petite quantité d'eau. Par ce procédé, on obtient 52,3 g

  
 <EMI ID=224.1> 

  

 <EMI ID=225.1> 


  
 <EMI ID=226.1> 

  
Ensuite, une solution de 40 g de brome dans 50 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte pendant une heure. Après, la réaction

  
 <EMI ID=227.1>  une heure. Le mélange réactionnel est lavé successivement avec
-une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau et la couche organique est séchée. Le solvant est ensuite chassé par distillation pour obtenir 52,1 g de méthy3e-4-bromo-3-oxo-2méthoxyiminobutyrate sous forme d'un produit huileux.

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
4-bromo-3-oxo-2-méthoxyiminobutyrate, puis on ajoute 250.ml d'eau et ensuite, on ajoute 89,1 g d'acétate de sodium trihydraté

  
 <EMI ID=230.1> 

  
ordinaire pendant 18 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute

  
 <EMI ID=231.1> 

  
puis on extrait avec l'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite pour éliminer lo solvant. Au concentré, on ajoute 200 ml d'éther et le précipité obtenu est recueilli par filtration. Par le pro-

  
 <EMI ID=232.1> 

  

 <EMI ID=233.1> 


  
 <EMI ID=234.1> 

  
COOCH3), 4,02 ppm(3H, singulet, =NOCH3), 5,74 ppm
(2H, large,singulet, NH2), 6,74 ppm(1H, singulet thiazole 5-H)

  
Exemple de référence 25

  
,pans 90 ml de N,N-diméthylacétamide sont dissous 21,5 g de

  
 <EMI ID=235.1> 

  
tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte 13,6 g de chlorure de chloracétyle. Le mélange est agité tout en.refroidissant avec de la glace pendant 30 minutes, puis à la température ordinaire pendant 30 minutes. Après avoir ajouté 500 ml d'eau, le mélange réactionnel est extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits sont rassemblés, lavés successivement avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau et séchés. Le solvant est ensuite chassé

  
 <EMI ID=236.1>   <EMI ID=237.1> 

  

 <EMI ID=238.1> 


  
 <EMI ID=239.1> 

  
thiazole-5-H)

  
Exemple de référence 26

  
A une solution de 19,2 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 170 ml d'eau et 900 ml d'éthanol, on ajoute 20 g

  
 <EMI ID=240.1> 

  
noacétate et la solution est agitée à la température ordinaire pendant 2 heures. On chasse l'éthanol par distillation sous pression réduite et, après avoir ajouté 170 ml d'eau, le résidu est lavé avec 200 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est réglée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extraite deux fois avec chaque fois 300 ml d'acétate d'éthyle.

  
Les extraits sont réunis, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés. Le solvant est chassé par distillation pour obtenir 16,8 g d'acide 2-(2-chloro-acétamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétique sous forme de cristaux. Par le spectre RMN et les autres propriétés, on trouve que ce produit est identique à celui obtenu dans l'exemple de référence 6.

  
Exemple de référence 27

  
(1) Six grammes d'acide 7-(5-carboxy-5-benzamidovalérylamido)3-(N-chloracétyl)carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique sont mis en suspension dans 80 ml de dichlorure de méthylène

  
 <EMI ID=241.1> 

  
sant à -50[deg.]C, on ajoute 2,25 ml de trichlorure de phosphore. Le mélange- est agité à -30[deg.]C pendant 1 heure 1/2 jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide. A cette solution, on ajoute 4,17 g de pentachlorure de phosphore et le mélange est agité à -25?C pendant 2 heures 1/2. Ensuite, on le refroidit à -40[deg.]C et on-ajoute rapidement 37 ml de méthanol froid. Le mélange - 

  
 <EMI ID=242.1> 

  
avec 22 ml d'eau et réglé à pH 3,5 par de l'ammoniaque diluée.

  
 <EMI ID=243.1>   <EMI ID=244.1> 

  
et le précipité obtenu est recueilli par filtration. Par le procédé ci-dessus, on obtient 1,76 g d'acide 7-amino-3-(N-

  
 <EMI ID=245.1> 

  

 <EMI ID=246.1> 


  
Spectre RMN (60 MHz, dans CF3COOH) .

  
3,78 ppm(2H, large singulet, 2-CH2), 4,35 ppm(2H,

  
 <EMI ID=247.1> 

  
(2) Dans du N,N-diméthylacétamide est dissous 1,05 g d'acide 7-amino-3-(N-chloracétyl)carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique obtenu ci-dessus en (1) et tout en refroi- 

  
dissant avec de la glace, on ajoute 998 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-chloracétamidothiazol-4-yl-oc-(anti)-méthoxyiminoacétyle. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 15 minutes, puis à la température ordinaire pendant 2 heures. Ensuite, après avoir ajouté 50 ml d'eau, le mélange réactionnel est extrait deux fois avec chaque fois

  
100 ml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies , lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. L'acétate,d'éthyle est ensuite chassé par distillation. Par le procédé ci-dessus, on obtient 2,2 g d'acide 7-[(2-chloracétamidothiazol-4-yl)-oc-
(anti)-méthoxyimino]-acétamido-3-(N-chloracétyl)carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.

  
Nota : Fabrication du chlorure de 2-chloracétamidothiazol-4-yl-.

  
 <EMI ID=248.1> 

  
et, tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte 5,91 g de chlorure de chloracétyle. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure, temps au bout duquel il est versé dans de l'eau glacée. Le mélange est extrait avec l'acétate d'éthyle et la couche organique est lavée, séchée et distillée pour éliminer le solvant. Par ce procédé,

  
 <EMI ID=249.1> 

  
tamido)thiazol-4-yl]acétate sous forme de cristaux fondant à 81[deg.]-82[deg.]C.

  
 <EMI ID=250.1> 

  

 <EMI ID=251.1> 


  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz dans

  
 <EMI ID=252.1> 

  
attribuable aux protons méthoxy, à 4,24 ppm, il est attribuable aux protons chloracétyle et à 7,94 ppm, il est attribuable à l'hydrogène en position 5 du noyau thiazole.

  
 <EMI ID=253.1> 

  
mido)thiazol-4-yl]acétate sont ajoutés à une solution de 11,74 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 25ml d'eau et
500 ml d'éthanol. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 20 minutes et l'éthanol est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est dilué avec de l'eau. Le mélange est acidifié par l'acide chlorhydrique 1N

  
et le précipité obtenu est recueilli par filtration. Par ce

  
 <EMI ID=254.1> 

  
[2-(chloracétamido)thiazol-4-yl]acétique, point de fusion :
182[deg.]-183[deg.]C.

  
 <EMI ID=255.1> 

  

 <EMI ID=256.1> 


  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz,

  
 <EMI ID=257.1> 

  
ppm, respectivement.

  
(iii) Dans 5 ml de chlorure de méthylène, on met en suspen-

  
 <EMI ID=258.1> 

  
mido)thiazol-4-yl]acétique et, tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute 416,3 mg de pentachlorure de phosphore. On laisse réagir le mélange tout en agitant pendant 30 minutes. Au mélange réactionnel, on ajoute du n-hexane et le précipité obtenu est recueilli par filtration. Par le procédé

  
 <EMI ID=259.1> 
 <EMI ID=260.1> 
 (3) Dans 50 ml de tétrahydrofurane sont dissous 2,2 g d'acida

  
 <EMI ID=261.1> 

  
3-(N-chloracétyl)carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique préparé en (2) ci-dessus, puis on ajoute 913 mg de thiourée finement pulvérisée et 1,63 g d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 17 heures. Le précipité est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther éthylique et dissous dans 10 ml d'eau. La solution est amenée à pH 7 avec du bicarbonate de sodium et passée sur une colonne d'Amberlite XAD-2. Par le procédé ci-dessus, on obtient 360 mg de

  
 <EMI ID=262.1> 

  
bamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium sous forme d'une poudre blanche,

  
 <EMI ID=263.1> 

  

 <EMI ID=264.1> 


  
 <EMI ID=265.1> 

  

 <EMI ID=266.1> 


  
 <EMI ID=267.1> 

  
oéphem-4-oarboxylate de sodium préparé dans cet exemple est indiqué ci-dessous
 <EMI ID=268.1> 
 Exemple de référence 28

  
(1) Dans 20 ml de N,N-diméthylacétamide est dissous 1,05 g

  
 <EMI ID=269.1> 

  
thiazol-4-ylacétyle. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 15 minutes, puis, à la température ordinaire pendant 2 heures. Une fois cette réaction terminée, le mélange est dilué avec 50 ml d'eau et extrait deux fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est ensuite chassé par distillation pour obtenir une

  
 <EMI ID=270.1> 

  
3-(N-chloracétyl)carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique. Rendement : 1,6 g.

  
Nota : Fabrication du chlorure de 2-chloracétamidothiazol-4-yl-

  
acétyle.

  
Dans 15 ml de diméthylacétamide sont dissous 4 g d'éthyle 2-aminothiazol-4-ylacétate et, tout en refroidissant avec de

  
la glace, on ajoute goutte à goutte 3,62 g de chlorure de chloracétyle. Le mélange est agité sous refroidissement avec de la glace pendant 30 minutes, puis à la température ordinaire pendant encore 30minutes . Puis après l'addition de 50 ml d'eau, le mé.lange est extrait deux fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle-tétrahydrofurane. L'extrait est lavé avec 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, puis,avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium;puis séchée. Le solvant est ensuite chassé par distillation. Par ce procédé

  
 <EMI ID=271.1> 

  
sous forme d'un produit huileux. La totalité de cette huile est mise en suspension dans 100 ml de méthanol, et, tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute 12 ml d'eau contenant 761 mg d'hydroxyde de sodium. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 30 minutes, temps au bout duquel la plus grande partie du méthanol est chassé par distillation sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 10 ml d'eau. La couche aqueuse est lavée avec 50 ml d'acétate d'éthyle et après addition de 20 ml d'acétate d'éthyle, le pH est réglé à 2 avec de l' acide chlorhy-

  
bien

  
drique à 10 %. Le mélange est/secoué et la couche urganique est 1 saturée

  
prélevée, lavée avec une solution aqueuse /de chlorure de sodium et séchée. Le solvant est ensuite chassé par distillation. Par

  
 <EMI ID=272.1> 

  

 <EMI ID=273.1> 


  
Dans 20 ml de dichlorure de méthylène-, on met en suspension
938 mg du produit ci-dessus, et tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute 1 g de pentachlorure de phosphore. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 30 minutes. Après avoir ajouté 50 ml d'éther de pétrole, le précipité est recueil-

  
 <EMI ID=274.1> 

  
le procédé ci-dessus, on obtient 1,06 g de chlorhydrate du chlorure de 2-chloro-acétamidothiazol-4-yl-acétyle sous forme de cristaux incolores.

  
 <EMI ID=275.1> 

  

 <EMI ID=276.1> 


  
 <EMI ID=277.1> 

  
(2) Dans 40 ml de tétrahydrofurane est dissous 1,6 g d'acide

  
 <EMI ID=278.1> 

  
carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique obtenu en (1) ci-dessus. A cette solution sont ajoutés 860 mg de.thiourée, puis de l'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant toute une nuit. Le précipité est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther éthylique et dissous dans
10 ml d'eau. La solution est amenée à pH 7 avec du bicarbonate

  
de sodium et purifiée par chromotagrophie sur colonne sur"Amber-

  
 <EMI ID=279.1> 

  
(2-aminothiazol-4-yl)acétamido-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4carboxylate de sodium sous forme d'une poudre blanche.

  
 <EMI ID=280.1> 

  

 <EMI ID=281.1> 


  
 <EMI ID=282.1>   <EMI ID=283.1> 

  
TEMPLE 1

  
(1) Dans 6 ml de N,N-diméthylacétamide sont dissous 290 mg

  
 <EMI ID=284.1> 

  
4-carboxylique et, tout en refroidissant avec de la glace, 276 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamidothiazol-4-

  
 <EMI ID=285.1> 

  
agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 15 minutes et à la température ordinaire pendant 2 heures. Ensuite, le mélange réactionnel est dilué avec 30 ml d'eau et extrait deux fois avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits sont réunis, lavés avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse l'acétate d'éthyle par distillation pour obtenir

  
 <EMI ID=286.1> 

  
céphem-4-carboxylique sous forme d'une huile visqueuse.

  
 <EMI ID=287.1>  6-H), 5,73 ppm(1H, doublet, 7-H), 7,32 ppm(1H,

  
singulet, thiazole -5-H).

  
(2) La totalité du produit ci-dessus est dissoute dans 9 ml de tétrahydrofurane, puis on ajoute 168 mg de thiourée et 300 mg d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 4 heures.Le précipité est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et dissous dans 5 ml d'eau. La solution est réglée à un pH d'environ 7 avec du bicarbonate de sodium et purifiée par chromatographie sur colonne sur"Amberlite

  
 <EMI ID=288.1> 

  

 <EMI ID=289.1> 


  
 <EMI ID=290.1>   <EMI ID=291.1> 

  
iminoacétique préparé dans l'exemple de référence 6, et tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute 208 mg de pentachlorure de phosphore. Le mélange est agité à température ordinaire pendant 30 minutes, après quoi, il est lavé avec de l'éther de pétrole. Par le procédé ci-dessus, on obtient 276 mg du chlorure

  
 <EMI ID=292.1> 

  

 <EMI ID=293.1> 


  
EXEMPLE 2

  
Dans 22 ml de tétrahydrofurane sec sont dissous 500 mg

  
 <EMI ID=294.1> 

  
acétique et, tout en agitant, on ajoute 182 mg de triéthylamine. Ce mélange est refroidi à -10[deg.]C et on ajoute goutte à goutte
245 mg de chloroformiate d'isobutyle. Le mélange est agité à cette température pendant 2 heures. A la solution résultante d'anhydride d'acide mixte sont ajoutés 182 mg de triéthylamine, en même temps qu'une solution (refroidie par de la glace) de
590 mg d'acide 7-amino-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique dans 18 ml de tétrahydrofurane aqueux à
50 %. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant une heure et à la température ordinaire pendant 2 heures. Ensuite, la plus grande partie du tétrahydrofurans est chassée par distillation sous pression réduite et le résidu, est dilué avec 100 ml d'eau et avec 40 ml d'acétate d'éthyle.

   Puis,  tout en agitant, la couche aqueuse est réglée à pH d'environ 2 avec l'acide chlorhydrique 1N. Les couches sont séparées et la couche aqueuse est extraite avec 60 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle sont réunies, lavées avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées. L'acétate d'éthyle est chassé par distillation pour obtenir 700 mg

  
 <EMI ID=295.1> 

  
4-carboxylique sous forme d'une huile visqueuse. 

  
(2) La totalité du produit ci-dessus est dissoute dans 15 ml

  
de tétrahydrofurane, puis on ajoute 226 mg de thiourée et 406 mg d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 4 heures. Une fois la réaction terminée, le précipité est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et dissous dans 10 ml d'eau. La solution est réglée à un pH d'environ 7 avec du bicarbonate de sodium et purifiée-par chroma-

  
 <EMI ID=296.1> 

  
acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-4-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylate de sodium sous forme d'une poudre blanche.

  
 <EMI ID=297.1> 

  

 <EMI ID=298.1> 


  
 <EMI ID=299.1> 

  
singulet, h-CH3), 4,08 ppm(2H, quartet, 3-CH2)' 5,12 ppm(1H, doublet, 6-H), 5,72 ppm(1H, doublet,

  
 <EMI ID=300.1> 

  
EXEMPLE 3

  
(1) Dans 15 ml de N,N-diméthylacétamide on dissout 762 mg

  
 <EMI ID=301.1> 

  
de la glace, on ajoute 931 mg de chlorhydrate du chlorure de 2-(2-chloracétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy-iminoacétyle (préparé à partir de l'isomère syn). Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 15 minutes et à la température ordinaire pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec

  
 <EMI ID=302.1> 

  
Les extraits sont réunis, lavés avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés. L'acétate d'éthyle est chassé par distillation pour obtenir 1,4 g d'acide 7-[2-(2-

  
 <EMI ID=303.1> 

  
losporanique sous forme d'une huile.

  
(2) Dans 30 ml de tétrahydrofurane on dissout la totalité du produit ci-dessus, puis on ajoute 500 mg de thiourée et, 895 mg d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 4 heures. Le précipité obtenu est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et dissous dans 6 al d'eau. La solution est réglée à pH d'environ 7,0 avec du bicarbonate de sodium et purifiée au moyen de la chromatographie sur  <EMI ID=304.1> 

  
acétamido]céphalosporanate de sodium sous forme d'une poudre blanche.

  
 <EMI ID=305.1> 

  

 <EMI ID=306.1> 


  
 <EMI ID=307.1> 

  
5,21 ppm(1H, doublet, 6-H), 5,81(1H, doublet, 7-H), 7,01 ppm(1H, singulet, thiazole-5-H).

  
EXEMPLE 4

  
A 10 ml d'eau sont ajoutés g de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-

  
 <EMI ID=308.1> 

  
nu dans l'exemple 3, 270 mg du. sel de potassium du 2-méthyl-1,3,4oxadiazole-5-thiol et 7 mg de bromure de triéthylbenzylammonium. Le mélange est agité sous courant d'azote à 60[deg.]C pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est purifié

  
 <EMI ID=309.1> 

  

 <EMI ID=310.1> 


  
 <EMI ID=311.1> 

  
6-H), 5,73 ppm(1H, doublet, 7-H), 6,97 ppm(1H,

  
singulet, thiazole-5-H).

  
EXEMPLE 5

  
(1) A 10 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés 833 mg d'acide

  
 <EMI ID=312.1> 

  
diimide et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 45 minutes. Le précipité est séparé par filtration et

  
 <EMI ID=313.1> 

  
tion mixte de 650 mg d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique et 2 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans le chlorure de mé-

  
 <EMI ID=314.1> 

  
la température ordinaire toute une nuit, puis le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. A l'huile résultante, on ajoute 50 ml d'eau en même temps que 50 ml d'acétate d'éthyle et le mélange est réglé à pH d'environ 2,5 par l'acide chlorhydrique 1N. Les deux couches sont séparées, puis extraites avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle sont réunies, lavées avec de l'eau et séchées. L'acétate d'éthyle est ensuite chassé par distillation pour obtenir

  
 <EMI ID=315.1> 

  
méthoxyiminoacétamido]-désacétoxycéphalosporanique sous forme d'une huile.

  
(2) La totalité du produit ci-dessus est dissoute dans 25 ml

  
de tétrahydrofurane, puis on ajoute de la thiourée, puis 632 mg d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 4 heures. Le précipité est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et dissous dans 10 ml d'eau. La solution est réglée à pH d'environ 7,0 avec du bicarbonate

  
de sodium et purifiée par chromatographie sur colonne sur"Amber-

  
 <EMI ID=316.1> 

  

 <EMI ID=317.1> 


  
 <EMI ID=318.1> 

  
3-CH3)' 3,46 ppm(2H, quartet, 2-CH2), 4,00 ppm(3H, singulet, =NOCE,), 5,17 ppm(1H, doublet, 6-H), 5,76 ppm
(1H, doublet, 7-H), 6,99 ppm(1H, singulet, thiazole 5-H)

  
Les concentrations minimum d'inhibition (ug/ml) de certains de ces composés selon les exemples ci-dessus sont les suivantes :

  
(voir page 50) 
 <EMI ID=319.1> 
 [Nota] Les abréviations suivantes sont utilisées pour désigner

  
les micro-organismes employés. 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
Serr: Serratia P: Proteus Ent: Enterobacter Cit: Citrobacter

  
EXEMPLE 6

  
(1) Dans 20 ml de tétrahydrofurane sec sont dissous 500 mg

  
 <EMI ID=321.1> 

  
acétique et, tout en agitant, 182 mg de triéthylamine sont ajoutés. Le mélange est refroidi à -10[deg.] C, après quoi on ajoute goutte à goutte 245 mg de chloroformiate d'isobutyle. Le mélange est agité à cette température pendant 2 heures. A la solution d'anhydride d'acide mixte obtenue, on ajoute une solution(refroidie dans de la glace)de 180 mg de triéthylamine et de 492 mg d'acide 7-amino-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dans du tétrahydrofurane aqueux à 50 %. Le mélange est agité tout en refroidissant par de la glace pendant une heure puis à la température ordinaire pendant 2 heures. La plus grande partie du tétrahydrofurane est chassée par distillation sous pression réduite et on ajoute 100 ml d'eau et 40 ml d'acétate d'éthyle au résidu. Le mélange est.réglé à pH d'environ 2 par l'acide chlorhydrique 1N.

   Les deux couches sont séparées et la couche aqueuse est extraite deux fois avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle sont réunies, lavées'Avec de l'eau, séchées et concentrées. Par le procédé

  
 <EMI ID=322.1> 

  
céphem-4-carboxylique sous forme d'une huile.

  
(2) La totalité du produit ci-dessus est dissoute dans 15 ml de tétrahydrofurane puis on ajoute 226 mg de thiourée et 406 mg d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 4 heures. Le précipité est recueilli par filtration, dissous dans 10 ml d'eau., réglé à pH d'environ 7 avec du bicarbonate de sodium et purifié par chromatographie sur colonne sur"Amberlite XAD-2*: Par ce procédé, on obtient 120 mg

  
 <EMI ID=323.1> 

  
carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium sous forme

  
 <EMI ID=324.1> 

  
trouve que ce produit est identique au produit obtenu dans l'exemple 1.

  
EXEMPLE 7

  
(1) Dans 45 ml de tétrahydrofurane sec est dissous 1,11 g

  
 <EMI ID=325.1> 

  
acétique, et, tout en agitant, on ajoute 815 mg de tri-n-butylamine. Le mélange est refroidi à -10[deg.]C et on ajoute goutte à goutte 544 mg de chloroformiate d'isobutyle. Le mélange est agi-

  
 <EMI ID=326.1> 

  
racétyl)-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dans 40 ml de tétrahydrofurane aqueux à 50 % est ajouté. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 1 heure et à la température ordinaire pendant 2 heures. La plus grande partie du tétrahydrofurane est chassée par distillation sous pression réduite et le résidu est dilué avec 25 ml d'eau et lavé avec

  
 <EMI ID=327.1>  on y ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on règle le pH à environ 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 1N. Le mélange est séparé en deux couches. La couche aqueuse est encore extraite deux fois avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits sont réunis, lavés avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée et finalement concentrée. Par le procédé ci-dessus,, on obtient 1 g de l'acide 7-[2-(2-chloracétami-

  
 <EMI ID=328.1> 

  
carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique sous forme,d'une huile.

  
(2) La totalité du produit ci-dessus est dissoute dans 22 ml

  
 <EMI ID=329.1> 

  
mg d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 4 heures. Le précipité est recueil-

  
 <EMI ID=330.1> 

  
d'eau. La solution est réglée à pH d'environ 7 avec du bicarbonate de sodium et purifiée par chromatographie sur colonne sur "AMBERLITE XAD-2" Par le procédé ci-dessus, on obtient 153 mg

  
 <EMI ID=331.1> 

  
carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium sous forme

  
 <EMI ID=332.1> 

  
ce produit est identique au composé obtenu dans l'exemple 1.

  
EXEMPLE 8

  
Dans 20 ml de tétrahydrofurane sont dissous 277 mg d'acide

  
 <EMI ID=333.1> 

  
et 270 mg d'acide tertio-butyl-7-aminodésacétoxycéphalosporanique, puis on ajoute 206 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse réagir le mélange tout en agitant à la température ordinaire pendant 6 heures. Le dérivé de l'urée précipité est séparé par filtration et le filtrat est versé dans 50 ml d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans l'ordre indiqué, sé-

  
 <EMI ID=334.1>   <EMI ID=335.1> 

  
(2) La totalité du produit ci-dessus est dissoute dans 12 ml

  
 <EMI ID=336.1> 

  
mg d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 30 ml d'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée. L'huile résultante est purifiée par chromatographie sur gel de silice. Par ce procédé on obtient 128 mg de tertio-

  
 <EMI ID=337.1> 

  
quartet, 2-CH2), 4,00 ppm(3H, singulet, =NOCE 3)1

  
5,05 ppm(1H, doublet, 6-H), 5,98 ppa(1H, doublet de doublet, 7-H), 6,66 ppm(1H, singule&#65533;, thiazole
-5-H), 8,28 ppm(1H, doublet, 7-CONH).

  
(3) La totalité du produit ci-dessus est dissoute dans un mélange de 1 ml d'acide trifluoroacétique et 0,1 ml d'anisole et la solution est agitée à la température ordinaire pendant 1 heure 1/2, après quoi de l'éther est ajouté. Le précipité obtenu est recueilli par filtration et lavé avec de l'éther. Par le procédé ci-dessus, on obtient 70 mg de trifluoroacétate de l'acide

  
 <EMI ID=338.1> 

  
ce produit est identique au. produit obtenu dans l'exemple 5. EXEMPLE 9 

  
Par acylation du groupe 7-amino du coaposé céphalosporine correspondant d'une façon identique à celle décrite dans l'exemple

  
 <EMI ID=339.1> 

  
composés thiol hétérocycliques,d'une façon identique à celle décrite dans l'exemple 4 (Procédé B), on prépare les composés suivants : <EMI ID=340.1>  3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thio-méthyl-3-céphem-4carboxylate de sodium (Procédé B)  <EMI ID=341.1> 

  
6,94 ppm(1H, singulet, thiazole 5-H), 7,95 ppm(1H, singulet, triazole 4-H) <EMI ID=342.1> 

  
céphem-4-carboxylate disodique (Procédé B)

  
 <EMI ID=343.1> 

  
CH2), 3,96 ppm(3H, singulet, =NOCH3), 4,72 ppm(2H,

  
 <EMI ID=344.1> 

  
5,72 ppm(1H, doublet, 7-H), 6,95 ppm(1H, singulet, thiazole 5-H) <EMI ID=345.1> 

  
(Procédé A, B)

  
Spectre RMN (60 MHz, dans D20) : 3,01 ppm(6H, singulet

  
 <EMI ID=346.1>  3 

  
(3H, singulet, =NOCE,), 5,18 ppm(1H, doublet, 6-H), 5,74 ppm(1H, doublet, 7-H), 6,96 ppm(1H, singulet, thiazole 5-H) <EMI ID=347.1>   <EMI ID=348.1> 

  
boxylate de sodium (Procédé 3)

  
 <EMI ID=349.1> 

  
singulet, thiazole 5-H)

  
La. concentration minimum d'inhibition (en &#65533;g/ml) de certains des composés préparés ci-dessus est la suivante :

  

 <EMI ID=350.1> 


  
EXEMPLE 10

  
Dans un mélange de 20 ml d'eau et 10 ml de méthanol sont dissous 280 mg de carbonate de sodium, puis on ajoute 477 mg d'acide

  
 <EMI ID=351.1> 

  
agitant. Ensuite, après 25 minutes, on ajoute 300 mg de carbonate de potassium et 300 mg de diméthyleulfate. Après encore 25 minutes, le mélange réactionnel est concentré sous pression rédui-

  
 <EMI ID=352.1>  

  
 <EMI ID=353.1> 

  
composé obtenu dans l'exemple 3.

  
EXEMPLE 11

  
(1) A une suspension de 5,54 g d'acide 2-(2-chloracétamido-

  
 <EMI ID=354.1> 

  
re de méthylène, on ajoute 2,42 g de triéthylamine pour avoir une solution. Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, on ajoute 4,16 g de pentachlorure de phosphore, en une seule fois,,dans la solution ci-dessus. Au bout de 5 minutes le bain de glace est enlevé et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 20 minutes, après quoi il est concentré sous pression réduite. :Au résidu, on ajoute 150 ml d'hexane puis on décante deux fois. Après avoir ajouté 90 ml de tétrahydrofurane anhydre, le chlorhydrate de triéthylamine précipité est séparé par filtration, ce qui permet d'obtenir une solution de chlorure

  
 <EMI ID=355.1> 

  
dans le tétrahydrofurane.

  
Par ailleurs,à une suspension de 4,28 Qu'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique dans un mélange de 50 ml d'eau et/50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 4,44 g de triéthylamine pour avoir une solution homogène. Tout en refroidissant avec de la glace, la solution du chlorure d'acide préparée précédemment est ajoutée goutte à goutte à la solution ci-dessus en l'espace de 15 minutes. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures, après quoi une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium est ajoutée. Le mélange est réglé à pH d'environ 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et extrait avec de l'acétate d'éthyle.

   La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée aqueuse de chlorure,de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour avoir 8 g de poudre blanche jaunâtre. La poudre est lavée avec 50 ml de méthanol et les parties insolubles sont recueillies par filtration. Par le procédé ci-dessus on obtient 4,6 g d'acide 7-[2-(2-chloracétamidothia-

  
 <EMI ID=356.1>   <EMI ID=357.1> 

  
5,18 ppm(1H, doublet, 6-H), 5,78 ppm(1H, doublet x2,

  
 <EMI ID=358.1> 

  
(2) On fait réagir le produit ci-dessus et on le traite de la même façon que dans l'exemple 5-(2) pour avoir le 7-[2-(2-amino-

  
 <EMI ID=359.1> 

  
sporanate de sodium sous forme d'une poudre blanche. Dans le spectre RMN et dans les autres propriétés, ce produit est identique au produit obtenu dans l'exemple 5.

  
EXEMPLE 12

  
Dans 25 ml de diméthylformamide, on met en.suspension du

  
 <EMI ID=360.1> 

  
sacétoxycéphalosporanate de sodium et tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute 3,75 g de pivalate de iodométhyle puis encore 3 ml de diméthylformamide. Après 17 minutes, on ajoute
100 mml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et les produits insolubles sont séparées par filtration. Le filtrat est lavé avec de l'eau , une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de so-

  
 <EMI ID=361.1> 

  
sium. L'acétate d'éthyle est ensuite chassé par distillation et l'huile résultante (2,4 g) est purifiée par chromatographie sur gel de silice. Dans le procédé ci-dessus, on obtient 1 g

  
 <EMI ID=362.1> 

  
iminoacétamido]désacétoxycéphalosporanate sous forme d'une poudre blanche.

  
 <EMI ID=363.1> 

  

 <EMI ID=364.1> 


  
 <EMI ID=365.1>  6-H), 5,94 ppm(2H, singulet, -OCH20) , 6,86 ppm(1H, singulet, thiazole, 5-H)

  
EXEMPLE 13

  
 <EMI ID=366.1> 

  
méthoxyaminoacétamidoj-désacétoxycéphalosporanique préparé par le procédé de l'exemple 11-(1) est dissous dans une solution refroidie par de la glace de 149 mg de triéthylamine dans 7 ml de diméthylformamide. Après avoir ajouté 715 mg de pivalate de  <EMI ID=367.1> 

  
lange réactionnel, on ajoute 40 ml d'acétate d'éthyle et le mélange est lavé avec de l'eau, une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans l'ordre indiqué, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium: L'acétate d'éthyle est chassé par distillation pour avoir 0,8 g de pivaloyloxyméthyle7-[2-(2-chloracétamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido1désacétoxycéphalosporanate brut sous forme d'une huile brune.

  
Ce produit est dissous dans 3 ml de diméthylacétamide, puis on y ajoute 206 mg de thiourée. Le mélange est agité à la température ordinaire, touteune nuit. A ce mélange, on ajoute

  
40 ml d'acétate d'éthyle et on le lave deux fois avec chaque fois 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodiuc et/le sèche sur du sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est chassé par distillation et l'huile brune résultante (0,4 g)

  
est purifiée par chromatographie sur gel de silice. Par ce pro-

  
 <EMI ID=368.1> 

  
sous forme d'une poudre blanche.

  
Le spectre RMN et les autres propriétés de ce produit montrent qu'il est identique au produit obtenu dans l'exemple 12. EXEMPLE 14

  
A une suspension de 831 mg d'acide 2-(2-chloracétamido-

  
 <EMI ID=369.1> 

  
re de méthylène, on ajoute 360 mg de triéthylamine et 624 mg de pentachlorure de phosphore. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 20 minutes, après quoi, on ajoute 100 ml d'hexane. L'huile qui a été séparée est obtenue par décantation de l'hexane et dissoute dans 15 ml de tétrahydrofurane, ce qui donne une solution du chlorure de 2-(2-chloracétamidothiazol-

  
 <EMI ID=370.1> 

  
5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique et 660 mg de triéthylamine sont dissous dans 15 ml de tétrahydrofurane aqueux à 50 % et, tout en refroidissant avec de la glace, la solution de chlorure d'acide préparée précédemment est ajoutée goutte à goutte à cette solution. Le mélange est agité tout en refroidissant avec de la glace pendant 2 heures, après quoi le mélange réac-

  
 <EMI ID=371.1>  de l'acide chlorhydrique dilué et extrait avec l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est chassé par distillation et le résidu est traité avec l'éther. Les cristaux résultants sont recueillis par filtration. Par ce procédé, on obtient 1,3 g d'acide 7-[2-(2-

  
 <EMI ID=372.1> 

  
Ce produit est identique au produit intermédiaire préparé dans la première partie du procédé décrit dans l'exemple 2. 5,8 g

  
 <EMI ID=373.1> 

  
de diméthylacétamide et, tout en refroidissant avec de la glace, 1,53 g de thiourée est ajouté. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 15 heures. A ce mélange réactionnel, on ajoute 200 ml d'eau glacée et le pH du mélange est réglé à 3,5 avec du bicarbonate de sodium. Le précipité résultant est recueilli par filtration et dissous dans une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium. La solution est ensuite passée sur une

  
 <EMI ID=374.1> 

  
4-carboxylate de sodium sous forme d'une poudre blanche.

  
Le. spectre RMN et d'autres propriétés de ce produit montrent qu'il est identique à celui obtenu dans l'exemple 2. EXEMPLE 15 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
 <EMI ID=376.1> 

  
 <EMI ID=377.1> 

  
ajoute 0,85 g de pivalate de iodométhyle. Le mélange est agité  pendant 15 minutes. Après avoir ajouté 40 ml d'acétate d'éthyle, 

  
le mélange réactionnel est lavé avec de-l'eau, une solution  aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse  saturée de chlorure de sodium dans l'ordre indiqué, puis séchez  sur du sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans

  
 <EMI ID=378.1> 

  
on ajoute de l'éther, puis on refroidit. Le précipité résultant est recueilli par filtration. Par ce procédé, on obtient 0,4 g

  
 <EMI ID=379.1>   <EMI ID=380.1> 

  

 <EMI ID=381.1> 


  
 <EMI ID=382.1> 

  
thiazole-5'3).

  
EXEMPLE 16 

  
Dans 20 ml de chlorure de méthylène sont dissous 2,776 g d'acide 2- (2-chloracétamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -méthoxyiminoacétique et 1,2 g de triéthylamine, puis on ajoute 2,08 g de pentachlorure de phosphore. Le mélange est agité à la températu- <EMI ID=383.1>  d'hexane. Le précipité huileux résultant est séparé et dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane pour avoir une solution du chlorure de 2-(2-chloracétamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétyle. Par ailleurs, 3,143 g d'acide 7-amino-3-acétylacétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et 2,20 g de triéthylamine sont

  
 <EMI ID=384.1> 

  
solution est ajoutée goutte à goutte , tout en refroidissant avec de la glace et en agitant,la solution de chlorure d'acide préparée précédemment. Le mélange est agité tout en refroidissan' avec de la glace pendant 2 heures, après quoi on ajoute de l'eau. Le mélange est réglé à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et extrait avec l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodiui et séchée sur sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est ensuit chassé par distillation et de l'éther est ajouté au résidu. Le produit cristallisé résultant est recueilli par filtration. Par ce procédé, on obtient 4,168 g d'acide 7-[2-(2-chloracétamidothiazol

  
 <EMI ID=385.1>   <EMI ID=386.1> 

  
5,13 ppm(1H, doublet, 6-H), 5,80 ppm(1H, doubletx2, 7-H), 7,40 ppm(1H, singulet, thiazole 5-H).

  
 <EMI ID=387.1> 

  
3-acétylacétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique obtenu dans l'exemple 16, puis on ajoute 1,06 g de thiourée. Le mélange est agité

  
à la température ordiraire.pendant 17 heures, après quoi on ajoute 100 ml d'éther. Le précipité huileux est séparé et dissous

  
 <EMI ID=388.1> 

  
lution est lyophilisée et le produit pulvérulent résultant est ajouté à 50 ml de méthanol. Les produits. insolubles sont séparées par filtration et le filtrat est ajouté à 300 ml d'éther. Le précipité est recueilli par filtration. Par ce procédé on

  
 <EMI ID=389.1> 

  
350 mg de 1-(2-N,N-diméthylaminoéthyl)-1H-tétrazol-5-thiol et
168 mg de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité à 55[deg.]C pendant 1 heure,puis le mélange réactionnel est directement pas-

H 

  
sé sur une colonne remplie d'Amberlite XAD-2 pour la purification. Par le procédé ci-dessus, on obtient 170 mg de7-[2-(2-

  
 <EMI ID=390.1> 

  
carboxylate de sodium sous forme d'une poudre blanche. Les spectre RMN et d'autres propriétés de ce produit montrent qu'il est identique avec le produit obtenu dans l'exemple 9.

  
 <EMI ID=391.1> 

  
des composés préparés dans les exemples ci-dessus sur des souris infectées.

  
(voir tableau page 62) 

TABLEAU

  

 <EMI ID=392.1> 


  
 <EMI ID=393.1> 

  
Durée des observations : 7 jours

  
( ) ; Témoin

  
SC = sous-cutanée

  
CER= céphaloridine

  

 <EMI ID=394.1> 


  
CEX = céphalexine

  

 <EMI ID=395.1> 


  
EXEMPLE 18

  
(1) A une suspension de 55,6 g d.acide 2-(2-chloracétamido-

  
 <EMI ID=396.1> 

  
chlorure de méthylène, on ajoute 24,3 g de triéthylamine pour avoir une solution. Tout en refroidissant avec de la glace et en agitant, on ajoute 41,8 g de pentachlorure de phosphore en deux fois à la solution ci-dessus. Au bout de 5 minutes, le bain de glace est enlevé et le mélange est agité à la tempéra- <EMI ID=397.1> 

  
acétyle dans le tétrahydrofurane.

  
Par ailleurs, à une suspension de 54,7 g d'acide 7-amino-3carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dans un mélange de
400 ml d'eau et 400 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 61 g de triéthylamine tout en refroidissant par de la glace pour préparer une solution homogène. Tout en-refroidissant par de la glace,la solution de chlorure d'acide préparée ci-dessus est ajoutée goutte à goutte à la solution ci-dessus en l'espacé de 30 minutes. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures, après quoi, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium est ajoutée. Le mélange est réglé à pH d'environ 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et extrait avec l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution aqueuse, saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour avoir 97,3 g de l'acide

  
 <EMI ID=398.1> 

  
mido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique. Dans le

  
 <EMI ID=399.1> 

  
singulet, thiazole 5-H)

  
(2) 97,3 g du produit préparé ci-dessus en (1) sont dissous dans 500 ml de N,N-diméthylacétamide et, tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute à la solution 31,2 g de thiourée. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 15 heures. A ce mélange réactionnel, on ajoute 2 1 d'éther , puis le produit huileux est séparé. Une .suspension de ce produit huileux dans 300 ml d'eau est réglée à pH 7 avec du bicarbonate de sodium. La solution ainsi obtenue est passée sur une colonne rea-

  
 <EMI ID=400.1>   <EMI ID=401.1> 

  
 <EMI ID=402.1> 

  
autres propriétés, ce produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 1 ou 6.

  
Les structures et les propriétés (spectre IR) des composés N[deg.] 1 à 33 obtenus selon le procédé de la présente invention sont résumés dans les tableaux suivants. Dans ces tableaux, spectre IR (cm-1 , KBr) désigne la bande d'absorption caractéristique due à la fraction P-lactame. 

TABLEAU

  

 <EMI ID=403.1> 
 

  

 <EMI ID=404.1> 
 

  

 <EMI ID=405.1> 
 

  

 <EMI ID=406.1> 
 

  
Composition injectable

  
 <EMI ID=407.1> 

  
 <EMI ID=408.1> 

  
xyiminoactamido/céphalosporanate de sodium dans 1 ml d'eau stérilisée avant utilisation. 

  
 <EMI ID=409.1> 

  
acétamido)céphalosporine de formule :

  

 <EMI ID=410.1> 


  
 <EMI ID=411.1> 

  
tuellement être protégé, ou un sel ou un ester de ce dérivé pharmaceutiquement acceptable.

Claims (1)

1. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par <EMI ID=412.1>

   pe protecteur classique.

   4. Composé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le groupe protecteur classique est un groupe monohalogéno-acétyle.

   5. Composé selon la revendication 2, caractérisé par , le fait que le reste d'un composé nucléophile représenté par R3 est un groupe hydroxyle, mercapto., acyloxy dérivé d'acide carboxylique aliphatique inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone qui peut éventuellement être substitué, un groupe acyloxy dérivé d'acide carboxylique aromatique qui peut

   <EMI ID=413.1>

   glycyloxy, un groupe ammonium quaternaire ou un groupe hétérocyclique-thio dont le noyau hétérocyclique est non-substitué ou est substitué.

   6. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R3 est un groupe carbamoyloxy, acyloxy dérivé d'acide carboxylique aliphatique inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe hétérocyclique-thio dont le groupe hétérocyclique est non-substitué ou substitué. <EMI ID=414.1>

   7. Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le groupe hétérocyclique est un groupe à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 à 4 hétéro-atomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre. et d'azote, et dans lequel l'atome ou les atomes d'azote peuvent être sous forme d'oxyde.

   8. Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le groupe hétérocyclique est un groupe du type pyridyle, N-oxopyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, N-oxopyridazinyle, pyrazolyle, diazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle et tétrazolyle.

   9. Composé selon la revendication 8 , caractérisé par

   <EMI ID=415.1>

   diazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle ou 1,2,5-oxadiazolyle ; que le groupe triazolyle est un groupe 1,2,3-tria-

   <EMI ID=416.1>

   <EMI ID=417.1>

   le fait que le groupe hétérocyclique est un groupe hétérocyclique choisi dans les groupes du type 1,3,4-thiadiazolyle , 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, iH-tétrazolyle, imidazolyle et thiazolyle.

   <EMI ID=418.1>

   12. Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le groupe hétérocyclique est substitué par un ou

   <EMI ID=419.1>

   alcoxy inférieur , halogèno, trihalogéno-alkyl inférieur, hydroxyle, mercapto, aminogèna, carboxyle, carbamoyle alkyle inférieur substitué par un groupe dialkyle (inférieur)

   -amino carboxyméthyle, carbamoylméthyle, carboxyméthylthio, sulfométhyleet méthoxycarbonylamino .

   13. Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le groupe hétérocyclique est substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle inférieur <EMI ID=420.1>

   droxyle, mercapto, aminogène, carboxyle, carbamoyle - alkyle inférieur substitué par un groupe dialkyle (inférieur)-amino et carboxyméthyle'.

   14. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé est l'acide .7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-

   <EMI ID=421.1>

   carboxylique , ou son sel pharmaceutiquement acceptable.

   15. Composé selon la revendication 1, caractérisé par

   <EMI ID=422.1>

   acceptable.

   16. Composé-selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé est l'acide .7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-

   (syn)- méthoxyiminoacétamido)-céphalosporanique , ou son sel pharmaceutiquement acceptable.

   17. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé est l'acide .7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-

   <EMI ID=423.1>

   méthyl-3-céphem-4-carboxylique , ou son sel pharmaceutiquement acceptable.

   18. Composé selon la revendication 1,caractérisé par le fait que le composé est l'acide 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-

   <EMI ID=424.1>

   ou son sel pharmaceutiquenent acceptable.

   19. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé est l'acide 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)'2-(syn)- méthoxyiminoacétamido)-3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-

   <EMI ID=425.1>

   tiquement acceptable.

   20. Composé selon la revendication 1, caractérisé par

   <EMI ID=426.1>

   2-(s ZM)-méthoxyiminoacétamido)-3-(2-ca--boxyméthyl-1 3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, ou son sel pharmaceutiquement acceptable.

   <EMI ID=427.1> <EMI ID=428.1>

   23'. Composé selon la revendication 3y caractérisé par le fait que le composé est l'acide 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-

   <EMI ID=429.1>

   1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique , ou son sel pharmaceutiquement acceptable.

   24. Composé selon la revendication 1 , caractérisé par

   <EMI ID=430.1>

   acceptable.

   25. Composé selon la revendication 1, caractérisé par

   <EMI ID=431.1>

   losporanate .

   26. Composé selon la revendication 1, caractérisé par

   <EMI ID=432.1>

   tétrazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate.

   27. Procédé pour préparer un composé de formai"

   <EMI ID=433.1>

   <EMI ID=434.1>

   <EMI ID=435.1>

   lement être protégé, ou bien un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé, par des moyens connus en soi.

   <EMI ID=436.1>

   <EMI ID=437.1> <EMI ID=438.1> <EMI ID=439.1>

   <EMI ID=440.1>

   ment être protégé, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il comprend (1) la réaction d'un dérivé 7-aminocéphalosporine de formule :

   <EMI ID=441.1>

   <EMI ID=442.1>

   composé de formule s

   <EMI ID=443.1>

   <EMI ID=444.1>

   nécessaire en éliminant ensuite le groupe protecteur ; (2) la réaction d'un composé de formule :

   <EMI ID=445.1>

   <EMI ID=446.1> <EMI ID=447.1>

   un composé nucléophile, si nécessaire en éliminant ensuite le groupe protecteur, ou (3) la méthylation d'un composé de formule :

   <EMI ID=448.1>

   <EMI ID=449.1>

   dessus.

   29. Composition pharmaceutique contenant un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 26 en même temps qu'un excipient ou un diluant pour / composé, pharmaceutiquement acceptable.

   30. Composé de formule

   <EMI ID=450.1>

   <EMI ID=451.1>

   éventuellement être protégé, ou bien un sel ou un dérivé réactif de ce composé.

   31. Composé selon la revendication 30, caractérisé par le fait que R2NH représente un groupe aminogène qui est protégé.

   32. Composé selon les revendications 30 et 31, caractérisé par le fait que le dérivé réactif est un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte, un amide actif ou un ester actif.

   33. Composé selon les revendications 30 et 31, caractérisé par le fait que le groupe protecteur du groupe aminogène protégé est un groupe acyle. <EMI ID=452.1>

   thoxy-imino-acétique.

   36. Chlorure de 2-(2-chloracétamidothiazol-4-yl)-2-

   <EMI ID=453.1>

   <EMI ID=454.1>

   <EMI ID=455.1>

   <EMI ID=456.1>

   tuellement être protégé, ou bien un sel ou un dérivé réactif de ce composé, par des procédés connus en soi.

   <EMI ID=457.1>

   <EMI ID=458.1>

   <EMI ID=459.1>

   <EMI ID=460.1>

   ce composé, procédé caractérisé par le fait qu'il comprend (1) la réaction d'un composé de formule :

   <EMI ID=461.1>

   <EMI ID=462.1>

   <EMI ID=463.1>

   <EMI ID=464.1>

   <EMI ID=465.1> <EMI ID=466.1>

   <EMI ID=467.1>

   dessus, la méthylation du composé obtenu dans lequel R6 est de l'hydrogène, la protection du groupe aminogène,

   /!'isolation .,

   <EMI ID=468.1>

   la réaction d'un composé de formule (VII) avec la thiourée dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant miscible avec l'eau et si nécessaire en présence d'un réactif basique, ou

   <EMI ID=469.1>

   <EMI ID=470.1>

   <EMI ID=471.1>

   <EMI ID=472.1>

   40. Les céphalosporines, leur préparation et leur utilisation, telles que décrites ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.