CH654000A5 - Acides 2-(amino thiazolyl) acetiques substitues et leur preparation. - Google Patents

Acides 2-(amino thiazolyl) acetiques substitues et leur preparation. Download PDF

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CH654000A5
CH654000A5 CH4004/84A CH400484A CH654000A5 CH 654000 A5 CH654000 A5 CH 654000A5 CH 4004/84 A CH4004/84 A CH 4004/84A CH 400484 A CH400484 A CH 400484A CH 654000 A5 CH654000 A5 CH 654000A5
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compound
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syn isomer
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CH4004/84A
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Michel Vignau
Rene Heymes
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Roussel Uclaf
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Description

La présente invention concerne de nouveaux acides 2-(amino thiazolyl) acétiques substitués répondant à la formule générale:
3
654000
IHR,
(Vd)
COOH
0—R.
isomère syn, dans laquelle R.2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et Rd représente soit le radical -CHF2, soit un radical -(CH2)n-S-Rc dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et Rc représente l'un des radicaux
NH
/NH-MH-Rj
-C
-C
^NH2
N
et-C=N
•NH
R4 représentant un groupement protecteur du radical amino.
Ces composés sont des produits de départ précieux pour la synthèse de nouvelles alcoyloximes substituées dérivées de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido céphalospora-nique, qui répondent à la formule générale:
(I)
CONH-
0—R
COOA
isomère syn, dans laquelle R représente l'un des radicaux suivants:
-CHF2 —(CH2)n—S—C
SNH2
^NH-NHî
-(CH2)n-S-C
X,
et-(CH2)„-S-CN,
•NH
n représentant un nombre entier de 1 à 4,
Ri représente un atome d'hydrogène ou de chlore,
ou un radical méthoxy, alkyle, cycloalkyle, alkylthio en C1-C5, acyle en C2-C4, acétoxyméthyle, carbamoyloxymé-s thyle ou azidométhyle,
ou un radical -CH2-S-R', R' représentant un radical hétéro-cyclique substitué ou non substitué, contenant de l'azote, ou un radical -NH-CO-Alk, Alk représentant un radical alkyle en C1-C4, et
10 A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable.
Ainsi qu'il est exposé dans le brevet français no. 2 532 936 ou le brevet américain no. 4 328 225, les composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou 15 organiques possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicil-lino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les Pseudomonas, 20 est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent les-dits composés aptes à être utilisés comme médicaments dans le traitement de diverses infections d'origine bactérienne.
Dans les composés de formule Vd ci-dessus, qui forment l'objet de la présente invention, le groupement protecteur du 25 radical amino que peut représenter R2 peut être, par exemple, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que, de préférence, tert. butyle ou tert. amyle; R2 peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. 30 Parmi les groupement acyles aliphatiques, on peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tel que par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovalé-ryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, ainsi que les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par 35 exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycar-bonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxy carbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, pentyloxycar-bonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle.
Parmi les groupements acyles aromatiques on peut citer les 40 groupes benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, ainsi que les groupements phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor 45 tel que par exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloro-acétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle.
Le substituant R2 peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle. 50 Le substituant R2 peut également représenter un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituant R2 peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle. 55 Le substituant R2 peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarba-moyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est g# évident que d'autres groupements protecteurs des aminés, groupements connus notamment en chimie des peptides, peuvent également être utilisés.
Le groupement protecteur du radical amino représanté par R4 peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus pour le sub-65 stituant R2.
On prépare les composés de formule Vd dans laquelle Rd représente le radical -CHF2, selon l'invention, en traitant un composé de formule:
654000
4
IHR,
\
\=
N <
(IVA)
COOH
*OH
ou NC-S-R5 sur le composé de formule IVB est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que l'hexaméthyl phosphoro triamide, le chloroforme, le diméthyl formamide, l'acétone ou le dioxanne.
5 On peut également opérer en présence d'une base. En l'absence de base, on obtient de préférence le composé sous forme d'un halohydrate de l'acide H-Hal correspondant à l'halogène représenté par le substituant Hai.
Les composés de départ de formule IVB, mis enjeu dans la 10 préparation des composés de formule Vd pour lesquels Rd représante un radical -(CH2)n-S-Rc, peuvent être obtenus en faisant agir un composé de formule Hal-(CH2)n-Hal sur un composé de formule:
dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus, par un composé de formule HaliCHF2, dans laquelle Hali représente un atome de chlore ou de brome.
L'action du composé de formule HaliCHF2 sur le composé de formule IVA est effectuée de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, un carbonate ou un carbonate acide de sodium ou de potassium.
On opère par exemple dans un solvant organique tel que l'éthanol anhydre, le dioxanne, le méthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants.
On prépare les composés de formule Vd dans laquelle Rd représente un radical -(CH2)-S-Rc, selon l'invention, en traitant un composé de formule:
15
20
25
(IVA)
COOH
(IVB)
COOH
0—(CH2)n-Hal dans laquelle R2 a le signification indiquée ci-dessus et Hai représente un atome d'halogène, par le thiourée ou par un composé de formule:
30
composé qui est décrit, par exemple, dans le brevet français no 2 383 188.
Pour leur utilisation à la synthèse des composés antibiotiques de formule I donnée ci-dessus, les composés de for-35 mule Vd peuvent être transformés d'abord en un dérivé fonctionnel qui peut être un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.
Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle ou le chlorure de 40 tosyle. Comme exemple d'ester active on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol ou celui formé avec le I-hydroxybenzo/l/triazole. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide d'acide. 45 L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodii-mides N,N-disubstitués par exemple la N,N-dicyclohexyl carbodiimide.
S=C
^NH-NH-R4
^NH2
50
55
dans laquelle R4 a la signification indiquée ci-dessus, ou par un composé de formule N==C-S-Rs, dans laquelle Rs représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin.
L'atome d'halogène que représente Hai est de préférence le 60 brome ou l'iode.
L'action de la thourée ou du composé de formule
S=C
„NH-NH-R4
SNH2
Exemple 1
Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique isomère syn (sous forme de sel interne).
On agite pendant 27 heures, à température ambiante et à l'abri de la lumière, 4,6 g d'acide 2-(2-iodo éthoxy)imino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn, solvaté au dichloréthane, 1 g de thiourée et 20 cm3 d'héxaméthylphos-phorotriamide. On verse le mélange dans 320 cm3 d'éther isopropylique. La gomme précipitée obtenue est reprise par de l'éther isopropylique puis par de l'eau. On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 3,59 g de produit F = 260°C.
Spectre R.M.N. (CFs CO2 D)
-CH2S-: triplet centré sur 3,57 p.p.m. J = 6 Hz -N-O-CH2: triplet centré sur 4,72 p.p.m. J = 6 Hz
L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 est décrit dans le brevet belge no 875 217.
5
654000
Exemple 2
Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(2-thiocyanato éthoxy imino) acétique.
Pendant 139 heures, on agite à + 15°C, à l'abri de la lumière 6,83 g d'acide 2-(2-iodoéthoxy)imino 2-(2-trityI-amino thiazol 4-yl) acétique isomère syn, solvaté au dichlor-éthane, 7,61 g de thiocyanate d'ammonium et 35 cm3 de dimé-thylacétamide. On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et ajoute 400 cm3 d'eau distillée puis 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. On agite 2 heures, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 4,55 g de produit brut. Après deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle on obtient 3,44 g de produit attendu. F = 194°C.
Exemple 3
Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/2-(tritylhydrazino imino méthylthio)éthoxy imino/acétique sous forme de sel interne.
On dissout 7,5 g d'acide 2-(2-iodoéthoxy)imino 2-(2-trityl-amino thiazol-4-yl) acétique isomère syn solvaté au dichlo-roéthane, 13,5 g de N-tritylthiosemicarbazide dans 45 cm3 de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution à 30-32°C, à l'abri de la lumière pendant 65 heures, verse dans 900 cm3 d'eau, agite 10 minutes, ajoute 60 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et après une demie heure, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 18,14 g de produit brut. On purifie 5 g de ce dernier par Chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol (85-15), reprend par de l'éther isopropylique, sèche et obtient 1,44 g de produit F = 200°C.
Spectre R.M.N. (CDCb)
Hs thiazole: 5,87 p.p.m. singulet N-O-CH2:4,33 p.p.m.
H des trityles: 7,18-7,35 p.p.m.
H mobile: 5,42 p.p.m.
Spectre LR. (CHCb)
NH: 3392 cm"1
Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)
Max.278nmEÎ = 180.
Le tritylthiosemicarbazide utilisé au départ de l'exemple a été préparé comme suit:
On ajoute rapidement en agitant 100 cm3 de diméthylacéta-mide à 9,11 g de thiosemicarbazide et 27,9 g de chlorure de trityle. On maintient la température à +15°C, ajoute, goutte à goutte, 13 cm3 de triéthylamine, laisse la solution une heure à 15°C, ajuste le pH à environ 7 avec de la triéthylamine, puis verse dans 2 litres de mélange: eau et glace. Après agitation pendant une demie heure, on essore, lave à l'eau, sèche à 50°C sous pression réduite et obtient 31,3 g de produit F = 194°C.
On agite pendant une demie heure 29,3 g du produit précédent avec 90 cm3 d'acétate d'éthyle, essore, lave à l'acétate d'éthyle puis sèche. On obtient 25,05 g de produit F = 208°C.
Spectre R.M.N. (C DCb)
H mobiles: 5,08 p.p.m. 6,92 p.p.m. 6,33 p.p.m.
H du trityle: = 7,33 p.p.m.
Spectre I.R. (CHCb)
=C=NH23505cm-'
Spectre U.V. (EtOH • HCl N/10)
5 Max. 245 nm El = 405
Exemple 4
Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(difluorométhoxyi-mino) acétique isomère syn.
10
Stade A:
2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(difluoro méthoxy imino) acétate d'éthyle isomère syn.
On agite pendant 5 minutes, 3 g de chlorhydrate de is 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn, 20 cm3 de soude 2N et 20 cm3 d'éthanol 100°. Le sel de sodium précipite. On ajoute 60 cm3 de dioxane pour le dissoudre et on fait barboter du monochlorodifluoro-méthane pendant 30 minutes sous bonne agitation. On ajoute 20 alors, 20 cm3 de soude 2N, 20 cm3 d'éthanol 100° et 60 cm3 de dioxane et poursuit le barbotage encore 30 minutes. Ensuite on ajoute 6,7 g de bicarbonate de sodium et agite 15 minutes à température ambiante. On essore un léger insoluble et concentre le filtrat sous pression réduite, à une température 25 ne dépassant pas 40°C et jusqu'à consistance d'un sirop. On dilue au chloroforme, décante, lave une fois à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore à sec et Chromatographie sur silice en éluant au benzène. On recueille 652 mg de résine blanche.
30
Spectre R.M.N. (CDCb)
CH F2: 5,55-6,75-7,95 p.p.m.
Hs thiazole syn: 6,77 p.p.m. singulet
Spectre U.V. (EtOH)
35 Max. 308 nm El = 80 e = 4100
Spectre LR.
C=NOR 1141 cm-1 CHF2 = 1145 cm-'-l 117 cm'1
40 Stade B:
Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(difluorométhoxyi-mino) acétique isomère syn.
On agite 51 mg du produit obtenu précédemment, 0,05 cm3 de dioxane, 0,35 cm3 d'éthanol 100° et 0,1 cm3 de soude N. Il 45 se forme une légère gomme que l'on dissout avec 0,1 cm3 d'éthanol 100°. On bouche hermétiquement et chauffe à 40°C pendant 2 heures Vi et laisse une nuit à température ambiante sous bonne agitation. On essore le précipité formé et le rince avec quelques gouttes d'un mélange dioxane-éthanol (1-7) so puis à l'éther et obtient 25 mg de sel de Na que l'on reprend dans 1 cm3 de chloroforme, 1 cm3 d'eau et ajoute de l'acide chlorhydrique N jusqu'à pH2. On agite vigoureusement, décante le chloroforme, le lave à l'eau, sèche, évapore à sec et obtient 16 mg de résine blanche.
55
Spectre R.M.N. (CDCb)
CHF2:5,4-6,6-7,8 p.p.m.
Hs thiazole syn: 6,72 p.p.m. singulet OH et NH: 9,33 et 10,25 p.p.m.
B

Claims (10)

  1. 654000
  2. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente un radical trityle, chloroacétyle, tert.pentyloxycar-bonyle, tert.butyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule:
    NHR2
    /\
    S N \=
    (Vd)
    COOH
    •0—R.
    isomère syn, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et Rd représente soit le radical -CHF2, soit un radical -(chh)n-S-Rc dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et Rc représente l'un des radicaux
    :nh
    -c
    ^NHz
    ^nh-nh-r4
    -c et -c=n
    >NH
    \
    .nh-nh-r4
    NHR2
    /X
    s N \=<
    (IVA)
    'COOH
    sOH
    15
    dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1, par un composé de formule HaliCHF2, dans laquelle Hali représente un atome de chlore ou de brome.
  3. 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Rd représente un radical -(CH2)n-S-Rc, Rc représente un radical
    35
    COOH
    •0— (CH2)n-Hal
    40
    dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1 et Hai représente un atome d'halogène, par la thiourée ou par un composé de formule:
    :nh et R4 représente un radical trityle, chloroacétyle, tert. pentyl-oxycarbonyle, tert. butyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.
  4. 4. A titre de composé selon la revendication 1, l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-[(2-amino iminométhylthio) éthoxy iminojacétique, isomère syn.
  5. 5. A titre de composé selon la revendication 1, l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(2-thiocyanato éthoxy imino) acétique, isomère syn.
  6. 6. A titre de composé selon la revendication 1, l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-[2-(tritylhydrazino imino méthylthio)éthoxy imino]acétique, isomère syn.
  7. 7. A titre de composé selon la revendication 1, l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(difluorométhoxyimino) acétique, isomère syn.
  8. 8. Procédé de préparation des composés de formule Vd isomère syn selon la revendication 1, dans lesquels Rd représente le radical -CHF2, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:
    45
    50
    S=C
    .nh-nh-r4
    sNH2
    55
    60
    dans laquelle R4 a la signification indiquée à la revendication 1, ou par un composé de formule N=C,-S-Rs, dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin.
  9. 9. Procédé de préparation des composés de formule Vd 20 isomère syn selon la revendication 1, dans lesquels Rd représente un radical -(CH2)n-S-Rc, n et Rc conservant la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:
    25
    30
    (IVB)
    R4 représentant un groupement protecteur du radical amino.
  10. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une base telle que la soude, la potasse, un carbonate ou un carbonate acide de sodium ou de potassium.
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