CH622800A5

CH622800A5 -

Info

Publication number: CH622800A5
Application number: CH384377A
Authority: CH
Inventors: Rene Heymes; Andre Lutz
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1976-03-25
Filing date: 1977-03-25
Publication date: 1981-04-30
Also published as: IE45130B1; PT66353B; PL124945B1; CA1334407C; IE45130L; IT1077500B; ES469116A1; PL196886A1; AU509857B2; DK161253C; CH623590A5; AT350182B; YU41573B; GR63125B; NL7703219A; HK21582A; SU795482A3; DK161253B; DD134526A5; BE852860A

Description

L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation :

- des produits de formule I, dans laquelle R représente un radical:

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente soit un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl, soit un radical 1-méthyltétrazolyl;

- des produits de formule I, dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone;

- des produits de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical:

CH2-S-R'

dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyltétrazolyl, et leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée;

- des produits de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical méthyle ou isopropyle;

- des produits de formule I dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical:

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et leurs sels de métal alcalin.

Parmi les produits de formule générale I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples et particulièrement:

l'acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétylJ-amino}-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn;

l'acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn;

l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéty 1] amino} -ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn;

l'acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-isopropyl-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

l'acide 7{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-méthylceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn;

l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique tel qu'obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 6;

le sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn;

le sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)-thio-méthyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn;

le sel de sodium de l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn;

le sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazoIyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

Le procédé de préparation des produits de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:

.S,

(II)

dans laquelle R a la signification donnée initialement et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par l'isomère syn d'un acide 50 de formule:

NIl-R1 ,

S

\=

0

J

(III)

ï

N

OH

\,

65 ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle Ri représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R2 a la signification donnée initialement, pour obtenir un produit de formule:

622 800

6

nh-r'

•nh or

2

que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse ou par les deux agents précités selon les valeurs de Ri et de A', pour obtenir le produit de formule I, que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles, pour obtenir les sels correspondants de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

Comme groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter Ri, on peut citer les groupements tert-butoxycarbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloro-éthyle, carbobenzyloxy, formyle, trichloroéthoxycarbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle et, notamment, les groupements tert-butoxy-carbonyle, trityle, dibenzyle, trichloroéthyle et carbobenzyloxy.

Le groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter A' peut être, notamment, un radical benzhydryle, tert-butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle ou trichloroéthyle.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoyl-carbodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle carbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2,4-dinitrophénol. Dans le cas où la réaction du produit de formule II s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale III ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède, de préférence, en présence d'un agent basique.

Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-méthylmorpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la triéthylamine.

La transformation des produits de formule l'en produits de formule I a pour but de remplacer le substituant Ri par un atome d'hydrogène, et, lorsque A' est différent d'un atome d'hydrogène, de remplacer A' par un atome d'hydrogène.

Pour ce faire, on traite le produit de formule l'par un agent d'hydrolyse acide lorsque R'x représente un groupement éliminable par hydrolyse acide et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement éliminable par hydrolyse acide.

On traite le produit de formule l'par un agent d'hydrogénolyse lorsque R'x représente un groupement éliminable par hydrogénolyse et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement éliminable par hydrogénolyse.

On traite le produit de formule l'par un agent d'hydrolyse acide et par un agent d'hydrogénolyse, lorsque l'un des substituants Ri ou A' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide et l'autre substituant représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse.

Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet les produits de formule I', on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc-acide acétique.

On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert-butoxycarbonyle ou trityle que peut représenter le radical Ri ou les groupements benzhydryle, tert-butyle ou paraméthoxybenzyle que peut représenter A'.

On utilise, de préférence, le système zinc-acide acétique, pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter Ri et A'.

On utilise, de préférence, un agent d'hydrogénolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements dibenzyle et carbobenzyloxy que peut représenter Ri et benzyle que peuvent représenter Ri et A'.

Les produits de formule I peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydro-xyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel d'un acide carboxylique aliphatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide éthylhexanoïque ou, plus spécialement, l'acide acétique.

Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de sodium.

La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine ou la diéthylamine.

Pour la préparation des sels, les solvates des acides libres peuvent également être utilisés comme produits de départ à la place des acides libres.

Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.

Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées.

Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphati-ques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium.

Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple le méthanol, solvant qui peut contenir de petites quantités d'eau.

La présente invention a également pour objet une variante du procédé de préparation des produits de formule I et de leurs sels, caractérisée en ce que ou bien l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule l'dans laquelle Ri représente un groupement éliminable par hydrolyse acide pour obtenir un produit de for-jule I ou bien l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule I' dans laquelle Ri représente un groupement éliminable par hydrogénolyse pour obtenir un sel d'un produit de formule I.

L'acide utilisé pour hydrolyser les sels des produits de formule I' dans laquelle Ri représente un groupement éliminable par hydrolyse acide est de préférence l'acide formique. On peut cependant utiliser l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse.

Comme agent d'hydrogénolyse, auquel on soumet les sels des produits de formule l'dans laquelle Ri représente un groupement éliminable par hydrogénolyse, on peut citer l'hydrogénation cata-lytique.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II ci-dessus avec un acide de formule:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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KKCOCHgCl

(IIIa)

ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule IIIA dans laquelle R2 a la signification indiquée précédemment pour obtenir un produit de formule:

lïïïCOCHpCl

(VI) 20

COpA

I 35

produit que l'on traite par la thio-urée et éventuellement, selon la valeur de A', par un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule I.

La réaction de l'acide de formule II avec l'acide de formule IIIA est effectuée dans les mêmes conditions que celles de l'acide de formule II avec l'acide de formule III.

La réaction de la thio-urée sur le produit de formule VI est réalisée de préférence en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par Masaki [«Jacs», 90,4508 (1968)].

On connaissait déjà certaines oximes de l'acide 7-acétamido-7-acétamidocéphalosporanique ou de ses dérivés en position 3. Ainsi, les brevets français Nos 2137899 et 2137900 décrivent notam-mentl'acide3-carbamoyloxyméthyl-7-[2-(2-furyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-ceph-3-ème-4-carboxylique dont le sel de sodium est commercialisé sous le nom de Céfuroxime.

Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et, d'autre part, sur les bactéries gram (—) notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus. En particulier, les composés de formule I, dans laquelle R représente un radical — CH2—S—R', présentent une activité supérieure à celle de la Céfuroxime.

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceutiques à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érisipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.

50

55

65

Ces produits pharmaceutiquement acceptables peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colli-bacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (—).

Les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.

Parmi ces compositions, il faut mentionner notamment celles renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des produits pharmaceutiquement acceptables de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

Il faut mentionner plus particulièrement les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des produits pharmaceutiquement acceptables de formule I:

- dans laquelle R représente un radical:

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente soit un groupement acyle ayant de 2 à

4 atomes de carbone, soit un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl, soit un radical 1-méthyltétrazolyl,

- dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à

5 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone,

- dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical méthyle ou isopropyle, et notamment les produits pharmaceutiquement acceptables de formule I, dans laquelle

R2 représente un radical méthyle et R représente un radical:

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyltétrazolyl et leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

Il faut spécialement mentionner les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule I dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical:

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et leurs sels de métal alcalin.

Acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

Acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

Acide 3-acétylthiométhyl-7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

Acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-isopropyl-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

Acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-méthyl-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

Acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-ammo-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique tel qu'obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 6.

Sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

Sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thio-méthyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

Sel de sodium de l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétal]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

622 800

Sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 4,6 ou 10, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Constituent des produits industriels nouveaux, les produits de formule:

NKC00HoCl

dans laquelle R a la définition indiquée précédemment, utiles pour la préparation des produits de formule I, telle que définie précédemment.

Les produits de formule II, dans lesquels R représente un radical : -CH2-S-R'

et qui ne sont pas connus, peuvent être préparés par réaction d'échange à partir de l'acide 7-aminocéphalosporanique. Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.

Les produits de formule III sont préparés en faisant agir la thio-urée sur un produit de formule B:

Cl CH^-Ç~(j>-Cedale

Jl 11

0 N

(B)

N-vOR.

dans laquelle R2 a la signification précitée et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base, un produit de formule:

(C)

C02alc que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule:

(D)

CO^alc dans laquelle Ri, R2 et aie ont la signification indiquée précédemment, produit que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir les produits de formule n cherchés. Un exemple d'une telle 20 préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.

On obtient les produits de formule III ayant la configuration syn lorsque l'action de la thio-urée sur les produits de formule B est conduite soit dans un solvant aqueux tel que l'acétone aqueuse ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une 25 quantité sensiblement stœchiométrique de thio-urée et pendant une durée assez courte de l'ordre de 1 à 3 h soit lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies.

La configuration syn des produits (C) obtenus peut ensuite être conservée pour les produits (D) et III.

30 Les produits de formule B sont préparés par action du diazo-méthane ou des halogénures ou des sulfates d'alcoyles correspondants sur Fy-chloro-a-oxyiminoacétylacétate d'éthyle décrit dans «J. of Médicinal Chemistry», 1973,16, (9), 978.

Les produits de formule IIIA sont préparés en faisant agir un 35 dérivé fonctionnel du groupement chloroacétyle de préférence l'anhydride chloroacétique ou un halogénure sur le produit (C) réaction suivie par un traitement par une base puis par un acide. Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1 :

I. Acide 7-{[2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétyl]aminó}-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique

On mélange 2,5 g du sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino-45 4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétique avec 40 cm3 de chlorure de méthylène et 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On décante, lave à l'eau, sèche et concentre.

L'acide brut est dissous dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute 0,7 g de dicyclohexylcarbodiimide, agite 45 mn à so température ambiante, essore la dicyclohexylurée formée, refroidit à — 5°Cetajoutelasolutionde0,895gd'acide7-amino-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème 4-carboxylique dans 10 cm3 d'eau et 0,9 cm3 de triéthylamine (préalablement refroidie à 0° C). On laisse revenir à température ambiante en 1 Vt. h, chasse le 55 tétrahydrofuranne, ajouté 40 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, sèche et concentre à sec.

On dissout le résidu dans 8 cm3 de dioxanne et ajoute, goutte à goutte, 3 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, agite 30 mn, filtre, lave à l'éther, récupère 0,554g de produit de départ sous 60 forme de sel de sodium-, chasse le dioxanne, reprend au chlorure de méthylène, lave à l'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, on sèche et concentre à sec. On triture dans l'éther, essore, lave à l'éther et obtient 1,9 g de produit brut

On agite ce produit dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 5 cm3 65 d'éther, agite, essore,lave. On obtient l,47gdeproduitpartiellement purifié que l'on dissout dans 2 cm3 de chlorure de méthylène et précipite par 25 cm3 d'éther. Après essorage et lavage," on obtient 1,4 g de produit attendu.

9

622 800

On obtient ainsi l'acide 7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique qui a la configuration syn.

Le sel de sodium de l'acide 2-{2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 précédent, a été préparé comme suit:

Stade A : y-chloro-a.-méthoxyiminoacétylacétate d'éthyle

On place 22,5 g de y-chloro-a-oximinoacétylacétate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène.

On place sur un bain de glace et ajoute lentement sous agitation une solution fraîchécfe diazométhane (à 21,6 g/1) soit 275 cm3. On laisse 5 mn en contact et détruit l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre, puis purifie par élution sur silice au chlorure de méthylène. On obtient 11,93 g de produit attendu.

Stade B: 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétate d'éthyle

On place 1 g de y-chloro-a-méthoxyiminoacétylacétate d'éthyle, 3 cm3 d'éthanol absolu et 0,42 g de thio-urée broyée. On agite à température ambiante 2 h environ. On dilue avec 60 cm3 d'éther, le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, essore, lave, sèche et obtient 685 mg de chlorhydrate. On les dissout dans 4 cm3 d'eau à 50° C, ajoute de l'acétate de potassium juqu'à pH 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu. F.: 161°C.

Le produit obtenu a la configuration syn.

RMN (CDC13 60 MHz) ppm: 4,0 (N-OCH3), 6,7 (proton du cycle thiazolique).

Stade C : 2-{2-tritylamino-4-thiazolyï)-2-méthoxyiminoacétate d'éthyle

4,6 g de produit préparé selon le stade précédent sont dissous à 30° C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à

— 10°C, ajoute 2,9 cm3 de triéthylamine, refroidit encore jusqu'à

— 35° C, ajoute en 15mn,6,l g de chlorure de trityle, laisse revenir à température ambiante, soit en tout 2 'A h. On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 0,5 N et à l'acétate de sodium dans l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'éther, concentre de nouveau, dissout dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'éther, laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6,15 g de produit attendu. F. : 120° C.

Le produit obtenu a la configuration syn.

Stade D: Sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-

2-méthoxyiminoacétique

7,01 g d'ester obtenu au stade B sont dissous dans 35 cm3 de dioxanne. On porte à 110° C au bain d'huile et ajoute en 5 mn, 9 cm3 de soude 2 N, laisse 30 mn au reflux sous agitation. Le sel de sodium cristallise. On refroidit, essore, lave au dioxanne, puis à l'éther et obtient un premier jet de 5,767 g de sel. On concentre la solution mère et obtient un second jet de 1,017 g, soit en tout 6,784 g de sel de sodium.

Le produit obtenu a la configuration syn.

II. Acide 7{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyr\-

amino j -3-[_(2-méthyl-l ,î,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyf\ceph-

3-ème-4-carboxylique

Les 1,4 g de produit obtenu à l'exemple 1-1 sont portés sous agitation dans 5 cm3 d'acide formique aqueux à 50%, à 57° C pendant 15 mn. On ajoute 5 cm3 d'eau, refroidit à la température ambiante, essore, ajoute 5 cm3 d'éthanol, concentre à sec, triture le résidu dans 5 cm3 d'éthanol, essore, lave à l'éthanol et à l'éther et obtient 687 mg de produit brut.

Le produit est dissous dans 7 cm3 d'eau et 0,2 cm3 de triéthylamine, on essore, rince et acidifie par 0,2 cm3 d'acide formique à 50%. On agite, essore, lave à l'alcool et à l'éther. On obtient un premier jet de 0,275 g.

Analyse pour C17H1705N7S4 (0,5 EtOH):

Calculé: C 39,25 H 3,66 N 17,80 S 23,28%

Trouvé: C39,3 H 3,5 N 17,9 S 23,1 %.

Le produit obtenu a la configuration syn.

RMN (DMSO, 60 MHz) ppm : 3,85 (N - OCH3) 6,76 (proton du cycle thiazolique).

Exemple 2:

I. Acide 7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétyl]amino}-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhy[]-ceph-3-ème 4-carboxylique

On utilise 2,33 g du sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétique et, en opérant comme à l'exemple 1-1, on obtient l'acide brut que l'on dissout dans 30 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 0,7 g de dicyclohexylcarbodi-imide et laisse 50 mn à température ambiante sous agitation et sous gaz inerte. On essore la dicyclohexylurée formée, refroidit à — 5°C et ajoute en une fois la solution de 0,854 g d'acide 7-amino-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxy-lique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,75 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante, ajoute 1 cm3 d'acide acétique, essore après 10 mn, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique, sèche, concentre, reprend par 8 cm3 de dioxanne, ajoute 2,5 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. On essore le sel de sodium de l'acide tritylé initial, rince avec un mélange éther/dioxanne (1/1), puis à l'éther. On chasse le dioxanne, reprend au chlorure de méthylène, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique, sèche et concentre. On triture dans l'éther, essore, lave à l'éther et obtient 2,29 g de produit brut. On agite ensuite le produit 1 h à 10°C dans l'éthanol, essore, lave à l'éther et obtient 1,42 g de produit purifié.

Le produit obtenu a la configuration syn.

II. Acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-[{l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème 4-carboxylique

On place 1,4 g de produit préparé ci-dessus dans 5 cm3 d'acide formique aqueux à 50% dans un bain d'eau à 55° C. Après 15 mn, on ajoute 5 cm3 d'eau, refroidit, essore, concentre le filtrat après y avoir ajouté 5 cm3 d'éthanol. On reprend par 5 cm3 d'alcool, triture, essore, lave à l'éthanol, puis à l'éther, essore, sèche, empâte dans un mélange chlorure de méthylène/éther (1/1), essore, lave et obtient 0,557 g de produit pur.

Analyse pour C16H1705N9S3 (0,5 EtOH):

Calculé: C 38,19 H 3,77 N 23,58 S 18,00%

Trouvé: C 38,1 H 3,9 N 22,5 S 17,7 %.

Le produit obtenu a la configuration syn.

RMN (DMSO, 60 MHz) ppm : 3,83 (N - OCH3) 6,73 (proton du cycle thiazolique).

Exemple 3 :

I. Acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino~\acétylamino}-ceph-3-ème-4-carboxylique A partir de 3,1 g de sel de sodium de l'acide 2-[(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino]acétique dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 6,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, on prépare comme à l'exemple 1-1 l'acide correspondant. Cet acide est dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 0,8 g de dicyclohexyl-carbodiimide et agite 1 Vi h dans un bain d'eau et glace. On essore la dicyclohexylurée formée, refroidit à — 5° C et ajoute en une fois une solution de 1,1 g d'acide 7-amino-3-acétylthiométhyl-ceph-3-ème-4-carboxylique dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et 0,9 cm3 de triéthylamine (à 0°C). On laisse revenir à température ambiante, ajoute 1 cm3 d'acide acétique, essore l'insoluble, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique, puis à l'eau, concentre, reprend le résidu dans le dioxanne, ajoute 3,5 cm3 d'une solution de bicar5

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bonate de sodium saturée, essore après 30 mn, lave au mélange dioxanne/éther et récupère 0,64 g de sel de sodium de l'acide tritylé initial. On chasse le dioxanne, reprend par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique (10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N), à l'eau et concentre. On triture avec 25 cm3 d'éther, essore, lave et obtient 1,89 g de produit brut.

On reprécipite deux fois par dissolution dans 3 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 25 cm3 d'éther. On obtient 0,89 g de produit attendu.

Le produit obtenu a la configuration syn.

L'acide 7-amino-3-acétylthiométhyl-ceph-3-ème-4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple 3, a été préparé comme suit:

On place 5,44 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 50 cm3 d'eau à 1 % d'hydroquinone sous gaz inerte. On agite et ajoute 1,7 g de bicarbonate de sodium, puis ajoute, après dissolution, 3 g de thioacétate de potassium. On agite 3 h à 60° C, refroidit et acidifie à l'acide acétique. On agite à température ambiante, essore, lave, sèche et obtient 4,9 g de produit attendu.

II. Acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyï]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique

Le produit obtenu ci-dessus est agité 15 mn dans un bain à 55° C avec 5 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On ajoute 5 cm3 d'eau, refroidit à température ambiante, essore, ajoute 5 cm3 d'alcool au filtrat et concentre à sec. On délite dans 5 cm3 d'alcool et obtient en deux jets, 440 mg de produit que l'on dissout dans 6 cm3 d'acétone aqueux à 50%. On ajoute 20 mg de noir de carbone, essore et chasse partiellement l'acétone. On obtient, après essorage, 0,265 g de produit pur.

Analyse pour C16H1706N5S3 (0,25 CH3COCH3):

Calculé: C 41,39 H 3,83 N 14,41 S 19,78%

Trouvé: C 41,2 H 3,8 N 14,4 S 19,8 %.

Le produit obtenu a la configuration syn.

RMN (DMSO 60 MHz) 3,83 (N- OCH3); 6,73 (proton du cycle thiazolique).

Exemple 4 :

I. 7-{\2-{2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyï\-amino}-3-isopropyl-ceph-3-ème-4-carboxylate de tert-butyle On déplace 1,65 g de sel de sodium de l'acide 2-[(2-trityl-

amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino]acétique comme indiqué à l'exemple 1-1.

L'acide résiduel est dissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 0,71 g de dicyclohexylcarbodiimide, agite 10 mn en bain d'eau glacée et ajoute 0,965 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino-3-isopropyl-ceph-3-ème-4-carboxylique. On laisse 2 h sous agitation à température ambiante, essore la dicyclohexylurée, lave à l'eau (10 cm3) contenant 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis à l'eau, puis avec 10 cm3 d'eau contenant 5 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans l'éther, essore, lave à l'éther isopropylique et obtient 1,66 g de produit attendu.

Le produit obtenu a la configuration syn.

II. Acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-isopropyl-ceph-3-ème-4-carboxylique

Les 1,66 g de produit obtenu ci-dessus sont agités 15 mn à température ambiante avec 6 cm3 d'acide trifluoroacétique. On ajoute 60 cm3 d'éther isopropylique, essore, lave à l'éther isopropylique et obtient 0,825 g de produit sous forme de sel de l'acide trifluoroacétique.

On dissout ce produit dans 6 cm3 d'eau et 4 cm3 d'acétone. On ajoute 0,2 cm3 de pyridine, chasse l'acétone. On obtient un premier jet de 0,232 g.

On concentre le filtrat, reprend par 3 cm3 d'eau et isole encore 0,194 g du même produit, soit en tout 0,426 g.

Analyse pour C16Hi905N5S2 (0,25 CH3COCH3):

Calculé: C 46,23 H 4,88 N 15,41 S 14,10%

Trouvé: C46,l H 4,7 N 15,5 S 14,1 %.

Le produit obtenu a la configuration syn.

RMN (DMSO 60 MHz) ppm : 3,83 (N - OCH3) ; 6,78 (proton du cycle thiazolique).

Exemple 5:

I. 7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacéty[]-' amino}-3-méthyl-ceph-3-ème-4-carboxylate de tert-butyle

On déplace 2,3 g de sel de sodium de l'acide 2-[(2-tritylamino-4i-thiazolyl)-2-méthoxyimino]acétique selon le procédé indiqué à l'exemple 1-1.

L'acide brut résiduel est dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis, après 5 mn, 1,35 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-aminodesacétoxy-céphalosporanique. On agite 2 h, essore, lave à l'eau, à l'eau acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, à l'eau et enfin avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche, concentre, reprend à l'éther, essore, concentre à sec et obtient 2,8 g de produit pur. Le produit obtenu a la configuration syn.

II. Acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-méthyl-ceph-3-ème-4-carboxylique

2,3 g de produit préparé ci-dessus sont additionnés de 8 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite 15 mn à température ambiante et ajoute 80 cm3 d'éther isopropylique. On agite, essore et lave à l'éther isopropylique. On obtient 1,12 g de produit sous forme de sel de l'acide trifluoroacétique. On les reprend par 10 cm3 d'éthanol à 40° C. On parfait la cristallisation par addition de 0,2 cm3 de pyridine, refroidit à +10° C, essore, lave à l'éthanol et à l'éther et obtient 0,531 g de produit pur.

Analyse pour C14H15O5N5S2 (0,25 EtOH):

Calculé: C42,6 H 4,06 N 17,13 S 15,68%

Trouvé: C 42,2 H 3,9 N 16,6 S 15,5 %.

Le produit obtenu a la configuration syn.

RMN (DMSO, 60 MHz) ppm: 3,85 (N- OCH3); 6,78 (proton du cycle thiazolique).

Exemple 6:

Sel de sodium de l'acide 7{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétyI\amino)-3-\[2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thio-méthyï]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn On ajoute à une solution de 2,3 g d'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn préparé selon l'exemple 1 dans 5 cm3 d'acétone, une solution aqueuse de carbonate acide de sodium de manière à obtenir un pH de 7. On ajoute 0,4 g de noir animal, agite 5 mn, essore le noir et le lave à l'acétone aqueux 1/1.

On ajoute 50 cm3 d'éthanol au filtrat décoloré et concentre à sec sous vide à 30° C. On reprend le résidu par 5 cm3 d'éthanol, triture les cristaux, essore, lave à l'éthanol, puis à l'éther. On obtient 1,3 g de produit attendu.

Analyse pour Na:

Calculé: 4,18%

Trouvé: 4,70%.

Ultraviolet dans l'éthanol:

Max. 235 nm Eî = 360; %= 19800.

Max. 265 nm Eî=322 ; ^=17 700.

Inflexion 280 nm Ej =295 dans l'éthanol à N/10 d'acide chlorhydrique.

Inflexion 218 nm E}=244.

Max. 266-267 nm Ei=406; 4=22300.

Inflexion 280 nm E} = 363.

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Exemple 7:

Sel de sodium de l'acide 7-{[2-{2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétyï]amino}-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.

On place 3,35 g d'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétyl]amino}-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn préparé selon l'exemple 2 dans 7 cm3 de méthanol et 7 cm3 de solution molaire aqueuse de carbonate acide de sodium. On agite 5 mn à température ambiante, essore les parties insolubles, les rince deux fois avec un mélange méthanol/eau 1/1.

On ajoute en agitant d'abord 85 cm3 d'éthanol, le sel de sodium cristallise, on ajoute ensuite 170 cm3 d'éther, agite 10 mn, essore, lave à l'éthanol/éther 1/1, puis à l'éther et sèche. On obtient 3,26 g de produit attendu.

Le produit est purifié comme suit:

On dissout le sel précédent dans 40 cm3 d'eau, ajoute 0,6 cm3 d'acide acétique pour revenir à pH 6,8-7, on dilue à l'éthanol, chasse les solvants sous pression réduite à une température inférieure à 35° C. On reprend à l'éthanol pour éliminer l'eau et amène à sec.

Le résidu est repris dans 16 cm3 de méthanol puis on dilue par 160 cm3 d'acétone, le sel cristallise. On agite 5 mn, essore, lave à l'acétone puis à l'éther.

On obtient 2,3 g de produit attendu.

[°Gd0= —13,5° +1 (à 1%, dans l'eau).

Analyse pour Na:

Calculé: 4,31%

Trouvé: 4,8%.

Exemple 8:

Sel de sodium de l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyî\amino}-ceph-3-ème-4-carb-oxylique isomère syn

On place à température ambiante 4,5 g d'acide 3-acétylthio-méthyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn préparé selon l'exemple 3, dans 9 cm3 de méthanol et 9 cm3 d'une solution molaire de carbonate acide de sodium dans l'eau. On agite 5 mn à température ambiante, essore les parties insolubles, rince par un mélange de méthanol et d'eau (1/1). On ajoute sous agitation 110 cm3 d'éthanol, le sel de sodium cristallise. On dilue par 220 cm3 d'éther éthylique, agite, essore, lave par un mélange éthanol/éther 1/1 puis à l'éther. On sèche et obtient le produit attendu.

Le sel de sodium obtenu est purifié comme suit:

On dissout le produit dans 40 cm3 d'eau, ramène le pH à 6,8-7 par addition de quelques gouttes d'acide acétique. On dilue par 100 cm3 d'éthanol puis chasse les solvants sous pression réduite à une température inférieure à 35° C. On reprend le concentrât, délite deux fois avec 50 cm3 d'éthanol, amène à sec la seconde fois. On dissout le résidu dans 15 cm3 de méthanol, filtre l'insoluble, puis dilue la solution méthanolique par 150 cm3 d'acétone.

Le sel de sodium cristallise, on agite 5 mn puis essore, lave à l'acétone puis à l'éther. On sèche sous pression réduite. On obtient 1,8 g de produit attendu.

[<x]d°= — 31°+2 (à 0,6%, dans l'eau).

Analyse pour Na:

Calculé: 4,65%

Trouvé: 4,9 %.

Ultraviolet:

a) Dans l'éthanol:

Max. 235 nm Ej=419.

Inflexion 260 nm E} =343.

Inflexion 300 nm E} = 122.

b) Dans l'éthanol-acide chlorhydrique N/10:

Inflexion 230 nm E} =280.

Max. 263 nm E} = 391 ; 19700.

Exemple 9:

Sel de sodium microcristallisé de l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyf]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn On agite 471,)> mg d'acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carb-oxylique isomère syn préparé selon l'exemple 3 avec 1,5 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium anhydre dans du méthanol anhydre. On ajoute 0,5 cm3 d'éthanol, essore un léger insoluble, ajoute 2 cm3 d'éthanol, le sel de sodium cristallise. On essore, lave au méthanol puis sèche à l'étuve à 45° C sous vide.

On obtient 0,25 g de sel non hygroscopique.

Analyse pour Na:

Calculé: 4,66%

Trouvé: 4,6 %.

Exemple 10:

Acide 3-acétylthiométhyl-7-{{2-(2-amino-4-thiazolyî)-2-méthoxy-iminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn Stade A: Acide 3-acétylthiométhyl-7-{{2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyï]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn On place 15,3 g d'acide 2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétique isomère syn dans 80 cm3 de chlorure de méthylène. A 5°C, on ajoute 8 cm3 de triéthylamine. A 0°C sous azote, on introduit 3,8 cm3 de chlorure de thionyle et 26 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse 15 mn à 0°C, puis ajoute 7 cm3 de triéthylamine. On introduit à 0° C sous azote, 14,4 g d'acide 7-amino-3-acétylthiométhyl-ceph-3-ème-4-carboxylique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On laisse remonter à 20° C, puis agite 1 h. Cette solution est distillée à sec sous vide vers 30-35° C. On dissout le résidu dans 250 cm3 d'eau, passe au noir, ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On essore le précipité, lave à l'eau. Le produit brut obtenu est mis en suspension dans 80 cm3 d'éthanol. A + 5°C, on ajoute 7 cm3 de triéthylamine. On ajoute d'un seul coup sous agitation à +5°C, 15 cm3 d'acide sulfurique 4N, le produit cristallise après 15 mn. On essore, lave à l'éthanol par empâtage, puis à l'éther, sèche sous vide et obtient le produit attendu.

Stade B: Acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-mèthoxyiminoacétyï]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn

On met en suspension 5,48 g d'acide obtenu au stade A précédent dans 10,6 cm3 d'eau et 912 mg de thio-urée. A 20° C, on ajoute 1 gde carbonate acide de potassium. Après dissolution, on agite 6 h vers 20° C sous azote. La précipitation gommeuse commence après l'A h environ. On ajoute alors 30 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acide formique. On refroidit à 5°C. On essore, lave à l'eau contenant 10% d'acide formique. On dissout le résidu vers 5° C dans 30 cm3 d'eau contenant de la triéthylamine. A 5° C, on ajoute 3 cm3 d'acide formique, on essore le précipité, lave par empâtage à l'eau contenant de l'acide formique. On élimine la gomme brun foncé. Les phases aqueuses sont réunies et traitées au noir. On obtient une solution jaune clair que l'on sature de sulfate d'ammonium. On essore le précipité, empâte à l'eau, essore, lave à l'eau et obtient un précipité A.

Les liqueurs mères sont saturées au sulfate d'ammonium, ce qui donne un précipité que l'on essore, lave 3 fois à l'eau et obtient le précipité B.

Les précipités A et B sont réunis. On reprend à l'éthanol, agite 1 h à 20° C et laisse 16 h à 0°C. On essore, lave à l'éthanol, à l'éther, sèche sous vide et obtient le produit attendu, isomère syn. Le produit est identique à celui obtenu aux exemples 6 et 18.

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L'acide 2-(2-chloroacétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacé-tique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 10 a été préparé comme suit:

a) 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétate d'éthyle, isomère syn

On place 45,8 g de 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétate d'éthyle, isomère syn dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On en distille 20 cm3 pour sécher, refroidit à 10° C et ajoute 50 cm3 de pyridine. On ajoute 41 g d'anhydride monochloracétique et chauffe légèrement jusqu'à dissolution. On laisse 6 h à 20° C sous azote, ajoute 5 cm3 d'eau, agite et verse dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique 2N glacé. On décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, au carbonate acide de sodium, à l'eau, sèche, passe au charbon actif, concentre et ajoute 300 cm3 d'éther isopropylique. Le produit cristallise. On concentre jusqu'à obtention d'une pâte épaisse, glace, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 45,4 g de produit. F.: 113°C.

On obtient un échantillon pur par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique. F.:118°C.

RMN (CDC13 60 MHz)

? «

a) triplet centré sur 1,38 ppm; J=7 hz.

b) singulet 4,05 ppm.

c) quadruplet centré sur 4,44 ppm ; J=7 hz.

d) singulet 4,33 ppm.

e) singulet 7,27 ppm.

f) singulet 9,95 ppm.

b) Acide 2-(2-chloracétamido-4-thiazolyî)-2-méthoxy-iminoacétique, isomère syn

On place 46 g de produit obtenu au stade a) précédent dans 230 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute à 20° C sous azote, 30 cm3 de lessive de soude pure. Le produit se dissout, le sel de sodium commence à cristalliser, puis le milieu prend en masse. Après 16 h, on essore et lave. Le sel obtenu est dissous dans l'eau, on glace, ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, sature au chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle contenant 10% d'éthanol. On sèche, passe au noir, distille sous vide, entraîne l'eau par du benzène, reprend au chlorure de méthylène, distille à sec, reprend au chlorure de méthylène, glace, essore, lave, sèche et obtient 34,5 g de produit attendu. F.: 200°C environ. On purifie le produit par recristalli-sation dans un mélange acétone/éther isopropylique.

Analyse pour C8H804N3C1S=277,68:

Calculé: C 34,60 H 2,90 N 15,13 Cl 12,77 S 11,55%

Trouvé: C34,8 H 2,8 N 14,8 Cl 12,6 S 11,5 %.

RMN (DMSO 60 MHz)

0 (b) (e) K—N—C—CHC1

30 (d)

C02H

0CH3 (a)

(C)

a) singulet 3,92 ppm.

b) singulet 4,38 ppm.

c) singulet environ 5 ppm. 40 d) singulet 7,58 ppm.

e) singulet 12,6 ppm.

r

Claims

622 800 2

REVENDICATIONS I. Procédé de préparation des produits de formule générale:

(I)

dans laquelle R représente ou bien un radical:

-CHz-S-R'

dans lequel R' représente soit un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl, soit un radical 1-méthyltétrazolyl ou bien R représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle, alcényle ou alcynyle, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la position syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:

lyse acide ou par hydrogénolyse et R2 a la signification donnée à la 25 revendication pour obtenir un produit de formule:

JH-ll t dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule:

LH-R

isomère syn, produit de formule IV que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse ou par les deux 45 agents précités selon les valeurs de R't et de A', pour obtenir un produit de formule:

isomère syn ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III, ■dans laquelle R'i représente un groupement éliminable par hydro-

co2h correspondant à un produit de formule I, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R et R2 ont la signification indiquée 65 ci-dessus produits de formule I', que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les produits de formule I, dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

3

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2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des produits de formule:

nh,

(ii)

dans laquelle R et A' ont la signification indiquée à la revendication 1, avec un acide de formule:

NHCOCHpCl et de leurs sels, formule l'dans laquelle R et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1 et correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que ou bien l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule IV dans laquelle R'! représente un groupement éliminable par hydrolyse acide pour obtenir un produit de formule I' ou bien l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule IV dans laquelle R'j représente un groupement éliminable par hydrogénolyse pour obtenir un sel d'un produit de formule I'.
3. Procédé de préparation des produits de formule I et de leurs sels, tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:

:?hcoch2ci s xn

(IIIa)

V

o2h isomère syn, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule IIIA dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule:

co^1

produit que l'on traite par la thio-urée et éventuellement, selon la valeur de A' par un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule l'que l'on salifie, le cas échéant, pour en former le sel.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement éliminable par hydrolyse acide ou hydrogénolyse que peut représenter A' est choisi dans le groupe constitué par les radicaux benzhydryle, tert-butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle et tri-chloroéthyle.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que représente Ri est choisi dans le groupe, constitué par les groupements tert-butoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, trichloroéthyle et carbobenzyloxy.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I, dans laquelle R représente un radical

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente soit un groupement acyle ayant de 2 à 55 4 atomes de carbone, soit un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl, soit un radical 1-méthyltétrazolyl.
7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I', dans laquelle R représente un radical

60 -CH2-S-R'

dans lequel R' représente soit un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl, soit un radical 1-méthyltétrazolyl.

65 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I, dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cyclo-alkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone.

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9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule IV Ri représente un groupement trityle, R2 représente un radical méthyle, R représente un radical:

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyltétrazolyl et A' représente un atome d'hydrogène.
10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I', dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical:

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyltétrazolyl.
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyltétrazolyl et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
12. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I', dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyltétrazolyl.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical méthyle ou isopropyle et A représente un atome d'hydrogène.
14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin.
15. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I', dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone.
16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare:

l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino]-3-isopropyl-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn ou l'acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino] -3-méthyl-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn.
17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un produit choisi dans le groupe constitué par:

l'acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn,

l'acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino]-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn,

le sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, et le sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-

méthoxyiminoacétyl]amino}-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thio-méthyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn.
18. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare un produit choisi dans le groupe constitué par:

s l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carbo-xylique isomère syn,

l'acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétyl]amino}-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]-

îo ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn,

le sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, et le sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-

15 2-méthoxyiminoacétyl]amino}-3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)-thiométhyl]-ceph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn.
19. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique

20 isomère syn.
20. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le sel de sodium amorphe de l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino }-ceph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, ou le sel de sodium cris-

25 tallisé de l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn.
21. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 3-acétylthiométhyl-7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-

30 méthoxyiminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique,

isomère syn, ou le sel de sodium amorphe de l'acide 3-acétylthio-méthyl-7-{[2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-ceph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn ou le sel de sodium cristallisé correspondant.

40 La présente invention a pour objet un procédé de préparation des isomères syn de nouvelles oximes dérivées de l'acide 7-amino-thiazolylacétamidocéphalosporanique de formule générale:

60 dans laquelle R représente ou bien un radical:

-CH2-S-R'

dans lequel R' représente soit un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl, 65 soit un radical 1-méthyltétrazolyl ou bien R représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de

5

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leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée. Le trait ondulé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la position syn.

Comme groupement acyle pouvant être représenté par R', on peut citer les groupements acétyle, propionyle, n-butyryle ou iso- 5 butyryle. Parmi les radicaux alkyle ou cycloalkyle représentés par R, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle.

Parmi les valeurs de R2, on peut citer les radicaux méthyle, 10 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, propényle, butényle, éthynyle ou propargyle.

Parmi les sels, on peut citer notamment ceux formés avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les bases organiques qui peuvent être représen- 15 tées par A, on peut citer la triméthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, l'arginine ou la lysine; parmi les radicaux facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, on peut citer les radicaux benzhydryle, tert-butyle, benzyle, 20 paraméthoxybenzyle et trichloroéthyle.

Les composés, obtenus par le procédé selon l'invention, définis comme ayant la forme isomère syn peuvent être représentés par la formule générale suivante:

co2h