CA1148937A - Procede de preparation de nouvelles aco-yloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique - Google Patents

Abstract

L'invention concerne de nouvelles alcoyloximes substituées dérivées de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido céphalosporanique ainsi que leurs sels d'addition avec les acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces nouvelles alcoyloximes qui répondent à la formule I: <IMG> I isomère syn, dans laquelle R représente un radical -(CH2)n-S-R2 ou bien un radical -(CH2)n-S-CN ou bien encore un radical -CHF2, R1 représente un radical -CH2-S-R', un radical acétoxyméthyle ou un radical azidométhyle; et A représente un hydrogène ou un groupement ester facilement clivable. Les alcoyloximes de formule I possèdent notamment une très bonne activité antibiotiques sur les bactéries gram(+) et une remarquable efficacité sur les bactéries gram(-).

Description

3~7 La présente invention a pour objet les nouvelles alcoy-loximes de ~ormule yénérale I::

\~ /CONU~ ~5, N ~ ~R 1 isomere ~y~, dans laquelle R représente:
- ou b.ien un radical Ra, Ra représentant un radical -(CH2)n-S-R2, dans lequel R2 représente les radicaux:

NH ,NH
-C ~ ou -C~
\ NH NH-NH2 ces radicaux pouvant etre sous une forme protonée et n représen-te un entier de 1 a 4 ;
- ou bien un radi.cal R~, Rb représentant soit un radical -~CH2)n-S-CN dans lequel n représente un entier de 1 à 4, soit un radical -CHF2;
Rl represente un groupement choisi dans le groupe constitué par:
- le radical -CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical hétérocyclique suhstitué ou non substitué, conkenant de l'azote, ou un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ~ radi.caux .ic~oxym~hyle ot - le radical azidomëthyle; et A represente:
soit un atome d'hydrogene ou un groupement ester ~aci-lement clivable, soit lorsque R xeprésente Ra, le groupement C02A peut aussi représenter l'anion -C02 / s , ~"~

90it, lorsque R represente Rb, A peut aussi représenter un equivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magn~lum, d'ammonium ou d'une base organique aminee.
L'inv~ntion a egalement pour objet les sels d'addition non toxiques des produits de formule I avec les acides organiques ou mineraux pharmaceutiquement acceptablesO
Parmi- les valeurs possiblas de Rl, on peut aussi citer les substituants ~CH2-S-R' dans lesquels R' représente les valeurs 1,2,3 - 1,2,5~ 1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle, l-H
tetrazolyle, 1,3-thia201yle, 1,2,3, - 1,2,4 ou 1,3,4;triazolyle;
1,2,3 - 1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitues ou substi~ues par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux mathyle, ethyle, propyle, isopropyle, mathoxy, athoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, dimethylaminoethyle et diethyl-aminoethyle. R' peut egalement representer un radical acetyle, propionyle ou butyryle.~~-~ ~~-~~ - ~ ~ ~ ~
.... _ . .. .. .. . . __ . _ . .. . .. .

3~
Comme esters facilement clivables, on peut citer les esters formes avec les radicaux méthoxy-methyle, ethoxy-méthyle, isopropoxy-méthyle, ~ methoxyethyle, ~-ethoxyethyle, methylthio-methyle, ethylthiomethyle, isopropylthiomethyle, pivaloyloxy-methyle, acetoxyme-thyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxy-méthyle, isovaléryloxymethyle, propionyloxye-thyle, isovaleryloxy-éthyle, l-acétox~éthyle, l~acétoxypropyle, l-acetoxybutyle, 1-acetoxyhexyle, l-acetoxyheptyle.
Parmi les sels formés avec les bases, on peut citer ceux formés avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnesium, d'ammonium. On peut e~alement citer, ceux formes avec les bases organiques parmi lesquelles la triméthylamine, la diethylamine, la trié-thylamine, la méthyl--amine, la propylamine, la ~,N-diméthyl-éthanolamine, le tris (hydroxymethyl) aminomethane, l'ethanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, le N',N'-dibenzylethylènediamine, la morpholine, la benzylamine, la procalne, la lysine, l'ar-~inine, l'histidine, la N-methylglucamine.
Les produits de formule I, cites ci-dessus, peuvent se presenter sous forme de sels d'acides or~aniques ou mineraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino saliflable.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les produits de formule I, on peut citer, entre autres, les acides acetique, trifluoroacetique, maleïque, tartrique, methanesul-fonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique.
Parmi les produits de formule I telle que deinie ci-dessus, l'invention vise notamment ceu~ dans lesquels R

_ 3 _ . , .

`:

représellte:
- ou bien un radical -CH2-S-R" dans ]equel R" représente un radical l-méthyl 1 ~H) tétrazolyle ou 2-méthyl 1,3,4-thia-diazolyle, ` - ou bien un radical acétoxyméthyle, - ou bien un radical azidométhyle, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables.
L'invention vise spécifiquement aussi les produits de formule I, dans laquelle R représente soit un radical:
DNH
-(CH2)2-S~C \ sous une forme éventuellement protonée, soit un radicaI -CHF2 et Rl représente un atome d'hydrogène, un radical l-méthyl l~H)tétrazolyl thiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl thiomethyle, un radical acétoxyméthyle ou un radical azidométhyle.
L'invention vise encore plus spécifiquement les produits décrits dans les exemples et spécialement l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~/2-~2-amino thiazol-4-yl)2-/2-~amino imino méthylthio)/éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère ~y~) sous forme de sel interne ou de sel avec un acide minéral ou organique et ses esters avec les groupements facile-ment clivables et l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-~2-amino thiazol-4-yl) 2-difluorométhoxyimino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques.
Il est entendu que les produits de formule I précé-demment cités peuvent exister r ~ 4 ~

3~7 - soit sous la forme indiquée par la dite formul.e I, - soit sous la forme des produits de formule Iz:
H

H Iz S

CONH S~

o N~

La présente invention a également pour objet un procédé pour préparer les produits de formule I objet de l'invention. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:
~HR'2 S N

COWH~

~ R
R3 C2Al dans laquelleR'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radicalamino, Al represente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable, Rl a la signi~ication indiquée précédemment et R3 représente un atome d'hydrogène ou bien un ra-dicalR'3, R'3 représentant un radical -(CH2)n-Hal dans lequel n représente un entier de 1 à 4 et Hal represente un atome d'halogène, a~ soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hall-CHF2 dans laquelle Hall représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de ;
Ji formule III:
~HR'2 S N III

CONI ~ \ /S'J -R

C2Al dans laquelle Al, Rl etR'2 ont la signification précédente, b) soit, lorsque R3 représente R'3, par la thiourée, ou par un produit de formule:
~ NH-NH-R4 S=C~
NE~2 dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du ra-dical amino, ou bien encore par un produit de formule N-C-S-R5 dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule III':
: ~HR'2 - ~
: S N
III' CONH ~ S

\~R

( 2)n RC C2Al dans laquelle Rl,R'2et Al ont la signification précédente et RC représente les radicaux:
~ NH ~ NH-NH-R4 -C ; -C ~ ou nitrile, lesdits produits de formule III dans laquelleR'2 et Al repré-i . .~;
`,, ~;

sentent chacun un atome d'hydrogène ainsi que les produits de formule III' dans laquelle R2 et Al représentent chacun un atome d'hydrogène et Rc est différent du radical NEI-NH-R4 -C~
` NH
correspondant à des produits de formule I dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène et R ne représente par le NH
radical -C , que l'on estérifie ou salifie le cas échéant par une base ou par un acide, et l'on traite lesdits produits de formule III ou III' dans laquelle l'un au moins des substituants R2 ou Al est différent d'un atome d'hydrogène et ceux de formule III', dans laquelle Rc représente le groupement / NH-NH~R4, NH
par un ou plusieurs agents choisis pa~mi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir des produits de formule générale T ':
~H2 ,~
S N I' ""CONH~

o~ ~R

dans laquelle R et Rl ont la signification indiquée precédemment et correspondant à un produit de formule I dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène, produits de formule I' que, le cas échéant, l'on estérifie ou salifie par une base ou par ~'9~

un acide.
Dans le produit de formule II, le groupement protec-teur du radical amino que peut représenter R2 peut être, par exemple, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que - ~ préférentiellement tert-butyle ou tért-amyle; R2 peut également ~.
représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle.
Parmi les groupements acyles aliphatiques, on peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tel que par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéry-le, isovaléryle, oxalyle, succiny]e, pivaloyle, ainsi que les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxy-carbonyle, tertbutoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle.
Parmi les groupements acyles aromatiques on peut citer les groupesbenzoyle, to]uoyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, ainsi que lesgroupements phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor tel que par exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloro-acétyle, tri~luoroacétyle ou bromoacétyle.
Le substituantR'2 peut également représenter un groupe-ment aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle, phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle.
Le substituantR'2 peut également représenter un groupe-ment haloalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituantR'2 peut également représenter un groupe-ment chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl ben-3~

~oyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle.
Le substituantR'2 peut également représenter un groupe-ment méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhausti-ve. Il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus notamment en chimie des peptides, peuvent également être utilisés.
Parmi les valeurs de -CO2Al, on peut citer notamment les es~ers formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique.
On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxymé-thylique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyl-oxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.
On peut citer également les esters 2-mésyléthylique,

2-iodoéthylique, ~ -trichloroéthylique, vinylique, allyli-que, éthynylique, propynylique, benzy:Lique, 4-métho~y benzylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique,

3,4-dimé~hoxy benzylique.
On peut citer également les esters phénylique, 4-chlo-rophénylique, tolylique ou tertbutylphénylique.
L'atome d'halogène que représente Hal est de préférence le brome ou l'iode.
L'action d'un produit de formule HallCHF2 sur un pro-duit de formule II dans lequel R3 représente un atome d'hydro-gène est effectuée de pré~érence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, un carbonate ou un carbonate acide de sodium ou de potassium.
On peut opérer par exemple dans un solvant organique tel que l'éthanol anhydre, le dioxanne, le méthanol, l'isopropanol, , . , _ g _ le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces sol~ants.
Le groupement protecteur du radical amino représenté
par R4 peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus pour le substituant R'2.
L'action de la thiourée, d'un produit de formule S=C ou N--C-S-R5 sur un produit de formule II

dans laquelle R3 représente un radical -(CH2)n-Hal est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que l'hexaméthyl phosphoro triamide, le chloroforme, le diméthyl formamide, llacétone ou le dioxanne.
On peut également opérer en présence d'une base.
En l'absence de base, on obtient préférentiellement un produit de formule IIII sous forme d'un halohydrate de l'acide H-Hal correspondant à l'halogène représenté par le substituant Hal.
La transformation des produits de formule III et III' dans lesquels l'un au moins des groupementsR'2 et ~1 représente un groupement éliminable, ainsi que des produits de formule III' dans lesquels le groupement Rc représente -C ~ a pour but d'éliminer les groupements R2, A
NH
et R4.
L'élimination des groupementsR'2 et R4 est réalisée par exemple par hydrolyse.
L'hydrolyse peut être acide ou basique. On peut également utiliser de l'hydrazine.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycar-bonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbonyle , --10--. ~ ,;, 3~
ou t~butyloxycarbonyle, les groupernents aryalcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle.
L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le g~oupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoro-acétique.
On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.
L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoroacé-tyle.
La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la potasse.
On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium.
On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Les groupementsR'2 et R4 peuvent également être éliminés par le système zinc-acide acétique (par exemple le groupement trichloroéthyle).
Les groupements benzhydryle et benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un ca-talyseur.
Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réac-tion décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508. 1968).
On peut également utiliser d'autres moyens de dépro-" ~ 9 ~,, tection de l'amine connus de la littératu~e.
L'inventiona plus spécialement pour objet le procédé
décrit ci-dessus, caractérisé en ce que llon met en oeuvre des produits dans lesquelsR~2 est choisi dans le groupe constitué
par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butylo~ycarbonyle et benzyloxycarbonyle.
L'élimination du radical Al lorsque celui-ci est diffé-rent d'un atome d'hydrogène est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précedemment pour llélimination deR'2 ou R4. On peut utiliser entre autres l'hydrolyse acide ou basique. On utilise préférentiellement llhydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuellement substitués ou aralkyle éventuellement substitués.
On peut choisir l'acide utilisé dans le groupe con3titué
par les acides chlorhydrique, formiquer trifluoroacétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs du radical ~l sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier.
On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement.
Naturellement on peut, lorsque par exempleR'2, R4 et Al sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits III ou III', plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes.
Lors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut être constituée par des produits ceph-2 ème.
On procède, dans ce cas, à la transformation de la frac~ion de produits ~2 en produits ~3. On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau céphème.
Le schéma est le suivant: le produit contenant une ~ t~3~

partie de ~2 est oxydé de manière à obtenir le sulfoxyde correspondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzo~que. Le passage du sulfoxyde de Q2 au sulfoxyde de ~3 se falt en présence d'un solvant hydroxylé
ou d'eau.
La réduction du sulfoxyde ~3 est ef~ectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du trichlorure de phosphore.
Ce type de passage des produits ~2 aux produits Q3 a été décrit par exemple par:
KAISER et Coll. J~Org. 35, 2430 (1970) et SPRY et Coll. J.Org. 40, 2411 (1975) ou dans les brevets américain 3.705.897 au allemand 1.937.016.
La salification des produits de formule I' dans lesquels R représente Rb peut être effectuée selon les méthodes usuelles.
La salification peut par exemple être obtenue par action sur ces acides ou sur un solvat: (par exemple le solvat éthanolique) ou un hydrate de cet acicle, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tel que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques.
Comme sels d'acides organiques on peut mentionner par - exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que l'oxygène ou le soufre, ou substitués par des radicaux aryles comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxy-carbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. ~
De plus on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzo~ques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs.
Comme exemples de tels acides organiques on peut men-tionner les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproique, isocaproique, chloro-propionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiétnylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique, heptanoique, décanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyri-que, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique,

4-éthylbenzo~que, 1-propylbenzo~que.
~0 On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le di-éthyl acétate de sodium.
- La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol-amine ou le tris (hydroxy méthyl)amino méthane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine, l'éthanol amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la p~ocaine, l'histidine, la N-méthyl glucamine, la morpholine et la benzylamine.
Cette salification est réalisée de préférence dans 33~

un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther, éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristalli-sée selon les conditions réa^tionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides li~res avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium.
La salification des produits de formule I' par un acide minéral ou organique, peut être effectuée selon les méthodes usuelles.
On peut faire agir sur les produits de fromule I' un tel acide minéral ou organique.
L'estérification éventuelle des produits de formule I' est e~fectuée dans les conditions classiques. On opère, en générale, en faisant réagir l'acide de formule I' avec un dérivé de formule Z-R6 dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore, bro-me, iode et R6 désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non limitative ~igure ci-dessus.
L'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IV:
NHR'2 S N IV

~ 2H
N

dans laquelleRl2représente un atome d'hydrogène ou un groupement ~.

8~33~

protecteur du radical amino et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical R'3, R'3 représentant un radical -~CH2)n-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et n représente un entier de 1 à 4, a) soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hall-CHF2 dans lequel Hall représente un a'come de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule:
NHR'2 S ~ N V

"~ ", C02H
N \

dans laquelleR'2 a la signification précédente, b) soit, lorsque R3 représente R'3 par la thiourée, ou par un produit de formule:
/ NI~-NH-R4 S=C\

~20 dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du radical amino ou bien encore par un produit de formule N-C-S-R5 dans laquelle R5 représente un groupement ammonium - ou un atome de métal alcalin, pour obtenir un prodùit de formule V' N~R'2 S ~N V' \= ~ C02H

O-(cH2)n-s-Rc dans laquelleR'2 a la signification précédente et Rc repré-8.~3~7 sente les radicaux:
Nll / MH-NH-R4 -N ; -C ~ ou nitrile;

.~ produits de formule V et V' que llon fait agir, tels quels ou sous forme de dérivé fonctionnel, sur unproduit de formule VI:
H2N ~ S~
l I ¦ VI
~ N ~ Rl C2Al dans laquelle Al représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement cli.vable et Rl a la signification indiquée précé-demment, pour obtenir respectivement les produits de formules III et III' précédemment définies que l'on traite, le cas échéant de la même façon que décrit ci-dessus.
L'action des produits de formule Hall-CHF2 sur les produits de formule IV dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et de la thiourée, des produits de formule .20 / NH-NH-R4 S=C \ et des produits de formule NEC-S-R5 sur les produits de formule IV dans laquelle R3 représente un radical -(CH2)n-Hal est effectuée dans les mêmes conditions que celles.
décrites précédemment pour l'action des mêmes produits sur les produits correspondants de formule III.
Le dérivé fonctionnel du produit de formule V ou V' peut être un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.
Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle ou le 33~7 chlorure de tosyle. Comme exemple dlester activé on peut rnentionner l'ester formé avec le 2,A-dinitrophénol ou celui forme avec ]e l-hydroxybenzo/l/triazole. Comme exemple d'ha-l~génure on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut également citer l'azide d'acicle ou l'amide d'acide.
L'anhydride peu~ être Eormé in situ par action de carbocliimides N,N-disubstitués par exemple la N,N-dicyclohexyl carbodiimide.
La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétra-hydrofurannel le chloroforme ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhy-dride mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, Oll réalise la réaction d'acylation de préférence en présence d'une base telle la soude, la potasse, les carbonates et carbona~es acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méithyl morpholine.
La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.
La transformation des produits de ~ormule III et III' en produits de formule I correspondants est e~fectuée dans les conditions décrites ci-dessus.
L'invention a plus spécialement pour objet le procéde décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituantR'2 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle et benzyloxy-carbonyle.

:~ -18-Les produits de formule générale I et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (~) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, no~amment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité
sur les bactéries gram (~), notamment, sur les bactéries coli-formes, les pseudomonas, est particulièrement remarquable~
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à
être utilises comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppu-rantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aig~es primitives ou post grippales bronchopneumonie, suppuration pulmonaire.
Ce~produi-ts peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et inec-tions associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella, à Salmonella et à Pseudomonas et dans d'autres affections pro-2p . voquées par des bactéries à gram (-).
Les pr~duits de formule I, tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, peuvent donc être utilisés à titre de médicaments et, notamment, de médicaments antibiotiques.
Parmi ces médicaments, on retient notamment ceux contenant les produits de formule I et leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques.pharmaceu-tiquement acceptables, formule I dans laquelle R1 représente:
- ou bien un atome d'h~drogène, - ou bien un radical -C~2-S-R" dans lequel R" représente ~8~37 un radical l-méthyl l~)tétrazole ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle, - ou bien un radical acétoxymé~hyle, - ou bien un radical azidométhyle, ainsi que les produits de formule I dans laquelle R représente soit / NH
un radical -(CH2)2-S-C ~ sous une forme éventuelle-ment protonée, soit un radical -C~IF2 et Rl représente un atome d'hydrogène, un radical l-méthyl l(H)tétrazolyl thiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolylthiométhyle, un radical acétoxy-méthyleou un radical azidométh~le et, tout particulièrement, l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-t2-amino thiazol-4-yl)2-/2-(amino imino méthylthio)/éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère s~n, sous forme de sel interne ou de sel avec un acide minéral ou organique et ses esters avec les groupe-ments facilement clivables, pharmaceutiquement acceptables et l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-difluoro-méthoxyimino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~X~, ~0 ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec l.es groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les . acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables.
Les produits de formule I, pharmaceutiquement accep-tables, peuvent donc être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques, renfermant, à titre de principe actifs, l!un au moins desdits produits.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter 3 3 ~

sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être disso~te extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'afEection traitée, le sujet en cause, la voie dladministration et le produit consideré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 2G 0,250 g et 4 9 par jour par voie orale, chez l'homme, avec le pr~duit décrit à l'exemple 1 ou 9 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour par voie intramusculaire.
Les produits de formule I et leurs sels peuvent égale-ment être utilisés comme désinfectants des instruments chirur-gicaux.
Le procédé de l'invention permet de préparer des produits industriels nouveaux, utiles, notamment, dans la prépa-ration des produits de formule I, à savoir a) les produits de formule IIIa:

NHR~2 S N IIIa CONH

\O N \ ~ R
~CHF2 T
CO 2Al isomère ~y~l dans laquelle Rl et Al ont la signification indiquée ci-dessus et R"2 représente un groupement protecteur du radical amino, b) les produits de formule III'a:
NHR"
~.
S N

:ONH ~ ~ III'a N N \ ~ R

(CM2)n S Rc O2A
isomère syn, dans laquelle n, Rc, Rll Al on la signification indiquée ci-dessus et R"2 a la signification précédente c) les produits de formule V:
NHR'2 S N V

` `\

isomère ~y~l dans laquelleR'2a la signification indiquée ci-dessus et d) les produits de formule V':

~ '2 S\ ~ V' =~ C02H

~O~
( 2)n cisomère syn, dans laquelle n,R'2 et Rc ont la signification indiquée ci dessus.
Les produits de ormule II utilisés au départ peuvent être obtenus, par exemple, de la façon suivante:
a) Les produitsde-formule II dans laquelle R3 repré-sente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus en .traitant un produit de formule A:

S IN A

N\

OH
produit décrit par exemple dans le brevet français 2.383.188, . par le 2-méthoxypropène pour obtenir un produi.t de formule:

~ ~ ~'2 S N
~ .
~ C02H

\ 1 3 --Cl-OCH3 ! CH3 que l'on fait agir, par exemple, sous forme d'un dérivé fonc-tionnel tel que l'anhydride symétri~ue, sur un produit de formule:

3.¢~37 ll2~" ~S~

~1 C2Al pour obtenir un produit de formule:
NHR'2 N

~ CON~

~ O N~

Cl-OCH3 C2Al que l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule:

NHR'2 ~ ~ IIa OH ~ Rl C~2 1 correspondant à un produit de formule II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.
b) Les produits de formule II dans laquelle R3 repré-sente un radical -(CH2~n-Hal sont obtenus en ~aisant agir un produit de formule Hal~(CH2)n-Hal sur le produit de formule IIa ci-dessus.
Les produits de formule IV dans laquelle R3 repré-sente le radical -(CH2)n-Hal sont obtenus en faisant agir un produit de formule Hal-(CII2)n-Hal sur un produit de formule A.

-2~-h' ~ 3 ~

En plus des exemples suivants qui ill~strent l'inven-~ion sans toutefois la limiter, les produits de formule ,~
S N

CONH ~ ~

O ~ H

dans laquelle A a la signification précédente et R représente:
~,NH 2 - (CH2) 2-S-C~ ou -CEIF2 NH
constituent de~ substances supplémentaires pouvant etre obtenues par l'invention.
EXEMPLE 1: Trifluoroacétate de l'acicle 3-acétoxyméthyl 7-/~
(2-amino th_azol-4-yl) 2-/~2-_~ ino imino méthyl thio) éthoxy/
imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxyliq~e (isomère syn).

. _ . . . _ _ _ ... ... _ ~ _ . .
STADE A: Aclde 2-(2-tritylamino thlazol-4-yl) 2-~

(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique isomère ~y~
________ ______________________________~____________________ ~(sous forme de seI lnterne).
On agite pendant 27 heures, à température ambiante et à l'abri de la lumière, 4,6 g d'acide 2-(2-iodo éthoxy)imi-no 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère s~n, sol-vaté au dichloréthane, 1 g de thiourée et 20 cm3 d'hexamé-thylphosphorotriamide. On verse le mélange dans 320 cm3 d'éther isopropylique. La gomme précipitée obtenue est reprise par de l'éther isopropylique puis par de I'eauO On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 3,5~ g de produit F = 260C.

SPECTRE R.M N (CF CO D) - ' 3 2 -CH2S- : triplet centré sur 3,57 p.p.m. J = 6 Hz -N-O-CH2 : triplet centré sur 4t72 p.p.m. J - 6 Hz S rADE_B: Iodhydrate de 3-a_etoxymethyl 7-~2-~2-trltylamino _hlazol-4-xlL 2-~(2-amino imino methylthlol ethoxy imlno~ac~tamido~ce~h-3-eme 4-carboxylate de benzhydryle.
On agite 10,63 g du produit obtenu précédemment, 4,14 g d'iodhydrate de pyridine, 8,24 g de dicyclohexylcarbodiimide, 7 g de 7-amino 3-acétoxymé-thyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et 60 cm3 de diméthylformamide anhydre. Après 25 minutes à 15C et 10 minutes à température ambiante, le mélange réactionnel est essoré et l'insoluble lavé par du chlorure de méthylène. On élimine le chlorure de méthylène du filtrat sous pression réduite à 45C maximum, verse le ré-sidu liquide dans l litre d'éther isopropylique et agite.pen-dant 20 minutes. On décante, enlève le surnageant, reprend le précipité par de l'éther isopropylique et agite pendant 20 minutes la suspension. Après décantation, l'insoluble est dissout dans le méthanol. On précipite par de l'éther éthylique, agite pendant 70 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 18,2g de produit.
F (décomposition): ~ 194C.
STADE C: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl ____~__ ____________________________________ ___ _ 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~2-(amino imino méthyl thio) __ __ _____________ ____ _____ ___ _______________ _______ éthoxy~imino/acétamido/cè~h-3-ème 4-carboxyli~ue (isomère syn).
______ ____________ ___ On agite 7,5 g du produit obtenu ci-dessus et 75 g d~acide trifluoroacétique pendant 3 minutes à temperature am-biante, essore l'insoluble et recueille le filtrat dans 1,2 1 d'éther glacé. Après 15 minutes à températur.e ambiante, on essore le précipité formé, le dissout dans du méthanol et le reprécipite par addition d'éther, agite 15 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 2,19 g de produit attendu.

F (décomposition) = 256C.

8~3~7 SPECTRE R.M.N. ~C D ) SO

-OAC : 2,02 p.p.m. singulet N-O-CH2- : ~,25 p.p.m.
H5 thiazole : 6,78 p.p.m. singulet SPECTRE I.R. (NUJOL-marque de commerce) ~ lactame : 176 a cm 1 Amide II + hétérocycle : 1538 cm 1 SPECTRE U.V. (EtOH,HCl N/10) max. 262 nm El : 291 L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère ~X~ utilisé au départ de 1'exemple 1 est décrit dans le brevet belge n 875.217.
EXEMPLE 2: Trifluoroacétate de l'acic!e 3-acétoxyméthyl 7-/~2-(2-amlno thiazol-4-Yl) 2-/2-(amlno imino méthyl thio) éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère sy_).

STADE A: Iodhydrate du 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-trityl-amino thiazol-4-yl) 2-~(2-amino imino méthyl thio) éthoxy imino~
________________ _ ___ ______________.____ _____________ ______ acétamido/cè~h-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle.
____________ __~_____________ _______._____ __ __ On agite pendant 32 heures, 870 mg de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-iodoéthoxy) imino/

acétamido/cèph-3 ème 4-carboxylate de benzhydryle, 131 mg de thiourée et 1,7 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre. On ajoute, en agitant, 75 cm3 d'éther isopropylique puis après décantation, 45 cm3 d'éther éthylique et essore pour obtenir 1,229 g de produit solvaté. F ~ 100C.
SPECTRE R.M.N. (C DC13) O.A.C. : 2,0 p.p.m. singulet CH2S : de 3,33 à 3,83 p.p.m.

OCH2 : 4'5 p.p.m.

C~H2 OAC : 4,88 - 4,98 p.p.m.
H en position 6 : doublet 5,14 p.p.m. J = 5 HZ

~`

8~3~'7 Il en position 7 5,83 - 6,08 p.p.m.
H en position 5 (thiazole : syn) 6,78 p.p.m. singulet s~rADE B: Trifluoroacétate de l'aclde 3-acétoxyméthyl 7~/2-~2~amlno thlazol-4-yl) 2-/2-(amino imino méthyl thlo) éthoxy lmino~acetamido~ceph-3-eme-4-carboxyli~ue (lsomere syn).
On agite pendant 3 minutes à température ambiante 450 mg du produit obtenu ci-dessus et 4,5 cm3 d'acide tri-fluoroacétique, essore l'insoluble, recueille le filtrat dans 45 cm3 d'éther éthylique glacé et agite 15 minutes. On essore, rince à l'éther et reprend le précipité dans 0,8 cm3 de méthanol, ajoute 8 cm3 d'éther, agite 15 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 100 mg de produit F (décomposition) 256-258Co SPECTRE R.M.N. ~C D ) SO
_ 3 2 ~c 2,02 p.p.m. singulet proton en 5 du thiazole : 6,77 p.p.m. singulet SPECTRE_I.R. (NUJOL) ~ lactame 1769 cm 1 amide II + hé~érocycle : 1534 cm 1 Spectre U.V. (EtOH HCl N/10?
Max. 259 nm El = 327 L'ester de benzhydryle de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-iodoéthoxy)imino/acétyl/amino/
ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn est décrit dans le brevet belge n 875.217.
EXEMPLE 3: Acide 3-acétoxyméthyl 7-/~2=(2-aminothiazol 4-Yl? 2-/(2-amino imino methylthio) éthoxy/imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carbox~yllque ~sous forme de iodhydrate) Pendant 36 heures et demie, on agite à température ambiante 130 mg de trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-iodoéthoxy)imino/acétamido/
cèph-3-ème 4-carboxylique, 28 mg de thiourée et 0,37 cm3 de .~
;. ..~,, ~

diméthyl formamide. On précipite la solution avec 3 cm3 d'éther isopropylique, décante, reprend la gomme formee par de l'éther isopropylique, puis de l'éther éthylique enfin avec de l'acétate d'éthyle. On essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 133 mg de produit que l'on purifie dans l'acétate d~ethyle pour obtenir 85 mg de produit attendu Fi ~ 250C.
SPECTRE R.M.N. (C D3)2SO
OAC : 2,02 p.p.m. singulet N-O-C~l2- : triplet 4,28 p.p.m. J = 6 Hz H en position 6 : doublet 5,16 p.p.m. J = S Hz H en position 7 : 5,68 à 5,88 p.p.m.
Proton en 5 du thiazole : 6,82 p~p.m. singulet SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) Maximum à 220 nm El = 444 ~ 29.800 Inflex à 2S5 nm El = 262 ~ 17.600 Le trifluoro acétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/(2-iodoéthoxy)i!nino/acétamido/cèph-3-ëme 4-carboxylique, isomère syn est décrit dans le brevet belge n 875.217.
EXEMPLE 4: Acide 3-~(1-mé~yl lH-tétrazol 5-yl) thiom__~y~
7-//2-_(2-aminothiazol 4-yl) 2~/(2-amino_imlno méthylthio) éthoxy/imino~acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel lnterne).
STADE A: Acide 3-~(1-me-thyl lH-tetrazol 5-yl)thio-methyl~ 7-~2-12-trltylamlnothiazol--4-yl) 2-/(2-amlno lmino me_hylt_lo) ethoxy~lmino~acetamido~ceph-3-eme 4-carboxyli~ue ~sous forme _e sel_lnterne).
On mélange ~60 mg d'acide 7-amino 3-/(1-méthyl lH-tétrazol 5-yl) thiométhyl/ cèph-3-ème 4-carboxylique et 10 cm3 de diméthylformamide anhydre, agite 10 minutes, refroidit à
+ 15C et ajoute par fractions en 5 minutes, sous agitation, -3~7 260 mg de triéthylène diamine~ Après 3 minutes on ajoute rapidement 1,68 g d'iodhydrate cle pyridine, agite 2 min~tes, ajoute 1,06 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique, agite 5 minutes et à 15C ajoute d'un seul coup 840 mg de dicyclohexylcarbodiimide.
Le mélange est essoré après 45 minutes, le filtrat est versé
dans 250 cm3 d'eau glacée. On agite une demie heure, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 1,338 g de produit amorphe.
On agite pendant une demie heure, 1,23 g de ce dernier avec 10 cm3 de chlorure dé méthylène, essore l'insoluble, traite le filtrat au charbon actif, essore, concentre le Eiltrat à sec et obtient 857 mg de produit.
SPECTRE R.M.N. (C D ) SO
_ _- 3 2 -N-CH3 : 3,9 p-p.m-Protons du trityle : 7,3 p.p.m.
SPECTRE I.R. (CHC13) ~ lactame : 1769 cm 1 Amide : 1674 cm 1 C2 ~ aromatique : 1600 cm 1, 1493 cm 1 Amide II + hétérocycle : 1525 cm 1 SPECTRE U~V. (EtOH HCl N/10) Ma~. 271 nm Ei = 230 STADE B: Aclde 3-~(1-méthyl lH-tetrazol 5-yllthlomethyl~
7-~2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-~(2-amlno lmino méthylthlo~ethoxy~
lmlno~acetamido~cè~h-3-ème 4-car~oxyll~ue (so_s forme d_ sel - interne).
On dissout 800 mg du produit obtenu cl-dessus dans 8 cm3 d'acide acétique aqueux à 92% en chauffant à 48-50C et maintient cette température pendant 2 heures 1/4. On essore l'insoluble et ajoute au filtrat 150 cm3 d'éther isopropylique, agite 1/2 heure, laisse au repos une heure, essore/ lave à

3~

l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 537 mg de produit Celui-ci est agité pendant une demie heure avec 2 cm3 d'éthanol, puis avec 2,5 cm3 d'eau, enfin on reprend les 325 mg obtenus par 2 cm3 d'acide acétique et ajoute, goutte à goutte, 20 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'eau. Après agitation pendant une demie heure, on essore et traite le filtrat au charbon actif, essore, évapore et obtient un résidu que l'on reprend plusieurs fois par de l'éthanol. On obtient 175 mg de produit blanc F ~ 258 C.

SPECTRE R.M.N. (C D ) SO

Proton en 5 du thiazole (syn) 6,82 p.p.m. singulet N-CH3 : 3,92 p-p-m-N-OCH2 et CH2 -S- : 4,33 p.p.m.
H en position 6 et 7 H du ~ lactame : ~ 5 à 5,83 p.p.m.
SPECTRE I.R. (NUJOL) ~ lactame 1766 cm 1 C, amide 1667 cm 1 o CO2~ 1597 cm 1 Amide II; 1533 cm SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) Inflex. 223 nm El = 338 Max 263 nm El = 295 ~ = 17.700 Infl. 280 nm El = 255 EXEMPLE 5: Acide 3-azidométhyl 7-~/2-~2~aminothiazol-4-yl) 2-/2-(amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétamido~ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue (sous forme de sel interne).
STADE A: Acide 3-azidométhyl 7-~2-12-tritylaminothia-___ ___ _________________ ____ __ ______ ____________ zol 4-yl) 2-~(2-am1no lmino methylthio) ethoxy~1mino~acetam1-do~cè~h-3-ème 4-carboxyligue ~sous forme de sel interne~
__ __ ________________ __ ___ ___ _____________________ .~, , ..~

3~

On agite pendant 15 minute~s 255 mg d'acide 7-amino 3-azidométhyl cèph-3~ème 4-carboxylique avec 3 cm3 de formamide anhydre et ajoute, par fractions, 168 mg de triéthylènediamine.
A la solution obtenue on ajoute 412 mg de iodhydrate de pyridine et refroidit le mélange à + 15C pour ajouter d'un seul coup la solution suivante: 532 mg d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique, 207 mg d'iodhydrate de pyridine et 3 cm3 de diméthylformamide.
Aussitôt on ajoute 412 mg de dicyclohexylcarbodiimide et agite 20 minutes à 15C, 40 minutes à 20C, essore. On ajoute au filtrat 100 cm3 d'eau et agite une demie heure, laisse une demie heure au repos, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 437 mg de produit brut. 432 mg de ce dernier sont purifiés par agitation avec 8,6 cm3 de chloroforme pendant une demie lleure.
On essore, traite le filtrat au charbon actif, essore et évapore le solvant et obtient 350 mg de produit.
SPECTRE I.R. (CHC13) azide : 2160 cm 1 ~-lactame : 1769 cm 1 amide : 1670 cm 1 CO2~ : 1600 cm 1 Amide II : lS21 cm 1 STADE B: Aclde 3-azidomethyl 7-~2-(2-aminothia~ol-4-Yll 2-~2-(amino lmlno_methylthio~ ethoxy im1no~acetamido~ce~h_ 3-eme 4-caLboxyligue lsous_forme de sel interne~
On chauffe à 46-50C pendant 2hl5, 344 mg du produit obtenu précédemment et 3,5 cm3 d'acide acétique à 92%. On traite au charbon actif et chauffe encore 30 minutes, essore à chaud et ajoute 80 cm3 d'éther éthylique au filtrat. Après 15 minutes de repos, on essore, lave à l'éther et recueille 159 mg de produit F ~ 238C.

: ~ -32-SPECTRE R.M.N. (C D )2SO

Proton en 5 du thiazole : 6,8 p.p.m. singulet H en position 6 : doublet 5,06 p.p.m. J = 5Hz.
l en position 7 : apres traitement à 2El2O
doublet 5,67 p.p.m. J = 5Hz SPECTRE I.R. (NUJOL) ~-lactame 1770 cm 1 I amide 1667 cm 1 N3 ~ 1 ~ ) 2102 cm~
et CO2 C=C 1600-1535 cm 1 SPECTRE U.V. ~EtOH HCl N/10) _ Infl. : 222 nm El = 325 Max. : 261 nm El = 3~9 Infl. : 280 nm El = 271 EXEMPLE 6: Aeide 3 /(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thio méthy~7=~/2-~2-aminothiazol 4-yl)2-/~2-amino imino méthylthio) . .
éthoxy~imino/aeétamido/eèph-_-ème 4-carboxyli~ue (sous de sel interne) STADE A: Aelde 3-~t2-methyl 1,3,4-thiadlazol 5-yl~

thiométhyl~ 7-~2-12-tritylaminothiazol 4-yl) 2-~ (2-amino ________ _ ___ __ ______ ________________ _____ _ _______ imino méthylthio)éthoxy~imino~aeétamido~cè~h 3-ème 4-earboxylique _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (sous forme de sel interne~.
__________________________ On agite pendant 1/2 heure, 207 mg d'acide 7-amino 3 /(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl/eèph 3-ème 4-earboxylique et 1,8 em3 de diméthylformamide, ajoute à 15C et par fractions, 90 mg de triéthylènediamine puis 252 mg de iodhydrate de pyridine.
A ee mélange on ajoute rapidement la solution obtenue en agitant 318 mg d'aeide 2-(2-tritylaminothiazol 4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio)éthoxy imino/acétique, 252 mg d'iodhydrate de pyridine i. .

et 1,8 cm3 de diméthylformamide puis, aussitôt, 252 mg de dicyclohexyl carbocliimide. On agite 15 minutes à lSC et 30 minutes à 20C, puis essore l'insoluble. Le filtrat est ad-ditionné de 120 cm3 d'eau, agité 15 minutes, essoré, lavé à
l'eau et sèché. On obtient 361 mg de produit brut que l'on agite pendant une demie heure avec 20 cm3 de chlorure de méthylène, essore, concentre à sec le filtrat. Le résidu est repris par du chloroforme, traité au charbon actif et essoré.
Le filtrat est amené à sec sous argon et donne 171 mg de produit.
SPECTRE I.R. (NUJOI.) !3-1aCtame : 1764 cm amide : 1667 cm 1 aromatique et CO2 : 1599 cm 1, 1497 cm 1 amide II + hétérocycle : 1526 em 1, 1511 cm 1 SPECTRE U~V. (EtOH HCl N/10) __.
Max. 271 nm El = 227 f = L9 500 STADE B: Aelde___~l2-méthy.L_~,3L4_thiadlazol 5-yl)thlo methyl~7-~2-12-amlnothlazol 4-yl)2-~2-amino imino_methylthio) éthoxy~imino~acétamido~cè~h-3-ème 4-carboxyli~ue ( SOU9 forme de _____ _____ ____ ___ __ ________________ __ _____.___________ sel lnterne).
Pendant 2hl/2, on chauffe à 48C-50C, sous agitation, 171 mg du produit obtenu ci-dessus et 1,71 em3 d'acide acétique à 92~. On filtre la solution, ajoute 30 cm3 d'éther isopropylique au filtrat, agite 15 minutes, essore après 15 minutes de repos, lave à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 93 mg de produit F ~ 260C.
SPECTRE R.M.N.. (C D3)2SO
CH3-C : 2,67 p.p.m. singulet N-OCH2 et CH2S (en 3) : 4,33 p.p.m.
H en positions 6 et 7 5,0 à 5,83 p.p.m.
du thiazole : 6,78 p.p.m. singulet -3~-~,~' ~B~37 S PECTRE I . R . ( NUJOL ) ~-lactame 1760 cm 1 amide 1660 cm ~

co2~ 1613-1595 cm 1 amide II ~ hétérocyle 1531 cm SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) Infl. 220 nm El = 312 Max. 265 nm El = 307 Infl~ 280 nm El = 273 EXEMPLE 7: Acide 3-acétoxyméthy]. 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-(2-thiocyanato éthoxy)imino~acétamido/cèph 3-ème 4-carboxylique STADE A: Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-~1)2-~2-_______ _______________ ____________..____ _______ thiocyanato ethoxy imlno~ acetl~ue.
Pendant 139 heures, on agite à -~15C, à l'abri de la lumière 6,83 g d'acide 2-(2-iodoéthoxy)imino 2-(2-~ritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn, solvate au dichlor-éthane, 7,61 g de thiocyanate d'ammonium et 35 cm3 de diméthyl-acétamide. On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et ajoute 400 cm3 d'eau distillée puis 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. On agite 2 heures, essore, lave : à l'eau, sèche et obtient 4,55 g de produit brut~ Après deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle on obtient 3,44 g de produit attendu. F = 194C.
STADB B: 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-trltylamlnothiazol-4-yl~2-~(2-thiocyanato ethoxy)imlno~acetamido~ce~h-3-eme 4-carboxylate de benzh~dryle.
______ _______ _____ __ __ On mélange 1,69 g du produit obtenu ci-dessus, 0,685 g d'iodhydrate de pyridine, 1,16 g de 7 amino 3-acétoxyméthyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et I,36 g de dicyclo-hexylcarbodiimide. On ajoute aussitôt 17 cm3 de diméthylfor-mamide, refroidit à 16C pendant 30 minutes, essore l'insoluble, , L~. ~

33~7 ajoute 400 cm3 d)éther éthylique au filtrat, agite 5 minutes et laisse reposer une heure. Après décantation, on lave la gomme obtenue avec de l'éther puis ajoute 50 cm3 d'éther et malaxe jusqu'à concretisation. On essore, lave à l'éther, sèche et obtient 1,92 g de produit brut que l'on purifie par ehroma-tographie sur silice en eluant par un mélange chloroforme-aeétonitrile (91-9).
On recueille 790 mg de produit amorphe SPECTRE R.M.N. (C PCl ) OAC : 2,0 p.p.m. singulet les CH2-S : 3,17 à 3,65 p.p.m.
N~O-CH2 : triplet 4,58 p.p.m. J = 6Hz CH2-OAC : 4,65-4,87 p.p.m. et 4,98-5,2 p.p.m.
H5 thiazole syn : 6,77 p.p.m. singulet SPECTRE I.R. (CHCl ) C~N : 2156 em 1 ~-lactame 1793 em 1 ester ~ OAC : 1739-1733 em 1 amide : 1689 em 1 SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) Max. 267 nm El = 209 E 19 540 STADE_C: Aclde 3-acétoxyméthyl 7-~2-12-amlnothlazol 4-yl) 2-(2-thlocyanato éthoxylimino~aeetamido~ee~h-3-eme 4-carboxyli~ue.
On aqite 445 mg du produit obtenu ei-dessus et 4,4 em3 d'acide trifluoroaeétique pendant 3 minutes à température am-biante, ajoute 44 em3 d'éther isopropylique glaeé, agite 5 minutes, essore, rince avec un mélange éther isopropylique-éther éthylique (1-1) puis à l'éther éthylique. On dissout le produit dans 0,8 cm3 de méthanol, préeipite la solution par 8 cm3 d'éther éthylique, agite 10 minutes, essore, rinee à l'éther, , ,~ ; .

3~

sèche et obtient 199 mg de produit F (décomposition) ~ 200 C
SPECTRE R.M.N. (C D3)2SO
OAC : 2,03 p.p.m. singulet les Cl~2S : 3,17 à 3,83 p.p.m.
H5 thiazole syn : 6,82 p.p.m. singulet SPECTRE I . R . (NUJOL) S-C-N : 2153 cm 1 ~-lactame : 1781 cm 1 SPECTRE U.V. (ETOH, EICl M/10) _ Max. 264 nm ~ 18 900 EXEMPLE 8: Acide 3-acétoxymethyl 7~/?-(2-amino h zol-4-yl) 2-~2-imino hydrazino méthylthio~éthox~ lmino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne) STADE A: Aclde 2-12-tritylamino thlazol 4-Y11 2-~2-~tritylhydrazino imino méthylthio)éthoxy imino~acéti~ue sous ____ __ __________________ _____ ___.__ ______ _____ _______ forme_de sel_interne.
On dissout 7,5 g d'acide 2-(2-iodoéthoxy)i~ino 2~(2-tritylamino thiazol-4-yl) acetique isomère syn solvaté au dichloroéthane, 13,5 g de ~-tritylthiosemicarba~ide dans 45 cm3 de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solu~ion à 30-32C, à l'abri de la lumière pendant 65 heures, verse dans 900 cm3 d'eau, agite 10 minutes, ajoute 60 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et après une demie heure, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 18,14 g de produit brut. On purifie 5 g de ce dernier par chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol (85-15), reprend par de l'éther isopropylique, sèche et obtient 1,44 g de produit F ~ 200C.
SPECTRE R.M.N. (C DC13) H5 thia~ole : 5,87 P.p.m. singulet N-O~C=H2 : 4,33 p.p.m.
H des trityles : 7,18 - 7,35 p~p.m.

.:

3~7 ~I mobile : 5l42 p.p.m.

SPECTRE I.R. ~CHC13) . ~
N~l : 3 392 cm 1 SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/l0) . ., Max. 278 nm El = 180 STADE B. Io_hydrate de 3-a_étoxymethyl 7-~/2-t2 trltyl amlno thiazol-4-yll 2-~2-trltylhydrazlno imino methylthio ethoxy lmino/acetamido~cèph-3-eme 4_carboxylate de benzhyd_y dryl_.
On agite 20 minutes à température ambiante 513 mg du produit obtenu ci-dessus, 134 mg de iodhydrate de pyridine, 268 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 227 mg de 7-amino 3-acé-toxyméthyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et 3 cm3 de diméthylforma~ide anhydre. On ajoute 10 cm3 de chlorure de methylène, essore la dicyclohexylurée formée, concentre le filtrat sous pression réduite, agite pendant 5 minutes le résidu avec 40 cm3 d'éther isopropylique et décante. La résine obtenue est reprise par 40 cm3 d'un mélange éther isopropylique-éther éthylique (1-1), triturée, agitée 20 minutes, essorée, rincée à l'éther isopropylique puis sèchée. On obtient 680 mg de produit F (décomposition) 162C.
SPECTRE I.R. (CHC13) NH : 3391 cm 1 C=O : 1782 cm 1 Ester et OAC : 1736-1730 cm 1 Aromatiques : 1594 cm 1, 1576 cm 1, 1496 cm 1 STADE C: A__de 3_acetoxymethyl_7~/__(2-amlno thiazol 4-yl)_2~(2-1minohydrazinomet_yl_t__o)_ethoxy_lm_no~acétamido~ce~h-3-eme_4-__rboxyli~u__(so_s_form__de_s_l__nt_rneL.
Pendant 45 minutes, on agite à 50C, 0,94 g du produit obtenu ci-dessus, 9,4 cm3 d'acide formique et 4,7 cm3 d'eau. On 3~

refroidit à température ambiante, essore, concentre à sec le filtrat. Le résidu est repris par 9 cm3 d'acide trifluoro-acétique, agité 4 minutes. On essore l'insoluble, ajoute 90 cm3 d'éther isopropylique au filtrat, agite 5 minutes, essore le précipité, le rince à l'éther isopropylique, le reprend par le minimum de méthanol et précipite par de l'éther éthylique.
On obtient 282 mg de produit brut. On met en suspension 558 mg de produit préparé comme ci~dessus dans 7 cm3 d'eau et ajoute de la pyridine jusqu'à pH 6,6. On filtre le léger insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat~ Le résidu est repris par 5 cm3 d'éther éthylique et trituré.
On essore le précipité obtenu, rince à l'éther et obtient 500 mg de produit que l'on agite 10 minutes dans 5 cm3 de méthanol; essore l'insoluble, l'empâte à l'éther éthylique pour obtenir 96 mg de produit F (décomposition) 210C.
Des liqueurs mères on récupère 66 mg de produit iden-tique.
SEPCTRE R.M.N. (C D ) SO
__ 3 2 OAC : 2,03 p.p.m. singule~
2a N-O-C~2 4,25 p.p.m.
H5 du thiazole : 6,78 p.p.m. singulet SPECTRE U.V. ~EtOH-HCl N/10) Max. 262 nm El = 301 ~ = 16 800 Le tritylthiosemicarbazide utilisé au départ de l'exemple a été préapré comme suit:
On ajoute rapidement en agitant 100 cm3 de diméthyl-acétamide à 9,11 g de thiosemicarbazide et 27,9 g de chlorure de trityle. On maintient la température à +15C, ajoute, goutte à goutte, 13 cm3 de triéthylamine, laisse la solution une heure à 15C, ajuste le pH à environ 7 avec de la triéthyl-amine, puis verse dans 2 litres de mélange: eau et glace.

. ~.

3i7 Après agitation pendant une demie heure, OIl essore, lave à
l'eau, sèche à 50C SOU9 pression réduite et obtient 31,3 g de produit F = 194C
On agite pendant une demie heure 29,3 g du produit précédent avec 90 cm3 d'acétate d'éthyle, essore, lave à l'acé-tate d'éthyle puis sèche. On obtient 25,05 g de produit F = 208C.
SPECTRE R.M.N. (C DC13) H mobIles : 5,08 p.p.m. 6,92 p.p.m. 6,33 p.p.m.
H du trityle : ~ 7,33 p.p.m.
SPECTRE I.R. (CHC13) =C-NH2 3505 cm 1 SPECTRE U.V. (EtOH.HCl N/10) Max. 245 nm El = 405 EXEMPLE 9: Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-difluororaéthoxy imino!acétamido/ cèPh-3-ème 4-carboxyli~ue isomère ~y~.
STADE A: 2-(2-tritylamino t:hiazol-4~yl) 2-(difluoro _______ __ ______ _________________ ______________ méthoxy imino) acétate d'éthyle isomère syn.
______ ______ ______________ __________ 2.0 On agite pendant 5 minutes, 3 g de chlorhydrate de 2-hydroxyimino 2 (2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn, 20 cm3 de soude 2N et 20 cm3 d'éthanol 100. Le sel de sodium précipite. On ajoute 60 cm3 de dioxane pour le dissoudre et on fait barboter du monochlorodifluorométhane pendant 30 minutes sous bonne agitation. On ajoute alors, 20 cm3 de soude 2N, 20 cm3 d'éthanol 100 et 60 cm3 de dioxanne et poursuit le karbotage encore 30 minutes. Ensuite on ajoute 6,7 g de bicarbonate de sodium et agite 15 minutes à température arnbiante. On essore un léger insolubLe et concentre le filtrat sous pression réduite, à une température ne dépassant pas 40C
et jusqu'à consistance d'un sirop. On dilue au chloroforme, 33~

décante, lave une fois à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlor~re de sodium, sèche, évapore à sec e~ chro-matographie sur silice en éluant au benzène. On recueille 652 mg de résine blanche.
SPECTRE R.M.N. (C DCl ) _ - 3 CH= F2 : 5~55 - 6,75 - 7,95 p.p.m.
H5 thiazole ~y~ : 6,77 p.p.m. singulet SPECTRE U.V. (EtOII) Max. 308 nm E1 = 80 ~ 4100 spEcrrRE I.R.
.
C=NOR 1141 cm CHF2 = 1145 cm 1 _ 1117 cm 1 STADE B: Acide 2-(2-tritylamlno thlazol-4-yl~ 2-(dlfluoromethoxy1mlno) acétl~ue lsomere ~y~.
On agite 51 mg du produit obtenu précédemment, 0,05 cm3 de clioxane, 0,35 cm3 d'étha~ol 1~0~ et 0,1 cm3 de soude N.
Il se forme une légère gomme que l'on dissout avec 0,1 cm3 d'éthanol 100. On bouche hermétiquement et chauffe à 40C
pendant 2 heures 1/2 et laisse une nuit à température ambiante sous bonne agitation. On essore le précipité formé et le rince avec quelques gouttes d'un mélange dioxane-éthanol (1-7) puis à l'éther et obtient 25 mg de sel de Na que l'on reprend dans 1 cm3 de chloroforme, 1 cm3 d'eau et ajoute de l'acide chlorhy-drique N jusqu'à pH2. On agite vigoureusement, décante le chloroforme, le lave à l'eau, sèche, évapore à sec et obtient 16 mg de résine blanche.
SPECTRE R.M.N. C DCl C=HF2 : 5,4 - 6,6 - 7,8 p-p.m.
H5 thiazole sy~ : 6,72 p.p.m. singulet OH et NH : 9,33 et 10,25 p.p.m.
STADE C: 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol _______ ________ ____ ____ _________ ______________ ~8~3~7 -4-Y11 2-difluorométhoxy imino~acétamido~cè~h-3-ème 4-carboxylate ___ _ _________________ _____ _________ __ ___________ .___ ___ de tert-butyle ___________ __ Dans unbain cle glace on agite 820 mg du produit obtenu comme au stade B, 492 mg de 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle et 16 cm3 de chloroforme. On introduit, goutte à goutte, 2 cm3 d'une solution chloroformique contenant 309 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse une heure et demie à température ambiante puis essore la dicyclo-hexylurée formée. Le filtrat est évaporé sous pression réduite, chromatographié sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (94-6). On obtient 574 mg de résine blanche.
SPECTRE R.M.N. (C DC13) ter~-butyle : 1,54 p.p.m. singulet `
OAC : 2,0 p.p.m. singulet ClF2 : 5,6 - 6,8 - 8,0 p.p.m.
Hs thiazole syn : 6,92 p.p.m. singulet SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) Max. 262 nm El = 217 STADE D: Aclde 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-amino thiazol -4-Y11 2-difluorométhoxy imino~acétamido~cèeh-3-ème 4-carboxyli~ue ___ _ _________________ ______ _________ __ ________________ __ __ isomere svn.
_ _ _ _ _ _ _ , On agite 3 minutes à température ambiante 0,32 g du produit obtenu précédemment et 1,6 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On verse dans 16 cm3 d'un mélange glacé d'éther isopropylique et d'éther éthylique (1-1) et agite 15 mintues. On essore, rince par le mélange éthéré puis à l'éther éthylique pur et obtient 130 mg de produit blanc. F décomposition ~ 176C.
SPECTRE R.M.N. (C D3)2SO
OAC 2,03 p.p.m. singulet CH F2 : 5~95 - 7,13 - 8,23 p.p.m.

33~

H5 thiazole syn : 7,05 singulet SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10) Max. 278 nm El = 265 SPECTRE I.R. ( nujol) ~ --1 ~-lactame : 1777 cm OAC : 1726 cm -C=NOR : 1031 cm 1 EXEMPLE 10: On a réalisé des préparations pour injection, de ~ ~ .
formules:
A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/2-(amino imino méthylthio~éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère ~).......................... 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.q............ ;........... ..5 cm3 B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-difluorométhoxyimino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn)........................ .... 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p.................... .... ..5 cm3.
EXEMPLE 11: On a réalisé des gélules répondant à la formule:
A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2p 2-j2-(amino imino méthylthio)éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn).................... 250 mg Excipient q.s.p. une gélule terminée à.u.............. 400 mg B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-difluorométhoxyimino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn')............. ~........... 250 mg Excipient q~s.p. une gélule terminée à................ 400 mg.
- ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION -I - ACTIVITE IN VITRO, méthode_des_dilutlons en mil u iiquide.
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit unemême quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé av.ec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibi~ion de la croissance est appréciees par transil-lumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices ~C.M.I.) exprimees en ~g/cm3.
Les résultats suivants on été obtenus:

.

-~4-3'7 _RODUIT_DES EXEMPLES :l, 2 et 3 . ._ . . , .. ~ . . . .. _ _ SOUC~ES C. M I. en ~ml_ 24 H ~8 h ~ . ,, ~
Staphylococcus aureus ATCC 6 588 Pen-Sensible................................... 2 2 _____________________________________________. ._________ _ ________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-résistant.................................. 2 3 _ ______________________________________ ____ _________ ___________ Staphylococcus aureus exp. n 54 146........... 2 2 _________________ ___________________________ ,________ ___________ Streptococcus pyogènes A 561................... 0,02 0,02 _____________________________________________ _________ ___________ Bacillus subtilis ATCC 6 633................... 1 1 _______________ ___________________________~_ __ ______ ___ ______._ Escherichia Coli Sensible Tétracy-. cline ATCC 9 637.............................. 1 1 _____________________________________________ _________ __________~
Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303.................................... 0,05 0,05 .__ __________________________________________ _________ ___________ .
. Escheric~ia Coli Exp. TO26B6................... 0,5 0,5 _____________________________________________ ______ __ ___________ Escherichia Coli Resistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D......................... 0,5 : 0,5 ._________________________________________.____ _________ __________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.............. 0,5 0,5 .___________________________________ _____. __ _________ __________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine.................................... 1 2 ___ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ __ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ __ __ _ _ _ _ __ _ _ ____ _ __ _ _ __ _ _ _ Proteus mirabilis (indol-) A 235............... 0,1 0,1 ____~___________ ____________________________ _________ ___________ Salmonella typhimu~ium 420..................... 0,5 0,5 .
.__________ _______________ __________________ _________ ____ ______ Enterobacter Gloacae 681....................... 2 2 ________ __ _________________________________ _________. ______._____ Providencia Du 48.......... ~.................... 2 3 ________________________________ _____________ _________ ___________ . Pseudomonas 8951 Résistant Gentamycine .
Tétracycline................................... 20 20 ______________________________________________ _________ ___________ Serratia Résistant Gentamycine 2 532........... .0,5 _.

3~3 7 _O UIT Dr L E~E~r~
... ~ . ~.~ .
SOUCEIES C M~ I. en ~/ml 24~ 48 H
. . .~ .. __ _ __ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible.............................. 1 2 ______________ _____________________~____ ____________ ~__________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant............................. 2 2 _________________________________________ ____________ __________ Staphylococcus aureus exp. n 54 146...... 2 2 _________________________________________ ____________ __________ Streptococcus pyogènes A 561.~............ 0,05 0,05 ______ ________________________________~ ____________ ______ ___ Baclllus subtills AI'CC 6 633 .. . ____________ __________ Escherichia Coli Sensible Tétracy-cline ATCC 9 637.......................... 2 2 ______ _____ ______________ _ ___ ___ __ ___________ __________ Escherichia Coli Résistant Tétracy-cline ATCC 11 303......................... 0,2 0,2 _ ___ _ _ _ _ __ __ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ __ _ _ __ ____ _ _ __ __ _ _ _ __ __ _ __ _ _ __ __ _ _ _ _ _ Escherichia Coli Exp. To2~B~.,............ 1 1 ______________________________________.___ __ _ ______ ____ _____ Escherichia Coli Résistant Gentamy-clne, Tobramyclne R 5S 123 D . .. .. _ _________ _______ _ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 1 1 _____ __________ _________ ________._____ ___________ __________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résist~nt Gentamycine............................... 5 5 _________________________________________ _ ____ _ _____ _ _ _ __ __ _ Proteus mirabilis (indol-) A 235.......... 0,2 -0,5 ________ _____________________ ___ ______ ___________ __ _ _____ Salmonella typhimurium 420................ 2 2 _________________________________________ _________ _ __________ Enterobacter cloacae 681 ., .. ... ___________ _ __ ___ Pseudomonas 3935 Exp. Sensible Genta-myclne.................................... 10 20 _________________________________________ ___________ __________ Provldencia Du 48 .. ~ .. . . . .. ___________ __________ Serratia Résistant Gentamycine 2 532.. ~ 1 . . ~ . ~

PRODUIT DE L'EXEMPLE 5 .. " . . ~
C. M. I. en ~/ml SOUCHES _________ ____ ___~_ 24 ~l 48 ~l .... ~ .. _ _ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible............................... 1 _________________ ___________ __________ ___._____ ___________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant......................... ~.... 1 2 _~________ ______________________________ _________ ___________ Staphylococcus aureus exp. N 54 146.. ,. 1 2 _______________._________________________ ________ ___________ Streptococcus pyogènes A S61.......... ~..... ~ 0,02 0,05 _________________________________________ ________ __________~
Bacillus subtilis ATCC 6 633~ o~ 2 3 ________________________________ ________ ________ ___________ Escherichia Coli Sensible Tétracy-cline ATCC 9 637.......................... 2 2 _________________________________________ ________. ___________ Escherichia Coli ~ésistant Tétracy-cline ATCC 11 303.................... ,...... 0t2 0,2 _________________________________________ ________. ___________ ~ .
Escherich1a Coll Exp TO26B~ . . ________. 0,5 Escherichia Coll Résistant Gentamy-. cine, Tobramycine R 55 123 D............... 1 1 _________________________________________ ________. .___________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 1~5.......... 1 ________________________________________ ________. .___________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine................................ 2 3 _________________________________________ ________. ._________ __ Proteus mirabilis (indol-) A 235........... 0,2 0,2 _________________________________________ ________. .____ ______ Salmonella typhimurium 420................. 1 _________________________________________ ________. ____________ Ente~obacter cloacae 681................... 3 3 _____ ._____________ _ ____ _________________ ________. . __ __ ____ __ _ _ Providencia Du 48.......................... 10 10 _________________________________________ ________. .____________ Serratia Résistant Gentamycine 2 532....... .

--'1 '/--.
.

33~

PRODUIT DE 1 'E~EI'IPLE 6 .. ..._ S UCHES _C _M I. en~ ml . _ .,.. _ .. : .
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible............................. 1 2 ________________________________________ .___________ ___ _____~
Staphyloeoceus aureus UC 1 1~8 Pen-Résistant............................. 2 2 ________________________________________ ___________ __________ Staphylococcus aureus exp. n 54 146. ___________ __________ Streptoeoeeus pyogènes A 561............. 0,05 0,05 ________________________________________ ________ __ _____ ____ Baeillus subtilis ATCC 6 633............. 1 2 ____________________________ ______~__ _ ___________ __________ Eseheriehia Co].i Sensible Tétraeycline .
ATCC 9 637................................ 5 5 _______________________________________ ___________ .__________ Eseherichia Coli Résistant Tétraey- .
cline ATCC 11 303........................ 0,1 0,1 ___ ~_______________________________.__ _________ _ ________ _ Eseheriehia Coli Exp- TO26B6............. 2 2 ____________________________________.___ ___________. .__________ Eseheriehia Coli Résistant Gentamy-cine, Tobramycine R 55 123 D. .,,, .,,,, 1 _______________________________________ ___________ .__________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........ 1 1 _ ____________ _______________ _________ _________ _. . _______ _ .
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine.............................. 5 5 ________________________________________ ___________, .________ _ Proteus mirabilis (indol-) A 235......... 1 1 _ __ ________________________________ _ _ _ ______. .__________ Salmonella typhimurium 420............... 2 3 ~ _ _ _ _ __ ___ _ _ _ _ _ _ _ __ __ __ _ _ _ ___ _ _ _ _ __ _ _ _ __ _ _ __ __ _ _ __ _. . __ _ _ _ _ _ _ _ ~nterobaeter eloacae 681................. 10 lO
_____________ __________________________ ___________. . ____ __ Serratia Résistan~ Gentamyeine 2 532.. 2 _ _ _ _ 3 ~

PRODUIT DE l'EXEMPLE 7 _ .. .. ... ~ . _ . __ . _ . ... ... ___ _ SO~CHES C. M. I. en ~ml ~ , . _ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible . .O . . . ... ___________ _________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Reslstant . . . . ___________ _________ Staphylococcus aureus exp. N 54 1~6. l 2 _____________._ ______________________ _______ ___ _________ Streptococcus pyogènes A 561.............. 0,02 0,02 .
__________________________________ ___ ___________ _________ Bacillus subt.ills Aq'CC 6 633. . ___________ 2 Escherichia Coli Sensible Tétracy-cline ATCC 9 637.......................... 5 5 ___________________________________~__ ___________ _________ Escherichia Coli Résistant Tétracy-cline ATCC 11 303......................... 0,2 0,2 .___,__________________ _____________.__ _____ __~__ _________ Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 2 2 _____._______________________________.__ ___________ _________ Escherichia Coli Résistant Gentamy-cine, Tobramycine R 55 123 D.............. 1 1 _____________~______________________._ ___________ _________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 0,5 0,5 ______________________________________ ___________ _____ ___ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant .
Gentamycine............................... 5 5 ________~__________________________ __ ___________ __ _______ Proteus mirabilis ~indol-~ A 235.......... 0,2 0,2 _ _______ ____________________________ ___________ ____._____ Salmonella typhimurium 420................ 1 3 ______________________________________ ________..__ __________ Providencia Du 48......................... 10 10 _. _____________________________ ______ _ _ ___ __ ___ __ __ __ __ _ Serratia Résistant Gentamycine 2 532. 2 3 . . _ 3~

PRODUIT DE L'EXEMPLE 8 _. __ _ . . , ................... .~ .
SOUCHES C. M. I. ~n ~/ml_ ~ T . _.___ _.__ __ Staphyloeoeeus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible.... O......................... 1 2 ______________________________________ _________ ___ _______ Staphyloeoecus aureus UC 1 128 Pen-Résistant............................ 2 2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ ~ . _ _ __ _ _ _ __ _ . ~ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Staphyloeoccus aureus exp. N 5~ 146. 1 2 ______________________________________ __________ _________ _ , Streptoeoeeus pyogènes A 561............. 0,02 0,05 __________________________________.__ _ __________ _____ __ __.
Baeillus subtilis ATCC 6 633............. 1 3 ______________.________________________ __________ ___~___ __ Escheriehia Coli Sensible Tétracy-eline ATCC 9 637......................... 2 2 ______________________________________ __________ ___________ Escheriehia Coli Résistant Tétracy-cline ATCC 11 303.................... ,. 0,5 0,5 _____ _______ _________________~ . .__________ ___________ Eseheriehia Coli Exp. TO2~B6......... " 1 1 ____ _______________________________~_. .__________ ___________ Eseheriehia Coli Résistant Gentamy-eine, Tobramyeine R 55 123 D..................... ,. 1 _ ____ _ __ _________ ________ _______ _ _. _. . __ __ _, _ __ _ __ __ __ __ __ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.... 1 __ ____________________ ______________. .__________ ________ __ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant .
Gentamycine.......................... ~........... .......5 10 _______ __________________ ________ __. .__________ ________ __ Proteus mirabilis (indol-) A 235........... 0,2 0,2 _________ ____________ _______________. __________ ___~_____ _ Salmonella typhimurium 420................. 1 2 _ _____ _____________ __ _____________ __________ ___________ Serratia Résistant Gentamyelne 2 532. , _ _ PRODUIT DE L'E~E~PI.E 9 . .

~ , . . ..... ~ _ . .
SOUCHES C M I. en ~ml .

._ ~ ... . . __ . ,.. _ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible........................... 1 ______________________________________ __________ ___________--Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant.......................... 1 2 ______________________________________ _____~____ ___________ Staphylococcus auxeus exp. n 54 146 1 2 ______________________________________ __________ ____ _ ___~
Streptococcus pyo~ènes A 561........... 0,05 0,05 _______________________________________ __________ ____________ Streptococcus faecalis 5 ~32........... 5 _ _______________________________________ __________ ____________ Bacillus subtilis ATCC 6 633........... 1 5 . _______________________________________ ______ ___ ________ ___ Escherichia Coli Sensible Tétracy-cline ATCC 9 637....................... 0,5 1 _ ________________ ____________________ __________ _~__________ Escherichia Coli Résistant Tétracy-cline A~CC 11 303...................... 0,05 0,1 _____________________ ________________._ ___________ ______ ____ Escherichia Coli Exp. To26B6........... 0,2 0,2 _______________ ______ _______________._ ___________ ____________ Escherichia Coli Résistant Gentamy-cine, Tobramycine R 55 123 -D.......... O, 2 O, 2 _______________________________________ ___________ ____________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.. 0,05 0,05 _______________________________________ ___________ ____________ Klehsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine............................ 0,5 0,5 _________________________________ ____ ____ _____ ____________ Proteus mirabilis (indol-) A 235....... 0,05 0,05 _______________________.______________ __________ ____________ . Salmonella typhimurium 420............. 0,5 0,5 _____________________________________ __________ ____________ Providencia Du 48...................... 2 2 ______ _________.____________________ __________ ___ ____ ___ Serratia Résistant Gentamycine 2 532 0,5 0,5 . . . .

II- ACTIVITE IN VIVO
A) Infect_on ex~erimentale à Escherichla_Coll T02~B6 On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale d'Escherichia Coli de la souris.
On a infesté des lots de dix souris mâlés, d'un poids moyen de 21,5 g, par injection intrapéritoneale de 0,5 cm3 d'une culture de vingt-deux heures en bouillon nutritif de la sou-che. Escherichia Coli T026B6 de l'Institut Pasteur, diluée au l/5ème par de l'eau distillée.
On a administré par injection sous cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection, une quantité déterminée de produit.
On a noté la mortalité pendant huit jours.
Les résultats ont été les suivants:

. , .. ~ . . ~ ... , ~IORTALITE APRES SOURIS
POSOLOGIE r . ~ . . SURVIVANTES
7H 7H15 21H30 24 H 28 H 36 H au Sème jour . . . _ _ . . . . . . . .
Témoins 1 1 8 0/10 0,1 mg ___ __ _ _____ _____ _____ ______ 6/10 ___________. .__ __~__ ______ ._ ___ _____ ______ ___ ___ __ ____ 0,25mg _ _ _ _ 10/10 B) Infection ex~érimentale à Proteus Mirabilis.
____________ ______________________________ On a étuidé l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale à Proteus Mirabilis de la souris.
On a infesté des lots de dix souris d'un poids moyen de 21,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures en bouillon oxoid de la souche de Proteus Mirabilis A 235, diluée au l/lOème.
On a administré par injection sous cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection, une quantité

3~7 déterminée de produit.

Les résultats ont été les suivants:

~ ... .. ~ ~ ~ . .
MORTALITE APRES SOURIS SURVIVANTES
; POSOLOGIE ________ ______~_____ _ ___ _ au 8ème JOUR
21Hl5 23H45 25 H 31 H
. . .~ ~ ~ . ._ Témoins 9 l 0/10 ____________ ________ ______ ___ ___ _~____ ___________~____ ___ 0,025 mg 1 l 1 7/10 -____________ _______ ______ _______ ______ ____________________ 0,05 mg . 10/10 ____ ______ __ ____ ______ ______ ______ ___________ _ ______ 0,1 mg 10/10 ____________ _______ ______ ______ ______ __________________ _ 0,2S mg 10/10 ___________ _______ ______ ______ _____ ________________ ___ 0,5 mg 1-0/10 C) Infection ex~erimentale cl Proteus Mor~anli A 236 On a étudié l'action du procluit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale de Proteus Morganii A 236 de la souris. On a inEesté des lots de dix souris, d'un poids moyen de 20,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une ¦

culture en milieu à pH7, diluée au 1/10 ème.
On a administré, par injection sous cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après injection, une quantité déterminée du produit.
Les résultats suivants ont été obtenus.
- , ' _ .
MORTALITE APRES SOURIS SURVIVANTES
POSOLOGIE 4H 6H 6H15 21Hl0 45H20 ~ e Témoins 10 0/10 __ _________ ____ ___ ____._ _ _____ __~___ _____ _______ _____ 0,05 mg l 2 1 3 l 2~10 _~~~~_~~~__ ____ .__~_ _~____ ___~~__ ~~~~_~ ____ ______~__~~~~~
0,1 mg 10~10 _~~____~___ ~~__. ._~. _ ~~~~~_ ~~_~ ~~ ___~_~ ~~~____~___ _______ 0,25 mg 10/10 _____~_~_~__ ~___ __~_ _ ~~~_ __ ~_~____ __~__~ _~~~_~__ _~~~~~~~~~ __.
0,5 mg _ 10/10 ~ - _ _ -~3- _ _ _ 8~337 D) Infection_ex~erimentale à Klebsiella Pneumoniae On a éutidé l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale de Klebsiella Pneumoniae N52 145 de la souris. On a inEesté des lots de dix souris dlun poids moyen de 21 y, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture à pH6 diluée à 1/1500ème.
On a administré par injection sous cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injectian, une quantité déterminée du produit.

Les résultats suivants ont été obtenus:
_..... .,. ........ _ __ . . . ~
MORTALITE APRES SOURIS

POSOLOGIE ~- ~ x ~ .O . . . SURVIVANTES . .
~ ~ ~ ~ ~ 4 J 5 J 6 H 8 J au 8ème JOUR
_ __ _ __ --. . . ..
~T.'émoins 1 6 1 1 1 0/10 _. ________ .__. ___ __ ___. __. ____ ____ .____ ____ ______________ 0,1 mg 1 1 1 1 6/10 ___~______ __ ___ __ ___. __. ~____ ____ .____ ___ ._____________ 0,25 mg 1 1 8/10 __________ __ ___ __ ___. __. ____ ____ _____ ___ ______ _______ 0,5 m9 1 9/10 __________ ~_ __ . __ ___. __. ____ ___ _____ ___ __________ __ 1 mg 10/10 _ _ _ _ _ _ _ _ _ .~_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ . . _ _ _ _ _ _ _ ,~ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ~
1,5 mg _ _ _ _ _ 10/10

-5~-

Claims (19)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué , sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des produits de formule générale I:

I

isomère syn , dans laquelle R représente:
- ou bien un radical Ra, Ra représentant un radical -(CH2)n - S-R2, dans lequel R2 représente les radicaux:

ou ces radicaux pouvant être sous forme protonée et n représente un entier de 1 à 4;
- ou bien un radical Rb, Rb représentant soit un radical -(CH2)n -S-CN dans lequel n représente un entier de 1 à 4, soit un radical - CHF2;

R1 représente un groupement choisi dans le groupe cons-titué par:

- le radical - CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical hétérocyclique substitué ou non substitué, contenant de l'azote, ou un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, - les radicaux acétoxyméthyle et - le radical azidométhyle;

A représente:
soit un atome d'hydrogène ou un groupement ester faci-lement clivable, soit, lorsque R représente Ra, le groupement CO2A
représente l'anion -CO2-, soit, lorsque R représente Rb, A peut aussi représenter un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:

II

dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe-ment protecteur du radical amino, A1 représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable, R1 a la significa-tion indiquée précédemment et R3 représente ou bien un atome d'hydrogène ou un radical R'3, R'3 représente un radical -(CH2)n -Hal dans lequel n représente un entier de 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogène, a) soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hal1-CHF2 dans laquelle Hal1 repré-sente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule III:

III

dans laquelle A1, R1 et R'2 ont la signification précédente, b) soit, lorsque R3 représente R'3, par la thiourée ou par un produit de formule:

dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du radical amino, ou bien encore par un produit de formule N?C-S-R5 dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule III':

III' dans laquelle R1, R'2 et A1 ont la signification précédente et Rc représente les radicaux:

, ou nitrile, lesdits produits de formule III dans laquelle R'2 et A1 représentent chacun un atome d'hydrogène ainsi que les produits de formule III' dans laquelle R'2 et A1 représentent chacun un atome d'hydrogène et Rc est différent du radical:

, correspondant à des produits de formule I dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène et R ne représente pas le radical , que, le cas échéant, l'on estérifie ou salifie par une base ou par un acide et l'on traite lesdits produits de formule III ou III' dans laquelle l'un au moins des substituants R'2 ou A1 est différent d'un atome d'hydrogène et ceux de formule III' dans laquelle Rc représente le groupement:

, par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir les produits de formule générale I':

I' dans laquelle R et R1 ont la signification indiquée précédem-ment et correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, produits de formule I' que, le cas échéant, l'on estérifie ou salifie par une base ou par un acide.

2. Procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on traite un produit de formule IV:

IV
dans laquelle R'2 représente un atome d'hdyrogène ou un groupe-ment protecteur du radical amino et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical R'3, R'3 représentant un radical -(CH2)n-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et n représente un entier de 1 à 4, a) soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hal1-CHF2 dans lequel Hal1 représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule:

V
dans laquelle R'2 a la signification précédente, b) soit, lorsque R3 représente R'3, par la thiourée, par un produit de formule:

dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du radical amino, ou bien encore par un produit de formule N?C-S-R5 dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule V':

V' dans laquelle R'2 a la signification précédente et Rc repré-sente les radicaux:

, ou nitrile, produits de formule V et V' que l'on fait agir, tels quels ou sous forme de dérivé fonctionnel, sur un produit de formule VI:
VI
dans laquelle A1 représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable et R1 a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir respectivement les produits de formules III et III' telles que définies à la revendication 1, que l'on traite le cas échéant selon le procédé décrit à la revendication 1.

3. Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substi-tuants R'2 est choisi dans le groupe formé par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxy-carbonyle et benzyloxycarbonyle.

4. Procédé selon la revendication 2,caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R'2 est choisi dans le groupe formé par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle.

5. Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule II dans laquelle R1 représente un groupement choisi dans le groupe constitué par les radicaux -CH2-S-R" dans lequel R" représente un radical 1-méthyl 1 (H) tétrazolyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle, le radical acétoxyméthyle et le radical azidométhyle

6. Procédé selon la revendication 2,caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule VI dans laquelle R1 représente un groupement choisi dans le groupe consti-tué par les radicaux -CH2-S-R" dans lequel R" représente un radical 1-méthyl 1(H) tétrazolyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazoly-le, le radical acétoxyméthyle et le radical azidométhyle.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que les produits de départ sont choisis de manière telle que l'on prépare des produits de formule I, dans laquelle R
représente:
soit un radical sous une forme protonée ou non, soit un radical -CHF2 et R1 représente un radical 1-méthyl 1(H) tétrazolylthiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl-thiométhyle, un radical acétoxyméthyle ou un radical azidométhyle.

8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que les produits de départ sont choisis de manière telle que l'on prépare des produits de formule I, dans laquelle R représente:
soit un radical sous une forme protonée ou non, soit un radical -CHF2 et R1 représente un radical 1-méthyl 1(H) tétrazolylthiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolylthiométhyle, un radical acétoxyméthyle ou un radical azidométhyle.

9. Procédé selon la revendication 1 de préparation de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/2-(amino imino méthylthio)/éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de sel interne ou de sel d'addition non toxique avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable et ses esters avec les groupements facilement clivables, caractérisé en ce que l'on traite le 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-halogèno-éthoxy) imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle par la thiourée pour obtenir l'halogènohydrate du 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-amino imino méthyl thio)éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle que l'on traite par au moins un agent choisi parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée pour obtenir le produit voulu que l'on salifie ou estérifie le cas échéant par un acide ou une base.

10. Procédé selon la revendication 2 de préparation de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/2-(amino imino méthylthio)/éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de sel interne ou de sel d'addition non toxique avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable et ses esters avec les groupements facilement clivables, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 2-(2-iodo éthoxy) imino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn avec de la thiourée pour obtenir l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique isomère syn que l'on fait agir sur le 7-amino 3-acétoxyméthyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle en présence d'un halogénohydrate pour obtenir l'halogénohydrate correspondant de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle que l'on traite par au moins un agent choisi parmi les agents d'hydrolyse, d'hydro-génolyse et la thiourée pour obtenir le produit voulu que l'on salifie ou estérifie le cas échéant par un acide ou une base.

11. Procédé selon la revendication 1 de préparation de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-difluorométhoxyimino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn), ses sels d'addition non toxiques avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupe-ments facilement clivables, ainsi que ses sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on traite le 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-hydroxy) imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle par du chlorure de difluorométhane pour obtenir le produit voulu que le cas échéant, l'on estérifie ou salifie par une base ou un acide.

12. Procédé selon la revendication 2 de préparation de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-difluorométhoxyimino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn), ses sels d'addition non toxiques avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on traite un sel de 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn avec du monochlorodifluorométhane pour obtenir le 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(difluorométhoxyimino)acétate d'éthyle isomère syn que l'on hydrolyse pour obtenir l'acide correspondant que l'on fait agir sur du 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle pour obtenir le produit voulu que, le cas échéant, l'on estérifie ou salifie par une base ou un acide.

13. Les produits de formule I, tels que définis à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques-manifestes.

14. Les produits de formule I, tels que définis à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

15. Les produits de formule I, tels que définis à
la revendication 3 ou 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Les produits de formule I, tels que définis à la revendication 5 ou 6, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

17. Les produits de formule I, tels que définis à la revendication 7 ou 8, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. Les produits de formule I, tels que définis à
la revendication 9 ou 10, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Les produits de formule I, tels que définis à
la revendication 11 ou 12, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.