Dérivés de céphalosporine <EMI ID=1.1>
losporine contenant de nouveaux groupements acyle en positicn 7 et leur préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne des déri-
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sporine de formule :
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X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule NR
(dans laquelle R<2> est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle dans le cas du groupement alkyle il peut former un noyau avec R ).Y
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R<3> est un groupement hétérocycliaue contenantde l'azote ou leurs selsacceptablessur le plan pharmaceutique, et l'invention concerne également des procédés pour la préparation de ces produits.
Jusqu'à présent, on a mené des études sur des dérivés synthétiques de céphalosporine en vue de transformer l'acide 7-aminocéphalosporanique en différents dérivés acylés, en
position 7, ou en dérivés sur le groupement 3-acétoxy en vue de synthétiser des composés présentant soit un spectre anti-bactérien large, soit un spectre anti-bactérien spécifique. Cependant, ces dérivés bien connus de céphalosporine ne sont pas encore satisfaisants dans leur activité antimicrobienne vis-à-vis d'une large variété de microorganismes. Par conséquent, on a cherché un composé présentant un spectre antimicrobien plus large et qui soit efficace même à une concentration inférieure.
La demanderesse a maintenant trouvé que de nouveaux dérivés de céphalosporine représentés par la formule (I) ci-dessus, présentent un spectre antimicrobien plus large comparativement à ceux des céphalosporines connues Par exemple, les dérivés de céphalosporine
(I) sont des antibiotiques avantageux de céphalosporine, présentant un spectre antimicrobien puissant et large, plus particulièrement
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pneumoniae, Proteus vulgaris et Proteus morganii, et présentant une activité inhibitrice plus forte comparativement aux céphalosporines <EMI ID=7.1>
En se référant à présent à la formule (I) ci-dessus, R1 représente l'hydrogène ou un groupement alkyle tel ou 'un groupement méthyle, éthyle ou un groupement semblable X représente l'oxygène, le soufre, ou
un groupement appelé soit NR 2 dans laquelle R ? représente l'hydrogène ou un groupement alkyle tel que ceux mentionnés ci-dessus
à titre d'exemple et, dans le cas d'un groupement alkyle, il
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groupement hétérocyclique contenant de l'azote, ne contenant pas plus d'un atome d'azote qui peut être sous forme d'oxyde ou contenant en plus de l'atome d'azote ou des atomes d'azote, d'autres atomes tels que l'oxygène ou/et le soufre. Le groupement hétérocyclique contenant de l'azote présente avantageusement un à quatre hétéro atomes dans son noyau hétérocyclique et le noyau peut être un noyau à 5
ou 6 atomes. Comme groupement hétérocyclique contenant de l'azote, on peut mentionner, entre autres, les groupements pyridyle, N-oxydopyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, N-oxydo-pyridazinyle, pyrazolyle, diazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,2,3triazolyle, 1,2,4-triazolyle, 1H-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle et d'autres groupements.
Chacun de ces groupements hétérocycliques contenant de l'azote peut être en plus substitué, et en tant que substituant, on peut mentionner un groupement monovalent, par exemple des groupements alkyle inférieur tels que les groupements méthyle, éthyle, trifluorométhyle, etc., des groupements alcoxy inférieur tels que les groupements méthoxy, éthoxy, etc., des halogènes tels que le chlore, le brome, etc. des groupements amino, mercapto, hydroxyle, carbamoyle, ou carboxyle, etc., ou un groupement alkyle inférieur substitué, un groupement mercapto substitué, ou un groupement amino mono- ou di-substitué, etc.
Les substituants dans le groupement alkyle inférieur substituée peuvent être par exemple un groupement hydroxyle, mercapto, amino, morpholino, carboxyle, sulfo, carbamoyle, alcoxycarbonyle, mono, di ou tri alkylamino inférieur, mono ou di alkycarbamoyle inférieur, alcoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, acyloxy, morpholinocarbonyle, etc. où
le groupement acyloxy peut être, à titre d'exemple, un groupement acétoxy, propionyloxy, valéryloxy, caproyloxy, benzoyloxy, phénylacétoxy, etc., le groupement alcoxy peut être, à titre d'exemple, <EMI ID=10.1>
octyloxy, décyloxy, dodécyloxy, etc., et les autres groupements ont la même signification que décrit ci-dessus. Le substituant sur le groupement mercapto substitué peut être un groupement alkyle inférieur ou un groupement alkyle inférieur substitué mentionné cidessus. Les substituants du groupement amino mono ou di- substitué peuvent être un groupement alkyle inférieur, un groupement alcoxycarbonyle, acyle, carbamoyle, alkylcarbamoyle inférieur, ou un groupement alkyle inférieur substitué mentionné ci-dessus.
Plus particulièrement, on peut utiliser par exemple, un groupement alkyle inférieur substitué tel qu'un groupement carboxyméthyle, carbamoylméthyle, N-(alkyl inférieur) carbamoylméthyle,
(comme par exemple le groupement N,N-diméthylcarbamoylméthyle), un groupement hydroxy alkyle inférieur (comme par exemple le groupement hydroxyméthyle, 2-hydroxy-éthyle), un groupement acyloxy alkyle inférieur (comme par exemple le groupement acétoxyméthyle,
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exemple le groupement méthoxycarbonylméthyle, hexyloxycarbonylméthyle, octyloxycarbonylméthyle), un groupement méthylthiométhyle, méthylsulfonylméthyle, un groupement N-(alkylamino inférieur)alkyle inférieur (comme par exemple un groupement N,N-diméthylaminométhyle, N,N-diméthylaminoéthyle, N,N,N-triméthylammoniuméthyle), morpholinométhyle, etc., des groupements amino mono ou di substitués tels qu'un groupement alkylamino inférieur (comme par exemple groupement méthylamino), un groupement sulfo alkylamino inférieur (comme par exemple le groupement 2-sulfo-éthylamino),
un groupement hydroxy alkylamino inférieur (comme par exemple le groupement hydroxyéthylamino), un groupement alkylamino inférieuralkylamino inférieur (comme par exemple un groupement 2-diméthylamino-éthylamino, 2-tri-méthylammoniuméthylamino), un groupement acylamino (comme par exemple acétylamino), le groupement 2diméthylamino-acétylamino, 2-triméthylammonium-acétyl -amino, un groupement alcoxycarbonylamino inférieur (comme par exemple le
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substitué tel que le groupement méthylthio, 2-hydroxyéthylthio, un groupement 2-acyloxyéthylthio (comme par exemple le groupement 2-acétoxy-éthylthio, 2-phénylacétoxyéthylthio, 2-caproyloxyéthyl thio), carboxyméthylthio, un groupement alcoxycarbonylméthylthio
(comme par exemple le groupement méthoxycarbonylméthylthio, hexyloxycarbonylméthylthio), un groupement carbamoylméthylthio, un <EMI ID=13.1>
éthylthio, 2-N,N,N-triméthyl-ammonium-éthylthio), le groupement morpholinocarbonylméthylthio, 2-sulfoéthylthio, etc.
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acétamido] - céphalosporine, selon la présente invention, peuvent être utilisés avec-leur''groupement 4-carboxyle libre ou après qu'il ai.', été transformé en un sel acceptable sur le plan pharmaceutique avec un cation non toxique tel que le sodium, le potassium ou un cation semblable ; ou avec un amino acide basique tel que
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ble ; ou avec une polyhydroxyalkylamine telle que la N-méthylglucamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, le tris-hydroxyméthylaminométhane ou un produit semblable. Les composés (I) peuvent être également utilisés après qu'ils ont été transformés en un dérivé d'ester biologiquement actif par estérification de son groupement 4-carboxyle, lesdits dérivés ester conduisant, par exemple, à une teneur améliorée dans le sang, et/ou une durée d'activité plus longue. Comme résidus d'ester utilisables dans ce but, on peut mentionner, par exemple, des groupements alcoxylméthyle et a-alcoxyéthyle et d'autres groupements a-alcoxy-a-méthyle substitué, par exemple le groupement méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopro-
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alkylthiométhyle, comme par exemple le groupement méthylthiométhyl, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, etc.; et des groupements acyloxyméthyle et a-acyloxy-a-méthyle substitué, comme par exemple le groupement pivaloyloxyméthyle, a-acétoxybutyle, etc.
Les dérivés de céphalosporine (I) selon la présente invention, peuvent être préparés selon un certain nombre de moyens dont les procédés suivants sont des exemples.
Procédé I
Procédé de fabrication de dérivés de céphalosporine de formule (I) dans lequel on soumet un composé de formule :
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dans laquelle chacun des symboles a la même signification *que**ci'-* dessus, ou son sel ou son ester, à une réaction de cyclisation de noyau avec élimination d'eau.
Procédé 2
Procédé de fabrication de dérivés de céphalosporine de formule (I) dans lequel on fait réagir un composé de formule :
<EMI ID=19.1>
dans laquelle Y a la même signification que ci-dessus, ou son sel ou son ester, avec un composé de formule :
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dans laquelle X a la même signification que ci-dessus, pour obtenir un composé de formule :
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dans laquelle chacun des symboles a la même signification que cidessus, et le composé (V) ainsi obtenu est soumis à une réaction de cyclisation de noyau avec élimination d'eau.
Procédé 3
Procédé de préparation de dérivés (I) de céphalosporine dans lequel on fait réagir un composé de formule :
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dans laquelle W est un halogène et les autres symboles ont la même signification que ci-dessus, ou son sel ou son ester, avec un composé de formule :
<EMI ID=23.1>
dans laquelle chacun des symboles a la même signification que donné ci-dessus ou son sel,pour obtenir un composé de formule (II) et le composé ainsi obtenu de formule (II) est soumis à une réaction de fermeture de cycle avec élimination d'eau.
Procédé 4
Procédé de fabrication de dérivés de céphalosporine de formule :
<EMI ID=24.1>
dans laquelle chacun des symboles a la même signification que cidessus, dans lequel un composé de formule :
<EMI ID=25.1>
dans laquelle chacun des symboles a la même signification que donné ci-dessus, ou son sel, est mis à réagir avec un composé de formule :
<EMI ID=26.1>
dans laquelle R<3> a la même signification que ci-dessus. Procédé 5
Procédé de fabrication de dérivés de céphalosporine de
formule :
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dans laquelle X" représente l'oxygène, le soufre ou un groupement imino qui peut être protégé, et chacun des autres symboles a la même signification que ci-dessus, dans lequel on fait réagir un composé de formule :
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ou son ester, avec un composé de formule :
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<EMI ID=31.1>
protégé, et R' a la même signification que ci-dessus, ou son dérivé réactif, et si on le désire, le groupement protecteur du groupement imino est ensuite éliminé du produit.
Les explications suivantes détaillent les procédés 1 à 5.
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La réaction de fermeture du cycle des composés (II) dans les composes (I) lui sont l'objet de la présente invention, se produit facilement dans un solvant. Corme solvant que l'on vient de mentionner on peut utiliser habituellement de l'eau, des alcools
(comme par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.), l'acétone, l'acétonitrile, le chloroforme, le dioxane, le chorure d'éthylène, le
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diméthylsulfoxyde, de même que des mélanges appropriés de tels solvants. La réaction est accélérée par la présence d'un acide ou d'une base de Lewis qui opère comme un catalyseur de déshydratation. En tant que tel acide, on peut utiliser tout tampon phosphate de pH acide, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique, de même que leurs sels acides de métal alcalin, et d'autres acides minéraux et d'autres acides organiques, tels que l'acide acétique et l'acide lactique. En tant que base, on peut habituellement utiliser l'une quelconque des bases minérales ou organiques telles que des tampons phosphate basique,
des hydroxydes de métal alcalin (comme par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.), des carbonates acides de métal alcalin (comme par exemple le carbonate acide de sodium, le carbonate acide de potassium, etc.), l'ammoniaque, la N,N-dicyclohexylamine, la triéthylamine, la pyridine, l'ammoniaque et la N,Ndiméthylaniline. Le composé de départ (II) est soumis à la réaction sous forme d'acide libre ou sous forme de sel de métal alcalin, comme par exemple le sel de sodium, de potassium ou un sel semblable ou sous la forme d'un ester facilement décomposable tel que l'ester de triméthylsilyle, l'ester de méthoxyméthyle, l'ester de 2-méthylsulfonyléthyle, l'ester de p-nitrobenzyle, l'ester de 2,2,2-trichloroéthyle, l'ester de trityle ou un ester semblable.
La réaction se produit habituellement d'une façon satisfaisante, à une température d'environ - 10[deg.] C à environ la température ambiante, bien qu'elle puisse être réalisée sous chauffage ou refroidissement si nécessaire. La réaction est réalisée dans des conditions stationnaires pendant quelques heures à 10 heures, ce qui permet de former le produit (I) cyclisé. Lorsque l'on choisit comme solvant une solution tampon, la transformation en produit
(I) peut se produire à un degré satisfaisant, d'une façon simple, en dissolvant (II) dans le tampon et en laissant la solution au repos, puisque le tampon contient l'acide ou la base mentionné <EMI ID=34.1>
ci-dessus, en tant que l'un de ses composants.
Le fait qu'un acide soit nécessaire (ou que des conditions acides soient nécessaires) ou qu'une base soit nécessaire (ou que des conditions basiques soient nécessaires) pour cette réaction, peut être facilement constaté, par exemple en mélangeant (II) avec ledit acide ou ladite base dans un solvant, à une petite échelle et en examinant le chromatogramme sur couche mince résultant puisque le produit de départ (II) et le produit souhaité (I) peuvent être facilement différenciés par chromatographie sur couche mince. De cette façon, on peut choisir avec certitude s'il est nécessaire de choisir un acide ou une base ou d'autres conditions réactionnelles nécessaires.
On doit comprendre également que certains des composés (II) sont tellement faciles à cycliser qu'ils peuvent se cycliser dans les conditions de réaction décrites ci-dessus utilisées pour leur fabrication . Dans de tels cas, il
n'est pas nécessaire d'isoler (II) mais (I) se forme dans les conditions mêmes de fabrication du produit de départ. C'est-à-dire, que les composés (II) sont tellement susceptibles de se cycliser sous la forme du produit (I) que même pendant les réactions préparatives de ces composés (II), par exemple la première étape des procédés et 3, ils sont progressivement transformés en composés
(I). Par conséquent, il est pratique de réaliser la réaction de la présente invention en combinaison avec la première étape du procédé 2 et du procédé 3.
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fié par des procédés qui sont connus en soi, tels que l'extraction par solvant, l'ajustement du pH, le transfert de phase, la distillation, la cristallisation, la recristallisation, la chromatographie,
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Procédé 2
Le dérivé (III) de 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)céphalosporine, est mis à réagir avec l'eau, l'hydrogène sulfuré,
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La façon de présenter le produit (III), les types de solvant, acide et base, le mode opératoire pour le choix des conditions de réaction, les conditions de réaction et le mode opératoire d'isolement du produit, peuvent être semblables à ceux décrits ci-dessus en ce qui concerne la transformation (II) en (I). D'une manière pratique, les composés (V) obtenus sont, sans isolement, in situ, transformés en composés (I) d'une manière spontanée ou, si on le désire, à l'aide du traitement décrit dans le procédé ci-dessus. Procédé 3
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chlore ou du brome. Comme exemple préféré dudit composé thiol (VII), on peut mentionner la thiourée, la thiourée alkylée ou acylée, la N,N'-éthylènethiourée, le dithiocarbamate d'ammonium, le thiocarbamate d'ammonium, etc. En se référant à la réaction de (VI) avec
(VII), le premier composé (VI) est habituellement soumis à la réaction sous sa forme libre et le dernier composé (VII) est habituellement sous sa forme libre ou sous la forme d'un sel de sa fonction thiol avec un métal alcalin, comme par exemple le lithium, le sodium ou le potassium, ou l'ammonium. La réaction est habituellement réalisée en mélangeant des proportions équimoléculaires des deux produits avec 1 ou 2 équivalents moléculaires d'une base en présence d'un solvant. Comme solvants appropriés pour cette réaction, on peut mentionner l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acéto-
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lène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide, le diméthylacétamide et d'autres solvants organiques habituels qui n'interfèrent pas avec la réaction. Parmi ces solvants, on peut utiliser des solvants hydrophiles en mélange avec l'eau. Comme base, on peut mentionner, parmi d'autres, des hydroxydes alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc. ; des carbonates de métal alcalin tels que le carbonate de sodium,
le carbonate de potassium, etc... ; des carbonates acides de métal alcalin tels que le carbonate acide de sodium, etc... ; et des amines organiques tertiaires tellesaue la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, etc... Comme l'objectif de la base est la neutralisation du groupement carboxyle de la céphalosporine et de
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on l'utilise d'une manière souhaitable en proportion d'environ 2 équivalents lorsque le thiol substitué (VII) est utilisé sous sa forme libre ou en proportion d'environ 1 équivalent lorsque le même produit (VII) est utilisé sous la forme d'un sel de métal alcalin, par exemple. Il n'y a pas de limitation particulière quant
à la température de réaction, bien que la réaction soit habituellement réalisée d'une manière souhaitable sous refroidissement, c'est-à-dire-à une température comprise entre -30[deg.]C et la tempéra-ture ambiante. La réaction se produit en général rapidement, et
se termine dans les 10 minutes, bien que parfois il faille plus d'environ une demi-heure pour mener à bien la réaction.
Les halogénures d'hydrogène ou leurs sels libérés pendant la réaction des composés (VI) avec (VII) peuvent servir de catalyseur efficace de déshydratation pour la fermeture du noyau des composés qui en résultent (II) et par conséquent, la seconde phase du présent procédé 3 se réalise généralement sans traitement additionnel. Dans une autre variante, les produits intermédiaires (II) peuvent être isolés et purifiés selon des procédés connus en soi puis peuvent-être soumis à la réaction de fermeture du noyau du procédé 1. Procédé 4
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acetamido -3-acetoxymethyl-cephalosporine, qui est parmi les composés obtenus selon les procédés décrits ci-dessus 1 à 3, peut être ensuite mis à réagir avec un thiol hétérocyclique contenant de
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duit (IX) à utiliser peut être un composé isolé ou le mélange réactionnel des procédés 1 à 3 mentionnés ci-dessus. Les composés (IX) peuvent être utilisés sous forme libre ou sous forme du sel de la base utilisée dans le mode opératoire décrit ci-dessus, dont des exemples sont des sels avec des métaux alcalins telles que le sodium, le potassium, etc... ou des amines organiques tels que la triméthylamine, la triéthylamine, etc... Le thiol (X) hétérocyclique contenant de l'azote à utiliser est soumis à la réaction sous sa forme libre ou sous forme d'un sel sur sa fonction thiol avec un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou un métal semblable.
Cette réaction est habituellement effectuée en chauffant entre 40 et 80[deg.]C au voisinage de la neutralité. La réaction est réalisée dans un solvant, dont des exemples préférés sont l'eau et des solvants aqueux tels que des mélanges d'eau avec des solvants fortement polaires qui n'interfèrent pas avec la réaction, comme par exemple l'acétone, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide,
le méthanol, l'éthanol, le diméthylsulfoxyde, etc...
Lorsque le produit (IX) est utilisé sous sa forme libre, il
est parfois souhaitable d'introduire dans le mélange réactionnel une base telle que le carbonate acide de sodium, le carbonate acide de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium <EMI ID=43.1>
à la neutralité. Si nécessaire, on peut également utiliser une solution tampon. Le temps de réaction et les autres conditions de réaction seront déterminés en se référant à des facteurs tels que les types de produit de départ et de solvants, la température, etc... Les dérivés (VIII) de céphalosporine ainsi résultants peuvent être isolés et purifiés par des procédés conventionnels semblables à ceux décrits ci-dessus.
Procédé 5
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posé (XII) 7-amino peut être sous toute forme qui peut être facilement transformée en un groupement carboxy]e libre par traitement
à l'aide d'un aleali, d'un acide ou d'une enzyme ou par réduction, ou sous la forme d'un ester qui est actif in-vivo. Par conséquent, on peut mentionner les sels correspondants avec des métaux alcalins, des métaux alcalino-terreux, des amines organiques etc..., comme par exemple le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium, l'aluminium, la triéthylamine, etc..., et les esters correspondants avec les radicaux P-méthylsulfonyléthyle, triméthylsilyle, dimé-
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méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, méthoxyméthyle, etc... Le composé
(XIII) d'acide carboxylique peut être utilisé dans la réaction d'acylation sous forme d'acide libre ou sous forme du sel correspondant avec le sodium, le potassium, le calcium, la triméthylamine, la pyridine ou un produit équivalent ou, en plus, sous forme
de dérivés réactifs tels que l'halogénure d'acide l'anhydride ulacide, l'anhydride mixte, l'anhydride carboxylique cyclique, l'amide actif , l'ester, etc..., parmi lesquels on utilise habituellement le chlorure d'acide, l'anhydride de carbonate d'alkyle, l'anhydride d'acide carboxylique aliphatique, l'azolide d'acide etc. Comme ester actif, on peut utiliser par exemple l'ester de p-
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rophényle l'ester de N-hydroxysuccinoimidoyle l'ester de N-hydroxyphtalimidoyle etc... Comme anhydride mixte, on peut utiliser, par exemple, l'anhydride avec des monoesters carboniques
(comme par exemple le carbonate de monométhyle, le carbonate de mono-iso-butyle, etc...) ou des acides alcanoiques inférieurs substitués par un halogène ou non substitués (comme par exemple l'acide pivalique, l'acide trichloroacétique, etc...). Lorsque le symbole X représente un groupement imino, il est souhaitable que le <EMI ID=47.1>
groupement imino soit protégé avant l'acylation avec un groupement protecteur facilement éliminable tel qu'un proton, un groupement t-butoxycarbonyle ou trichloroéthoxy carbonyle, etc... La réaction d'acylation peut être réalisée avantageusement dans un solvant. Comme solvant, on peut utiliser des solvants habituels et leursmélangesdans la mesure où de tels solvants n'interfèrent pas avec
la réaction présente. On peut mentionner, par conséquent, les solvants tels que l'eau, l'acétone, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthylène, la pyridine, la diméthylaniline, le diméthylsulfoxyde etc... Bien que l'on puisse virtuellement choisir la température de réaction, la réaction est habituellement réalisée sous refroidissement ou à température ambiante.
Lorsque le composé (XIII) d'acide carboxylique est utilisé sous la forme d'acide libre ou sous la forme de sel, on utilise simultanément un agent de condensation approprié. L'agent de condensation comprend, parmi d'autres, des carbodiimides di-substitués, (comme par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide), des composés azolides (comme par exemple le N,N'-carbonylimidazole,
le N,N'-thionyldiimidazole, etc...), et des agents de déshydratation tels que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine,
l'oxychlorure de phosphore, d'un alkoxyacétylène, etc... Il apparaît que lorsqu'on utilise un tel agent de condensation, la réaction se réalise en passant par un intermédiaire réactif sur le groupement carboxyle.
Lorsque la réaction se produit avec libération d'acide, on ajoute de préférence une base au mélange réactionnel pour neutraliser l'acide. Comme base appropriée pour cet objectif, on peut habituellement utiliser des bases aliphatiques, aromatiques ou hétérocyliques contenant de l'azote ou des carbonates de métal alcalin et des bicarbonates de métal alcalin tels que,par exemple, la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline, la N-éthylmorpholine,
la pyridine, la collidine, la 2,6 -lutidine, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate acide de sodium, le carbonate acide de potassium et des produits semblables. Lorsqu'on utilise un- réactif dedéshydratation, il est bien entendu préférable d'éliminer l'eau du solvant. Il est parfois souhaitable de réaliser le procédé dans un gaz inerte tel que l'azote pour l'exclusion de l'humidité.
Le composé (XI) résultant est, si nécessaire, soumis à un pro- <EMI ID=48.1>
cédé d'élimination du groupement protecteur, puis à une étape ultérieure habituelle d'isolation et de purification semblable à celle mentionnée ci-dessus.lorsque le groupementimino duproduit de départ (XII) est protégé à l'aide d'un proton fourni par un acide,
on obtient un composé imino libre (XIII) en déplaçant simplement
le pH du côté alcalin dans le mode opératoire de purification.Lorsque le groupement imino est protégé à l'aide d'un groupement acyle, on utilise un procédé conventionnel de désacylation pour le
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p-nitrobenzyloxycarbonyle, etc..., un traitement alcalin pour leproupement 2-méthylsulfonyl-ëthoxycarbonyle, etc...
Préparations des produits de départ à utiliser dans les procédés 1 à 5
Les composés (III), (VI) et (XII) de thiométhyle hétérocyclique contenant de l'azote en position 3 sont préparés selon la réaction formulée ci-dessous :
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<EMI ID=51.1> dans laquelle M représente un métal alcalin et chacun des autres symboles présente la même signification que ci-dessus.
Les composés (X) de thiol hétérocyclique contenant de l'azote comprennent des composés nouveaux qui ne sont pas décrits en eux-mêmes dans la littérature et de tels composés nouveaux sont préparés selon des synthèses hétérocycliques connus en soi décrites par exemple dais le chapitre 5 du manuel Heterocylic Chemistry
(A.R. Katritzky_et J.M. Logrovski, publié par John Wiley & Sons,
1960) ou par des réactions de modification connues en soi sur des thiols hétérocycliques contenant de l'azote facilement ou commercialement disponibles.
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le produit de réaction de la cephalosporine C et un thiol (X) hé-
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
avec un thiol (X) hétérocyclique contenant de l'azote et élimination du groupement protecteur du produit de réaction.
Structure et Nomenclature-
Lorsque R' est l'hydrogène, les composés (I) peuvent présenter les deux formes tautomères comme il est décrit ci-dessous :
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dans lesquelles chacun des symboles utilises présente la même signification que celle donnée ci-dessus. Les données physiques réelles de tels composés indiquent que, lorsque X est l'oxygène ou le soufre, les composés (I) existent exclusivement sous la forme thiazoline (gauche), tandis que, lorsque X est un groupement imino, il
se présente dans un état d'équilibre entre les deux formes, même
si l'équilibre se déplace vers la gauche compte tenu de la contri-
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<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1> et X est un atome d'oxygène ou de soufre, sur la forme thiazoline
<EMI ID=59.1>
no, sur la forme thiazole (droite) en conformité avec la nomenclature des composés semblables adoptés par les Chemical Abstracts.
Les isomères tautomères, cependant, sont tous compris dans le domaine de la présente invention.
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microbien large et puissant, et présentent une activité vis-à-vis des bactéries gram -négatives et gram -positives, et plus particulièrement vis-à-vis des bactéries gram -négatives telles que Escherichia coli, Klebsiella Pneumoniae, Proteus vulgaris et Proteus morganii, et ces composés (I) sont plus puissants que les céphalosporines connues jusqu'à ce jour. Par conséquent, ces composés ont une efficacité thérapeutique excellente dans le traitement des infections provoquées par ces bactéries sur les êtres humains et les animaux.
Comme les céphalosporines connues les composés envisagés (I) selon la présente invention peuvent chacun être administrés par voie orale ou par voie parentérale sous la forme de poudre ou sous la forme par exemple de solutions ou de suspensions en mélange avec un véhicule physiologiquement acceptable ou un excipient selon le mode opératoire pharmaceutique établi.
Plus particulièrement, dans le traitement des différentes maladies humaines provoquées par les bactéries mentionnées ci-dessus, les maladies suppuratives, les infections des organes respiratoires, les infections du canal biliaire, les infections des intestins, les infections des voies urinaires et les infections obstétriques
et gynécologiques, chacun des composés envisagés par la présente
<EMI ID=61.1> <EMI ID=62.1> 3-céphem-4-carboxylate de sodium, sont d'une manière souhaitable administrés par voie parentérale (non par voie orale) à un niveau de dose quotidienne d'environ 5 à 20 mg/kg de poids corporel répartis en 3 ou 4 prises par jour.
La présente invention est mieux illustrée en détail ci-dessous en se référant aux exemples, et on doit comprendre que les exemples sont seulement donnés à titre d'illustration et ne constituent pas des limitations de l'invention, et que l'on peut avoir recours à de nombreuses variantes sans sortir de l'esprit et du domaine de la présente invention. Dans cette description, "g",
<EMI ID=63.1>
, "DMSO", "nm" , sont des abréviations pour "gramme", "milligramme", "kilogramme", "millimètre", "centimètre", "partie par million", "Herz", "mega Herz", "Mole", "milli-Mole",
<EMI ID=64.1>
Les résines nommées "Amberlite" sont des produits fa-
<EMI ID=65.1>
non corrigées et les pourcentages sont tous exprimés en poids sauf indication contraire. Les spectres RMN donnés dans la présente description sont mesurés en utilisant un spectrophotomètre Varian
<EMI ID=66.1>
ou externe
comme référence interne/et toutes les valeursô sont exprimées en ppm. Le symbole s signifie singlet, d doublet, t triplet, quartet, m multiplet, et J constante de couplage.
Exemple de référence
Fabrication de l'acide (2-oxo-4-thiazoline-4-yl) acétique.
1) (2-oxo-4-thiazoline-4-yl) acétate d'éthyle.
On laisse reposer à température ambiante pendant 16 heures un mélange de 2,1 g d'ester 0-méthylique l'acide thiocarbamique,
1 g de 4-bromoacétoacétate d'éthyle et 1 ml de diméthylacétamide.
<EMI ID=67.1>
ge à l'eau (40 ml x 3) et ensuite on le déshydrate. On élimine le solvant par distillation et on concentre ensuite le résidu jusqu'à siccité pour donner des cristaux. On triture la masse cristalline à l'éther puis on la filtre sous aspiration. Le mode opératoire fournit le composé ci-dessus. Rendement 1,07 g (57 %) ; point de fusion 106[deg.] à 110[deg.]C.
IR(cm-1, KBr) : 1 745, 1 655
<EMI ID=68.1>
large, thiazoline NH).
2) Acide (2-oxo-4-thiazoline-4-yl) acétique.
Dans un mélange de 5 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N et de 5 ml de tétrahydrofurane on dissout 0,83 g des cristaux obtenus dans le mode opératoire 1) ci-dessus, et on met la solution au repos dans un réfrigérateur pendant 3 jours. On élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite et on ajuste le résidu à pH 2,5 avec de l'acide phosporique concentré puis on l'extrait à l'aide d'un mélange 1 : 1 d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofurane(5 ml x 2). On réunit, déshydrate et concentre les couches organiques jusqu'à siccité sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on frotte les parois intérieures du récipient ce qui permet de séparer des cristaux. On récupère ces cristaux par filtration. Le mode opératoire fournit 0,39 g (55 %) du composé indiqué ci-dessus.
Point de fusion 112[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=69.1> 5-H), 11,06 (large s, thiazoline NH).
Exemple de référence 2
Fabrication d'acide (2-thioxo-4-thiazoline-4-yl)acêtique.
1) (2-thioxo-4-thiazoline-4-yl)acétate d'éthyle.
Dans 25 ml d'eau on dissout 6,2 g de dithiocarbamate d'ammonium puis on ajoute à la solution 11,8 g de 4-bromoacétoacétate d'éthyle. La chaleur dégagée permet de porter la température de la solution à environ 50[deg.]C. On agite ce mélange à température ambiante pendant 1 jour, puis à 90-100[deg.]C pendant 2 heures. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle. On lave la couche contenant l'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on la sèche.
<EMI ID=70.1>
résidu avec addition d'éther, ce qui permet de séparer des cristaux On récupère les cristaux par filtration puis on les lave à l'éther. Le procédé fournit 2,5 g (22 %) du composé indiqué ci-dessus.
IR(cm-1, KBr) : 1 732
<EMI ID=71.1>
ne NH).
2) Acide (2-thioxo-4-thiazoline-4-yl) acétique.
Dans 19,24 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium on dissout 1,68 g des cristaux obtenus dans le mode opératoire
1) et on agite la solution à température ambiante pendant 4 heures.
<EMI ID=72.1>
que concentré puis on l'extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (60 ml x 4). On réunit, déshydrate, concentre les extraits sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on met au repos le mélange, ce qui permet de séparer les cristaux. On récupère les cristaux par filtration sous aspiration. Le procédé décrit fournit 1,42 g (98 %) du composé indiqué ci-dessus.
Point de fusion 155 à 157[deg.]C
IR(cm-1, KBr) : 1 697
<EMI ID=73.1>
line 5-H), 8,0 (s large, COOH), 13,0 (large s, thiazoline NH).
Exemple 1
Fabrication de l'acide 7-[2-(2-oxo-4-thiazoline-4-yl)acétami-
<EMI ID=74.1>
On dissout dans 5 ml d'une solution tampon au phosphate de
pH 6,4, 0,413 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et 0,084 g de carbonate acide de sodium et la solution est mise au repos à température ambiante pendant 48 heures. Cette solution mélangée est ajustée à pH 3,0
à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % d'acide phosphorique, puis est saturée de chlorure de sodium et est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 10 ml). La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, déshydratée et concentrée. Après l'addition d'éther, le concentré est mis au repos, ce qui permet de faire déposer des cristaux. Ces cristaux sont récupérés par filtration sous aspiration. Le mode opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,18 g.
<EMI ID=75.1>
3,66 (ABq, Jl8Hz, 2-CH2), 4,69 et 5,00 (ABq, J13Hz, 3-CH2),
<EMI ID=76.1>
(s, thiazoline 5-H), 8,96(d, J9,OHz, CONH). Analyse élémentaire : calculé pour C15H15N307S2
C, 43,58 ; H, 3,66 ; N, 10,16 Trouvé : C, 43,37 ; H, 3,48 ; N, 9,77
Exemple 2
<EMI ID=77.1>
Dans 27 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4, on dissout 0,67 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et 0,116 g de carbonate acide de sodium et la solution résultante est mise au repos pendant une nuit. A cette solution, on ajoute 0,168 g de 1-méthyltétrazole-5-thiol et le mélange est agité à 56-59[deg.] C pendant 8 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est ajusté à pH 3 à l'aide d'une solution aqueuse d'acide phosphorique et est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La solution d'acétate d'éthyle est lavée
à l'eau, déshydratée, concentrée et mise au repos. Les cristaux résultants sont récupérés par filtration sous aspiration. Le moue opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus. Ce produit contient une mole d'acétate d'éthyle comme solvant de cristallisation. Rendement 0,25 g. Point de fusion : 107[deg.] C (décomposition).
<EMI ID=78.1>
RMN ( 6 dans d6-DMSO) : 3,34(s, CH2CO), 3,70(m, 2-CH2), 3,92(s,
tétrazole-CH3), 4,30(m, 3-CH2), 5,07(d, J5Hz, 6-H), 5,68(dd, J5 & 9Hz, 7-H), 6,01 (s, thiazoline-5-H), 8,98(d, J9Hz, CONH).
<EMI ID=79.1>
C, 40,92 ; H, 4,16 ; N, 17,57 Trouvé : C, 40,51 ; H, 4,00 ; N, 16,61 <EMI ID=80.1>
(mcg/ml.; mode opératoire de dilution à l'agar)
<EMI ID=81.1>
Exemple 3
<EMI ID=82.1>
Dans 5 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4, on dissout 0,47 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-(l- <EMI ID=83.1> de carbonate acide de sodium et la solution est mise au repos à température ambiante pendant 48 heures. Cette solution mélangée est ajustéeà pH 2 à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % d'acide
<EMI ID=84.1>
extraits à l'acétate d'éthyle sont réunis, lavés à l'eau, déshydratés, concentrés et mis au repos, ce qui permet d'obtenir des cristaux. Ces cristaux sont récupérés par filtration. Le mode opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus qui est conforme au produit selon l'exemple 2 du point de vue de ses spectres IR et RMN. Rendement 0,28 g.
Exemple 4
<EMI ID=85.1>
Dans un mélange de 20 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4, et 2,5 ml de tétrahydrofurane, on dissout 0,487 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem4-carboxylique, et 0,084 g de carbonate acide de sodium, et la solution résultante est mise au repos pendant une nuit. Dans cette solution mélangée, on dissout 0,13 g de 1,3,4-thiadiazole-3-thiol et 0,084 g de carbonate acide de sodium et la solution est agitée sous chauffage à 58[deg.] C pendant 16 heures. Après refroidissement, on rend la solution acide à l'aide d'une solution aqueuse à
50 % d'acide phosphorique, on traite par du charbon activé et on <EMI ID=86.1>
d'éthyle est lavé à l'eau, déshydrate, concentré sous pression réduite et mis au repos. Les cristaux résultants sont récupérés par filtration sous aspiration. Le mode opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus. Ce produit contient une mole d'acétate d'éthyle et une mole d'eau comme solvantsde cristallisation. Rendement 0,1 g. Point de fusion : 122 à 140[deg.] C (décomposition).
<EMI ID=87.1>
J4,5 & 8Hz, 7-H), 8,98(d, J8Hz, CONH), 9,50 (s, thiadiazole 5-H).
<EMI ID=88.1>
C, 39,50 ; H, 4,01 ; N, 12,12.
Trouvé : C, 39,25 ; H, 3,15 ; N, 11,74
Spectre antibactérien
(mcg/ml. ; mode opératoire de dilution à l'agar)
<EMI ID=89.1>
Exemple 5
Préparation de l'acide 7-[2-(2-oxo-4-thiazoline-4-yl)acéta-
<EMI ID=90.1>
Dans 5 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4, on dissout 0,47 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-(1,2,4thiadiazole-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique et 0,084 g de carbonate acide de sodium et la solution est mise au repos pendant
à température ambiante pendant une nuit. Cette solution mélangée est ajustée à pH 3, à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % d'acide phosphorique et est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé déshydraté, concentré sous pression réduite, puis est mis au repos. Les cristaux résultants sont récupérés par filtration. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci--dessus qui est en accord avec le produit de l'exemple 4 du point de vue des spectres IR et RMN. Rendement 0,23g.
Exemple 6
Préparation de l'acide 7-[2-(2-oxo-4-thiazoline-4-yl)acétami-
<EMI ID=91.1>
xylique.
Dans un mélange de 20 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4 et 2,5 ml de tétrahydrofurane, on dissout 0,487 g d'aci-
<EMI ID=92.1>
carboxylique et 0,084 g de carbonate acide de sodium et la solution résultante est mise au repos pendant une nuit. Dans cette solution
<EMI ID=93.1>
et 0,084 g de carbonate acide de sodium, et la solution est agitée sous chauffage à 58[deg.] C pendant 7 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est acidifié à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % d'acide phosphorique et est extrait à l'acétate d'éthyle
(2 x 20 ml). L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé à l'eau, déshydraté et concentré sous pression réduite. Le concentré est mis au repos et les cristaux résultants sont récupérés par filtration sous aspiration. Le mode opératoire donne le produit indiqué ci-dessus. Ce produit comprend une mole d'acétate d'éthyle et une mole d'eau comme solvantsde cristallisation; Rendement 0,1 g. Point de fusion : 122-140[deg.] C (décomposition).
<EMI ID=94.1>
5,06(d, J4,5Hz, 6-H), 5,66(m, 7-H), 6,00(s, thiazoline 5-H), 8,98(d,J9Hz, CONH)
<EMI ID=95.1>
C, 41,72 ; H, 4,38 ; N, 12,17
Trouvé : C, 41,40 ; H, 3,71 ; N, 12,04
Exemple 7
Préparation de l'acide 7-[2-(2-oxo-4-thiazoline-4-yl)acétami-
<EMI ID=96.1>
boxylique.
Dans 5 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4, on dissout 0,459 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-(5méthyl-1,3,4-oxadiazole-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique
et 0,084 g de carbonate acide de sodium et on met la solution au repos à température ambiante pendant une nuit. On ajuste la solu-
<EMI ID=97.1>
phosphorique puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml).
<EMI ID=98.1>
et on net la solution au repos pendant une nuit. Dans cette solution mélangée, on dissout 0,145 g de 5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-
<EMI ID=99.1>
tion sous chauffage à 60[deg.] C pendant 6,5 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est acidifié à l'aide d'une solution aqueuse d'acide phosphorique à 50 %, saturé au chlorure de sodium, et extrait à l'aide d'un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofurane 2:1 (3 x 20 ml). On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le déshydrate et on le concentre. On met le concentré au repos et on récupère les cristaux résultants par filtration. le mode opératoire décrit donne 0,232 g. (Rendement 49 %) du composé indiqué ci-dessus.
<EMI ID=100.1>
3-CH2)' 5,04(d, J5,OHz, 6-H), 5,65(dd, J5,0 & 8,OHz, 7-H), 5,98(s, thiazoline-5-H), 8,94(d, J8,OHz, CONH).
Exemple 9
<EMI ID=101.1>
carboxylique.
Dans 5 ml d'un tampon au phosphate de pH 6,4, on dissout
<EMI ID=102.1>
4-thiadiazole-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique et 0,084 g de carbonate acide de sodium et on met la solution au repos à la température ambiante pendant une nuit. On ajuste cette solution mélangée à pH 3, à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % d'acide <EMI ID=103.1>
On lave l'extrait à l'acétate d'éthyle, on le déshydrate et on le concentre sous pression réduite. On met le concentré au repos et
<EMI ID=104.1>
toire donne le composé indiqué ci-dessus qui est en accord avec le produit selon l'exemple 8 du point de vue du spectre IR et RMN.
Exemple 10
Préparation du 7- 2-(2-aminothiazole-4-yl)acétamido -3-
<EMI ID=105.1>
Dans un mélange de 53 ml d'eau et 26,4 ml de tétrahydrofurane, on dissout 0,552 g de thiourée et 0,889 de carbonate acide de sodium. Ensuite, on ajoute progressivement et en dissout2,3 g d'acide 7-(4-bromo-3-oxybutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique. On agite'le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, temps au bout duquel on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane et pour arriver à un volume final de 20 ml. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) et on le développe à l'eau. Les fractions contenant le produit désiré
<EMI ID=106.1>
sont réunies et lyophilisées. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 1,305 g (52,6 %).
<EMI ID=107.1>
6-H), 5,71(d, J5Hz, 7-H), 6,52(s, thiazole-5-H) Analyse élémentaire : calculé pour C15H15N406S2Na . 2H20 :
C, 38,29 ; H, 5,07 ; N, 11,91
Trouvé : C, 38,41 ; H, 3,90 ; N, 11,72
Spectre antibactérien
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique.
Dans un mélange de 80 ml d'eau et 40 ml de tétrahydrofurane on dissout 0,602 g de thiourée et 0,664 g de carbonate acide de sodium. Ensuite, on ajoute progressivement et dissout 3,085 g d'acide 7-(4-chloro-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem4-carboxylique. On agite le mélange à température ambiante pendant une heure, temps au bout duquel le tétrahydrofurane est éliminé par distillation sous pression réduite. On met le résidu au repos à température ambiante, et on récupère les cristaux résultants par filtration. On concentre à nouveau le filtrat et on le met au repos, ce qui permet d'obtenir une quantité supplémentaire de cristaux. On récupère ces cristaux et on les combine avec ceux précédemment recueillis. Le mode opératoire décrit donne 2,703 g (83 %) du produit indiqué ci-dessus.
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
RMN (ô dans dg-DMSO) : 2,01(s, CH3CO), 3,38(s, CH2CO), 3,40 &
3,63 (ABq, Jl8Hz, 2-CH2), 4,68 & 4,98(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,06(d, J5Hz, 6-H), 5,68(dd, J5 & 8Hz, 7-H), 6,23(s,thiazole
<EMI ID=113.1>
COOH).
Exemple 12
<EMI ID=114.1>
Dans 10 ml d'eau et 6 ml de tétrahydrofurane, on dissout 0,099 g de N-méthylthiourée et 0,168 g de carbonate acide de sodium. Ensuite, on ajoute progressivement et on dissout 0,435 g d'acide 7-(4-bromo-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphém4-carboxylique. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes, temps au bout duquel on élimine le tétrahydrofurane par distillation, sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) et on le développe à l'eau. Les fractions contenant le produit souhaité' sont réunies et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,16 g.
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
5,15(d, J5Hz, 6-H), 5,71(d, J5Hz, 6-H), 6,48(s, thiazole 5-H)
<EMI ID=118.1>
C, 38,94 ; H, 4,49 ; N, 11,35 ;
trouvé : C, 39,14 ; H, 4,27 ; N, 11,03
Exemple 13
<EMI ID=119.1>
3-céphem-4-carboxylate de sodium et 0,14 g de 1,3,4-thiadiazol2-thiol et on agite la solution sous chauffage à 55-60[deg.]C pendant
15 heures. Après refroidissement, on ajoute au mélange réaction-
<EMI ID=120.1>
chromatographie dans une colonne contenant une résine de polystyrène
(Amberlite XAD-2) et on le développe à l'aide d'eau. On réunit
les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congélation. Le mode opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,096 g.
<EMI ID=121.1>
UVXmax(edans l'eau):262 nm(1,57 x 10 )
<EMI ID=122.1>
4,09 et 4,54(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,08(d, J5Hz, 6-H), 5,65
(d, J5Hz, 7-H), 6,48(s, thiazole 5-H)�9,42( s, 5 -H thiadiazole) Analyse élémentaire : Calculé pour C15H13N604S4Na, 3,5H20
C, 32,43 ; H, 3,63 ; N, 15,13 ;
Trouvé : C, 32,32 ; H, 3,05 ; N, 14,36
Spectre antibactérien (mcg/ml, mode opératoire par dilution à l'agar)
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-cephem-4-carboxylate de sodium.
Dans un mélange de 10 ml d'eau et de 10 ml de tétrahydrofurane on dissout 0,076 g de thiourée et 0,084 g de carbonate acide de sodium. Ensuite, on ajoute et dissout 0,449 g d'acide 7-(4chloro-3-oxobutyrylamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique. On met en repos le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit, temps au bout duquel on
le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane. Au résidu on ajoute 0,16 g de carbonate acide de sodium et on soumet le mélange à une chromatographie dans une colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) en utilisant . l'eau comme solvant développeur. On réunit les fractions contenan le produit souhaité et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le produit indiqué ci-dessus qui est en bon accord avec le produit de l'exemple 13 du point de vue des spectres IR et RMN. Rendement 0,122 g.
Exemple 15
<EMI ID=125.1>
que. On agite la solution mélangée à température anbiante pendant 6 heures, temps au bout duquel on la concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane. On soumet le résidu à une chromatographie dans une colonne contenant une résine de polystyrène
(Amberlite XAD-2) et on le développe à l'aide d'eau. On réunit le:
fractions contenant le produit désiré et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,193 g.
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
(ABq, J18Hz, 2-CH2), 3,70(s, CH2C0), 5,09(d, J5Hz, 6-H), 5,66(d, J5Hz, 7-H), 6,93(s, thiazole 5-H)
<EMI ID=128.1>
C, 39,15 ; H, 4,25 ; N, 10, 74 ;
Trouvé : C, 39,19 ; H, 4,01 ; N, 10,34 <EMI ID=129.1>
Exemple 16
<EMI ID=130.1>
3-céphem-4-carboxylate de sodium, 0,138 g de 1-méthyltétrazole5-thiol et 0,084 g de carbonate acide de sodium et on agite la solution mélangée sous chauffage à 50-55[deg.]C pendant 16 heures.Après
<EMI ID=131.1>
dans une colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-
2) et on le développe à l'aide d'eau. On réunit les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement, 0,173 g.
IR(cm-1, KBr): 1763
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<1>1,06(s, tétrazolyl 1-CH3), 4,09 et 4,37(d, Jl4Hz, 3-CH2)' 5,13(d, J5Hz, 6-H), 5,68(d, J5Hz, 7-H), 6,52(s, thiazole 5-H)
<EMI ID=134.1>
C, 33,64; H, 3,76; N, 20,92
Trouvé : C, 33,80; H, 3,33; N, 19,86
Spectre antibactérien (mcg/ml, mode opératoire par dilution à l'agar)
<EMI ID=135.1>
Exemple 17
<EMI ID=136.1>
tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium.
Dans un mélange de 10 ml d'eau et de 10 ml de tétrahydrofurane on dissout 0,076 g de thiourée et 0,084 g de carbonate aci-de de sodium. Ensuite, on ajoute et dissout 0,447 g d'acide 7-(4-
<EMI ID=137.1>
cephem-4-carboxylique en poudre. On met au repos le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit, temps au bout duquel on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane. On ajoute au résidu 0,16 g de carbonate acide de sodium et on soumet le mélange résultant à une chromatographie dans une colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) et on le développe à l'aide d'eau. On réunit les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus qui est en accord
<EMI ID=138.1>
et RMN. Rendement 0,182 g.
Exemple 18
<EMI ID=139.1>
thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium.
Dans 20 ml d'un tampon au phosphate de pH 6,4 on dissout 0,47
<EMI ID=140.1>
thiol et 0,084 g de carbonate acide de sodium et on agite la solution mélangée sous chauffage à environ 55[deg.]C pendant 15 heures. Après refroidissement, on soumet le mélange réactionnel à une chro-
<EMI ID=141.1>
XAD-2) et on le développe à l'aide d'eau. On réunit les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congélation.
Le mode opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,118 g.
<EMI ID=142.1>
RMN(ô dans D20): <2>,76(s, thiadiazole 5-CH3), 3,42 et 3,79(ABq, J
l8Hz, 2-CH2), 3,62(s, CH2CO), 4,02 et 4,51(ABq, Jl4Hz, 3-CH2), 5,11 (d, J5Hz, 6-H), 5,68(d, J5Hz, 7-H), 6,50(s, thiazole 5-H)
<EMI ID=143.1>
C, 34,84; H, 3,65; N, 15,23 Trouvé : C, 34,87; H, 3,47; N, 14,82
Exemple 19
<EMI ID=144.1>
thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium.
Dans un mélange de 10 ml d'eau et de 10 ml de tétrahydrofu- <EMI ID=145.1>
de de sodium. Ensuite, on ajoute et dissout 0,463 g d'acide 7-(4chloro-3-oxobutyrylamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-cephem-4-carboxylique. On met au repos le mélange à température ambiante pendant une nuit, temps au bout duquel on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane. On ajoute au résidu 0.16 g de carbonate acide de sodium et on soumet le mélange à une chromatographie dans une colonne contenant une
<EMI ID=146.1>
On réunit les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus qui est en bon accord avec le produit de l'exemple
18 du point de vue des spectres IR et RMN.
Exemple 20
<EMI ID=147.1>
Dans 10 ml d'eau on dissout 0,112 g de N,N'-éthylène-thiourée et 0,168 g de carbonate acide de sodium, et on ajoute progressivement à la solution ci-dessus 0,39 g d'acide 7-(4bromo-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-cephem-carboxylique. On met le mélange au repos pendant 23 heures à température ambiante, temps au bout duquel on le soumet à une chromatographie dans une colonne contenant une résinne de polystyrène (Amberlite XAP-2 )et on le développe par l'eau. On réunit les fractions présentant une bonne absorption à la lumière ultra-violette (à 254 m�) et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne un mélange de cristaux (1:3) du composé indiqué ci-dessus et de son composé précurseur de précy-
<EMI ID=148.1>
rendement 0,084 g.
Les résultats sont les valeurs trouvées pour le mélange de cristaux mentionné ci-dessus.
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
C, 41,13; H, 4,26; N, 11,29 Trouvé : C, 40,98; H, 4,27; N, 11,13
Exemple 21
<EMI ID=153.1> <EMI ID=154.1> que. On agite le mélange à température pendant 45 minutes, temps au bout duquel on élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite. On acidifie le résidu à l'ai-
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
d'une solution aqueuse à 1 % de carbonate acide de sodium (2 x
15 ml) et on réunit les couches aqueuses et on les soumet à une
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
cueille les fractions absorbant la lumière ultra-violette et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne un mélange de cristaux �1:2) du composé indiqué ci-dessus et de son composé précurseur de précyclisation, c'est-à-dire, le 7-(4-thiocarbamoyl-
<EMI ID=159.1>
de sodium. Rendement 0,21 g.
Les résultats suivants sont les valeurs trouvées pour le mélange de cristaux mentionnés ci-dessus.
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
dium :
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
5,72(d, J5Hz, 7-H), 6,93(s, thiazoline 5-H); spectre.attribué au 7-(4-thiocarbamoylthio-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymêthyl3-cephem-4-carboxylate de sodium :
<EMI ID=164.1>
CH2), 4,78 et 4,98(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,19(d, J5Hz, 6-H), 5,74(d, J5Hz, 7-H)
<EMI ID=165.1>
C, 36,29; H, 3,86; N, 8,46 Trouvé : C, 36,08; H, 3,67; N, 8,25 Spectre antibactérien (mcg/ml, mode opératoire par dilution à l'agar)
<EMI ID=166.1>
Exemple 22
<EMI ID=167.1>
Dans un mélange de 10 ml d'eau et de 10 ml de tétrahydrofurane on dissout 0,115 g de N,N'-diméthylthiourée et 0,168 g de carbonate acide de sodium. Ensuite on ajoute progressivement et dis-
<EMI ID=168.1>
3-cephem-4-carboxylique. On met le mélange au repos à température ambiante pendant 50 minutes, temps au bout duquel on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane. On soumet le résidu à une chromatographie dans une colonne contenant une résine
<EMI ID=169.1>
réunit les fractions présentant une bonne absorption dans la lumiè-
<EMI ID=170.1>
de opératoire donne un mélange de cristaux (1:2) du composé indiqué ci-dessus et de son composé précurseur de précyclisation (non cyclisé), c'est-à-dire le 7-(4-N,N'-diméthylamidinothio-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxylate de sodium. Rendement 0,15 g.
Les résultats suivants sont les valeurs trouvées pour le mélange de cristaux mentionné ci-dessus.
<EMI ID=171.1>
RMN( ô dans D20): spectre attribué au 7-[2-(2-méthylimino-3-méthyl-
<EMI ID=172.1>
3,39 et 3,70(ABq, Jl8Hz, 2-CH2), 3,91(s, CH2CO), 4,73 et 4,92
(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,14(d, J5Hz, 6-H), 5,63(d, J5Hz, 7-H),
<EMI ID=173.1>
amidinothio-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyrnéthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium :
<EMI ID=174.1>
(ABq, J18Hz, 2-CH2), 3,51(s, SCH2CO), 4,73 et 4,92(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,16(d, J5Hz, 6-H), 5,67(d, J5Hz, 7-H)
<EMI ID=175.1>
C, 41,71; H, 4,53; N, 11,45;
Trouvé : C, 42,08; H, 4,98; N, 11,47
Exemple 23
Les composés représentés dans les tableaux 1 à 14 sont préparés selon un ou plusieurs des procédés suivants 1 à 10. Procédé 1
(1) On dissout dans 40 ml d'eau 10,7 g ( 30 m moles) d'acide
<EMI ID=176.1>
lesd'un thiol hétérocyclique contenant de l'azote et 5,04 g (60
m moles)de carbonate acide de sodium et on ajuste la solution à
pH 7,0 à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis on agite 4 heures à 60-65[deg.] C. Après refroidissement
on ajoute au mélange réactionnel 2,31 g (33 m moles)de chlorhydrate d'hydroxylamine et on ajuste le mélange à pH 3,6 par addition d'acide chlorhydrique N, suivi par une mise au repos à température ambiante pendant une nuit. On réunit les cristaux précipités d'acide 7-amino-3-(thiométhyl hétérocyclique contenant de l'azote)-3-céphem-4-carboxylique par filtration, on les lave à l'acétone et on les sèche.
(2) On refroidit au préalable à -30[deg.]C une solution de 1,03 g
(13 m moles)de dicétène dans 5 ml de chlorure de méthylène et on
y ajoute goutte à goutte une solution de 1,05 g (15 m moles) de chlore dans 10 ml de tétrachlorure de carbone ou une solution de 2,24 g (14 m mole de brome dans 5 ml de chlorure de méthylène. Dans le même temps, on dissout dans 20 ml de chlorure de méthylène 10 m mole d'acide 7-amino-3-(thiométhyl hétérocyclique contenant de l'azot�-3-céphem-4-carboxylique et 2,02 g (20 m moles)de triéthylamine et on refroidit la solution à -20[deg.]C. A cette solution
on ajoute rapidement le mélange réactionnel préparé ci-dessus.
Dans la plupart des cas la température monte aux environs de 0[deg.]C compte tenu de la réaction exothermique. Après la fin de la réaction exothermique, on monte progressivement la température à la température ambiante. Après avoir agité pendant 15 minutes, on ajoute à la solution réactionnelle un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide phosphorique sous agitation vigoureuse. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau et on la sèche, suivie d'une évaporation du solvant. On ajoute au résidu de l'éther et on met le mélange au repos.
..........
<EMI ID=177.1>
poudre.
3) A une solution d'un mélange de 0,304 g (4 m mole) de thiou-
<EMI ID=178.1>
goutte une solution de 2m moles d'acide 7-(4-chloro ou bromo)-3oxobutyrylamido)-3-(thiométhyl hétérocyclique contenant de l'azo-
<EMI ID=179.1>
ne et en même temps une solution de 0,18 g (2,2 m moles)de carbonate acide de sodium dans 2 ml d'eau, suivi par une agitation pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est soumis à une distillation du solvant organique et on dissout le résidu dans 4 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydroxyde de sodium. On soumet la solution
à une chromatographie dans une colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) et on la soumet à un développement en pratiquant un gradient d'élution allant de l'eau au méthanol à 40 %. Les fractions contenant le produit souhaité sont réunies et on les
<EMI ID=180.1>
céphem-4-carboxylate de sodium.
Procédé 2
(1) Une solution de 60 g (0,2 mol) d'acide 7-formamido-3-
<EMI ID=181.1>
cyclique contenant de l'azote et 33,6 g (0,4 mole) de carbonate acide de sodium dissous dans 200 ml d'eauest ajustéeà pH 7,0 en ajoutant une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et
la solution est agitée pendant 4 à 5 heures à 60-65[deg.]C suivie de l'addition de 500 ml de méthanol. On refroidit le mélange avec de la glace et on y ajoute 80 g d'acide sulfurique concentré sous agitation et en maintenant la température inférieure à 30[deg.]C suivi d'un repos au bain de glace pendant une nuit. On dilue le mélange réactionnel par 1000 ml d'eau et on agite la solution de mélange avec de l'acétate d'éthyle,(2 x 400 ml). On soumet la couche aqueuse à une filtration sous aspiration pour éliminer les matériaux qui ne sont pas dissou s et on ajuste le filtrat à pH 3,8 par addition d'ammoniaque aqueuse concentrée, suivie d'une mise au repos à 0[deg.]C pendant 3 heures. On recueille les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'eau froide
(100 ml) puis avec de l'acétone (300 ml), suivi d'un séchage pour <EMI ID=182.1>
l'azote)-3-céphem-4-carboxylique.
(2) Le produit obtenu ci-dessus (1) est traité de la même manière qu'en (2) et (3) du mode opératoire 1 pour obtenir un
<EMI ID=183.1>
que contenant de l'azote)-3-céphem-4-carboxylate de sodium. Procédé 3
On agite pendant 6 à 8 heures sous chauffage à 60-65[deg.] C, une
<EMI ID=184.1>
acétamidol -3-acêtoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique,2,2 m moles d'un thiol hétérocyclique contenant de l'azote et 0,336 g (4 m moles)
de carbonate acide de sodium dissous dans 8 ml d'eau (lorsque l'on n'obtient pas une solution homogène, on ajoute 4 ml de tétrahydrofurane). Après refroidissement, le mélange réactionnel est soumis à la distillation du tétrahydrofurane sous aspiration et on soumet le résidu à une chromatographie dans une colonne de résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) , suiviedu développement avec élution par gradient allant de l'eau à du méthanol à 40 %. On réunit les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congé-
<EMI ID=185.1>
boxylate de sodium.
Procédé 4
On dissout dans 40 ml d'un tampon phosphate à pH 6,4, 0,824 g
<EMI ID=186.1>
méthyl-3-céphem-4-carboxylique, 2,2 m molesd'un thiol hétérocyclique contenant de l'azote et 0,336 g (4 m moles)de carbonate acide de sodium et on agite la solution pendant 7 à 8 heures sous chauffage entre 60 et 65[deg.] C. La solution réactionnelle est concentrât; à environ 20 ml sous pression réduite et on soumet le concentré
à une chromatographie dans une colonne de résine de polystyrène
(Amberlite XAD-2) suivie du développement dans l'ordre avec de l'eau, de l'éthanol à 5 % et de l'éthanol à 10 %. Les fractions contenant le produit désiré sont réunies et séchées par congéla-
<EMI ID=187.1>
carboxylate de sodium.
Procédé 5
On chauffe à 65 % C pendant 5 heures une solution d'un mélan-
<EMI ID=188.1> <EMI ID=189.1>
0,336 g (4 m moles)de carbonate acide de sodium, 5 ml de tétrahydrofurane et 10 ml d'eau. On concentre la solution réactionnelle jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans 4 ml d'acétonitrile. On soumet la solution à une chromatographie dans une colonne de gel de silice et on la développe avec une solution aqueuse à 5 % d'acétonitrile, puis avec une solution aqueuse à 15 % d'acétonitrile. On réunit les fractions contenant le produit souhaité
et on les concentre pour précipiter des cristaux qui sont recueil-
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
le-5-yl� thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.
Procédé 6
(1) On dissout dans 100 ml d'acétonitrile 0,1 mole d'un
<EMI ID=192.1>
14,5 g (0,15 mole) de thiocyanate de potassium et la solution est agitée pendant 16 heures en température ambiante. On soumet la solution réactionnelle à une distillation du solvant sous pression réduite et le résidu est additionné de 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On ajuste le mélange à pH 3, à l'aide d'acide phosphorique à 50 % , et on l'extrait par l'éther
(2 x 100 ml). On lave les extraits combinés avec un solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche et on les concentre jusqu'à siccité. On triture le résidu avec de l'éther et on met le mélange au repos. On récupère le précipité résultant d'un acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-thiométhyl (hétérocyclique contenant de l'azote)-3-céphem-4-carboxylique, par filtration, sous forme d'une poudre.
(2) Dans 50 ml d'une solution tampon ou phosphate de pH 6,4, on dissout 10 m moles d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutylrylamido)-3-
<EMI ID=193.1>
et on met la solution au repos à température ambiante pendant deux jours. On ajuste le mélange de solution à pH 3 = 0, à l'aide d'acide phosphorique à 50 %, puis on le sature avec du chlorure de sodium, suivi de l'extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml).
On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse à 10 % de chlorure de sodium, puis on les sèche. Puis on concentre la <EMI ID=194.1>
une mise au repos. On recueille les cristaux précipités par fil-
<EMI ID=195.1>
de l'azote)-3-céphem-4-carboxylique.
Procédé 7
Dans un mélange de 8 ml d'eau et 4 ml de tétrahydrofurane, on
<EMI ID=196.1>
acétamido] - -3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, 1,1 m mole j'un thiol hétérocyclique contenant de l'azote, et 0,336 g (4 m moles)de carbonate acide de sodium et on agite la solution résultante sous chauffage à 60-65[deg.] C pendant 6 à 8 heures. Après refroidissement, on ajuste la solution réactionnelle à pH 3,0 par addition d'acide phosphorique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle, suivi d'un lavage à l'eau et d'un séchage. L'extrait séché est concentré jusqu'à siccité sous pression réduite, et on triture le résidu à l'éther, et on met le mélange au repos. On recueille le précipité par filtration pour donner l'acide 7-[2-(2-oxo-4-thia-
<EMI ID=197.1>
l'azote)-3 céphem-4-carboxylique sous forme d'une poudre.
Procédé 8
Dans 4 ml de tétrahydrofurane, on dissout 0,159 g (1 m mole; d'acide (2-oxo-4-thiaoline-4-yl)acétique, 0,115 g (1 m mole) de N-hydroxysuccinimide et 0,206 g de dicyclohexylcarbodiimide et on agite la solution pendant une heure à température ambiante. On soumet le mélange réactionnel à une filtration sous aspiration, pour éliminer le précipité de N,N'-dicyclohexylurée.
On ajoute le filtrat en une seule fois à une solution de
1,2 m mole d'un acide 7-amino-3- thiométhyl (hétérocyclique contenant de l'azote)-3-céphem-4-carboxylique, et 0,15 g (1,5 m mole) de triéthylamine dissous dans 15 ml de dichlorométhane et on agite le mélange pendant 2 heures à température ambiante. On élimine le solvant par distillation sous aspiration du mélange réactionnel et on ajoute au résidu de l'eau, suivi par
<EMI ID=198.1>
On extrait la solution résultante à l'acétate d'éthyle (3 x 60 ml) et on lave l'extrait à l'eau, puis on le sèche , suivi d'une concentration sous aspiration. On triture le résidu avec de l'éther et on met le mélange au repos. On recueille les précipi-
<EMI ID=199.1> <EMI ID=200.1>
3-céphem-4-carboxylique.
Procédé 9
(1) Dans 1 0 ml de diméthylformamide, on dissout 0,4 g (2 m moles)du chlorure de l'acide 2-(2-aminothiazole-4-yl) acétique, 0,25 g (2,2 m mole) de N-hydroxysuccinimide et 0,412 g (2 m mole) de dicyclohexylcarbodiimide et on met la solution au repos à température ambiante pendant 3 heures. On soumet le mélange réactionnel à une filtration sous aspiration pour éliminer le précipité de N,N'-dicyclohexylurée.
(2) On ajoute d'un coup le filtrat à une solution de 2 m moles d'acide 7-aminocéphalosporanique ou d'acide 7-amino-3-thiométhyl
<EMI ID=201.1>
de 0,404 g (4 m mole) de triéthylamine dissous dans 20 ml de dichlorométhane et on agite la solution mélangée pendant 24 heures à température ambiante. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajuste le résidu à pH 7, par addition d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate acide de sodium. On soumet la solution résultante à une chromatographie sur colonne contenant de la résine polystyrène (Amberlite XAD 2) et on la développe à l'eau , puis à l'éthanol à 5 %. Les fractions contenant le produit souhaité sont réunies, et séchées par congélation
<EMI ID=202.1>
méthyl ou thiométhyl hétérocyclique contenant de l'azote)-3-céphem
-4-carboxylate de sodium correspondant.
Procédé 1 0
A 3 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 0,35 g d'acide
(2-thioxo-4-thiazoline-4-yl)acétique et on chauffe le mélange à
80-90[deg.] C pendant 15 minutes pour donner une solution homogène
puis on distille l'excès de l'oxychlorure de phosphore sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 ml d'acétone et on ajoute la solution goutte à goutte à une solution d'un mélange de 2 m moles d'acide 7-aminocéphalosporanique, ou
d'un acide 7-amino-3- thiométhyl (hétérocyclique contenant de l'azote)-3-céphem-4-carboxylique, 6 ml d'acétone et 10 ml d'eau qui est ajusté à pH à 6,8 à l'aide d'une solution aqueuse à 10%
de carbonate acide de sodium sous refroidissement au bain de glace et agitation, tandis que le pH de la solution est maintenu dans l'intervalle allant de 6 à 7 en ajoutant une solution aqueuse à 10 % de carbonate acide de sodium. Après agitation pendant 2 <EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
TABLEAU U 1
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
TABLEAU 1
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
5 souris par groupe de dose unique
Inoculation : voie intrapéritonéale avec Escherichia
Coli 0 - 111
Administration une dose unique sous-cutanée
immédiatement après l'inoculation d'épreuve Période d'observation : 7 jours
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
On refroidit au préalable à -35[deg.] C une solution de 4,4 g de dicétène dans 10 ml de chlorure de méthylène, et on fait passer 3,92 g de chlore dans la solution. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes. Pendant ce temps, on dissout 10,9 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 8,1 g de triéthylamine dans
100 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à
- 30[deg.] C. A cette solution, on ajoute le mélange réactionnel préparé ci-dessus sous agitation et refroidissement, de telle sorte que la température ne monte pas au-dessus de -30[deg.] C. Ensuite, on fait monter progressivement la température du mélange à la température ambiante, pendant une période de une heure, temps au bout duquel le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite.
On ajoute au résidu 100 ml d'acétate d'éthyle et on agite vigoureusement le mélange avec 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide phosphorique. On prend la couche aqueuse, on la . sature par du chlorure de sodium, et on l'extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, déshydratéeset concentrées sous pression réduite à un volume final de 20 ml. On met le concentré au repos au froid, et on recueille les cristaux résultants par filtration. Le mode opératoire décrit donne le composé décrit ci-dessus.
Rendement 6,3 g. Poids de fusion : 135-140[deg.] C (décomposition). IR(cm-1 , KBr) : 1790, 1750, 1 655
<EMI ID=234.1>
J=13Hz, 3-CH2), 5,07(d, J=4,5Hz, 6-H), 5,66(dd, J=4,5 & 8Hz,
<EMI ID=235.1>
C, 43,03 ; H, 3,87 ; N, 7,17
Trouvé : C, 43,01 ; H, 3,89 ; N, 7,18
Exemple 26
Préparation de l'acide 7-(4-bromo-3-oxobutyrylamido)-3acétoxyméthyl- 3-céphem-4-carboxylique.
On refroidit au préalable à -30[deg.] C, une solution de 3,4 g
de dicétène dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte une solution de 6,4 g de brome dans 10 ml de chlorure de méthylène. Pendant ce temps, on dissout 10,9 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 8,1 g de triéthylamine dans
100 ml de chlorure de méthylène, et on refroidit la solution à
-30[deg.]C. A cette solution, on ajoute le mélange réactionnel préparé ci-dessus sous agitation et refroidissement, de telle sorte que-- la-- température -du mélange n'excède pas -30[deg.] C.
On fait remonter progressivement la température à la température ambiante pendant une période d'une heure, temps au bout duquel le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange vigoureusement avec 100 ml d'une solution aqueuse à 1 0 % d'acide phosphorique. On prend la couche aoueuse on la satu- <EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
d'éthyle. On réunit les couches à l'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate, on les traite avec du charbon activé et on les concentre jusqu'à siccité sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on met le mélange au repos.
On récupère les cristaux résultants par filtration sous aspiration. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus.
Ce produit contient un quart de mole d'acétate d'éthyle comme solvant de cristallisation. Rendement : 8 grammes.
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
5,08(d, J=4Hz, 6-H), 5,66(dd, J=4 & 8Hz, 7-H), 9,04(d, J=8Hz, CONH)
<EMI ID=241.1>
C, 39,40 ; H, 3,75 ; N, 6,1 3.
Trouvé C, 39,20 ; H, 3,63 ; N, 6,09.
Exemple 27
<EMI ID=242.1>
4-thiadiazole-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxilique.
(1) On agite sous refroidissement à la glace une solution de 4,9 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml de méthanol et on ajoute à la solution 12, 5 g de méthylsulfonylacétylhydrazide et 5,3 ml de disulfure de carbone, suivi d'une agitation pendant
30 minutes sous refroidissement au bain de glace, et puis de 30 minutes à la température ambiante. On élimine le méthanol par distillation à partir du mélange réactionnel et on triture le résidu avec addition d'éthanol pour donner un précipité. On recueille le précipité par filtration et on le sèche pour obtenir
20,3 g de 3-(méthylsulfonylacétyl) dithiocarbazinate de potassium sous forme d'une poudre cristalline.
(2) Dans 40 ml d'acide sulfurique concentré refroidi au bain de glace, on dissout 8,0 g de 3-(méthylsulfonylacétyl) dithio-
<EMI ID=243.1>
sous refroidissement à la glace. On coule le mélange réactionnel sur 150 g de glace, et on ajoute le mélange pour donner un précipité qui est recueilli par filtration et lavé à l'eau froide, suivi
d'un séchage. Le mode opératoire donne 2,29 g de 2-méthylsulfonylméthyl-1,3,4-thiadiazole-5-thiol. Points de fusion : 204-206[deg.] C.
(Décomposition)
(Décomposition)
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
4,89 (s, CH2).
<EMI ID=246.1>
C = 22,84 ; H = 2,288 N = 1 3,32
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
Exemple 28
De la même manière que dans l'exemple 27, on prépare les composés suivants :
tableau 15
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
(1 ) On chauffe à 95[deg.] C pendant 5 heures une solution de 12,2
<EMI ID=253.1>
dans 25 ml d'eau. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 10 ml d'acide acétique et on met le mélange au repos dans un réfrigérateur pendant une nuit pour précipiter un produit cristallin qui est recueilli par filtration et séché cour obtenir
<EMI ID=254.1>
(2) On chauffe à reflux pendant 5 heures sous agitation, une solution d'un mélange de 1,35 g , de 4-(2-hydroxyéthyl)
<EMI ID=255.1>
pyridine. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu-pour précipiter des cristaux qui sont recueillis, par filtration, pour
<EMI ID=256.1>
5-thiol.
<EMI ID=257.1>
2.33 (LAFGES), OH)
(3) Le 2-(2-hydroxyéthalamino)- 1,3,4-thiadazole-5-thiol est traité de la même manière que dans le procédé (2) de l'exemple 21, pour obtenir le composé indiqué ci-dessus.
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
Exemple 30
De la même manière que dans l'exemple 29, on prépare les composés suivants :
Tableau 16
le même que dans le tableau 15
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
(1) Dans une solution de 3 g de 1,3,4-thiadiazole-2,5-dithiol dissous dans 22 ml d'une solution aqueuse 0,1 � d'hydroxyde de sodium, on ajoute gcutte à goutte 2,5 g de bromhydrine éthylène, sous refroidissement à la glace et agitation. On met le mélange
au repos pendant une nuit, à la température ambiante pour précipiter des aiguilles jaune pâle qui sont recueillies, par filtration, sous aspiration, et séchées pour obtenir 3,03 de 2-(2-hydroxyéthylthio)-1,3,4-thiadiazole- 5-thiol.
Point de fusion : 112 à 113[deg.] C.
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
(2) Le produit ci-dessus en (1) est traité d'une manière semblable selon le mode opératoire 2 de l'exemple 21 pour obtenir le composé indiqué ci-dessous.
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
Exemple 32
De la même manière que dans l'exemple 31, on prépare les composés suivants
Tableau 17
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
Revendications
1. Composé de formule :
<EMI ID=268.1>
dans laquelle R- représente l'hydrogène ou un groupement alkyle X
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
et Y représente un groupement acétoxy ou un groupement de formule
-SR3 (dans laquelle R3 est un groupement hétérocyclique contenant de l'azote), ou son sel acceptable sur le plan pharmaceutique.