LU84434A1 - Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamide,leur preparation,leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les produits intermediaires nouveaux obtenus - Google Patents

Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamide,leur preparation,leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les produits intermediaires nouveaux obtenus Download PDF

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LU84434A1
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Alain Bonnet
Rene Heymes
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Roussel Uclaf
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Description

MEMOIRE DESCRIPTIF dépose à l'appui d'une demande d'un BREVET D'INVENTION au GRAND DUCHE DE LUXEMBOURG.
a
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF.
(Inventeurs : René HEYMES et Alain BONNET)
Nouveaux produits dérivés de l'acide 3-amino 2-oxo azétidine l-'sulfônique / leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les produits intermédiaires nouveaux obtenus.
Convention Internationale - Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 23 octobre 1981 sous le n° 81-19946.
La présente invention concerne de nouveaux produits dérivés de l'acide 3-amino 2-oxo azétidine 1-sulfonique , leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les produits intermédiaires nouveaux obtenus.
5 L'invention a pour objet les produits de formule générale (I) : NH0
A
U) \ oJrk nor sq3h dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical, * alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au 10 plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, représente - un radical-(CH2)—X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano, un radical 0-R'^ dans lequel R'^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un 15 radical 3-R"^ dans lequel R"^ représente un atone d'hydrogène un radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical 2 Λ P τ -N<^„ dans lequel R’ et R” représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétéro cycle ou X représente un radical azido, thiocyanato on iso-5 thiocyanato, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec * les bases ou les acides, le trait ondulé signifiant que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans , les produits de formule I étant sous forme racémique ou optiquement active, l’oxime étant sous 10 ,la forme syn.
Parmi les valeurs de R on peut citer : a) Les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sec-hexyle, 15 tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle ; b) Les radicaux vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, penté-nyle, hexényle ; c) les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle ;
Les radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a) à c) 20 peuvent eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que les radicaux carboxy éventuellement salifié ou es-térifié, alkoxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, carbamoyle, diméthyl-carbamoyle, amino, di-alky-lamino tel que diméthyl-amino, diéthylamino, alkylamino tel 25 que méthylamino, halogène tel que chlore, braue, iode, fluor, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, alkylthio tel que méthyl-- thio, éthylthio, aryle tel que phényle, ou aryle hétérocy clique tel que tétrazolyle, pyridinyle, arylthio tel que phényl-; thio éventuellement substitué, aryle hétérocyclique-thio tel que 30 tétrazolylthio, thiadiazolylthio éventuellement substitué par un alkyle tel que méthyle.
Parmi les valeurs de R on peut citer pLus particulièrement les valeurs hydrogène, méthyle, carboxy éthyle éventuellement estérifié ou salifié, 1-carboxy-1-méthyl éthyle éventuellement 35 estérifié ou salifié, 2-amino éthyle* difluorométhyle.
Parmi les valeurs de R^ on peut citer plus particulièrement les radicaux chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, 1-chloro-1-méthyle éthyle, chlorobutyle.
On peut egalement citer les radicaux bromés, iodés, ou 40 fluorés correspondants, en particulier le bromométhyle et le 3 Λ ^ fluorométhyle. On peut citer également le cyanométhyle, le cyanoéthyle et les radicaux alkyle correspondants.
Parmi les valeurs de R'^ on peut citer les radicaux alkyle de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone cités ci-dessus 5 en a), en particulier le radical méthyle.
Parmi les valeurs de on peut également citer les radicaux alkyle, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone en particulier méthyle.
Parmi les hétérocycles que peut représenter R"^ on peut 10 citer les radicaux pyridyle, 1,2,3-1,2,5-1,2,4 ou 1,2,4-thiadiazolyle; 1H tétrazolyle, 1,3-thiazolyle,1,2,3-1,2,4 ou 1,3,4-triazolyle ; 1,2,3-1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4 oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieur radicaux choisis dans le groupe formé par exemple par les radicaux méthyle, éthyle 15 propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthyla- minoéthyle.
On peut citer plus particulièrement les radicaux 1-méthyl tétrazolyle, 2-méthyl 1,3,4-thiadiazo?_yle, 3-méthyl 1,2,4-thia-"20 diazolyle, 3-méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle et plus spécialement le radical 1-méthyl tétrazolyle.
p t
Le radical -Ν<^„ peut représenter notamment un radical amino, diméthylamino, méthylamino, éthylamino, diéthylamino, pipéridino, morpholino.
25 Le groupement sulfo en position 1 ainsi que le groupement carboxy que peut contenir le radical R peuvent être salifiés.
Parmi les sels qui peuvent être préparés on peut citer les sels de sodium, potassium, lithium, calcium, magnésium, i ammonium. On peut également citer les sels de base organiques 30 telle que la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine,le * tris (hydroxyméthyl)aminométhane, l’éthanol-amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N1,N'-dibenzyléthylène-diamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine,, 35 l'arginine, 1'histidine, la N-méthyl glucamine.
Les produits de formule I peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino'salifiable.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les grou-40 pements amino des produits de formule I, on peut citer entre autres-, les acides acétique,, trifluoroacé tique, maléique, tartrique, 4 methanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, hromhydrique, sulfurique, phosphorique. Les produits de formule I peuvent également se présenter sous forme de sels internes.
5 Les produits préférés sont les produits cis.
L’invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale 1’
NHL
A
\=t yp°H\ (CHp)n,X' t ¥ a·)
V ^S03H
isomères syn, sous forme cis, dans laquelle R2 représente un 10 atome d1 hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical carboxyle, amino ou cyano, n' représente le nombre entier 1 ou 2 et X1 représente un atome de fluor, un radical 2-pyridinylthiométhyle ou un radical thiocyanato, sous forme 15 racémique ou optiquement active, ainsi que les sels des produits de formule (I') avec les bases ou les acides.
L'invention a également plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (I1) telle que définie ci-dessus, dans laquelle n' représente le nombre 1 et X' représente 20 un atome de fluor, ainsi que ceux dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, difluorométhyle, ·= carboxyméthyle éventuellement salifié ou estérifié, un radical aminoéthyle, cyanométhyle, 1-méthyl 1-carboxyéthyle, éventuellement salifié ou estérifié.
25 L'invention a plus particulièrement pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples et spécialement l'acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino—4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine-1-sulfonique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels, ainsi que l'acide 4-fluorométhyl 30 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-difluorométhoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine-1-suifonique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses ...sels.
Il est entendu que les produits de formule I précitée peuvent se présenter, soit sous la forme indiquée par ladite 5
i H
f <>-H (T ) ( z) \ ry-
OR υ nS03H
Le noyau lactame est numéroté comme suit J_1' (fl i nso3h
Les produits dénommés cis sont les produits de formule : \_/*·, 5 ο-'" %scah
D
Les produits trans sont les produits de formule : s_Λ er Nxso3h
L’invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, 10 caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II
H2N·^_.A
(II) J- racémique ou optiquement actif, formule dans le quelle soit R repré-
Q
sente ayant la signification indiquée cil-dessus, soit
Ra représente dans lequel les fonctions réactives sont pro-15 tégées et A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo, par un produit de formule III
v 6 s ' N HR,
A
\===J^ß02E (III) v-b dans laquelle représente un atome d’hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R'b représente R, R ayant , 5 la signification indiquée ci-dessus , ou R'b représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées, pour obtenir un produit de formule IV : NHRb 0^°^_A (IV)
'A
racémique ou optiquement actif, dans laquelle R^, R'b, R& et A 10 ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire, et si désiré, à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque : a) coupure par hydrolyse, hydrogénolvse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représen- 15 ter Rb et R'b ou comporter R'b et R& ; b) estérification ou salification du radical carboxy que peut comporter le radical R', et salification du radical sulfo ; b * c) salification par un acide du ou des radicaux amino ; d) sulfonation \ des produits dans lesquels le radical A 20 représente un atome d'hydrogène; e) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.
Dans la formule II, R& peut représenter généralement le radical R^ . Cependant dans les cas oii R^ représente un -(CH2)nX 25 dans lequel X représente notamment un radical hydroxyle ou amino, il peut être avantageux de protéger ces radicaux par des groupementsprotecteurs éliminables.
7 '> Les groupement protecteurs du radical amino peuvent être par exemple les radicaux alkyles, de préférence tert-butyle ou tert-amyle, ils peuvent également être compris parmis les groupements acyles, aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques 5 et le groupe carbamoyle.
On peut également citer les groupements alcanoylesinférieurs tels que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, piva-loyle. Rb peut également représenter un groupe alkoxy ou cyclo-10 alkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbo-= nyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxy- carbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, 15 phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycar-bonyle, tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acylespeuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, 20 trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle.
On peut également utiliser un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3 » 4-di-méthoxybenzyle ou diphénylméthyle.
On peut également utiliser un groupe haloalkyle tel que 25 trichloroéthyle.
On peut également utiliser un groupement chloro-benzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phé-noxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloro-é thoxy carbonyle.
30 On peut également utiliser un groupement méthylcarbamoyle, pbénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarba-moyles correspondants.
La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autre groupements protecteurs des amines, groupements 35 connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés.
Le groupement de protection du radical hydroxyle peut être choisi dans la liste ci-dessous.
Ce peut être un groupe acyle tel que par exemple formyle, 40 acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloro-
V
8 'j acétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propo-xycarbonyle, ^^-trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonvle, 5 tert-butoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, tétrahydro-. pyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxÿbenzyle, diphénylméthyle, trichloro-éthyle, 1-méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle.
On peut également citer d’autres acyles tels que propiony-10 le, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, suc-cinyle et pivaloyle.
- On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phényl- propionyle, mésyle, chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phényl-15 carbamoyle, naphtylcarbamoyle.
Bien entendu les valeurs des substituants lorsque celui-ci ne représente pas un atome d’hydrogène, ainsi que les valeurs des groupements protecteurs que peut éventuellement représenter ou comporter R’^, en particulier lorsque R’^ 20 comporte une amine, peuvent être prises dans les listes mentionnées ci-dessus.
Dans un mode préférentiel d’exécution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérivé fonctionnel d’un produit de formule (III) . Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un 25 halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.
Comme exemple d’anhydride mixte, on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d’isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxy-30 liquesulfonique formés par exemple avec le chlorure de paratoluè-nesulfonyle. Comme exemple d’ester activé, on peut mentionner l’ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec 11hydroxybenzothiazole.
Comme exemple d1halogénure, on peut citer le chlorure ou 35 le bromure.
On peut citer également l’azide d’acide ou 1’amide d’acide.
L’anhydride peut être formé in situ par action de carbodii-mide NN1-disubstitué, par exemple la N,N-dicyclohexylcarbodiimi- de.
40 La réaction d’acylation est conduite de préférence dans un 9 ‘ 1 ^ solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d’autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.
Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière géné-5 raie lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la 10 N-méthylmorpholine.
La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.
Lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, on utilise de préférence un anhydride mixte carboxylique-sulfonique.
15 Selon les valeurs de R^, R'^ et R^, les produits de formule (IV) peuvent ou non constituer des produits de formule (I).
Les produits de formule (IV) constituent des produits de formule (I) lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, lorsque R'k ne représente pas un groupement protecteur du radical hydro-20 xyle ou ne représente pas un radical R comportant une fonction protégée, enfin lorsque R& ne représente pas un radical R^ dans lequel une fonction réactive est protégée et que A ne représente pas un atome d'hydrogène.
Dans les autres cas, l'action sur le produit de formule (IV) 25 d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical R^ lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer le radical R'^ lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle et d'éliminer les autres groupements protec-30 teurs que peuvent comporter les radicaux R^ et R'b*
La nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.
On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens 35 pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les différents groupements .
L'élimination du groupe R^ peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour élimi-40 ner les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle, éventuelle- ^ 10 • ♦ ment substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-buty-loxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, diphénylméthyle, tert-butyle ou 4-méthoxybenzyle.
5 L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène-suif onique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacé-tique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou : organiques.
10 L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acylestels que trifluoroacétyle.
La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou 15 carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases.
On peut également utiliser 1'acétate de sodium ou de potassium.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préféren-20 ce pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement peut également être éliminé par le système zinc-acide acétique (pour le groupement trichloroéthyle), les groupements diphénylméthyle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.
25 Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., £0, 4508 (1968).
On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature, par exemple la coupure oxydan-30 te, pour notamment le groupement benzyle.
Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle. On préfère particulièrement les radicaux trityle et chloroacétyle.
35 L’acide que l’on utilise de préférence est l'acide tri- fluoroacétique ou l’acide formique.
L'élimination du radical R'^ ou des groupements protecteurs que comportent R’^ ou Ra, lorsque celle-ci est nécessaire, est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites 40 précédemment pour l'élimination de R^.
11 y - '' On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuellement substitués .
On utilise préférentiellement un acide choisi dans le grou-5 pe formé par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacéti-v que et paratoluène sulfonique.
Les autres valeurs des radicaux ou R'b ou des groupements protecteurs que comportent R’^ ou R& sont,lorsque cela est désiré,éliminées selon les procédés connus de l’homme de métier. 10 On opère de préférence dans des conditions modérées, c’est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement.
Naturellement, on peut lorsque par exemple R^ ou R’^ouR^ sont ou comportent des groupements éliminables appartenant à des , types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs 15 agents envisagés dans les énumérations précédentes.
La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles.
La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple 20 le solvat éthanolique, ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels 25 d'acides organiques.
On trouvera une liste de tels sels d’acides organiques par exemple dans le brevet français BF 2 476- 087.
On utilise de préférence comme sels de sodium, l’acétate de sodium, le 2-éthyl héxanoate de sodium ou de diéthyl acétate 30 de sodium.
La salification peut également être obtenue par action d'une base organique ou d'un acide aminé.
L'estérification éventuelle des produits dans lesquels R comporte une fonction acide est également effectuée dans 35 les conditions classiques.
La sulfonation--des produits de formule IV
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène est effectuée à l'aide d'anhydride sulfurique ou d'un dérivé réactif de cet anhydride.
40 On utilise de préférence le complexe pyridine anhydride - v 12 - * sulfurique mais on peut également utiliser d’autres complexes d’anhydride sulfurique avec le dioxane ou triméthylamine.
La réaction est effectuée dans un solvant usuel tel que l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diméthylformamide. On 5 peut opérer à température ambiante. Lorsqu'on utilise le complexe pyridine-anhydride sulfurique, on peut isoler les produits sous forme de sels de pyridinium.
Le dédoublement éventuel des molécules racémiques de formule II ou IV peut être effectué selon les méthodes usuelles. 10 On peut utiliser un acide organique carboxylique ou : sulfonique optiquement actif comme les acides tartriques, dibenzoyl tartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décomposition du sel ainsi obtenu étant effectuée au moyen d’une base minérale telle que le carbonate acide de sodium ou d’une 15 base organique telle qu’une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.
La présente invention concerne spécialement un procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l’on utilise,
pour sa mise en oeuvre-,un produit de formule II
20 dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et un produit de formule III dans laquelle représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que la sulfonation est effectuée sur un produit de formule IV dans laquelle représente un groupement protecteur du radical amino.
25 Le groupement protecteur que représente R^ est de préféren ce le radical trityle.
La sulfamatation est effectuée de préférence avec le complexe pyridine-anhydride sulfurique.
La présente invention a également pour objet un procédé 30 de préparation des produits de formule II, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule V
H A, \/ (V)
N
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus 3.
et représente un groupement protecteur du radical imino, 35 avec un produit de formule VI : 13 ' * R’
P
\n_CH2CûB (VI) R*P/ dans laquelle R’ et R’’^ représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre un groupement protecteur du radical amino, ou R' et R" représentent ensemble un groupement protecteur 5 divalent et B représente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un produit de formule VII : R * _ p % 3 4^a % I (VII)
P
dans laquelle R , R , R' et R" oïit la signification précé-^ a p p p ° dente, produit de formule VII que l'on soumet aux réactions 10 suivantes : a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée du radical R ;
P
b) Sulfonation éventuelle de l’amine en position 1 ; c) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la 15 thiourée des radicaux R' et R" ;
P P
d) Dédoublerasit éventuel de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.
Le groupement protecteur R^ peut être choisi dans la liste de substituants énoncés précédemment pour les amines.
20 Pour des raisons expliquées ci-dessous, on préfère néanmoins utiliser un radical benzyle ou 2,4-diméthoxy benzyle ou équivalent.
En outre, le groupement protecteur peut contenir un atome de carbone asymétrique et 11 invention a ainsi notamment 25 pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre au départ un produit de formule (V)
dans laquelle R représente un groupement protecteur du radical P
imino comportant un groupement asymétrique et isole un produit de formule (VII) sous forme optiquement active.
30 Ces produits de formule (VII) optiquement actifs conduisent aux produits de formule (I) optiquement actif selon le procédé 4 \ 14 décrit précédemment..
Comme groupement protecteur, on peut citer notamment le groupement 1-phényl éthyle.
Un exemple de préparation d'un produit de formule (VII) 5 optiquement actif est fourni ci-après dans la partie expérimentale.
Les radicaux R’ et R" peuvent être choisis dans
P P
la même liste de radicaux protecteurs énoncés ci-dessus. On préfère utiliser le radical phtaloyle.
; 10 Le groupement B peut représenter un atome d’halogène, On préfère le chlorure d’acide.
Lorsque B représente un atome d’halogène, l’action du produit V sur le produit VI est effectuée en présence d’une hase telle que la triéthylami.ie on d'un métal tel que le 15 zinc.
Lorsque B représente un radical nydroxyle, on opère en présence d’un agent de déshydratation tel qu’un anhydride, de préférence l’anhydride trifluoroacétique.
L'action des produits de formule V avec les produits de 20 formule VI donne préférentiellement les produits cis. On obtient les produits trans par isomérisation en milieu basique.
La première réaction de déprotection a pour but, lorsque l'on veut effectuer la sulfamatation des produits résultants, le déblocage sélectif du radical R .
Jr 25 On utilise donc de préférence, comme indiqué ci-dessus, un radical benzyle ou di-méthoxy benzyle que l'on débloque à l'aide, de préférence d’un oxydant tel que le péroxodisulfate de potassium.
On opère de préférence, dans un solvant tel que le mélange 30 eau-acide acétique ou 1'acétonitrile.
La sulfamatation éventuelle des produits dont l'amine secondaire en position 1 est libre est effectuée comme indiqué ci-dessus.
L'éventuelle seconde opération de déblocage a pour but 35 de libérer l'amine en position 3 par élimination::des radicaux R' et R" .
P P
Lorsque, conine indiqué ci-dessus, on opère avec un radical phtalimido, l'élimination est effectuée, comme indiqué ci-dessus, par l'hydrazine de préférence un hydrate d'hydrazine dans un solvant tel que le diméthylformamide.
40 Bien entendu, en particulier dans le cas où l'on n'effec- 15 tue pas la sulfamatation des produits de formule IY,les radicaux Rp, et R" peuvent être éliminés simultanément.
Le dédoublement est comme indiqué ci-dessus, effectué de la manière usuelle.
5 Selon la présente invention, on peut également préparer des produits de formule (II ) : 3.
.-(ch^ ) nx» ! (IIa> dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus, n représente un nombre entier de 1 à 4 et X” représente X, 10 X ayant la signification indiquée ci-dessus, à l'exception d'un atome d'halogène, soit X" représente X dans lequel une fonction réactive est protégée, par un procédé selon lequel l'on traite un produit de formule VIII : R' q>S_^Vn^1 R"; q (VIII) 15 dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydro- q q gène ou ont la signification de R' et R” indiquée ci-dessus, par un dérivé réactif du radical cyano, du radical -OR',, -SR"., n i *· * , -SCN ou -NCS nour obtenir un produit de formule IX : R'q >C _UaUnX” RH X f ^ n Q.
}-^ (IX) 20 dans laquelle X", A, R' et R"^ ont les valeurs indiquées précédemment, produit que l'on soumet si nécessaire et si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes : a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la 25 thiourée des groupements représentés par R’ et R"^ lorsque ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène ; 16 » > • > b) Sulfonation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d’iiydrogene ; c) Dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.
5 L'action, sur le produit de formule VIII, des dérivés réactifs des radicaux que l'on souhaite substituer à l'atome d'halogène est effectuée dans les conditions habituelles.
L’échange entre l'atome d'halogene et un mercaptan par exemple est effectuée de préférence à l'aide d'un sel de métal 10 alcalin de ce mercaptan tel que le sel de sodium.
L'échange entre l'atome d’halogène et un acétate de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou de potassium permet d'introduire un radical hydroxyle protégé que l'on peut libérer et ensuite ethérifier si désiré.
15 L'action d'une amine, éventuellement protégée par l'un des radicaux indiqués ci-de s sus, permet d'introduire un radical éventuellement protégé.
On peut faire agir un azide de métal alcalin, de préférence l'azlde de sodium,pour introduire le radical azido. On peut 20 également faire agir un cyanure ou un thiocyanate de métal alcalin pour obtenir les produits dans lesquels X représente ces radicaux ou un isothiocyanate.
Les opérations subséquentes de déprotection éventuelle, de suif onation et de dédoublement également éventuel sont 25 réalisées de la manière Indiquée ci-dessus.
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) tel que défini précédemment, caractérisé en ce que R représente un radical fluorométhyle.
a.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très 30 bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et • les proteus.
Ces produits peuvent notamment être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections asso-35 ciées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les 40 produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que 17 •leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I1) : ¥H2 W^0NH'V-^<CH2)n'X' \ u
• 0Ro θ' X
2 S03H
isomères syn, sous forme cis, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical carboxyle, amino ou cyano, n1 représente le nombre 10 entier 1 ou 2 et X' représente un atome de fluor, un radical 2-pyridinylthiométhyle ou un radical thiocyanato, sous forme racémique ou optiquement active/, ainsi que les sels des produits de formule (!') avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables.
15 L'invention a également plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I') telle que définie ci-dessus, dans laquelle n' représente le nombre 1 et X' représente un atome de fluor, ainsi que leurs sels avec les bases ou les acides phar-20 maceutiquement acceptables, et les produits de formule (I1) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, difluorométhyle, carbo-xyméthyle éventuellement salifié ou estérifié, un radical amino-éthyle, cyanométhyle, 1-méthyl 1-carboxyéthyle éventuellement 25 salifié ou estérifié, ainsi que leurs sels avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits décrits dans les exemples et spécialement l'acide 30 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétami- do/ 2'-oxo azétidine 1-sulfonique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels pharmaceutiquement acceptables^ t l7bis.
ainsi que l’acide 4-fluoromêthyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluoromëthoxy imino acêtamido/2-oxo azëtidine l-sul£onique cis, isomère syn, racêmique ou optiquement actif et ses sels pharmaceutiquement acceptables ; L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus.
V
18 . \
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
5 ; ' ·
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, = 10 les çfélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, 15 la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs, 20 Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit consi-25 déré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire.
Les produits de formule (I) et leurs sels peuvent également 30 être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux.
L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux les produits de formule générale (IV) : NHR, λ _y-Ra (IV) N\ 04~“\
0R'b A
dans laquelle R^, R'A et R^ ont la signification indiquée ci- .. v 19 ' dessus, ainsi que les produits de formule (II):
H~N ,R
2 N,_f a
A
ck na dans laquelle A et Ra ont la signification indiquée ci-dessus, étant entendu que dans ladite formule (II), lorsque A représente 5 un atome d'hydrogène, R ne peut pas représenter un radical mé-
S
thylthiol, hydroxyméthyle, azidométhyle, aminométhyle ou alcoxy-méthyle.
Les produits de formule (V), qui ne sont pas connus, peuvent être préparés par action d'un aldéhyde de formule R CHO
3.
10 éventuellement sous forme d'hydrate R -CH(0H)o sur une amine 3 L· protégée de formule R NH„.
P ^
Des exemples de telles préparations sont donnés dans la partie expérimentale.
En plus des produits décrits dans les exemples qui illus-15 trent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention ; les substituants X, R, A et R^ sont ceux indiqués dans la formule (I).
20 > ......................................................Il " ......... ........ y-....................... " .................... 1 R R1 R R1 -CH2C1 j j-(CH^^Br -CH2C1 -(CH2)2CH^ -CH2C1 ;-(CH2)2I -CH2C1 s . ! -CH(CH5)2 -CH2C1 j-H2C-C=CH -CH Cl -nC4Hg -CH2C1 -HC=CH2 _CH2C1 -ch2-ch=ch2 -ch2ci -(ch2)2-^Ô) -ch2ci ;-ch2co2h -ch2ci -(ch^-mQncHj _Ch2ci |-^-co2H -ch2ci -(CH2)2-sQd .ch2ci
;-C(CH3)2C02H -CH2C1 -CH2Ç-M(CH3)2 -CHjCI
:-CH-C02H -ch2ci -ch2-ch2-n(ch3)2 _CH C1 ;CH3 ;-CH2C02C2H5 -CH2C1 h -CH20CH3
I-CH2C02tBu -CH2C1 CH3 -CHp0CH
! ^ ' -ÇH-C02H -ch2ci -ch2ch2nh2 -CH„OCH.
Ks _ 3 :-c(ch3)3 -ch2cx -ch2co2h -ch2och3
!-CH2-CH=CH-C02H -CHjCI -C(CH3)2C02H -CHjOCH
:-CH-COgH -CHjCl -CH2CH2Br -CH?0CHj C5H7 -CH2CM -ch2ci -ch2ch2i -ch2och3 -(ch2)2cn -ch2ci -ch2co2c2h5 -ch2och3 -CH2-C0NH2 -CH2C1 -CH2C02tBu -CT^OCH- -(CH2)2 Br -CH2C1 ]-C(CH3)2C02C2H5 -CHgOCH^ -(CH«)0C1 -CHoCl (fîî «--s -CH^nr.w 21 - > - -
R R., R R
-CH2CH3 -CH2Br -(CH^Br -c^Br -(CH2)2CH3 -CH2Br -(CH2)2I -CH Br -CH(CH3)2 -CH2Br -H2C-C:CH -CHp Br -nC4H9 -CH2Br -HC=CH2 -CE, Br -CH2-CH=CH2 -CH2Br -(CH2)2-^Ô) -CHg Er -CH2C02H -CH2Br -(CH2)2-N^,ïtCH3 _Ch Br -^C°2h -CH,, Br -(CH2)2-îQ0 -CH2Br -€(CUj)2C02H -CH2Br -CH2g-N(CH^)2 -CH2 Br -ÇH-COgH' _CH2Br -CH2-CH2-N(CH ) _CH2 Br ch3 -CH2C02C2H^ “CH2 Br CH^ -CH2 Br —CH2C02"fcBu —CH2 Br —CH2C-H2NH2 —CH Br -CH-COpH -CH« Br h -CH Br λ TT ^ 2 u2 5 -C(CH3)3 -CH2 Br h -CHg SCH3 -CH2-CH=CH-C02H -CH2 Br CH3 -CE^ SCH3 -CH-C02H -CH2 Br -CH2CH2NH2 -CH2 SCH3 c3h7 -CH2CN -CH2 Br -CH2C02H -CH? SCH3 -(CH2)2CN -CH2Br ._cîCH3)2C02H -CH2 SCHj -CH2-C0NH2 -CH2 Br -CHgCHgBr _CH2 SCH3 -(CH2)2 Br -CH2 Br -CH2CH2I -CH2 SCH3 -ίΠΗ. V m ntr ώ-ηττ ~ -- ___ ,-,,-,ττ 22 > “ 1 " 1 ...... -- γ· .1 ' ·_γ" - .....ί - " ' \ Η R1 ·. R R1
-CH2C02tBu -CH2SCH- -CH2-C0NH2 -CH20H
-C(CH3)2C02C2H5 -CH2SCH, -(CH2)2Br -CH20H
-C(CH3)2C02tBu ,-CH2SCH, -(CH2)2C1 -CH20H | i
-CH2CH3 -CH20H _(CH2)3Br “CH20H
i j -(CH2)2CH3 -CH20H h -ch2scn * -CH(CH3)2 -CH20H CH3 -ch2scn ! -nC4Hg -CH20H -CH2CH2NH2 -CH2SCN ! -CH2-CH=CH2 -ch2 oh -ch2co2h -ch2scn 5 i -CH2C02H -ch oh -C(CH3)2C02H -ch2scn i
2 I
-^-C02H -CH2 oh -(ch2)2i _ch2oh -(CH3)2C02H —CHp oh —H2C—c=ch ~ch2oh -Çh-co2h -ch2oh -HC=CH2 -ch oh ch3 2 1 ' -ch2co2c2h5 -ch2oh -(ch 2)2-^ô) -ch2oh
-CH2C02tBu -CH20H -(CH2)2-hQîICH3 -CH,,OH
-CH-COjH -CH20H -(CHgîj-s/^O -CH.OH
L -J >-1 £L
u2 5 -C(CH3)3 -CH20H -CH2g-N(CH3)2 -CH20H.
:-CH2-CH=CH-C02H -CH2 oh -CH2-CH2-N(CH3)2 _CH20H.
-çh-co2h _ch2oh cîl _choh t3H7 -ch2cn -ch2oh -ch2ch2-nh2 -ch2oh
-(CH0 ) 0CN -CH OH . H
23 R R1 R R1 h ch2îîh2 -ch2-ch=ch2 -ch2sh ch3 ch2nh2 -ch2co2h -ch2sh -CH2CH2NH2 CH2NH2 -^co2h -ch2sh -ch2co2h ch2nh2 -(ch3)2co2h -ch2sh -C(CH3)2C02H ch2nh2 -çh-co2h -ch2sh ^ CH3
-CH2CH2Br CH2NH2 -CH2C02C2H3 -CH2SH
-CH2CH2I CH2NH2 -CH2C02tBu -CH2SH
H CH2N -CH-C02H -CH2SH
C2h3
CH3 CH2N3 -C(CH3)3 -CH SH
-CH2CH2NH2 CH2N3 -CH2-CH=CH-C02tH : -CH2SH
-CHoC0oH CH0N, -CH-CO,H -CH SH
2 2 2 3 Γ 2 2 ! ^3H7
-C(CH3)2C02H !CH2N3 -CH2CN -CH2sH
s , , H jCH-NCS -(CH2)2CN -CH2sh I ^ ^ CH3 ch2ncs -ch2-conh2 -ch SH.
-Cï^CH2NH2 CH2NCS -(CH2)2 Br -CH2SH
-CH2C02H CH2NCS -(CH2)2C1 -CH2sh *
-CH2CH3 CH2SH -(CH2)3Br -CH2SH
-(CH2)2CH3 ch2sh -c(ch3)2co2h -ch2ncs -ch(ch3)2 ch2sh H -ch2n(ch3)2 -nC,H^ CH„SH pu „τχ λ 24 v 1' " 1 ---------- " ............. " " — R R1 -ch2ch2nh£ -ch2n(CH )2 -CHpCO^H -CH2N(CH3)2 -(ch2)2i -CH^h -h2c-c=ch -ch2-sh
-HC=CH2 _CH2 SH
-(ch2)2-ï^) -ch2sh
-(ch2)2-sQnch3 _ch2sh -(CH2)2-h(jD -CHjSH
-ch2ç-n(ch3)2 _ch2SH
-CH2-CH2-N(CH3)2 _ch2SH c h3 -CH2SH
-CH2CH2NH2 -CHgSH
H -CH2sh -C(CH5)2C02H -CH2N(CH3)2
-CH2CN "CH2F
-CH2-C02H “CH2F
-ch3 -ch2-s-0
-CHF2 -CH2-S-Q
v 25 , %
Exemple 1 : Acide 4-chlorométhvl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxoazétidine 1-sulfbniq-ue cis, syn, racémique.
Stade_A : 4-chlorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl )__2-mé-5 thoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine syn.
On refroidit une suspension de 2,32 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido isomère syn dans 23 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 594 mg de dicyclohexyl carbodiimide, agite 20 minutes à froid et ajoute une solution de = 10 441 mg de chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,4 cm3 de triéthylamine. On agite 1 heure 20 à température ambiante, essore la dicyclohe-xylurée formée, la rince au chlorure de méthylène, ajoute au filtrat 10 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium 15 et 20 cm3 d'eau. On agite, décante en ampoule, lave à l'eau de nouveau, réextrait la phase organique et la sèche.
On concentre à sec sous pression réduite, ajoute au résidu le minimum d'acétate d'éthyle, gratte, filtre l'insoluble, le rince à 1'acétate d'éthyle et concentre de nouveau à sec sous 20 pression réduite. On dissout le résidu dans 5 cm3 d'éthanol et dilue lentement avec 10 cm3 d'éther. On amorce la cristallisation, agite pendant 2 heures, essore les cristaux formés, rince au mélange éthanol-éther (1-2) et obtient 688 mg de produit attendu.
25 Analyse : C g O3 SCI = 560,08 Calculé : C% 62,19 H% 4,68 N% 12,5
Trouvé : 62,4 4,8 12,2
Stade B : Acide_4-chlorométhyl_3-/2-_( 2-amino 4-thiazolyl) 2-mé-thoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfonique_cis^ SY5_£5:~ 30 cémique.
a) Suif qnatien- : A une solution de 1,72 g de pyridine suifan (complexe pyri-dine anhydride sulfurique) dans 17,2 cm3 de diméthylformamide sec, on ajoute 2,403 g de produit obtenu au stade précédent. On 35 agite 66 heures à température ambiante, filtre l'insoluble, rince au diméthylformamide, dilue avec 300 cm3 d'éther, agite, laisse au repos pendant 10 minutes, élimine l'éther, relave à l'éther en triturant, reprend la gomme avec 20 cm3 d'éthanol. Après dissolution, on gratte, le produit attendu cristallise. On 40 agite lentement pendant 30 minutes, filtre, rince à l'éthanol i 26
v V
puis à 11 éther.
On obtient 855 mg de produit attendu qui est le 4-chloro-méthyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétami-do/ 2-oxo azétidine 1-sulf onique de pyridinium.
5 b) Déblocage du reste trityle :
On porte à 50°C un mélange de 360 mg de sulfonate de pyri-dine obtenu précédemment et 1,4 cm3 d'acide formique à 33¾ d'eau. Après dissolution, la cristallisation du triphénylcarbinol intervient. On laisse 10 minutes à 50°C, refroidit, dilue avec 10 0,6 cm3 d'eau, filtre l'insoluble, rince à l'eau. On ajoute au filtrat un peu d'éthanol et concentre à sec sous pression rédui- ’ te. On ajoute de l'eau et de l'éthanol que l'on évapore sous vide. On ajoute au résidu 1,2 cm3 de solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On filtre le léger insoluble, rince à 15 l'eau, ajoute au filtrat 3 gouttes d'acide formique et gratte.
Le produit attendu cristallise. On agite pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau et à l'éther, sèche et isole 113 mg de produit attendu.
Analyse : C^q H.^ °g Ng S£ Cl = 397,82 20 Calculé : C% 30,19 E% 3,04
Trouvé : 29,6 3,2
Préparation : a) 2-chloro N-phénylméthyl éthanimine.
On refroidit une solution de 4 cm3 de chloroacétaldéhyde 25 dans 20 cm3 d'eau déminéralisée et introduit sous agitation une solution de 2,14 g de benzylamine dans 10 cm3 d'eau. On agite 5 minutes à 10/15°C et obtient une gomme et une solution trouble. On extrait par 30 cm3 puis 20 cm3 de benzène. On sèche la solution, filtre, rince et distille à sec sous vide. On obtient 303,34 g de produit utilisé tel quel.
b) N-benzyl 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-azétidinone_cis.
On refroidit à -50°C la solution de 3,34 g de produit obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, puis ajoute en une fois 2,8 cm3 de triéthylamine. On maintient l’agitation 35 et la température et introduit en 20 minutes une solution de 4 g de chlorure d'acide phtalimido acétique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on agite ensuite une heure à 0,+5°C, verse dans une ampoule à décanter et lave par 50 cm3 d'eau déminéralisée et 5 cm3 de solution aqueuse molaire de carbonate acide de so-40 dium puis à l'eau déminéralisée (2 fois 30 cm3). On réextrait . . ‘ * 27 les lavages au chlorure de méthylène (20 cm3), sèche, essore, rince et concentre à sec sous vide. On obtient une résine brute (6 g) que l'on chromatographie sur silice à l’aide de chlorure de méthylène à 5% d'éther sulfurique. On isole la fraction de 5 Rf=0,45, amène à sec, empâte par 10 cm3 d'éther sulfurique, essore, rince par 3 fois 2 cm3 d'éther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 1,25 g de produit. F = 149°C.
c) 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-azétidinone cis.
On porte à chaud pendant 25 minutes sous bonne agitation 10 dans un bain d'huile à 120°C un mélange de 17,75 g de produit cfbtenu précédemment, 31 g de péroxodisulfate de potassium, 110 cm3 d'eau et 160 cm3 d'acide acétique. On refroidit à température ambiante, ajoute 50 g de phosphate dipotassique pour neutraliser l'acidité formée, chasse les solvants sous pression 15 réduite, ajoute 250 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis ajoute par petites portions du carbonate acide de sodium jusqu'à cessation de dégagement gazeux, filtre, rince à l'acétate d'éthyle, décante en ampoule, réextrait avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre, rince et 20 concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 200 g de silice (éluant : chlorure de méthylène à 25¾ d'acétate d'éthyle). On recueille les fractions riches, concentre à sec, reprend à l'éther, résoud, essore, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit recherché.
25 Analyse : C±2 Hg N2 Cl = 264,67 Calculé : C% 54,46 H* 3,43
Trouvé : 54,7 3,5 d) chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine.
A une suspension de 5,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 30 5;4 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 12cm3 d'une solution d'hydrate d'hydrazine dans le diméthylformamide (2 cm3 d'hydrate d'hydrazine et q.s.p. 20 cm3 diméthylformamide). On abandonne 20 minutes au repos après prise en masse puis ajoute pour dissoudre totalement de l'acide chlorhydrique normal 35 (environ 30 cm3) de façon à amener le pH à 3. On agite 18 heures à température ambiante, filtre le phtalhydrazide formé, rince à l'eau puis à l'éthanol enfin à l'éther. On sèche et obtient 2,844 g de produit. On chasse le diméthylformamide et l'eau sous pression réduite,reprend 2 fois le résidu à l'éthanol, le chasse et obtient 40 un produit auquel on ajoute 20 cm3 d'éthanol. On agite 45 minu- 28 tes, essore les cristaux formés, rince à l'éthanol et à l'éther. On obtient finalement 2,466 g de produit attendu.
Exemple 2 : Acide 4-(1-méthyl' 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) mé-thyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxvimino acétamido/ 2-oxo 5 azétidine 1-suif Qä-i que, cis racémique.
Stade A : Acide 4-(l-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) méthyl 3-/2-j(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfotiique.
a) Condensation : 10 On agite à froid pendant 20 minutes dans un bain d'eau gla cée un mélange de 2,25 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2- méthoxyimino acétique isomère syn dans 21 cm3 de chlorure de méthylène et 576 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On enlève le bain et ajoute une solution de 597 mg de chlorhydrate de 4-(l- 15 méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) méthyl 3-amino 2-oxo azétidine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,38 cm3 de trié-thylamine. On agite à température ambiante pendant 1 heure 20, concentre à sec sous pression réduite, filtre, rince au chlorure de méthylène, finit à l'éther, sèche et isole 1,594 g de pro-20 duit contenant de la dicyclohexylurée.
b) Sulfonation :
On agite 70 heures un mélange de 1,594 g de produit obtenu ci-dessus et 0,66 g de pyridine suifan (complexe pyridine anhydride sulfurique) dans 6,6 cm3 de diméthylformamide. On filtre 25 la dicyclohexylurée, la rince avec le minimum de diméthylformamide et dilue le filtrat avec environ 200 cm3 d'éther. On agite bien, filtre l'insoluble, lave à l'éther, réunit tous les produits en les dissolvant dans du méthanol, le produit attendu cristallise. On filtre, rince au méthanol, finit à l'éther, sè-30 ehe et obtient 620 mg de produit attendu.
Stade B : ^ciâe_4-^l-méthyl 5-mercapto_l, 2^3L4-tétrazol)__méthyl 3- /2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/_2-oxo azétidine 1-sulfon.ique,
On porte à 60°C un mélange de 620 mg de produit obtenu au 35 stade précédent dans 0,8 cm3 d'eau et 1,62 cm3 d'acide formique pendant 12 minutes, le triphénylcarbinol cristallise. On refroidit, dilue avec un peu d'eau. Le produit attendu cristallise également. On agite pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau puis empâte 3 fois à l'éther. On reprend l'insoluble dans l'eau, 40 ajoute 2 cm3 de carbonate acide de sodium aqueux saturé, agite, . . 4 29 . t filtre l'insoluble, rince à l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique normal q.s.p. pH 2. Le produit attendu cristallise. On agite 5 minutes, filtre, rince à l'eau, finit à l'éther, sèche et obtient 294 mg de produit attendu, 5 Analyse : C^ Og Ng 1/2 H^O = 486,51
Calculé : CX 29,63 HX 3,31 NX 25,91 SX 19,77
Trouvé : 29,5 3,4 25,8 19,8
Préparation 1 : a) 4-_( 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol )_ méthyl 3-phtalimido 10 2-oxo azétidine cis.
On porte à 100°C une suspension de 7,6 g de 4-chlorométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis obtenu à la préparation de l'exemple le), 5,48 g de sel de sodium de 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole (dihydraté), 4,3 g d'iodure de sodium et 15 57 cm3 de diméthylformamide et abandonne sous agitation pendant 3 heures à cette température. On refroidit, verse dans 0,75 1 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle. On rince, agite vigoureusement, décante, réextrait avec 75 cm3 puis 45 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre l'insoluble qui est le produit attendu. On lave 20 avec 150 cm3 d'eau, réextrait et sèche. Après filtrage, on concentre à petit volume sous pression réduite et filtre un deuxième jet et le rince à l'acétate d'éthyle. On réunit les produits insolubles, sèche et isole finalement 5,1 g de produit attendu. Analyse : O^ N^S, 1/4 AcOEt = 366,37 25 Calculé : CX 49,17 HX 3,85 NX 22,94
Trouvé : 49,2 3,7 23,0 b) chlorhydrate_de_4-_( 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) mé-thyl_3-amino 2-oxo azétidine.
On ajoute goutte à goutte 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 30 une suspension de 5,845 g de produit obtenu ci-dessus dans 18,5 cm3 de diméthylformamide sec et agite 20 minutes à température ambiante puis ajoute 19 cm3 d'eau et 24 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On obtient un pH final de 3, bouche, abandonne sous agitation une nuit à température ambiante, filtre alors le 35 phtalhydrazide formé, rince à l'eau, concentre à sec sous pression réduite, ajoute de l'éthanol, délite, concentre à sec, a-joute du inéthanol pour dissoudre à chaud et concentre à sec. Le produit cristallise. On ajoute 20 cm3 de méthanol, délite, glace, essore, rince au méthanol glacé, finit à l'éther et obtient 40 2,49 g de produit attendu en 2 jets.
30 i > * Exemple 3 : acide 4-chlorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazoly])2-(2-amino éthoxy)imino acétamido/2-oxoazétidine 1-sulfonique cis, syn racémique.
Stade_A_£_4-chlorométh^l__3-/2-(_2:;trit2;lanii£2_^zi^i§S2]:Zli 5 2-(2-trityl^:yao_éthoxy)imino_acétaiiddo/2-oxo_azétidine syn*
On ajoute 1,68 g de chlorure de tosyle à une solution de 6,3 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-(2-tritylamino éthoxy)imino acétique isomère syn dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 1,24 cm3 de triéthylamine.
10 On agite pendant 40 minutes puis ajoute en une seule fois une solution de 1,368 g de chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3-: amino 2-oxoazétidine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 2,4 cm3 de triéthylamine. On agite 2 heures à température ambiante, ajoute de l'eau, agite vigoureusement, décante et 15 réextrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique, filtre et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : éther).
On obtient 4,9 g de produit attendu. Rf = 0,8.
§jgde_B_q 4-çhlorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4—thiazolyl)2-20 iirtritylamino éthqxy)iminoi_acét^nido/2-oxo azétidine 1-sulfbn ate de pyridinium.
On agite 4 jours à température ambiante un mélange de 4,9 g de produit obtenu au stade précédent, 2,6 g. de pyridine sulfan et 25 cm3 de diméthylformamide. On verse dans 1 litre d'eau 25 contenant 500 cm3 d'éther.
On triture l'insoluble, filtre, rince à l'éther, sèche et obtient 6,6 g de produit attendu.
Rf = 0,4 (éluant : chlorure de méthylène, acétate d'éthyle, éthanol : 65-20-15).
30 Stade C : acide 4-chlgrqméthylm3-z(2-£2-amino 4-thiazolyl) ?~"(2-aminq_éthqxy)imino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfonique gigjt^syn;,. rgggmigue.
On porte à 55-60°C pendant 12 minutes une suspension de 5,3 g de produit .obtenu ci-dessus dans 42 cm3 d'acide formique 35 à 33 % d'eau.
On refroidit, dilue avec 30 cm3 d'eau, filtre le triphényl carbinol formé, rince à l'eau et concentre à sec dans un bain-marie à 40°Co On reprend deux fois avec un mélange eau-éthanol, le résidu.
i 31 . i On concentre à sec, ajoute de l’eau et du carbonate acide de sodium en solution aqueuse saturée de manière à amener le pH légèrement alcalin.
On filtre l'insoluble, rince à l'eau, ajoute de l'acide 5 chlorhydrique 2N de manière à amener le pH à 4-5.· On amorce la cristallisation, agite, pendant une heure, filtre, rince à l'eau puis à l'éther.
On obtient 700 mg de produit attendu.
Analyse : C^^H^OgNgSgCl 10 Calculé C % 30,95 H % 3,54
Trouvé 30,9 3,*8.
; Exemple 4 ; Acide 4-chlorométhvl 3-/2-(2-amino 4-thiazolvl) 2-hydroxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulf onique cis, syn, racémiaue.
15 Stade A : 4-chlorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityloxyimino_açétamido/2-oxo azétidine_syn.
On agite 40 minutes un mélange de 1,527 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-trityloxyimino acétique et 419 mg de chlorure de tosyle dans 15 cm3 de chlorure 20 de méthylène, puis ajoute une solution de 342 mg de chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3-amino 2-oxoazétidine dans 15 cm3 de chlorure de méthylène et 0,6 cm3 de triéthylamine.
On agite le mélange pendant 2 heures, ajoute de l'eau, agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène et sèche 25 la phase organique puis filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite et chromatographie sur silice (éluant : éther).
On recueille, après évaporation du solvant, 736 mg de condensât.
2-trityloxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfonate de p^ridinium.
On laisse 4 heures à température ambiante une solution de 1,248 mg de produit obtenu comme au stade A et 640 mg de 35 pyridine suifan (complexe pyridine anhydride sulfurique), dans 6,8 cm3 de diméthylformamide sec.
On verse ensuite dans 300 cm3 d'éther, triture, filtre l'insoluble, rince à l'éther, empâte dans 10 cm3 de méthanol, 32 agite 15 minutes, filtre, rince au méthanol puis à l'éther, sèche,et obtient finalement 1,02 g de produit attendu,, 2-h£dr2xximin2_acét^id2/2-2xo_azétidine_2zSulfoni£ue^çis, 5 sZSu_ü222ïïi2H2·
On porte à 60° pendant 15 minutes une suspension de 1,02 g de produit obtenu au stade précédent dans 9,1 cm3 d'acide formique à 66 %.
On opère comme décrit précédemment au stade C de l'exemple3 XO et obtient 119 mg de produit attendu.
Exemple 5 : Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) ; 2-méthoxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfonique cis, syn, racémique.
Stade_A_^_4-fluorométhyl_3-/2-(_2-tritylamino 4-thiazolylji 15 2-méthoxyimino acétamido/2-oxo azétidine_cis±_syn, racémique.
On mélange 0,915 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère syn, 7 cm3 d'acétone et 0,319 g de chlorure de tosyle. On agite pendant 50 minutes à 20°C, filtre et ajoute une solution renfermant 0,216 g de chlorhydrate 20 de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis, 7 cm3 de chlorure de méthylène et 0,42 cm3 de triéthylamine.
On agite pendant 45 minutes, évapore à sec, ajoute de l'eau, délite, essore, puis empâte avec de l'acétone et essore. On purifie le produit par empâtage dans l'acétate d'éthyle.
25 On obtient 0,654 g de produit attendu.
Analyse : C2QH26°3N5SF 543,62 5 Calculé : C % 64,07 H % 4,82 N % 12,88 S % 5,90 F % 3,49
Trouvé : 64,0 4,9 12,'4 5,9 3,4.
30 2zîBl2225yiiE‘i22_22ÉÎ2îDiÉ2Z?z2?P_25É2i2iî}2_iz2Hii25i2y2_2A2i._ËZ25 racémique.
a) Obtention du sulfonate de pyridinium.
On agite à 20°C pendant 88heures, un mélange de 0,564 g de produit obtenu au stade A, 0,410 g de pyridine suifan et 4,1 cm3 35 de diméthylformamide. On verse dans 200 cm3 d'éther, essore le produit, ajoute du méthanol, agite, essore et sèche les cristaux obtenus. On obtient 0,473 g de produit attendu.
b) Détritylation
On met en suspension 0,470 g du produit obtenu ci-dessus, , 33 - * dans 1,87 cm3 d'acide formique à 33 % d'eau, puis chauffe à 55-60°C pendant 5 minutes puis à 70°C pendant 13 minutes, rajoute 1,2 cm3 d'acide formique et chauffe de nouveau à 70°C pendant 15 minutes. On refroidit à 20°C, filtre, ajoute de l'éthanol au 5 filtrat puis concentre à sec. On ajoute au résidu de l'eau et de l'éthanol puis concentre de nouveau à sec. On dissout le résidu dans de l'eau additionnée de 1,6 cm3 de bicarbonate de sodium à 10 %. On filtre, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N puisqu'à pH 2, évapore l'eau, empâte le résidu dans de l'eau, filtre, 10 rince à l'eau, puis à l'éther, sèche et obtient 0,140 g de s produit attendu. F (décomposition)^ 240°C.
Analyse : ^iqH12^6^5^2 ^ = 381,36
Calculé : C % 31,50 H % 3,17 N % 18,36 S % 16,81 F % 4,38
Trouvé : 31,6 3,2 18,5 16,5 5,1.
15 Préparation du chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis.
1) N-méthyl N-méthoxy fluoroacétamide.
On mélange 27,2 g de chlorure de fluoroacétyle et 120 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à +5°C sous gaz inerte et 20 introduit lentement 50 cm3 de méthoxyméthylamine en maintenant la température inférieure à 20°C, puis agite pendant 2 heures à 20°C. On filtre, chasse le solvant sous pression réduite, rectifie le résidu sous pression réduite et obtient 30,9 g de produit attendu.
25 Eb.23 = 93°C.
2) Hydrate de fluoroacétaldéhyde * On dissout 7,8 g de produit obtenu au stade précédent dans 133 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 0,+2°C et introduit lentement 74 cm3 d'une solution IM dans l'hexane d'hydrure de 30 diisobutylaluminium. On laisse la température revenir lentement à la température ambiante, verse dans un mélange de 28 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 56 cm3 d'eau en refroidissant, agite puis distille à pression atmosphérique. On obtient 38 cm3 de produit attendu dilué dans l'eau (Eb : 75 à 100,5°C).
35 3)4-fluorométhyl 3-phtalimido 2-oxo l-(l-phényl éthyl) azétidine cis.
On dilue 69 cm3 de solution telle qu'obtenue au stade précédent dans 100 cm3 d'eau. On refroidit au bain de glace pendant 15 minutes puis ajoute 8,8 cm3 d' c(-Phényl éthylamine DL, " , 34 - 1 agite pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau et ajoute au filtrat 130 cm3 de chlorure de méthylène. On chauffe au reflux jusqu'à dissolution totale, refroidit, décante, sèche la phase organique puis la refroidit sous gaz inerte à -50°C. On y ajoute 5 lentement 15,4 g de chlorure de phtalimidoacétyle dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 10,4 cm3 de triéthylamine dans le chlorure de méthylène. On laisse la température revenir à 20°C et agite pendant une heure. On ajoute 25 cm3 de bicarbonate de sodium à 10 % et 60 cm3 d'eau, agite, décante, extrait au chlorure 10 de méthylène, sèche les phases organiques réunies, les concentre 1 à sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène à 10 % d'éther éthylique et obtient 13,7 g de produit attendu.
Analyse : C2(}H1703N2 F = 352,37 15 Calculé : C % 68,17 H % 4,86 N % 7,95 F % 5,39
Trouvé : 68,2 4,9 7,8 5,6.
4) 4-fluorométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis, racémique.
On dissout les 13,7 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 cm3 d'acétonitrile et ajoute 130 cm3 d'eau. On porte 20 au reflux, introduit en 15 minutes une solution de 22,2 g de per-sulfate d'ammonium dans 52 cm3 d'eau et maintient le reflux pendant une heure vingt-cinq minutes. On refroidit, sature au chlorure de sodium, décante, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche les phases 25 organiques réunies et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (75-25), rince les cristaux obtenus à l'éther éthylique et obtient 3,756 g de produit attendu.
Spectre IR (CHClg) 30 Absorptions à 3430 cm ^ (-NH) et à 1790, 1770 et 1725 cm ^ (C == O /èlactame et phtalimido).
5) Chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis.
On met en suspension 1,24 g de produit obtenu au stade précédent, dans 1,2 cm3 de dioxanne puis ajoute 14 cm3 d'une 35 solution de 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 50 cm3 de dioxanne.
On maintient pendant 45 minutes à température ambiante puis ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique N et maintient sous agitation pendant 15 heures. On concentre à sec, ajoute de l'eau et 2,3 cm3 d'acide chlorhydrique N, agite et filtre. On ajoute de l'éthanol 35 \ au filtrat et concentre à sec. On ajoute du méthanol au résidu, puis de l'éthanol et concentre de nouveau à sec. On recristallise les cristaux dans le méthanol.
On obtient 0,391 g de produit attendu. F (déc.) — 220°C.
5 Exemple 6 : Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-carboxy 1-méthyl éthoxy)imino acétamido/2-oxo azétidine 1- sulfonique cis, syn, racémique.
Stade_A_2_4=fluorométhyl_3-/2-(_2-tritylamino_4-thiazolyl2 2- ^1-terbutoxycarbonyl_l-méthyl_éthoxy2imino_acétamido/2-oxo 10 azétidine_cis^_synzracémique.
‘ On mélange 0,686 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(l-terbutoxycarbonyl 1-méthyl éthoxy)imino acétique, isomère syn, 5 cm3 d'acétone et 0,17 cm3 de triéthylamine puis ajoute 0,229 g de chlorure de tosyle, agite pendant 50 minutes, 15 filtre et ajoute au filtrat sous agitation, une solution de 0,155 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 0,3 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 55 minutes à 20°C, évapore les solvants, ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau, ajoute 2 cm3 de 20 bicarbonate de sodium à 10 %, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l’éther éthylique et obtient 0,613 g de produit attendu.
Le produit thiazolique de départ est décrit dans la demande 25 française 2.421.906.
Stade_B :_Acide_4-fluorométhyl_3-/2-^2-amino_4-thiazol^l) . 2-^l-carboxy_l-méthyl_éthoxy2imino_acétamido/2-oxo_azétidine_1.3 sulq.u.e_c±s_j__syn, racémique.
a) Obtention du sulfb&ate de pyridinium.
30 On dissout le produit obtenu au stade A et 0,36 g de pyridine suifan dans 3,6 cm3 de diméthylformamide.
On agite à 20°C pendant 62 heures, verse dans l'eau, agite, essore et sèche le précipité obtenu. On obtient 0,518 g de produit attendu.
35 b) Détritylation :
On dissout le produit obtenu au stade précédent dans 2,9 cm3 d’acide trifluoroacétique et maintient à 20°C pendant 15 minutes. On ajoute 29 cm3 d'éther isopropylique, filtre et empâte le produit dans l'acétate d'éthyle pendant 15 minutes. On filtre - ^ 36 sèche, dissout le produit dans un peu d'eau, contenant 1 cm3 de bicarbonate de sodium à 10 %, filtre, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat jusqu'à pH2, filtre, évapore l'eau en partie, refroidit, essore les cristaux, les rince à l'éther 5 et obtient 0,094 g de produit attendu. F (déc. ) zi 230°C.
Spectre RMN (DMSO - 90 MHz)
Pics à 1,5 ppm (CH^), 3,78 à 4,94 ppm (H^ et C^F) 5,22 - 5,27 - 5,32 et 5,37 ppm (H4), 6,88 ppm (H5 thiazole syn), 9,21 et 9,31 ppm (NHCO).
10 Exemple 7 : Acide 4-thiocyanatométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfonique cis, syn, racémique.
_Sta.de A_^_4-thiocyanato_méthyl 3 - /2 - ( 2 - tri ty1amino _4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétamido/2-oxo_azétidine_cis, syn,_ 15 racémique.
On met 3,19 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère syn, en suspension dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute sous agitation 1 cm3 de triéthylamine puis 1,38 g de chlorure de tosyle. On maintient 20 sous agitation à température ambiante pendant 40 minutes puis ajoute en 5 minutes, une solution de 1,162 g de chlorhydrate de 4-thiocyanatométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 2 cm3 de triéthylamine. On maintient sous agitation pendant 4 heures, lave à l'eau puis à l'eau contenant 25 4 cm3 d'acide chlorhydrique N, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, refroidit, essore les cristaux formés, les lave au méthanol, les sèche et obtient 0,709 g de produit attendu. On évapore à sec les liqueurs-mères, chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange 30 chloroforme-méthanol (93-7) et obtient à nouveau 1,069 g de produit attendu.
Stade_B_j__Acide_4-thiocyanatométhyl_3-/2-(_2-amino_4-thiazolyl^-méthoxyimino acétamido/2-oxo §z©tidine_l-sulforiique cj; syn^ racemique.
35 a) Obtention du sulfonate de pyridinium.
On agite pendant 90 heures à 20°C, un mélange de 1,7 g de produit obtenu au stade A, 12 cm3 de diméthylformamide et 1,16 g de pyridine sulfan. On verse dans l'éther sous agitation, reprend le précipité formé par du méthanol, refroidit puis h 37 * essore les cristaux. On obtient en 2 jets, 0,544 g de produit attendû.
b) Détritylation :
On chauffe à 60°C, 4 cm3 d'acide formique à 33 % d'eau, 5 on ajoute ensuite 0,42 g de produit obtenu ci-dessus et agite à 60°C pendant 20' minutes. On refroidit à 20°C puis ajoute 40 cm3 d'éther éthylique et agite pendant une heure à 0, +5°C. On essore le précipité, le rince à l'éther éthylique et le triture avec une solution aqueuse 0,1N de bicarbonate de sodium. On filtre, 10 acidifie le filtrat à pH2 par de l'acide chlorhydrique N, refroidit et essore les cristaux formés. On les lave à l'eau, les sèche et obtient 0,237 g de produit attendu. F (déc.) = 265°C. Analyse : C^H^NgOgSg (420,54)
Calculé : C % 31,42 H % 2,88 N % 19,99 S% 22,88 15 Trouvé : 31,2 3,2 19,7 22,6.
Préparation du chlorhydrate de 4-thiocyanatométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis.
1) 4-iodométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis, racémique.
20 On mélange 26,5 g de 4-chlorométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis, 30 g d'iodure de sodium et 80 cm3 de diméthylformamide. On porte à 120°c pendant deux heures, refroidit, verse dans un mélange de 800 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle sous agitation, filtre les cristaux formés, les rince à l'eau puis 25 à l'acétate d'éthyle jusqu'à décoloration et enfin à l'éther éthylique. On reprend les eaux-mères, décante, sèche la phase organique, concentre à sec, reprend à l'acétate d'éthyle, filtre, rince à l'acétate d'éthyle et sèche. On obtient ainsi en 2 jets 28,4 g de produit attendu.
30 2) 4-thiocyanato méthyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis, racémique.
On porte à 75°C sous agitation un mélange de 1,78 g de produit obtenu ci-dessus dans 5 cm3 de diméthylformamide puis ajoute 1,5 g de thiocyanate de potassium et agite pendant 35 3 heures 30 minutes. On verse dans l'eau, essore le précipité, le lave à l'eau et le sèche. On l'empâte à chaud dans l'éther iso-propylique, essore et sèche. On obtient 1,25 g de produit attendu.
3) Chlorhydrate de 4-thiocyanato méthyl 3-amino 2-oxo azétidine 38 cis.
On mélange 1,45 g de produit obtenu au stade précédent dans 15 cm3 de dioxanne à chaud, refroidit puis ajoute lentement 0,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine et agite à 20°C pendant 50 minutes.
5 On ajoute ensuite 7,5 cm3 d'acide chlorhydrique N, maintient 15 heures sous agitation, essore le précipité, le rince à l'eau, reprend le filtrat et l'évapore à sec. On obtient 0,914 g de produit attendu.
Exemple 8 : Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 10 2-difluorométhoxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfonique ' cis, syn, racémique.
Stade_A : 4-fluorométhyl_3-/2-^2-tritylamino_4-thiazolyl) 2-dif luorométhoxyimino_acétamido/2-oxo_azétidine_cis_1_syn, , racémique.
15 On mélange 0,914 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxyimino acétique, isomère syn, 7 cm3 d'acétone et 0,25 cm3 de triéthylamine puis ajoute 0,339 g de chlorure de tosyle et agite pendant 50 minutes. On ajoute ensuite une solution de 0,23 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl' 3-amino 20 2-oxo azétidine cis dans 7 cm3 de chlorure de méthylène et 0,45 cm3 de triéthylamine. On agite pendant une heure trente, évapore les solvants, ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau puis 3 cm3 de bicarbonate de sodium à 10 96, agite, décante, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche 25 les phases organiques réunies, évapore le solvant, reprend le résidu à l'éthanol, refroidit, essore les cristaux, les rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique et les sèche. On obtient 0,537 g de produit attendu.
Stade_B_j_ Acide 4-fluorométhyl 3-/2-^2-amino_4-thiazolyl) 30 2—dif luorométhoxy imin°_acé tamido/2=oxo_azét i^ine_l—sulfon.i2ue_ a) Obtention du sulfonate de pyridinium.
On dissout le produit obtenu au stade A et 0,37 g de pyridine sulfan dans 3,7 cm3 de diméthylformamide, On agite pendant 35 72 heures à 20°C, verse dans 150 cm3 d'éther, filtre, lave à l'éther et dissout le produit dans l'éthanol. On agite, filtre les cristaux formés, les lave à l'éther éthylique et les sèche.
On obtient 0,506 g de produit attendu.
b) Détritylation : 39 ·»
On mélange 0,76 g de produit obtenu ci-dessus avec 4 cm3 d'acide formique à 33 % d'eau. On porte à 60°C pendant 15 minutes, dilue à l'eau, filtre, ajoute de l'éthanol au filtrat, amène à sec, reprend par un mélange d'eau et d'éthanol, amène à sec à 5nouveau, reprend à l'eau et ajoute 2 cm3 de bicarbonate de sodium à 10 %, filtre un insoluble, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat jusqu'à pH2, concentre et laisse cristalliser.
On filtre les cristaux, les rince à l'eau puis à l'éther éthylique et sèche. On obtient 0,312 g de produit attendu.
10 Analyse : c10H1o°6N5S2F3
Calculé : C % 28,78 H % 2,41 N % 16,78 S % 13,66 F % 15,36 , Trouvé : 28,9 2,5 16,6 13,4 15,3
Spectre RMN (DMSO) 90MHz Pics à 4,39 et 4,94 ppm (-CH2~F) 15 Pics à 5,21 - 5,26 - 5,3 et 5,35 ppm (H^ cis)
Pics à 6,38 - 7,15 et 7,93 ppm (-CHF2)
Pics à 7,01 ppm (H^ thiazole)
Pics à 9,66 et 9,76 ppm (-C0NH)
Spectre IR (CHC10) ^ -1 -1 20 Absorptions à 1770 cm (C=o lactame), 1675 cm (amide), —1 —1 —1 1640 cm- (amide II), 1585 cm (système conjugué), 1530 cm (thiazole), 1280 - 1270 cm“1 (-S0„H) et _1 / d 1052 cm ' (-C=N-0-).
Exemple 9 : Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 25 2-hydroxyimino acétamido/2-oxo azétidine l-sulfan ique cis, syn, racémique.
A : 4-fluorométhyl 3-/2-( 2-tjri.tyJ.amJ.no_4j-thi_azoI^l_) 2-tritvloxyimino. a c é t am ido / 2_-ox o _az 4^1 dîne _cis,_ syii,_ râQ.éjnique..
On mélange 0,806 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 30 2-trityloxy imino acétique, isomère syn, 5 cm3 d'acétone et 0,17 cm3 de triéthylamine puis ajoute 0,228 g de chlorure de tosyle. On agite pendant une heure puis ajoute 0,155 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 0,31 cm3 de triéthylamine. On 35 agite pendant 20 minutes, rajoute du chlorure de méthylène, agite à nouveau pendant une heure trente, amène à sec, a ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau, agite, décante, sèche la phase organique, évapore le solvant et chromatographie 40 i
N
le résidu sur silice en éluant à l'éther éthylique.
On obtient 0,598 g de produit attendu.
Stade_B_j__Acide_4-fluorométhyl 3-/2-^2^amino_4-thiazolyl ) 2—hydrox^imino_acétamid.o/2—oxo__azé tid.±r\e_l--sulfc>s ±que_cis, 5 syn, racémique.
a) Obtention du sulfon.ate de pyridinium.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 4, au départ du produit obtenu au stade A ci-dessus et obtient le produit attendu.
10 b) Détritylation.
, On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 4, au départ du produit obtenu ci-dessus et obtient le produit attendu. Exemple 10 : 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-oxo azétidine cis, optiquement active.
15 fz£î}i2E2EÉzî}yi_Ëz2X0 azétidine_cisi__optiquement_active_1
On dissout 2,5 cm3 d'hydrate de chloroacétaldéhyde à. 50 % . dans l'eau, dans 50 cm3 d'eau. On agite et ajoute à 0,+5°C, 2,55 cm3 de (+) (1-phényl)éthylamine. On agite pendant 6 minutes 20 puis essore le précipité et le rince à l'eau. On reprend le précipité par un mélange chlorure de méthylène-chloroforme et sèche. On refroidit la solution sous gaz inerte à -50°C, ajoute lentement et simultanément 4,5 g de chlorure d'acide phtalimido acétique dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 2,74 cm3 de 25 triéthylamine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse la température remonter et maintient sous agitation pendant deux heures trente minutes. On verse dans un mélange eau-bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, sèche, évapore le solvant et reprend le résidu à l'éthanol. On filtre l'insoluble et le 30 lave avec un mélange éthanol-chlorure de méthylène. On reprend le filtrat, le traite au charbon actif, concentre et laisse cristalliser. On obtient, en 2 jets, 1,364 g de cristaux. On reprend les liqueurs-mères et chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme-acétate d'éthyle (8-2). On obtient 35 1,58 g de cristaux soit, au total 2,944 g de produit attendu constitué par un seul diastéréoisomère.
3=phtal imid.o_4—chloromé thy 1_2—ooco__a.zé t i. d.ine_c i s o£tiquement_active.
On mélange 0,3 g de produit obtenu au stade A dans 2 cm3 41 ¢.
d'acétonitrile et porte à 90-95°C sous agitation.
On ajoute lentement une solution de 0,502 g de persulfate d'ammonium dans 2 cm3 d'eau, agite une heure quarante-cinq minutes puis verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, 5 lave la phase organique avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 0,058 g de produit attendu. «<D = + 10,5° + 1° (CHClg). F = 172°C.
En poursuivant la synthèse comme décrit, par exemple, à l'exemple 1, 2, 4 ou 5, on obtient un produit correspondant de 10 formule I, optiquement actif.
Exemple 11 : On a réalisé une préparation pour injection de - formule : - Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxy- • imino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfonique cis, syn, 15 racémique......................................... 500 mg - Excipient aqueux stérile..................... 5 cm3.
Exemple 12 : On a réalisé des gélules répondant à la formule : - Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxv imino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfonique cis, syn, 20 racémique........................................ 250 mg - Excipient q.s.p. une gélule terminée à...... 400 mg.
42 4 4
Etude pharmacologique des produits de l'invention.
Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide.
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue 5 dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à s l’étuve à 37°C, l’inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les 10 concentrations minimales inhibitrices (C.M.I) escrimées en pg/cm3.
Les résultats suivants sont obtenus :
Produit de l’exemple 1 ( :-; ) ( : C.M.I, en Hg/ml ) ( SOUCHES :--------------------------) ( : 24 H : 48 H ) i-------------------------------;------------;----------1 (Escherichia Coli Sensible : : ) (Tétracycline 7624 : 1,25 : 1,25 ) (----------------------------------;------------:-------------) (Escherichia Coli Résistant : : ) (Tétracycline AT CC 11 303 : 0,16 : 0,16 ) (Enterobacter Cloacae 681 : 2,5 : 2,5 ) (---------------------------------:-----------:------------) (Escherichia Coli Résistant : : ) (Gentamycine Tobramycine R55 123 D : 0,62 : 0,62 ) (Klebsiella Pneumoniae Exp. 52145 : 1,25 : 2,5 ) (Klebsiella Pneumoniae 2536 : : ) (Résistant Gentamycine : 2,5 : 2,5 ) (Proteus mirabilis (indol-) A 235 : 0,16 : 0,16 ) (Proteus vulgaris (indol +) A 232 : 0,08 : 0,08 ) (Salmonella typhimurium 420 : 1,25 : 1,25 ) providencia Du 48 : 0,62 : 0,62 ) (Serratia Résistant Gentamycine : : ) p 532__· 5_: 5_£ 43 • > * v I i C.M.I. en /^g/ml j { SOUCHES : Produit^ de^ : Produit de ) ( - : l’exemple 3. : l'exemple 4 ) ( : 24 H : 48 H : 24 H : 48 H ) (-----------------------------:-------1-------:-------i-------) ( Escherichia Coli Sensible : : : : ) ( Tétracycline 7624 : 1,2 : 1,2 : 0,6 : 0,6 ) (-----------------------------:-------:-------:-------:-------) ( Escherichia Coli Résistant : : : : ) ( Tétracycline AT CC 11 303 : 0,6 : 0,6 : 0,6 : 0,6 ) ( Escherichia Coli Résistant : : : : ) ( Gentamycine Tobramycine : : : : ) ( R 55 123 D : 1,2 : 1,2 : 0,6 : 0,6 j ( Klebsiella Pneumoniae : : : : )
Exp. 52 145 :5 : 10 :5 :5 ) (-----------------------------:-------:-------:-------:-------) ( Klebsiella Pneumoniae 2 536 : : : : ) ( Résistant Gentamycine : 2,5 : 2,5 : 2,5 : 2,5 ) (----------------------------:-------:-------:-------;-------) ( Proteus mirabilis (indol-) : : : : ) ( A 235 : 0,6 : 0,6 : 0,6 : 1,2 ) ( Proteus vulgaris (indol+) : : : : ) ( A 232 : 1,2 : 1,2 : 0,6 : 0,6 ) ( Salmonella typhimurium 420 : 2,5 : 5 : 1>2 : 2,5 j ( Providencia Du 48 : 2,5 : 2,5 : 0,6 : 1,2 ) ( Serratia Résistant Gentamy- : : : : ) Î eine 2 532 : 2,5 : 5 : 5 : 5 ) ' . 44
Produit de 11 exemple 5
Souches CM 1 en u^/ml
Souches 24 H 48 H.
Pseudomonas aeruginosa A 1 „ 1 -ni 0,o 1,2 1771 m
Escherichia coli /A A, /A A, UC 1894 40'04 <0'04
Escherichia coli 0,1.5 0,15
Escherichia coli A -, c A .
T E M 0,15 0/15
Escherichia coli nie nie 1507 E °'15 °'15
Escherichia coli n n , DC 0 '6 ' ^
Escherichia coli nie n -, DC 2 °'15 °'3
Salmonella typhimurium A AO A AO
MZ 11 0,08 0,08
Klebsiella pneumoniae n -, n -,
Exp. 52 145 U'J
Klebsiella aerogenes r
1082 E S
Klebsiella aerogenes A . c n 1 c 1522 E °'15 °'15
Enterobacter cloacae A AO A AO
1321 E 0,08 0,08
Serratia RG 2532 0,06 1,2
Proteus mirabilis (indol -) A AO A AO
A 235 °'°8 °'°8
Proteus vulgaris (indol +) /q /q A 232
Providencia Du 48 0,3 0,3 * 4 45
Produit, de 1 ' exemple. 6
Souches CM 1 en W/ml
Souches 24 h 48 H
Pseudomonas aeruginosa Λ -, _ , π-m 0/3 0,6 1771 m
Escherichia coli Λ __ .
UC 1894 0/08 0/08
Escherichia coli n _ n _ 0 78 U' ^ u' ^
Escherichia coli n r n , T E M °'6 °'6
Escherichia coli _ - _ ^ 1507 E °'6 °·6
Escherichia coli Λ - Λ , DC 0 °'6 °'6
Escherichia coli n - n - DC 2 Ό,ά Ό,ά
Salmonella typhimurium Λ - - MZ 11 °'6 °'6
Klebsiella pneumoniae A , A ,
Exp. 52 145 °'6 °'6
Klebsiella aerogenes Λ - Λ - 1082 E °'6 °'6
Klebsiella aerogenes _ _ n _ 1522 E U/à Ό,ά
Enterobacter cloacae n A n ~ 1321 E ' '
Serratia RG 2 532 0,3 0,3
Pr0tT235rablliS <ind°l _> /0,04 χ<0,04 ^^^3213^15 <ir‘d01 +> ^,0'04 (°'°4
Providencia Du 48 0,15 0,15 46 \
Produit de 11 exemple 8
Souches CM 1 en ug/ml
Souches 24 h 48 H
Escherichia coli /n n4 /on« UC 1894 V,U4 V'U8
Escherichia coli 0 08 0 08
Escherichia coli η iς η is T E M /J· '
Escherichia coli / q 04 <0 04
1507 E
Escherichia coli 0,08 0,08 JJv w
Escherichia ooli ^0,04 ^0,04
Salmonella typhimurium n nQ n nQ
MZ 11 °'08 °'°8
Klebsiella pneumoniae n 7 n A
Exp. 52 145 u'·* ____________________________
Klebsiella aerogenes Λ no n AO
1522 E 0,08 0,08
Enterobacter cloacae λ no n Aû 1321 E 0,08 0/08
Serratia RG 2532 J 0,6 0,6 _|_I_
Proteus mirabilis (indol -) /n n4 / n n4 A 235 Vu'u- ^υ,υ^
Proteus vulgaris (indol +) Λ/( /« Λ/1 A 232 V'04 V'04
Providencia Du 48 0,3 0,3

Claims (16)

1. Les produits de formule générale (I) : NH0 A O ^***11* 'CONH— 3 4,^1 \ I u) \ X——Nv OR o -^2 1 ^SO^H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 5 12 atomes de carbone éventuellement substitué, R^ représente un radical -(CHg^-X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano, un radical 0-R'^ dans lequel R'^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un 10 radical S-R'^ dans lequel R"^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical : /R' -N^r11 dans lequel R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle 15 ou X représente un radical azido, thiocyanato ou isothiocyanato, ainsi que les sels des produits de formule I avec les bases ou les acides, le trait ondulé signifiant que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule I étant sous forme racémique 20 ou optiquement active, l'oxime étant sous la forme syn.
2. Les produits selon la revendication 1 de formule générale (I') : fa /V ^ --CONH^_|^(CH2)n'X' (I,) N \r N\ 2 0 ^S03H w isomère syn, sous forme cis dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ,, un radical carboxyle, amino ou cyano, n' représente le nombre 5 entier 1 ou 2 et X' représente un atome de fluor, un radical 2-pyridinyl thiométhyle ou un radical thiocyanato, sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule 1' avec les bases ou les acides.
3. Les produits de formule 1' telle que définie à la 10 revendication 2 dans laquelle n' représente le nombre 1 et X' * représente un atome de fluor.
4. Les produits de formule 1' telle que définie à l'une quelconque des revendications 2 ou 3 dans laquelle le substituant Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 15 difluorométhyle, carboxyméthyle, éventuellement estérifié ou salifié, un radical aminoéthyle, cyanométhyle, 1-méthyl 1-carboxy éthyle, éventuellement estérifié ou salifié.
'5) L'acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxy imino acétamido/2-oxo azétidine-l-sulfonique cis, 20 isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels, ainsi que l'acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxy imino acétamido/2-oxo azétidine-l-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels.
6. Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que 25 définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) : H2NN__r^Ra J_H. (II) racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle soit R cl représente R^, R^ ayant la signification indiquée à la 30 revendication 1, soit R& représente R1 dans lequel les fonctions réactives sont protégées et A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo, par un produit de formule III : U9 * NHR Λ %=> (III) II'—C02H A 'V0R' D dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R'^ représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R'^ représente R, R ayant „ 5 la signification indiquée à la revendication 1 ou R'^ représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées, pour obtenir un produit de formule IV : NHR, a; N—-CONH^ ^Ra (IV) ^®'b <r N. racémique ou optiquement actif dans laquelle R^, R'R& et A 10 ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire, et, si désiré, à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre quelconque : a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représen-15 ter R^ et R'b ou comporter R'b et Ra, * b) estérification ou salification du radical carboxy que peut comporter le radical R'b et salification du radical sulfo, c) salification par un acide du ou des radicaux amino, d) sulfamatation des produits dans lesquels le radical A 20 représente un atome d'hydrogène, e) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.
7. Procédé selon la revendication 6 de préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, 25 caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule (II) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle So \ • s. ^représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que la sulfQmation est effectuée sur un produit de formule (IV) dans laquelle Rp représente un groupement protecteur du radical amino. 5
8) Procédé selon la revendication 6 de préparation des produits de formule (II) utilisés au départ du procédé de la revendication 6, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (V) \ /P'a » (v) N P dans laquelle R a la signification indiquée à -1a revendication 4 cl 10 et R représente un groupement protecteur du radical imino, P avec un produit de formule VI : R1 N-CH2C0B (VI) P dans laquelle R'p ET R" représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un groupement protecteur du radical amino ou R' et 15 R"o représentent ensemble un groupement protecteur divalent et B représente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un produit de formule VII : ^>^3 (VII) R" ^ P . w 0^2 1 \ R P dans laquelle Ra> Rp, R' et R"p ont la signification précédente, 20 produit de formule VII que l'on soumet aux réactions suivantes : a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée du radical Rp ; b) suif omation éventuelle de l'amino en position 1 ; c) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée 25 des radicaux R' et R" ; P P 6λ ψ ** d) dédoublement éventuel de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé de la revendication 8 au départ d'un 5 produit de formule V dans laquelle R représente un groupement Ir protecteur du radical imino comportant un carbone asymétrique et isole un produit de formule VII sous forme optiquement active.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que le radical R& représente un radical fluoro- 10 méthyle.
11. A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I), telle que définie à la revendication 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
12. A titre de médicaments, les produits répondant à la 15 formule (I'), telle que définie à l'une des revendications 2 à 4.
13. A titre de médicaments,le produit défini à la revendication 5.
14. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 11 à 13. 20
15) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale (IV) : |HRb W ^CQNH^ ^yRa ( IV ) N D | ^ · W V ï OR b dans laquelle R^, R'b,A et Ra ont la signification indiquée à la revendication 6. 25
16) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (II) : Η2Ν-η-p~~^a (II) -N-\ A dans laquelle A et R ont la signification indiquée a la revendication 6, étant entendu que lorsque A représente un 4 * 4 atome d'hydrogène, R ne peut pas représenter un radical ci méthylthiol, hydroxyméthyl, azidométhyl, aminométhyl ou alkoxyméthyle.
LU84434A 1981-10-23 1982-10-22 Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamide,leur preparation,leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les produits intermediaires nouveaux obtenus LU84434A1 (fr)

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