KR800001595B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR800001595B1
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미츠오 누마라
이사오 미나미다
마사요시 야마오카
미츠루 시라이시
토시오 미야와키
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타케다 야쿠힌 코교 가부시기가이샤
타츠오카 수에오
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은, 가축 및 인간을 포함한 동물의 질병, 특히 그람양성 및 음성균에 의한 감염증 질병의 치료제로서 가치있는 신규의 항균제, 일반식
Figure kpo00001
〔(식 중, R1은 수소원자, 알킬기를 X′″는 산소원자, 유황원자 또는 보호되어 있어도 좋은 이미노기를 표시하며, 이 중 알킬기는 R1과 결합하여 환을 형성하여도 좋다.)로 표시되는 기, Y는 아세톡시기 또는 SR3(R3은 함질소복소환기를 표시한다.)로 표시되는 기를 표시한다.〕로 표시되는 7-〔2-(2-엑소치환-4-티아졸린-4-일)아세트아미드〕-세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자들은, 먼저 일반식
Figure kpo00002
(식 중, R은 함황구핵시약(含黃求核試藥)에 유래하는 유기잔기, 기타는 상기한 바와 동일함) 등으로 표시되는 신규 7-(4-치환티오-3-옥소부티릴아미드)-세팔로스포린 유도체의 제조방법을 발명하고, 이들 화합물이 강한 항균작용을 가지는 것, 특히 에스케리치아 콜리 및 클레브시엘라·뉴모니아에 균에 대하여 기지의 세팔로스포린보다 강한 항균활동을 나타낸다고 하는 뛰어난 특성을 가지는 것을 발견하였다.(일본국 특원소 49-1521).
본 발명자들은, 이 연구를 기초로 하여 더욱 검토를 진행시킨 결과, 일반식
Figure kpo00003
(식 중의 기호는 상기와 동일하다.)로 표시되는 화합물과, 일반식
Figure kpo00004
(식 중, X″는 산소원자, 유황원자 또는 보호된 이미노기를, 기타는 상기와 동일하다)로 표시되는 화합물을 반응시켜, 필요하면 보호기를 제거하면, 일반식〔Ⅰ〕로 표시되는 신규의 세팔로스포린으로 변환하는 것 등을 발견하고, 또한 이와 같이 하여서 얻어진 7-〔2-(2-엑소치환-4-티아졸린-4-일) 아세트라미드〕-세팔로스포린 유도체〔Ⅰ〕은 항균력 시험의 결과, 강력하고 또한 넓은 항균 스펙트럼을 가지며, 특히 그람 음성균의 에스케리치아콜리, 클레브 시엘과 뉴모니아에, 프로테우스·브루가리스 및 프로테우스·모르가니균 등에 대하여는 기지의 세팔로스포린보다 강한 항균활성을 나타내며, 바람직한 세팔로스포린제임을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
상기 식 중, R1은 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필 등의 알킬기를 표시한다. 또 X″,X′″로 표시되는 보호된 이미노기라함은, 예를 들면 포르밀, 아밀옥시카보닐, t-부톡시 카보닐, 2, 2, 2-트리클로로 에톡시 카보닐, 벤질옥시 카보닐, 파라니트로 벤질옥시 카보닐, 2-메틸 설포닐 에톡시 카보닐 등에 완화한 조건(예를 들면 완화한 산성 또는 알칼리성 조건, 접촉 환원 등의 환원조건 등)으로 용이하게 제거할 수 있는 아실기로 치환된 이미노기, 예를 들면 염산, 황산, 개미산, 초산등의 산에 의하여 프로톤화된 이미노기 등이 많이 사용된다.
R3은, 옥시드화 되어 있어서 좋은 질소원자 1개 이상을 함유하든가, 질소 이외의 예를 들면, 산소, 유황 등의 원자를 함유하여도 좋은 함질소복소환기로서 그 핵상에 치환기를 가지고 있어도 좋다.
이와 같은 함질소복소환기로서는, 예를 들면 피리딜, N-옥시드피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, N-옥시드 피리다지닐, 피라졸릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등이 많이 사용된다. 또 이들 함질소복소환기상의 치환분으로서는 예를 들면 수산기, 메르카프토기, 아미노기, 카복실기, 카바모일기, 저급 알킬기(예를 들면 메틸, 에틸, 트리플로로메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등) 저급 알콕시기(예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시 이소프로폭시, 부톡시 등) 할로겐 원자(예를 들면 염소, 취소 등) 등의 1가기, 혹은 저급 알킬렌기, -S-,
Figure kpo00005
등의 다가기를 통하여 여러 가지의 치환기를 가지는 것이 사용된다. 다가기가 저급 알킬렌기일 경우에는, 이 치환분은 수산기, 메르카프토기, 아미노기, 모르폴리노기, 카복실기, 설포기, 카바모일기, 알콕시카보닐기, 저급 알킬 카바모일기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아실옥시기, 모르폴리노카보닐기 등이라도 좋다. 다가기가 -S-,
Figure kpo00006
기일 경우에는, 치환분은 저급 알킬기 및 상기 치환분을 가지는 저급 알킬렌기 등이라도 좋다. 다가기가
Figure kpo00007
일 경우에는, 다시 카복실기, 알콕시카보닐기, 아실기, 카바모일기, 저급알킬 카바모일기등의 치환분이 직결되어 있어도 좋다. 구체적으로는 예를 들면 카복시메틸, 카바모일메틸, N-저급알킬 카바모일 메틸(예를 들면 N,N-디메틸카바모일메틸), 하이드록시 저급알킬(예를 들면 하이드록시 메틸, 2-하이드록시에틸), 아실옥시 저급알킬(예를 들면 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸), 알콕시카보닐메틸(예를 들면 메톡시카보닐메틸, 헥실옥시카보닐메틸, 옥틸옥시카보닐메틸), 메틸티오메틸, 메틸설포닐메틸, N-저급 알킬아미노 저급알킬(예를 들면 N,N-디메틸 아미노메틸, N,N-디메틸 아미노에틸, N,N,N-트리메틸 암모늄에틸), 모르플리노 메틸 등의 치환알킬기, 저급 알킬아미노(예를 들면 메틸아미노), 설포저급 알킬아미노(예를 들면 2-설포에틸아미노), 하이드록시 저급 알킬아미노(예를 들면 하이드록시 에틸아미노), 제급 알킬아미노 저급 알킬아미노(예를 들면 2-디메틸아미노 에틸 아미노, 2-트리메틸 암모늄 에틸아미노), 아실아미노(예를 들면 아세틸아미노), 2-디메틸아미노 아세틸아미노, 2-트리메틸 암모늄 아세틸아미노, 저급 알콕시 카보닐아미노(예를 들면 메톡시 카보닐아미노) 등의 치환아미노기, 메틸티오, 2-하이드록시에틸티오, 2-아실옥시에틸티오(예를 들면 2-아세톡시에틸티오, 2-페닐아세톡시에티오, 2-카프로일옥시 에틸티오)카복시 메틸티오, 알콕시 카보닐 메틸티오(예를 들면 메톡시 카보닐 메틸티오, 헥실옥시 카보닐 메틸티오), 카바모일 메틸티오, N-저급알킬 카바모일 메틸티오(예를 들면 N,N-디메틸카바모일 메틸티오), 아세틸 메틸티오 N-저급 알킬아미노, 저급 알킬티오(예를 들면 2-N,N-디메틸아미노에틸티오, 2-N,N,N-트리메틸 암모늄 에틸티오), 모르폴리노 카보닐메틸티오, 2-설포에틸티오 등의 치환티오기를 들 수 있다.
세팔로스포린 유도체〔Ⅰ〕은, 7-아미노 세팔로스포린 유도체 〔XI〕과 카본산 화합물〔XII〕등의 알칼리, 산, 효소처리, 환원 등에 의하여 용이하게 유리된 카복실기로 유도할 수 있든가, 혹은 그대로로서 생체내에서 활성을 나타내는 에스테르 등일 경우도 포함한다. 또 카본산[XII]은 유리된 채로, 혹은 그 반응성 유도체로서 사용된다. 즉 유리산 혹은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 트리메틸아민, 피리딘 등과의 염으로서 혹은 그 산 할라이드, 산 무수물, 혼합산 무수물, 활성 아미드, 에스테르 등의 반응성 유도체로서 아실화 반응에 제공된다. 활성화 에스테르로서는, 예를 들면 P-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 펜타클로로 페닐 에스테르, N-히드록시 삭시노이미드 에스테르 또는 N-히드록시 푸탈이미드 에스테르등이 사용된다. 혼합산 무수물로서는 탄산 모노메틸 에스테르, 탄산 모노 이소부틸 에스테르 등의 탄산 모노에스테르와의 반응에 의하여 제조된다. 이 반응은 화학적 혹은 효소적으로 진행시킬 수가 있다. 아미노 화합물[XI]은 예를 들면 세팔로스포린 C와 함질소 이항환티올[X]과의 반응 생성물을 탈아실화하든가 7의 아미노기를 보호한 7-아미노 세팔로스포린산과 함질소 이황환티올[X]을 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하는 것에 의해서 얻어진다. 반응할 때에 있어서는, 아미노 화합물[Ⅸ]은 그 4위의 카복실기는, 예를 들면 나트륨, 칼륨 마그네슘, 칼슘 알루미늄, 트리에틸 아민 등의 알칼리, 알칼리 토류, 유기아민 등의 염 혹은 예를 들면 2-메틸 설포닐에틸, 트리메틸실릴, 디메틸실레닐, 벤즈히드릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 페나실, P-메톡시벤질, P-니트로벤질, 메톡시메틸 혼합 무수물이나 피발린산이나 트리클로로초산등의 할로겐 치환되어 있어도 좋은 저급알킬산과의 혼합 무수물이 사용된다.
카본산[XII]를 유리산 또는 염의 상태로 사용할 경우에는, 적당한 축합제를 사용하고, 축합제로서는 예를 들면 N,N1-디 시클로핵실 카보디이미드와 같은 N,N1-디 치환카보디이미드류, N,N1-카보닐이미다졸, N,N1-티오닐 디 이미다졸과 같은 아졸라이드 화합물, N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디히드로키노린, 옥시 염화인, 알콕시 아세틸렌 등의 탈수제 등이 사용된다. 이들 축합제를 사용했을 경우 반응은 카본산의 반응성 유도체를 거쳐서 진행되는 것으로 생각된다.
본 반응은 통상용매 중에서 유리(有利)하고 또한 원활하게 실시할 수 있다. 용매로서는 물, 아세톤, 디이소부틸케톤, 테트라히드로푸란, 초산에틸 에스테르, 디옥산, 아세토 니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에틸렌, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭시드 등 본 발명의 반응을 저지 않는 한 일반적인 용매 또는 그 혼합물이 사용된다. 반응 온도는 특히 한정되지 않으나 통상 냉각하 내지 실온에서 행하여진다. 반응이 탈산적으로 진행될 경우에는, 필요에 따라서 염기를 공존시킨다. 이 때 사용되는 염기로서는 지방족, 방향족 또는 복소환식 질소염기 혹은 탄산, 또는 중탄산 알칼리 금속염, 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 콜리딘, 2,6-루티딘, 탄산 나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소 나트륨 및 탄산 수소칼륨 등이 많이 사용된다. 아실화 반응이 탈수 반응을 주체로 할 경우에는, 말할 것도 없이 용매에서 물을 배제한 편이 좋다. 또 경우에 따라서는 질소와 같은 불활성 가스 중에서 습기를 피하여 조작하는 수도 있다.
얻어지는 세팔로스포린 유도체〔Ⅰ〕은, 필요하다면 그 자체가 공지인 탈보호기 조작을 한 뒤, 공지의 수단, 예를 들면 용매추출, 액성변환, 전용, 증류, 정출, 재결정 및 크로마토그래피 등에 의하여 단리정제(單離精製)한다. 원료화합물[XII]에 있어서 이미노기가 산에 의하여 프로톤화 된 형태로 보호되어 있을 경우에는, 정제과정에 있어서, 혹은 액성조절만으로 용이하게 〔Ⅰ〕에 있어서의 유리된 이미노체를 얻을 수 있다. 또 이미노기가 아실기로 보호되어 있을 경우에는, 그 아실기에 적합한 공지의 탈아실화 처리, 예를 들면, 포르밀, 아밀옥시카보닐, t-부톡시카보닐기에는 산처리, 2,2,2-트리클로로 에톡시 카보닐, 벤질 옥시카보닐, 파라니트로벤질 옥시카보닐기에는 환원처리, 2-메틸 설포닐에톡시카보닐기에는 알칼리 처리를 각각 실시하면 〔Ⅰ〕에 있어서의 유리된 이미노체를 얻을 수 있다.
또, 아미노 화합물[XI]과 카본산[XII]를, 미생물, 그 배양물 또는 그 처리물 등의 미생물이 생산하는 효소를 이용하여 행할 수도 있고, 이 경우에는 예를 들면 벨륨 특허 제781,562호의 방법에 준하여 실시할 수가 있다. 또한, 화합물[XI]의 제조원료인 함질소복소환 티올 [X]은, 예를 들면 (1) 헤테로사이크릭 케미스트리(A.R, 카드리키 및 J.M 고로스키 저, 죤. 윌리. 앤드. 썬즈사, 1960년)의 제5장 또는 대유기화학(고다께 무니오 감수, 아사구라서점) 제15권 등에 개시되어 있는 그 자체를 공지하는 방법에 준하여 제조하든가, (2) 기지의 문헌 또는 상기 (1)의 방법에서 얻어지는 이항환 티올의 그 자체를 공지하는 방법에 의한 화학적 변환에 의하여 제조된다. 사용되는 함질소이항환 티올〔X〕은 유리 혹은 티올기에 있어서의 리륨, 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염으로서 반응에 제공된다. 또한, 본 발명 방법으로 제조되는 화합물〔Ⅰ〕은, R′이 수소원자일 경우에는, 각각 다음 식에 표시되는 것과 같은 이성화(토오토메리제이션)에 의하여 2종의 호변 이성체구조(互變異性體構造)(토오토메딕. 포음)을 취할 수 있다.
Figure kpo00008
이 종류의 화합물이 어느 포옴으로 존재하는가는 그것의 구조나 존재 상황 등에 따라서 각각 다르며, 문헌에는 X가 산소원자 또는 유황원자인 화합물은 어느 것이나 티아졸린. 포옴을 취한다. (R. Dahlbon, S. Gronowitz 및 B. Mathiasson, Acta Chem. Scadn, 17, 2479(1963), 및 B. Ellis 및 P.J.F. Griffiths, Spectrochimica Acta, 22, 2005(1965))로 되어 있으나, 한편 X가 이미노기인 화합물에 대하여는 티아졸린. 포옹을 취한다고 하는 예(G.J. Kruger 및 G. Gafner, Acta Cryst. B 27,326(1971), 및 J.M. Vandenbelt 및 L. Doub, J, Am. Chen. Soc, 66, 1633(1944)도 티아졸. 포옴을 취한다고 하는 예(L.M.Werbel, Chem. ＆. Ind., 1966, 1634)도 찾아 볼 수 있다. 그러나, R′이 수소원자인 경우에 있어서의 본 발명 화합물〔Ⅰ〕은 다음 식에 표시되는 것과 같은,
Figure kpo00009
(식 중의 기호는 상기와 동일함)
수소결합의 기여에 의하여 티아졸린. 포옴이 안정화 되어 있으므로, X가 산소원자 또는 유황원자인 경우는 말할 것도 없고 이미노기인 경우에 있어서도 평형관계하에 있는 티아졸린 및 티아졸 양 포옴 중, 전자를 우위로 취급하는 것 같다. 그러나, 이 평형관계는, 화합물 〔Ⅰ〕이 놓여지는 제상황 예를 들면 용매의 액성, 용매의 극성, 온도, 치환기의 종류 등에 의하여 크게 변화하고, 때로는 역전하는 일도 있다. 따라서, 화합물〔Ⅰ〕의 명명은 어느 포옴으로 행하여도 좋으나, 케미칼 앱스락트에서는, X가 산소원자 또는 유황원자인 경우의 화합물의 명명을 치아졸린. 포옴으로 X가 이미노기인 경우의 화합물의 명명을 티아졸 포옴으로 행하고 있으므로, 여기에 준거하여서 본 발명 화합물〔Ⅰ〕을 명명한다.
상기 본 발명 방법으로 얻어지는 세팔로스포린 유도체〔Ⅰ〕은, 4위의 카복실기를 유리된 채로 사용하여도 좋으나, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등의 무독성 카티온, 알기닌, 오르니틴, 리딘, 히스타민 등의 염기성 아미노산, N-메틸그루카민,디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리스히드록시메틸아미노 메탄 등의 폴리히드록시알킬아민 등과의 염을 형성시켜서 사용하여도 좋다. 또 이들의 4위의 카복실기를 에스테르화하여 예를 들면, 혈중농도를 증가시키고, 유효시간을 연장시키는 효과가 있는 생물학적으로 활성인 에스테르 유도체로 변환시켜서 사용할 수도 있다. 그 경우에 유효한 에스테르기로서는, 예를 들면 메톡시에틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, α-메톡시에틸, α-에톡시에틸 등의 알콕시메틸, α-알콕시에틸 등의 α-알콕시-α-치환메틸기, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필 티오메틸 등의 알킬티오메틸기, 또 피발로일옥시메틸, α-아세톡시부틸 등의 아실옥시메틸기 또는 α-아실옥시 -α-치환메틸기 등이 사용된다.
이와 같이 하여서 얻어지는 7-〔2-(2-엑소치환-4-티아졸린-4-일)아세트아미드〕-세팔로스포린 유도체〔Ⅰ〕은, 그람음성균 및 그람 양성균에 대하여 넓고 강한 항균 스펙트럼을 가지며, 특히 그람 음성균인 에스케리치아 콜리, 클레브시엘라, 뉴모니아에, 프로테우스, 브루가리스 및 프로테우스 모르가니 등의 균에 대하여서는 기지의 세팔로스포린보다 강한 항균력을 가지므로, 사람 및 동물의 일들 세균에 의한 감염증의 치료에 사용되어 뛰어난 치료효과를 나타낸다. 또한 본 발명 목적물〔Ⅰ〕에 있어서 상기한 복소환상의 치환기 중, 일반적으로, 전자 흡인성이 강한 치환기는 항균력에 있어서, 지용성이 높고, 생체내에서 용이하게 가수분해되는 가는 경구투여시의 체내흡수에 있어서, 염기성을 가지고 세펩환 4위인 카복실기와 분자내 이온페어를 만드는 치환기는 비경구 투여시의 동통의 경감에 있어서, 친수성이 높은 치환기는 대사효율에 있어서, 각각 바람직한 특징을 가져온다. 따라서 이들의 치환기를 도입시킨 본 발명 목적물〔Ⅰ〕은 기지의 세팔로스포린에 비하여 각각, 항균력, 체내 흡수율, 국소작용(동통 등), 저독성 등의 점에서 뛰어난 특징을 발휘한다. 본 발명 목적물〔Ⅰ〕은, 공지의 세팔로스포린제와 한가지로, 예를 들면 분말 투여 혹은 통상방법에 의거하여 생리학적으로 사용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 용액 또는 현탁액 등으로서 투여할 수가 있다. 구체적으로는, 예를 들면 사람의 상기한 세균기염성 질환, 화농성 질환, 호흡기감염증, 담도감염증, 장내감염증, 뇨로감염증 및 산부인과 감염증의 치료에, 본 발명 목적물 중의 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미드〕-3-〔2-(2-하이드록시에틸티오)-1, 3, 4-티아디아졸-5-일〕티오메틸-3-세펨-4-카본산나트륨, 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미드〕-3-〔2-(N,N-디메틸카바모일메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일〕티오메틸-3-세펨-4-카본산나트륨, 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트 아미드〕-3-〔2-(2-아세톡시에틸티오)-1, 3, 4-티아디아졸-5-일〕티오메틸-3-세펨-4-카본산나트륨, 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미드〕-3-(2-카복시메틸티오-1, 3, 4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카본산디나트륨, 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미드〕-3-(2-카바모일메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카본산나트륨,7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미드〕-3-(1-카바모일메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카본산나트륨 및 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미드〕-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카본산디나트륨을, 1일 kg당 약 5-20mg을 1일 3-4회로 분할하여 투여하는 것이 좋다.
다음에 본 발명의 방법을 실시예에 의하여 설명한다.
또한, NMR 스펙트럼은 바리안 HA 100형(100 MHZ)또는 T60형(600 MHZ)로 측정하고, 테트라메틸실란을 기준으로 하여 δ치를 ppm으로 표시한다. 또 S는 1중선, d는 2중선, t는 3중선, q는 4중선, m는 다중선, J는 결합정수를 표시한다.
〔참고예 1〕
2-메틸설포닐메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티올의 제조 :
(1) 수산화 칼륨 4.9g의 메탄올 30ml 용액을 빙냉하여 교반하여 놓고, 여기에 메틸설포닐 아세틸히드라지드 12.5g과 2황화 탄소 5.3ml를 가하여, 냉각하에 30분간, 이어서 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 메탄올을 유지하고 잔류분에 에탄올을 가하여서 붕해(崩解)한 바 결정성 분말이 얻어지고, 이것을 여취하여 건조시킨 바-3(메틸설포닐아세틸)디티오카바딘산 칼륨 20.3g을 얻었다.
(2) 3-(메틸설포닐아세틸) 디티오카바딘산 칼륨 8.0g을 빙냉한 짙은 황상 40ml에 용해하여서 얻어지는 혼액을 빙냉하에 10분간 교반한 후 얼음 150g에 주입하여 교반한 바 결정이 석출하였다. 이 결정을 여취하여 냉수로 세정 건조시킨 바 표기의 화합물이 얻어졌다. 수량 2.29g, 융점 204-206℃(분해)
IR.(cm-1치 누졸) : 1315, 1139.
NMR(100MHZ, d6-DMSO 중) : δ 3.08(S, CH3), 4.56(브로드, s, SH), 4.89(s, CH2)
원소분석 : C4H6N2O2S3에대한
이론치 : C,22.84; H,2.88; N,13.32.
실측치 : C,22.97;H,2.85;N,13.18
〔참고예 2〕
상기 참고예 1과 동일하게 하여서, 상당하는 2-치환아세틸히드라지드에서 예를 들면 다음과 같은 2-치환-1,3,4-티아디아졸-5-티올을 제조하였다.
(1) 2-메틸티오메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
NMR(60MHZ, CDCl3중) : δ 2.14(S, CH3), 4.01(S,CH2)
(2) 2-카바모일메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
융점 179-182℃(분해)(에탄올로 재결정).
NMR(60MHz,d6-DMSO 중) : δ3.72(S,CH2),7.14 및 7.64(각 S,CONH2),14.22(브로드 S,NHN=).
(3) 2-메톡시카보닐메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
융점 79-80℃(벤젠으로 재결정)
NMR(60MHz,d6-DMSO 중) : δ3.67(S,CH3),4.00 (S,CH2), 3.36 및 14.35(각 S, 계 1H,SH).
(4) 2-카복시메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
융점 166-168℃(분해)(초산에틸-벤젠으로 재결정).
NMR(60MHz, d6-DMSO 중) : δ 3.90(S, CH2), 6.32(브로드 S,SH 및 CO2H).
(5)2-모르폴리노메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
NMR(60MHz, CDCl3중) : δ 2.5-2.7(CH2NCH2), 3.72(S,CH2-모르폴리노), 3.7-3.9(CH2OCH2), 11.6(브로드 S,HN-N=).
(6) 2-N,N-디메틸카바모일메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티올 IR(cm-1치 KBr):1633.
NMR(60MHz, d6-DMSO 중) : δ 2.85 및 3.01(각 S, 2×CH3), 4.05(S,CH2).
〔참고예 3〕
2-(2-하이드록시에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-5-티올의 제조 :
(1) 디티오카바딘산메틸에스테르 12.2g과 2-아미노에탄올 18.3g의 물 25ml용액을 95℃로 5시간 가온하였다. 냉각후 이 반응액에 초산 10ml를 가하고, 냉장고에 1야(夜) 방치한 바 결정이 석출하였다. 이것을 여취하여 건조시킨 바 4-(2-하이드록시에틸)티오세미카바지드 2.85g이 얻어졌다.
(2) 4-(2-하이드록시에틸) 티오세미카바지드 1.35g, 2황화탄소 1.14g 및 피리딘 20ml로서 된 혼액을 교반하면서 5시간 가열 환류시켰다. 이 혼액을 감압하에 건고하고, 잔류분에 물을 가한바 결정이 석출하였다. 이 결정을 여취한 바 표기의 화합물이 얻어졌다.
수량 1.35g
NMR(60MHz, d6-DMSO 중) : δ 3.19(t,CH2), 3.46(t,CH2), 7.33(브로드 S,OH).
〔참고예 4〕
상기 참고예 3와 동일하게 하여서, 상당하는 치환알킬아민에서 예를 들면 다음과 같은 2-치환 알킬아미노-1,3,4-티아디아졸-5-티올을 제조하였다.
(1) 2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
NMR(60MHz, d6-DMSO 중) : δ 2.90(각 S, 2×CH3), 3.40(t,CH2), 4.28(t,CH2).
(2) 2-(2-설포에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
IR(cm-1치 KBr) : 1210, 117, 1050.
NMR(60MHz, 중수중) : δ 3.17(t,CH2), 3.78(t,CH2).
〔참고예 5〕
2-(2-하이드록시에틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-티올의 제조 :
1,3,4-티아디아졸-2.5-디티올 3.0g의 1규정 수산화 나트륨 22ml 용액에, 빙냉 교반하에, 에틸렌 부롬히드린 2.5g을 적하하였다. 이 혼액을 1야 실온에 방치한 바 담황색 침상결정이 석출하였다. 이것을 흡인 여취하여 건조시킨 바 표기의 화합물이 얻어졌다.
수량 3.0g, 융점 112-113℃
IR(cm-1치 KBr) : 1500, 1280, 1055.
NMR(60MHz, NaHCO3-D2O 중) : δ 3.50(t,CH2), 4.60(t,CH2).
〔참고예 6〕
상기 참고예 5와 동일하게 하여서, 상당하는 치환 알킬 할로게니드와 1,3,4-티아디아졸 2.5-티티올의 반응에 의하여, 예를 들면 다음과 같은 2-치환알킬티오-1,3,4-티아디아졸 -5-티올을 제조하였다.
(1) 2-(2-설포에틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
IR(cm-1치 KBr) : 1190, 1040.
NMR(60MHz, 중수중) : δ 3.45(S,2×CH2).
(2) 2-카바모일메틸티오-1,3,4-티아디아졸 -5-티올.
IR(cm-1치 KBr) : 1685.
NMR(60MHz,d6-DMSO 중) : δ 3.83(S,CH2), 7.14 및 7.50(각 브로드 S,CONH2).
(3) 2-아세틸메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
NMR(60MHz, d6-DMSO 중) : δ 2.20(S,CH3), 4.20(S,CH2).
(4) 2-(2-아세톡시에틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
IR(cm-1치 KBr) : 1720.
NMR(60MHz, d6-DMSO 중) : δ 2.00(S,CH3), 3.38(t,CH2), 4.24(t,CH2).
(5) 2-에톡시카보닐메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
IR(cm-1치 KBr) : 1705
NMR(60MHz, NaHCO3-D2O 중) : δ 1.21(t,CH3), 4.10(g,CH2O).
(6) 2-(2-디메틸아미노에틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
NMR(60MHz, 중수중) : δ 2.27(S,2×CH3), 2.68(t,CH2), 3.26(t,CH2).
(7) 2-(2-벤조일옥시에틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-티올.
NMR(60MHz, COCl3중) : δ 3.47(t,CH2), 4.59(t,CH2), 7.45 및 7.880-8.00(m,C6H5).
〔참고예 7〕
7-아세토아세트라미드-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카본산의 제조:
7-아미노세팔로스포란산 2.72g, 트리에틸아민 2.02g 및 디클로로메탄 80ml의 혼액을 빙냉, 교반하면서 여기에 디케덴 1.0g의 디클로로메탄 10ml용액을 적하하였다. 반응액을 3시간 교반한후 감압하에 건고하고 잔류분에 물을 가하고 초산에틸 에스테르를 상적(上積)하여 50% 인산으로 pH2로 하였다. 초산에틸에스테르층을 분취하여 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조후 농축하고 -40℃로 냉각하여 석출한 결정을 여취하고 -40℃의 초산에틸에스테르로 세정한 바, 표기의 화합물이, 융점 148-150℃(분해)의 결정으로서 1.8g(70%) 얻어졌다.
IR(cm-1치 KBr) : 1780, 1740, 1710, 1650.
UVλmax(5% NaHCO3중 ε치) : 260nm(8.68×103).
NMR(100MHz,d6-DMSO 중) : δ 2.02(3H,S,3-CH3CO), 2.12(3H,S,7-CH3CO), 3.41(2H,S,COCH2CO), 3.41 및 3.65(2H,ABq,J 18Hz,2-CH2), 4.68 및 4.99(2H,ABq,J14Hz,3-CH2O), 5.08(1H,d,J 5.0, 6-H), 5.66(1H,dd,J 5.0 및 8.0Hz,7-H), 8.98(1H,d,J 8.0Hz, NH).
원소분석 : C14H16N2O7S에 대한
이 론 치 : C, 47.19; H, 4.53; N, 7.86
실 측 치 : C, 47.50; H, 4,63; N, 7.48
〔참고예 8〕
7-아세트아세타미드-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카본산 10.7g(참고예 7,30밀리물), 함 질소복소환티올(30밀리몰) 및 탄산수소나트륨 5.04g(60밀리몰)을 물 40ml에 용해하고, 이 용액의 pH를 10% 수산화나트륨으로 7.0으로 하여 60-65℃로 4시간 교반하면서 가온하였다. 냉각후 여기에 히드록실아민 염산염 2.31(33밀리몰)을 가하고, 이어서 1규정염산의 적당량을 가하여 pH3.6으로한 혼액을 1야 실온에 방치하였다. 석출된 결정을 여취하여 아세톤으로 세정하고 건조한 바, 7-아미노-3-함질소 복소환티오메틸-3-세펨-4-카본산이 얻어졌다.
〔참고예 9〕
7-포름아미드-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카본산 60g(0.2몰), 함질소복소환티올(0.2몰), 탄산수소나트륨 33.5g(0.4몰) 및 물 200ml로서 된 용액을 10% 수산화나트륨의 적당량의 첨가에 의하여 pH 7.0으로 하고, 이어서 60-65℃로 가온하면서 4-5시간 교반하였다. 여기에 메탄올 500ml 이어서 빙냉하에 교반하면서 30℃이하의 온도로 짙은 황산 80g을 가하여서 얻어지는 혼액을 냉장고에 1야 방치하였다. 이것을 물 1000ml로 희석하고, 이어서 초산에틸(2×400ml)과 흔들어 섞어서 수층을 분취하였다. 이것을 흡인 여취하여 불용분을 제거하고, 여액을 짙은 암모니아수의 첨가에 의하여 pH 3.8로 하고 0℃로 냉각하여 3시간 정치하였다.
석출된 결정을 여취하고, 냉수(100ml) 및 아세톤(300ml)으로 세정 건조시킨바 7-아미노-3-함질소복소환티오메틸-3-세펨-4-카본산이 얻어졌다.
〔실시예 1〕
7-〔2-(2-엑소치환-4-티아졸릴-4-일)아세트아미드〕-3-함질소복소환티오메틸-3-세펨-4-카본산〔Ⅰ〕또는 그 염의 제조:
하기 제법 1-3의 방법에 의하여 제조한, 그 대표적인 물성을 제 1-7표에 표시한다.
〔제법 1〕
(2-옥소-4-티아졸릴-4-일) 초산 0.159g(1밀리몰), N-히드록시삭시노이미드 0.115g(1밀리몰), 디시클로헥실카보디이미드 0.206g을 테드라히드로푸란 4ml에 용해하여 1시간 실온에서 교반하였다. 석출된 N,N′-디시클로헥실뇨소를 흡인 여과하여 제거하고, 여액을 박충 크로마토그래피를 사용하여 조사한 바 활성 에스테르 즉 (2-옥소-4-티아졸린-4-일) 초산 N-히드록시삭시노이미드에스테르의 생성이 확인 되었다.
별도로, 참고예 8 또는 9에서 얻어진 7-아미노-3-함질소 복소환 티오메틸-3-세펨-4-카본산(1.2밀리몰), 트리에틸아민 0.15g(1.5밀리몰) 및 디클로로메탄 15ml로서 된 용액을 만들어 놓고, 여기에 상기한 활성 에스테르의 용액을 일거에 가하고 이어서 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하에 용매를 유지하고, 잔류분에 물을 가하여, 빙냉하에 짙은 인산을 가하는 것에 의하여 pH 2.5로 하고, 초산에틸(3×60ml)로 추출하였다. 초산에틸 추출액을 수세, 건조후 감압하에 농축하고, 잔류분에 에테르를 가하여 정치한 바, 표기의 화합물, 7-〔2-(2-옥소-4-티아졸린-4-일) 아세트아미드〕-3-함질소복소환티오메틸-3-세펨-4-카본산이 얻어졌다.
〔제법 2〕
(1) 2-(2-아미노티아졸-4-일) 초산염산염 0.4g(2밀리몰), N-히드록시삭시노이미드 0.25g(2.2밀리몰) 및 디시클로헥실카보디이미드 0.412g(2밀리몰)을 디메틸포름아미드 10ml에 용해하고 실온에서 3시간 정치하였다. 석출된 N,N′-디시클로핵실 뇨소를 흡인 여과하여 제거하고, 여액을 박층크로마토그래피를 사용하여 조사한 바 활성에스테르 즉 2-(2-아미노티아졸-4-일)초산 N-히드록시삭시노이미드 에스테르의 생성이 확인되었다.
(2) 별도로, 7-아미노세팔로스포란산 또는 7-아미노-3-(함질소복소환)티오메틸-3-세펨-4-카본산 2밀리몰, 트리에틸아민 0.404g(4밀리몰) 및 디클로로메탄 20ml로서 된 용액을 만들어 놓고, 여기에 상기한 활성에스테르의 용액을 일거에 가하고 이어서 실온에서 24시간 교반하였다. 감압하에 휘발성의 용매를 유거하고, 잔류분에 10% 탄산수소나트륨 용액을 가하여서 pH7로 하고, 이것을 폴리스티렌수지(안바라이트×AD-2)의 컬럼크로마토그래피에 부하고, 물 이어서 5% 에탄올 수로 전해하였다. 목적인 생성물을 함유한 분획액을 모아서 동결 건조시키면 대응하는 7-〔2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미드〕-3-(아세톡시메틸 또는 함질소복소환 티오메틸)-3-세펨-4-카본산의 나트륨염이 얻어진다.
〔제법 3〕
(2-티옥소-4-티아졸린-4-일) 초산 0.36g을 옥시염화인 3ml에 가하고, 이 혼액을 80-90℃로 가온한 바 전자가 용해하여 균일하게 되었다. 15분간 가온한후 과잉된 옥시염화인을 감압하에 유지하고, 잔류하는 갈색의 타르의 일부를 IR측정한바 1799cm-1에 산클로리드의 흡수를 볼 수 있었다. 이 잔류물을 아세톤 5ml에 용해하였다.
별도로, 7-아미노세팔로스포린산 또는 7-아미노-3-(함질소 복소환)티오메틸-3-세펨-4-카본산 2밀리몰.
아세톤 6ml 및 물 10ml의 혼액에 10% 탄산수소나트륨수를 가하여서 pH 6.8로 한 용액을 만들어 놓고, 빙냉하여 교반하면서 여기에 상기 산클로리드의 아세톤 용액과 10% 탄산수소나트륨 용액을 반응액이 pH 6-7을 유지할 수 있도록 조절하면서 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후 감압하에 아세톤을 유거하고, 잔류분을 폴리스티렌수지(안바라이트×AD-2)의 컬럼크로마토그래피에 부하고, 물로 전개하였다. 목적인 생성물을 함유한 분획액을 모아서 동결 건조시키면, 대응하는 7-〔2-(2-티옥소-4-티아졸린-4-일)아세트아미드〕-3-(아세톡시메틸 또는 함질소 복소환 티오메틸-3-세펨-4-카본산의 나트륨염기 얻어진다.
[제1표]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[제2표]
Figure kpo00012
[제3표]
Figure kpo00013
[제4표]
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[제5표]
Figure kpo00016
Figure kpo00017
[제6표]
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[제7표]
Figure kpo00020
본 발명에 의하여 제조되는 세팔로스포린 유도체에 관하여, 각종 세균에 대한 최저발육저지 농도측정 감염 및 감염 생쥐에 대한 예비적 치료 효과측정의 결과는 다음과 같다.
(a) 최저발육저지농도 측정 제8표.
[제8표]
Figure kpo00021
(b) 감염생쥐에 대한 예비적 치료효과측정(제9-11표)
시험동물 : 생쥐수컷, ICR/SLC
동일시약 5마리 1조
감염방법 : 복강내
에스케리치아 골리 0-111
시 약 : 감염 직후 1회 투여
관찰기간 : 7일
[제9표]
Figure kpo00022
[제10표]
Figure kpo00023
[제11표]
Figure kpo00024
〔실시예 2〕
7-〔2-(2-티옥소-4-티아졸린-4-일)아세트아미드〕-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카본산나트륨의 제조 :
(2-티옥소-4-티아졸린-4-일) 초산 0.263g을 디메틸포름아미드 3ml에 용해하여 빙냉하여 놓고, 여기에 N-히드록시 삭시이미드 0.173g과 디시클로헥실카보디이미드 0.309g은 가하여 25분간 교반하였다. 석출된 N,N′-디시클로헥실뇨소를 흡인여과하여 제거하고, 여액에 다시 디메틸포름아미드 1ml와 디클로로메탄 1ml를 가하였다. 본 용액이 활성에스테르 즉 (2-티옥소-4-티아졸린-4-일) 초산 N-히드록시삭시이미드 에스테르를 거의 단일성분으로서 함유하는 것은, 본 용액의 박층크로마토그램(실리카겔 플레이트 위에 초산에틸로 전개)에 의하여 확인되었다. 별도로, 7-아미노세팔로스포란산 0.49g, 트리에틸아민 0.252ml 및 디클로로메탄 5ml로서 된 용액을 만들어 놓고, 여기에 상기의 활성에스테르의 용액을 일거에 가하고 이어서 실온에서 3시간 교반하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔류분에 물을 가하고, 빙냉하에 짙은 인산을 가하는 것에 의하여 pH 2.5로 하고 초산에틸(60ml×3)로 추출하였다.
초산에틸 추출액을 합하여 건조 후 용매를 감압하에 유거하고 건고하였다. 잔류분을 탄산수소 나트륨 0.168g의 물 5ml용액에 용해하여 얻어지는 용액을 폴리스티렌수지(안바라이트×AD-2)의 컬럼프로마토그래피에 부하고, 물로 전개하였다. 목적인 생성물을 함유한 분화액을 모아서 동결 건조시킨 바 표기의 화합물이 얻어졌다.
수량 0.302g(수율 45%)
I(R(cm-1치 KBr) : 1762, 1720(sh), 1660(sh), 1600.
UVλmax(수중 ε치) : 250nm(8.39×103), 310nm(1.16×104) NMR(중수중 δ치) : 2.18(S,CHCO) 3.44 및 3.76(ABq,J18Hz, 2-CH2), 3.76(S,CH3CO), 4.78 및 4,98(ABq,J13Hz,3-CH2), 5.10(d,J5Hz-6H), 5.75(d,J5Hz,7-H), 6.87(S, 티아졸린 5-H).
원소분석 : C15H14N3O6S3Na·3H2O에 대한
이론치 : C,35.64; H,3.99; N,8,31.
실측치 : C,35.59; H,3.60; N,8.32.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(ⅩⅠ)화합물을 일반식(ⅩⅠⅠ)화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)인 세파로스포린 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기 식에서 Y는 아세톡시기 또는 SR3(R3는 함질소 복소환기) R1은 수소원자, 알킬기, X′″는 산소원자, 유황원자 또는 보호된 아미노기 X″는 산소원자, 유황원자, 아미노 또는 보호된 아미노기이다.
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