CS209878B2 - Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid - Google Patents

Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid Download PDF

Info

Publication number
CS209878B2
CS209878B2 CS771971A CS197177A CS209878B2 CS 209878 B2 CS209878 B2 CS 209878B2 CS 771971 A CS771971 A CS 771971A CS 197177 A CS197177 A CS 197177A CS 209878 B2 CS209878 B2 CS 209878B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
formula
amino
compound
mixture
Prior art date
Application number
CS771971A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Heymes
Andre Lutz
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Priority to CS782969A priority Critical patent/CS209879B2/cs
Publication of CS209878B2 publication Critical patent/CS209878B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny
7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) acetamido ] cef alosporanově
Vynález se týká způsobu výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl) acetamido ]-cefalosporanové, které mají obecný vzorec I
atomů uhlíku nebo cykloalkylový zbytek mající 3 až 5 atomů uhlíku,
R2 představuje nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
A představuje atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceuticky přijatelné amínované organické báze.
Jako acylovou skupinu, která může být představena jako R‘ je možno uvést skupinu acetylovou, propionylovou, n-butyrylovou nebo isobutyrylovou.
Jako alkylový nebo cykloalkylový zbytek, představovaný písmenem R lze uvést zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl.
Jako hodnoty R2 je možno jmenovat zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl. vinyl, propenyl, butenyl, ethenyi nebo propargyl.
Jako možné hodnoty A je možno uvést obzvláště ekvivalenty sodíku, draslíku, lithia, vápníku, hořčíku.
Jako organické báze, které mohou být představovány písmenem A je možno jmenovat trimethylamin, triethylamin, methylamin, propylamin, N,N-dimethylethanolamin nebo tri(hydroxymethyi)ammomethan, arginin nebo lysin.
ve kterém
R představuje zbytek —CH2—S—R‘ v němž
R‘ představuje acylovou skupinu mající 2 až 4 atomy uhlíku nebo z-metíiyl4,3,4-ihiadiazolyl nebo 1-methyltetrazolyl a nebo R představuje alkylový zbytek mající 1 až 5
299878
Předmětem vynálezu je zejména způsob výroby:
— látek, majících obecný vzorec I, ve kterém R je zbytek —CH2—S—R‘ ve kterém R‘ představuje buď acylovou skupinu, mající 2 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek 2-me'thyl-l,3,4-thiadiazolyl nebo zbytek 1-methyltetrozolyl;
— látek, majících obecný vzorec I, ve kterém R představuje alkylový zbytek, mající 1 až 5 atomů uhlíku nebo· ' cykloalkylový zbytek, mající 3 až 5 atomů uhlíku;
— látek obecného vzorce I · , ve kterém Rž představuje methylový zbytek a R představuje zbytek —CHz—S—R“ v němž R‘ představuje acetylový zbytek, zbytek 2methol-l,3,4-thiadiazolyl nebo zbytek 1-methyltetrazolol a A · představuje atom vodíku;
— látek, majících obecný · vzorec I, ve kterém R2 představuje methyl, R· představuje zbytek —CH2—S—R‘ v němž R‘ představuje zbytek , acetylový, zbytek 2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl nebo zbytek · l-methyltetrazolyl' a A představuje atom vodíku nebo ekvivalent · alkalického kovu, kovu · alkalické · zeminy, hořčíku nebo aminované organické báze;
— látek, · majících obecný vzorec I · ve kterém ·.. · R2 · · představuje methylový · .. zbytek, R představuje methylový . . nebo propylový · zbytek á A představuje atom vodíku;
— · látek· majících obecný· vzorec I ve · kterém R2 představuje zbytek
- —CH2— S—R‘
v.němž R‘· představuje ··acylový zbytek, mající 2 až 4 atomy uhlíku a A představuje atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu.
Jako · látky ·· obecného vzorce · I · . je · možno uvést zejména látky uvedené dále v příkladech a obzvláště tyto látky:
Kyselina 7-- [ 2- (2-amino-4-thiarolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amin ο}-3- [ (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef emt4tkarboxolová, isomer syn, '? . kyselina 7-(-[-t2-amin0-4--hiazolyl)t2-met thoxiimlnoacetyl ] amino^- [ (2-methy 1-1,3,4-thiadiazolol-5-yl) thiomethyl ]-3-čefem-4.-karboxylová, isomer syn, kyselina 3-acetylthiomethy--7-{[ · (2-(2-amíno-4-thiarolol) -З-пкШюхупптоасе^ ] amino;-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn, kyselina 7-(2-( 2-amino-4-thiarolyl )-2-methoxyiminoacetyl ] amino)-3--sopropoI-3-cefem 4-karboxylová, isomer . syn, kyselina 7-((2-( 2-amlno-4-thiazoly 1 }-2- . -methoxoimlnoacetyl ] aminojt3tmeteylt -3-cefem 4-karboxylová, isomer syn, kyselina 3-acetylthiomethy--7--[2-(2tamit not4-teiarolyl ] -2-methoxyiminoacetol ] amino}t3tcefem-4tkarboxylová, isomer syn, tak, jak byla získána způsobem popsaným v šestém příkladě, sodná sůl kyseliny 7-(-2-t2-amino-4-thiat = zolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amin о[-3[ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl]thiomethol]t -3-cefem-4-karboxylové,· isomer syn, sodná sůl kyseliny 7-|-2-t2-amino-4-teiazoly^) -2-methoxyiminoacetyl ] amino^- [(:--metholt^tl'azol-5-ol ] thiomethyl ]t3-cefemt4-karboxylové, isomer syn, sodná sůl kyseliny 3-acetolteiometholt7--[ 2- (2-amino-4-thiazoly 1) t2-methoxoimino ] aminoH-cefem-á-karboxylové, isomer syn, krystalická sodná sůl kyseliny 3-acetyl· thiomethy--7-| [ 2- (2-amino-4-thiarolol ] -2tm9thoxoiminoacetol ] amino[-3-cef θί-4- ' ' karboxylové, · isomer · syn. :
Látky obecného vzorce I mohou existovat — buď ve · formě uvedené výše vzorcem I, — nebo ve formě obecného vzorce Iz
ve kterém
R, R2 a A mají výše uvedený význam.
Předmětem · vynálezu je způsob výroby· obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se působí na látku obecného vzorce II
ve kterém
R má výše uvedený význam a
A‘ představuje atom vodíku nebo skupinu snadno eliminovatelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou kyselinou obecného vzorce. .III ,' o
J II xCzCxOH
II (!!!) isorner syn, nebo funkčním derivátem této kyseliny, přičemž ve vzorci III R‘i představuje skupinu snadno eliminovatelnou kyselou hydrolýzou a R2 má ' výše uvedený význam, tak aby . se získala látka obecného vzorce IV
isorner- syn, na. kterou je - popřípadě působeno činidlem hydrolýzy . - nebo . oběma zmíněnými činidly podle .hodnoty R‘i - a A‘ tak, . aby byla získána látka, mající obecný vzorec I“
isorner syn, odpovídající látce obecného vzorce -I, ve kterém A představuje atom vodíku a R a Rž mají původně uvedený význam; látky obecného vzorce IV nebo I“ jsou případně převedeny na sůl obvyklými metodami, . . aby se získaly látky obecného vzorce I ve kterém. A představuje ekvivalent alkalického. kovu, . kovu alkalické zeminy, hořčíku a nebo aminované farmaceuticky . přijatelné organické báze.
Preferovaný je způsob výroby při němž se na látku obecného vzorce II působí derivátem kyseliny obecného vzorce III, jako je například anhydrid nebo chlorid, . přičemž anhydrid . může být vytvořen in situ účinkem . chlormravenčanu isobutylnatého. nebo dicyk- lohexykarbodiimidu na kyselinu. Je též možno použít jiných halogenidů nebo i jiných anhydridů, vytvořených účinkem chlormravenčanu alkylu, dialkylkarbodiimidu . nebo dicykloalkylu . karbodiimidu působením in šitu.
Je též . možno· . užít jiné . deriváty kyseliny, jako je amid kyseliny, azid kyseliny . nebo ester kyseliny, vytvořený například s hydroxy- . sukcinimidem, paranitrofenolem nebo 2,4-dinitrofenolem. . V případě, kdy reakce látky obecného .. vzorce II se provádí pomocí halogenidu kyseliny obecného vzorce III nebo anhydridu . vytvořeného . chlormravenčanem isobutelnatým se postupuje s výhodou v přítomnosti bazického. činidla.
Jako bazické činidlo. je možno . zvolit například uhličitan alkalického kovu nebo . terci.-; ální organickou bázi jako je například N-methylmorfolin, pyridin, .trialkylamin nebo. . triethylamin.
Případná přeměna látek obecného. vzorce IV v látky obecného vzorce I“ má za cíl nahrazení .. substituentu R‘i ..atomem .vodíku a v případě, že A‘ je různý . od atomu . vodíku, pak i nahrazení A‘ atomem vodíku.
Za účelem_ provedení této reakce se. působí na látku obecného vzorce IV činidlem . kyselé hydrolýzy, pokud R‘i představuje . skupinu snadno eliminovatelnou kyselou hydrolýzou a . A‘ představuje atom vodíku nebo skupinu snadno eliminovatelnou kyselou hydrolýzou.
V případě, . že . R‘i představuje skupinu snadno eliminovatelnou hydrolýzou . a . A‘ představuje atom vodíku nebo skupinu snadno eliminovatelnou hydrolýzou, na látku obecného . vzorce . IV se působí činidlem hydrogenolýzy.
V případě, že jeden ze substituentů R‘i a A‘ je skupina snadno eliminovatelná . kyselou hydrolýzou a . druhý představuje skupinu snadno eliminovatelnou hydrogenolýzou, na látku obecného . vzorce IV se působí činidlem kyselé hydrolýzy a činidlem hydrogenolýzy.
Jako činidlo kyselé hydrolýzy, jejímuž působení se vystavují látky obecného vzorce IV je možno jmenovat kyselinu mravenčí, kyselinu trifluoroctovou nebo kyselinu octovou.
Tyto. sloučeniny mohou být použity bezvo2·β1«7Β
Ч dé nebo ve vodném roztoku. Je také možno použít systému tvořeného zinkem a kyselinou octovou.
S 'výhodou 'se používá jako činidlo kyselé hydrolýzy bezvodé kyselina tít-fluoroctová nebo vodná kyselina mravenčí nebo octová pro eliminaci 'terc.butoxykarbonylu nebo 'tritylu, které ;mo'hou představovat zbytek R‘i nebo skupiny 'benzhydryl, 'terc.butyl nebo parametboxybenzyl, které' mohou představovat substltuent AL
Pro eliminaci skupiny trichlorethyl, která může být ve v^-aiamu substituentů R‘i i A se s výhodou používá směsi zlnek-kyseltoa octová.
. Pro eliminaci skupin ďbenzyl nebo benzyloxykarbonyl, které mohou představovat substituent R‘i a benzyl, která může představovat R‘1 a A se užívá činidlo hydrogenolýzy, Jako je vodík v přítomnosti katalyzátoru.
Látky obecného vzorce I“ nebo IV mohou být přeměněny na soli obvyklými metodami. Tato přeměna může být například dosažena působením anorganické báze na kyselinu. Jako příklad anorganické báze je možno uvůst hydroxid sodný nebo draselný nebo hydrogěnůhUčitan draselný nebo sůl alifatické kyseliny karboxylové, substituované nebo nesubstltuované, jako je například kyselina diethyloctová, kyselina ethylhexanová nebo kyselina octová.
Preferovanými solemi, které 'byly . zmíněny výše jsou soli sodíku.
Přeměna na sůl může být také získána působením organické báze jako je například trlethyiamln nebo' diethy lamin.
Pro získáni solí mohou být 'také získány solváty volných kyselin místo volných kyselin samotných.
Přeměna v sůl je s výhodou prováděna v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je ' například ' voda, ethylether, 'methanol, e-thanol nebo aceton.
Soli takto· získané jsou ve formě amorfní nebo krystalické v 'závislosti na ' použitých reakčních podmínkách.
Krystalické soli jsou 's výhodou připravovány tak, že se nechá reagovat volná kyselina s jednou ze 'solí alifatické kyseliny karboxylové uvedené výše, s výhodou s octanem sodným.
Při přípravě sodných solí je reakce realizována ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol, který může obsahovat malé' množství vody.
Předkládaný vynález má za svůj předmět také variantu 'způsobu látek obecného vzorce I“ vyznačující se tím, že se na látku obecného vzorce II
C(JA’
Z(/0 ve kterém
R má výSe uvedeny význam a
A‘ má také význam uvedený výše působí kyselinou obecného vzorce IIIa nebo derlvátem této' kyseliny, přičemž R2 má význam uvedený výše nHCOCH.Cl
I 1
CQH
(IV) na kterou je působeno thiomočovinou a popřípadě podle hodnoty A‘ činidlem kyselé hydrolýzy nebo hydrogenolýzy tak, . aby byla získána látka obecného vzorce Γ*.
.Reakce kyseliny obecného vzorce И s ' kyselinou obecného vzorce II 1a se provádí za stejných reakčních podmínek jako 'reakce kyseliny obecného- vzorce II s 'kyselinou obecného vzorce III.
Reakce thiomočoviny s látkou 'obecného vzorce IV je s výhodou realizována v neutrálním nebo kyselém prostředí. Tento typ reakce je popsán ' v literatuře, viz MASAKI [JACS, 90, 4508, (1968) ].
289878
Látky obecného vzorce I mají velmi dobrou antibiotickou účinnost na jedné straně na bakterie grampositivní, jsou například stafylokoky, streptokoky a obzvláště stafylokoky resistentní vůči penicilinu a na druhé straně na bakterie gramnegativní, obzvláště na bakterie koliformní, Klebsiella, Salmonella a Próteus.
Tyto vlastnosti umožňují, že tyto' produkty, které jsou farmaceuticky přijatelné, mohou být používány jako léky při léčení chorob způsobených choroboplodnými zárodky a obzvláště ' při léčení chorob způsobených stafylokoky, jak například stafylokokové septikémie, maligní stafylokokie obličeje a pokožky, pyodermitidy, infikované nebo zhnísané rány, anthrax, flegmona, erysipel, jednoduché a pochřipkové akutní stafylokokie, bronchopneumonie a záněty plic.
Výše uvedené farmaceuticky přijatelné látky mohou být také použity jako léky při' léčení kolibacilos a příbuzných infekcí, 'infekcí způsobovaných kmeny Próteus, Klebsiella, Salmonella a při léčení jiných chorob způsobovanými gramnegativními bakteriemi.
Látky obecného' vzorce I, které jsou farmaceuticky přijatelné, mohou být použity pro výrobu farmaceutických preparátů, obsahujících jako' aktivní ' složku alespoň jeden z výše ' uvedených produktů.
Mezi těmito produkty je třeba se zmínit hlavně o těch, které obsahují jako účinnou složku alespoň jednu z látek obecného vzorce I, ve' kterém
R představuje zbytek —CH2—S—R‘ ve kterém
R‘ představuje acylovou skupinu, mající 2 _ až 4 atomy uhlíku nebo 2-methyl-l,3,4-thiadiazolylový zbytek nebo 1-methyltetrazolylový zbytek, ve kterém R představuje alkylový ' zbytek, mající 1 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylový zbytek, mající 3 až 5 atomů uhlíku, a ' obzvláště farmaceuticky přijatelné látky obecného· vzorce I, ve kterém R.2 je mythylový zbytek, R představuje zbytek
-CH2—S-R‘ ve kterém
R‘ představuje acetylový zbytek, 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl nebo 1-methyltetrazolyl a A představuje atom vodíku, ekvivalent alkalického' kovu, ' kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo aminované organické báze.
Mezí těmito posledními je třeba uvést zvláště farmaceuticky přijatelné látky, které jako' účinnou látku obsahují alespoň jednu z, látek obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje methylový zbytek, R je zbytek —CH2—S—R‘ ve ' kterém
R‘ je acylový ' zbytek, obsahující 2 ' až 4 atomy uhlíku a
A je atom ' vodíku' nebo ekvivalent' alkalického kovu nebo·· kovu alkalické' zeminy.
Je možno' uvést farmaceutické látky, mající jakožto účinnou ' složku ' ' alespoň jednu z následujících sloučenin:
kyselina 7-[ [ 2- ' (2-amino-4-thiazolyl j -2-metho.xyiminoacetyl ] amino]-,- [ (1-methyltetrazol·-5-yl ' ]thiomethyl]-3-cefem-4- karboxylová, isomer syn, kyselina 7-{{ 2- (2-amino-4-thiazoIyl) -2-methoxyiminoacotyl ]' amino]-,- [ (2-methyl-1,3,4-thiadi azol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová, ' isomer syn, kyselina 3-acetylthiomethyl-7-! [ 2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiininoacetyl ] amino]-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn, kyselina 7-{ [ 2- (2-amino--4--thiaz0'lyl) -2-1118^(:^7 iminoacetyl ] amir^c^f-3-^i^isopr opyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn, kyselina 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetyl ]amino]-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, ' isomer syn, kyselina 3-acetylthiomeíhy--7-{[2-(2t -aminot4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminc’-3-cefemt4tkarboxylová, která se získá způsobem popsaným v příkladě 6, sodná sůl kyseliny 7-{{2-(2-amino-4-thiazolyl ] t2-methoxyimmcacetyl ] amino}-3- [ (2-^^1^hyl-l,3,4-^hiadiazolt5-^l) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylové, isomer syn, sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazdyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino)-3- [ (ltmethyltetrazclt5-y 1) thicmethyl ] -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, sodná sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-j [ 2- [ 2'-amino-4-thiazolyl ) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3-cef em-4-karboxylové, isomer syn krystalická sodná sůl kyseliny 3-acetylthiomethy--7-[ [ 2- [ 2-aminc-4-thiazoly1) -2-me thoxyiminoacetyl ]amino]t3-cefem-^-karboxylové, isomer syn.
Látky mohou být podávány ústně, reaktálně, parenterálně, intramuskulárně, nebo loká'ně povrchovou aplikací na kůži a mokvavá místa.
Mohou být pevné nebo kapalné a mohou se vyskytovat ve farmaceutických formách běžně používaných v humánní medicíně, jako jsou například tablety jednoduché nebo o209878
(C) na kterou se působí derivátem obsahujícím skupinu snadno eliminovatelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, aby byla získána látka obecného vzorce D patřené povlakem, želé, granule, čípky, Injekční preparáty, pomády, krémy, gely, které se připraví obvyklými metodami. Jedna nebo více účinných látek může být obsažena s obvykle užívanými nosiči ve farmaceutických směsích, jako jsou mastek, arabská guma, laktóza, škrob, stearan hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo bezvodé nosiče, tuky původu živočišného nebo rostlinného, parafinické deriváty, glykoly, různá smáčecí činidla, dispersanty nebo emulsifikátory a konzervační prostředky.
Podávaná denní dávka je proměnná v závislosti na léčeném onemocnění, pacientovi, na způsobu podávání a na uvažované látce. Může se například pohybovat mezi 0,250 g až 4 g denně při podávání orální cestou u člověka u látek popsaných v příkladech 4, 6 nebo 10 nebo mezi 0,5 a 1 g třikrát denně intramuskulárně a intravenózně.
Postupem podle vynálezu je možné také získat látky obecného vzorce
N4-R', sAN 1=1 ^co.Alk c L
isomer syn,, ve kterém je R definováno stejným způsobem jako bylo uvedeno výše a které jsou vhodné pro přípravu látek obecného vzorce I“ uvedeného výše.
Látka obecného vzorce III se připraví restavuje zbytek —CH2—S—R‘ a které dosud nebyly známy, mohou být připraveny reakcí výměny, vycházející z kyseliny 7-aminocefalosporanové. Příklady takovéhoto postupu jsou podány v experimentální části.
a>) ve kterém
Rf, R2 a Alk mají význam uvedený výše a na tuto látku se potom působí nejprve bází a potom kyselinou tak, aby byly získány požadované látky obecného vzorce II. Příklad takovéhoto postupu je uveden dále v experimentální části.
Reakce kyseliny obecného vzorce II s kyselinou obecného vzorce IIIA se provádí ve stejných podmínkách jako reakce kyseliny obecného vzorce II s kyselinou obecného vzorce III.
Reakce thiomočoviny s látkou obecného vzorce IV je s výhodou realizována v neutrálním nebo kyselém prostředí. Tento typ reakce je popsán v literatuře, viz MASAKI [JACS, 90, 4508 (1968)].
Látky obecného vzorce I a zvláště ty, které jsou ve formě syn mají velmi dobrou antibiotickou účinnost, na. jedné straně na bakterie grampozitivní, jako například stafylokoky, streptokoky a obzvláště stafylokoky rezistentní vůči penicilinu, na druhé straně na bakterie gramnegativní. obzvláště na bakterie koliformní, Klebsiella, Salmonella a Próteus.
Příklad 1
Kyselina 7-((2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3- [ {2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová
2,5 g sodné soli kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminooctové se smísí se 40 ml methylenchloridu a 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se od. dělí dekantací, promyje vodou, vysuší a zahustí,
Látka obecného vzorce III se připraví reakcí thiomočoviny s látkou obecného vzorce
CICH2—С—C—CO2 Alk
II II
O N (B), \
0R2 kde
R2 má dříve uvedený význam a
Alk představuje alkylový zbytek, mající 1 až 4 atomy uhlíku tak, že po následujícím působení bází se získá látka obecného vzorce C
Surová kyselina se - rozpustí ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se ke vzniklému roztoku přidá 0,7 g dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá po dobu 45 minut - při teplotě místnosti, načež se vzniklá dicyklohexylmočovina odstředí a roztok se ochladí na -teplotu —5 °C a přidá k roztoku 0,895. g kyseliny 7-amino-3-[ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové v 10 ml vody a 0,9 ml . triethylaminu, který . byl předběžně ochlazen na teplotu 0 °C. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti během jedné a půl hodiny, načež se oddestiluje tetrahydrofuran a ke zbytku se přidá 40 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou - a potom vodou, načež se vysuší a zahustí k suchu.
Zbytek se rozpustí v 8 ml dioxanu a ke vzniklému roztoku se po kapkách přidají 3 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 30- minut, zfiltruje se, -oddělený pevný podíl se promyje etherem, přičemž se získá 0,554 g výchozí - - látky ve formě sodné soli. Oddestiluje se dioxan a. zbytek - se vyjme domethylenchloridu, získaná organická fáze se - promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, potom - - vodou, načež se vysuší a zahustí k suchu. Zbytek se rozetře v etheru a pevný podíl se odstředí k získání 1,9 g surového produktu.
Tento produkt se rozmíchá v 5 ml octanu ethylnatého, načež se ke směsi přidá 5 ml etheru - a tato směs se promíchá a odstředí k získání - 1,47 g částečně vyčištěného produktu, který se potom rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a opětovně vyloučí přidáním 25 ml etheru. Po -odstředění směsi se získá 1,4 g požadovaného produktu.
Takto - se získá kyselina 7-{ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]amino}-3-[ (24nothyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl]thiomethyl] tocefem^-karboxylová, která má konfiguraci syn.
Sodná sůl kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminooctové ve formě isomeru syn, použitá jako výchozí látka v tomto příkladu 1, byla připravena takto:
Stupeň A:
/'-chlor-a-methoxyiminoa.cetyloctan ethylnatý
22,5 g y-chlor-a-oxyiímnoacetyloctanu ethylnatého se přidá ke 100 ml - methylenchloridu. Směs se vloží na ledovou lázeň a ke směsi se pozvolna za míchání přidá 275 ml čerstvého - roztoku - diazomethanu (21,6 g/1). Po pěti minutách se přebytek diazomethanu rozloží přidáním malého množství kysličníku hlinitého. Směs se zahustí a chromatografuje na silikagelu. Po eíuci methylenchloridem se získá 11,93 g požadovaného produktu.
Stupeň B:
2- (З-аштоЛ-ив azo lyl) -2 -methoxyiminooctan - ethylnatý
Směs 1 g χ-chlorta'-шethoxyiшinoaceiyloctanu ethylnatého, 3 ml absolutního- ethanolu a 0,42 g rozemleté thiomočoviny se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom zředí 60 ml etheru a získaný hydrochlorid se nechá vykrystalovat. Po jeho oddělení z reakční směsi a vysušení se získá 685 mg hydrochloridu. Tento se rozpustí ve 4 ml vody teplé 50 °C, k roztoku se - přidá octan draselný k dosažení - hodnoty pH 6, přičemž uvolněný amin vykrystalizuje. Po vychladnutí směsi se vyloučené krystaly odstředí, promyjí vodou a vysuší k získání 270 mg požadovaného produktu.
Teplota tání získaného produktu je 161 °C. Produkt má konfiguraci syn.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz]: ppm 4 (N-OCH3] 6,7- (proton thiazolového cyklu].
Stupeň C:
2- (2-tritylaшino-4-thiazolyll ^-metboxyiminooctan ethylnatý
4,6 - g produktu, připraveného- v předcházejícím stupni, se rozpustí při teplotě 30 °C v 92 ml methylenchloridu. - Získaný roztok - se ochladí na teplotu —10- °C a k takto ochlazenému roztoku se - přidá 2,9 ml triethylaminu, načež se -směs ochladí až na teplotu —35 °C. Po patnácti minutách se k této směsi přidá 6,1 g tritylchloridu, načež se reakční směs nechá ohřát na teplotu - místnosti, což trvá asi dvě a půl hodiny. Organická fáze se promyje vodou, 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, octanem sodným a opětovně vodou, načež se vysuší a zahustí; zbytek se vyjme etherem a směs se znovu zahustí, načež se získaný zbytek rozpustí v methanolu; k roztoku se přidá voda a ether a roztok se nechá vykrystalizovat. - Vyloučené krystaly se odstředí a promyjí - etherem k získání 6,15 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je 120 °C. Získaný produkt má konfiguraci syn.
Stupeň D:
Sodná sůl - kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazoly 1) -2tIшethoxyímjnoociové
7,01 g esteru, získaného ve stupni B, se rozpustí ve 35 ml dioxanu. Získaný roztok - se na olejové lázni zahřeje na teplotu 110- °C a po pěti, minutách se k němu přidá 9 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného; získaný - roztok se potom udržuje po dobu - 30 minut za - míchání pod zpětným chladičem při tep289878 lote varu roztoku. Sodná sůl přitom vykrystalizuje. Směs se ochladí a krystaly se odstředí a promyjí dioxanem a potom etherem к získání první dávky soli v množství 5,767 gramu. Matečný louh se potom zahustí к získání druhého podílu sodné solí v množství 1,017 g. Dohromady se tedy získá 6,784 g sodné soli.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
P ř í к 1 a d 2
Kyselina 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl] amino}-3-[ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylOvá
Získaných 1,4 g produktu z příkladu 1 se zahřívá za míchání po dobu 15 minut na teplotu 57 °C v 5 ml 50% vodného roztoku kyseliny mravenčí. Ke směsi se potom přidá 5 mililitrů vody, směs se ochladí na teplotu místnosti a odstředí. К pevnému podílu se přidá 5 ml ethanolu a směs se zahustí к suchu. Zbytek se rozetře s 5 ml ethanolu a směs se odstředí a pevný podíl se promyje ethanolem a potom etherem к získání 0,687 gramu surového produktu.
Získaný produkt se rozpustí ve směsi 7 ml vody a 0,2 ml triethylaminu, vzniklá směs sa odstředí a kapalný podíl se okyselí 0,2 ml 50% kyseliny mravenčí. Rezultující směs se po promíchání odstředí a pevný podíl se promyje alkoholem a etherem к získání 0,275 gramu požadovaného produktu.
Analýza: C17H17O5N7S1 (0,5 EtOH)
Vypočteno:
3.9,25 % O, 3,66 % H, 17,80 % N, % S;
Nalezeno:
39,3 % 0, 3,5 % H, 17,9 % N,
23,1 % S.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
NMR-sepktrum (DMSO, 60 MHz):
ppm 3,85 (N-ОСНз)
6,76 (proton thiazolového cyklu).
Příklad 3
Kyselina 7-((2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3- [ (1-methy 1tetrazol-5-yl) thiomethyl ]-3-cefem -4-karboxylová
Za použití 2,33 g sodné soli kyseliny 2-(2-trltylamino-4-thiazO'lyl)-2-methoxyiminooetové se postupem podle příkladu 1 získá surová kyselina, která se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. К získanému roztoku se přidá 0,7 g dicyklOhexylkarbodiimidu a směs se míchá po dobu 50 minut při teplotě místnosti a pod atmosférou inertního plynu. Vyloučená dřcyklohexylmočovina se odstředí, supernatant se ochladí na teplotu —5QC načež se к němu přidá v jedné dávce roztok 0,854 g kyseliny 7-amino-3-[(l-methyltertazol-5-yl) thiomethyl J-S-cefem-á-karboxyřové ve směsi 10 ml methylenchloridu a 0,75 ml triethylaminu. Vzniklá směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se к ní přidá 1 ml kyseliny octové; po 10 minutách se směs, odstředí, organická fáze se promyje vodou okyselenou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší a zahustí. Zbytek se vyjme 8 ml dioxanu a ke směsi se přidá 2,5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhlíčitanu sodného. Vyloučená sodná sůl výchozí tritylované kyseliny se odstředí, supernatant se propláchne směsí ether-dioxan (1:1) a potom etherem.
Potom se dfoxan oddestiluje a zbytek se vyjme do methylenchloridu; získaná směs se promyje vodou okyselenou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší a zahustí. Zbytek se rozetře s etherem, směs se odstředí a pevný produkt se promyje etherem к získání 2,29 g surového podílu. Tento produkt se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 10 stupňů Celsia v ethanolu, načež se směs odstředí a pevný podíl se promyje etherem к získání 1,42 g vyčištěného produktu.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
P ř í. к 1 a d 4
Kyselina 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl]amino|-3-[ (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl}-3-cef em-4-karboxylová
1,4 g produktu, vyrobeného v přikladu 3, se umístí na vodní lázeň teplou 5.5 °C, načež se к produktu přidá 5 ml 50% vodného roztoku kyseliny mravenčí. Po 15 minutách se ke směsi přidá 5 ml vody, směs se ochladí a odstředí, načež se supernatant po přidání 5 ml ethanolu zahustí. Zbytek se vyjme 5 ml ethanolu, směs se odstředí, pevný podíl se promyje ethanolem a potom etherem,, načež se opětovně odstředí a vysuší; zbytek se směsí methylenchloridu a etheru (1:1) a odstředí к získání 0,557 g čistého produktu.
Analýza: C16H17O5N9S3 (0,5 EtOH)
Vypočteno:
38,19 % O, 3,77 % H, 23,58 % N, 18,00 % S;
Nalezeno:
38,1 % O, 3,9 % H, 22,5 % N,
17,7 % S.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
NMR-spektrum (DMSO, 60 MHz):
ppm 3,83 (N-ОСНз),
6,73 (proton thiazolového cyklu).
О 9 8 7 8
Příklad 5
Kyselina 3-acetylthiomethyl-7-([2-(2-tritylamino-4-thiazoly 1 ] -2-methoxyiminoacetyl ] amino)-3-cefem-4-karboxylová
Ze 3,1 g sodné soli kyseliny 2-[ (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino ] octové ve 40 ml methylenchloridu a 6,5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, odpovídající kyselina. Tálo kyselina se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. К roztoku se přidá 0,8 g dicyklohexýlkárbodiimidu a vzniklá směs se míchá po dobu jedné a půl hodiny na lázni vody a ledu. Vyloučená dicyklohexylmočovina se odstředí a zbytek se ochladí na teplotu —5 °C, načež se к ochlazenému zbytku přidá najednou roztok 1,1 g kyseliny 7-amino-3-acetylthiomethyl-3-cefem-4 karboxylové ve směsi 13 ml methylenchloridu a 0,9 ml triethylaminu (při teplotě 0 °C).
Směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se к ní přidá 1 ml kyseliny octové; nerozpuštěný podíl sa odstředí, zbytek se promyje vodou okyselenou chlorovodíkovou a potom vodou, načež se zahustí a zbytek se vyjme dioxanem; ke vzniklé směsi se přidá 3,5 ml nasyceného· roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po 30 minutách se směs odstředí, pevný podíl se promyje směsí dioxanu a etheru к získání 0,64 g sodné soli výchozí tritylové kyseliny. Dioxan se oddestiluje, zbytek se vyjme 30 ml methylenchloridu, směs se promyje vodou okyselenou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml vody a 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové 1 a potom vodou. Zbytek Se rozetře s etherem a směs se odstředí a promyje к získání 1,83 g surového produktu.
Tento produkt se dvakrát přesráží rozpuštěním ve 3 ml octanu ethylnatéhó a přidáním 25 ml etheru. Získá se 0,89 g požadovaného produktu.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
Kyselina 7-amino-3-acetylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová, použitá jako výchozí produkt v příkladu 5, byla připravena následujícím: způsobem:
Ke směsi 5,44 g kyseliny 7-aminocefalospóranové a 50 ml 1% vodného roztoku hydrachincnu so pod inertní atmosférou za míchání přidá 1,7 g hydrogenuhličitanu sodného a po jeho rozpuštění ještě 3 g thioctanu draselného·.
Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 60 QC, načež se ochladí a okyselí kyselinou octovou. Po promíchání při teplotě místnosti se vysuší к získání 4,9 g požadovaného produktu.
Příklad 0
Kyselina 3-acetylthiomethy 1-7-([ 2- (2-amino-
4-thiazoly 1) -2-met hy loxyiminoacetyl ] aminoj-3-cefem-4-karboxylová
Látka získaná v příkladu 5 se míchá spolu s 5 ml 50% vodného roztoku kyseliny mravenčí po dobu 15 minut na lázni teplé 55 °C. Ke směsi se přidá 5 ml vody, směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. К filtrátu se přidá 5 ml alkoholu a směs se zahustí к suchu. Dohromady se získá 440 mg produktu, který se rozpustí v 6 ml 50% vodného acetonu. К roztoku se přidá 20 mg aktivního uhlí, směs se promíchá a aktivní uhlí se odfiltruje. Z filtrátu se oddestiluje aceton к získání 0,265 g čistého produktu.
Analýza: C16H17O5N5S3 (0,25 CH3COCH3)
Vypočteno:
41,49 % C, 3,83 % H, 14,41 % N, 19,78 % S;
Nalezeno:
41,2 % C, 3,8 % H, 14,4 % N,
19,8 % S.
Z'skaný produkt má konfiguraci syn.
NMR-spektrum (MDSO 60 MHz):
3,83 (N-ОСНз)
6,73 (proton thiazolového cyklu).
Příklad 7
Terc.butylester kyseliny 7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amInoJ-3-isopropyl-3-cefem-4-karboxylová
1,65 g sodné soli kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thlažolyl)-2-methoxy:mino) octové se převede na kyselinu postupem popsaným v příkladu 1.
Získaná kyselina se rozpustí ve 25 ml methylenchloridu. К roztoku se přidá 0,71 g dicyklohexylkarbodiimidii a směs še míchá po dobu 10 minut na vodní lázni s ledem, načež se ke směsi přidá 0,965 g terč.butylesteru kyseliny 7-amino-3-isopropyl-3-cefem-4-karbcxylové. Směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se oddělí dicyklohexyimočovina Zbytek se promyje 10 ml vody obsahující 2 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a potom 10 ml vody obsahující 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v etheru, ether se odpaří a zbytek se promyje isopropyletherem к získání 1,66 g požadovaného· produktu.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
Příklad8
Kyselina 7-([ 2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacety 1 ] amino] -3-isopropyl-3-cefem-4-karboxylová
1,66 g produktu získaného v příkladu 7 se míchá s 6 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti po dobu 15 minut.. Ke směsi se přidá 60 ml isopropyletheru a směs se odstředí, načež se pevný podíl promyje isopropyletherem k získání 0,825 g produktu ve formě soli kyseliny trifluoroctové.
Tento produkt se rozpustí v 6 ml vody a 4 ml acetonu. K roztoku se přidá 0,2 ml pyridinu a směs se zfiltruje k získání první frakce produktu o hmotnosti 0,232 g. Filtrát se zahustí, zbytek se vyjme 3 ml vody a izoluje se ještě druhá frakce produktu - o hmotnosti 0,194 g. Celkem se tedy získá 0,426 g produktu.
Analýza: C16H19O5N5S2 (0,25 CH3COCH3)
Vypočteno:
46,23 % C, - 4,88 % H, 15,41 - % N, 14,10- % S;
Nalezeno:
46.1 % C, 4,7 % H, 15,5 θ/ο N,
14.1 % S.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
NMR-spektrum (DMSO 60 MHz):
ppm 3,83 (N-OCHs),
6,78 - (proton thiazolového cyklu).
Příklad 9
Terc.butylester kyseliny 7-{ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxy iminoacetyl ] aminoj-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové
2,3 g sodné soli kyseliny 2-[ (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino] octové se převede na kyselinu postupem popsaným v příkladu 1.
Získaná surovina se rozpustí ve 30' ml methylenchloridu, k roztoku se přidá 1,1 g dicyklohexylkarbodiimidu a po 5 minutách ještě - 1,35 g terc.butylesteru kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové. Směs se dvě hodiny míchá, potom se odstředí pevný podíl a zbytek se promyje vodou, potom vodou okyselenou kyselinou chlorovodíkovou, - znovu vodou a - nakonec nasyceným - roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší a zahustí; zbytek se vyjme do etheru, pevný podíl se odstředí a zbytek se zahustí k suchu k získání 2,8 g požadovaného produktu.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
Příklad 10
Kyselina 7-((2-(2~amino-4-thiazolyl )-2-methoxyiminoacetyl ] amino(-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová
K 2,33 g - látky, připravené podle příkladu
9, se přidá 8 ml kyseliny trifluoroctové. Si^m^is se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 80- ml isopropyletheru. Směs se promíchá a pevný podíl se odstředí a promyje isopropyletherem. Získá se 1,12 g látky ve formě soli kyseliny trifluoroctové. Ta -se potom vyjme 10 ml ethanolu při teplotě 40 °C. Po přídavku 0,2 ml pyridinu se roztok - ochladí na 10 °C a nechá vykrystalovat· Vyloučený podíl se odstředí a promyje etlianolem a etherem k získání 0,531 gramu čistého - produktu.
Analýza: C.14H15O5N5S2 (0,25 EtOH)
Vypočteno·:
42,6 % C, 4,06 % H, 17,13 % N,
15,68 % S;
Nalezeno:
42,2 % C, 3,9 % H, 16,6 % N,
15,5 % S.
Získaný produkt má konfiguraci syn.
NM^--^l^(^l^l^rum (DMSO 60 MHz):
ppm 3,85 (N-OCH3)
7,68 (proton thiazolového cyklu).
Příklad 11
Kyselina 7-((.2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-me thoxyiminoacetyl ] amin o--3-me Ithyl-B-cefem-4-karboxylová, isomer - anti
Pod atmosférou argonu se smísí 2,44 g kyseliny 2-(2-tritylamir^o-4-thiazolyl)-^2^-methoxyiminooctové ve formě isomerů anti s 25 ml tetrahydrofuranu, který byl přechováván rovněž pod argonem. K získanému roztoku -se přidá 0,56 ml N-methylmorfolinu.
Reakční směs se ochladí na teplotu —15 stupňů -Celsia a ke směsi se přidá -0:,71 ml chtoromravenčanu - isobutylnatého. Rezultující roztok se míchá po dobu 5 minut při teplotě 15 °C.
Tento roztok se potom ochladí na teplotu —30 °C, - načež se k němu najednou přidá roztok 1,07 g kyseliny 7-aminodesacetoxycet falosporanové v 8 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, který byl předtím ochlazen na teplotu 0 °C. Reakční -směs se míchá pod atmosférou argonu po dobu 90 minut, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme methylenchloridem a získaná organická fáze se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou; promývací vody se extrahují methylenchloridem; spojené methylenchloridové fáze - se vysuší a zahustí - za sníženého tlaku, přičemž se získá
3,45 g surového- produktu.
Kyselina 2- (2-tritylamino-4-thiazoly 1) -2methoxyiminooctová ve formě isomerů -anti,
22 použitá jako výchozí látka v tomto příkladu, se vyrobí takto:
Stupeň a:
2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminooctan ethylnatý, isomer anti
Smísí se 116 g 4-chlor-2-ox^im^noacetooctanuethylnatého, 360 ml bezvodého acetonu a 66 ml dimethylsulfátu. Získaná směs se ochladí, načež se k ní přidá během jedné hodiny 330 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 105 minut, načež se k ní přidá 45,6 g močoviny. Potom se zahřívá po dobu 25 minut na teplotu 53 °C, aceton se oddestiluje, přidá se 180 ml isopropyletheru, směs se promíchá a přidá se k ní 41,3 g uhličitanu draselného, načež vykrystalizuje produkt konfigurace syn; získá se 21,1 g tohoto· produktu.
Matečný louh se odlije a znovu extrahuje 100 ml isopropyletheru, organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří, ke zbytku se přidá 13 ml ethanolu, načež se nechá vykrystalizovat hydrochlorid; krystaly se oddělí, promyjí isopropyletherem a vysuší k získání 32 g hydrochloridu produktu ve formě isomeru anti.
55,85 g hydrochloridu produktu konfigurace anti se rozpustí ve 275 ml . methanolu obsahujícího 26 % vody. Roztok se zahřeje k . varu pod zpětným chladičem, ochladí se a nechá vykrystalizovat; krystaly se rozpustí v 550 ml etheru, roztok se míchá po· dobu půl hodiny, promyje se směsí methanol-ether (2/3 :1/3), vysuší a izoluje se 34,85 g čistého hydrochloridu ve formě isomerů anti.
Smísí. . se 29,3 g výše popsaného hydrochloridu, 110 ml methylenchloridu, 110 ml vody a 110 10'% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se promíchá a vodná vrstva se oddělí; tato vrstva se reextrahuje methylenchloridem a spojené methylenchloridové · vrstvy se vysuší a zahustí k suchu. Zbytek se rozmíchá s etherem a pevný podíl se odstředí a promyje etherem k získání 20,4 g požadovaného produktu.
Teplota tání produktu je 115 °C.
· [CDCI3 60 MHz):
ppm 4,08 (N-OCH3),
7,5 (proton thiazolového kruhu)·
Stupeň b:
2- (2^1^-ritylamino-^-^-^l^:^^z(^^^l.) -2-metho-xyiminooctan ethylnatý, isomer anti
Smísí se 11,45 g látky, získané v předchozím stupni a, 23 ml bezvodého dimethylformamiůu, 45 ml bezvodého methylenchloridu a 7 ml · triethylaminu. Směs se ochladí a během 20· minut se k ní přidá 15,1 g tritylchloridu; směs se promíchá, načež se k ní přidá 50 ml kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí, reextrahuje methylenchloridem a methylenchloridová fáze se promyje ve vodě, načež se promývací voda rovněž reextrahuje methylenchloridem a. spojené organické fáze se vysuší a zahustí k suchu k získání 30,1 g surového produktu.
Stupeň c:
Kyselina 2- [ 2~tritylami.no-4-thiazotyi) -2-methoxyiminooctová, isomer anei
Smísí se 30,1 g látky získané v předcházejícím stupni b, 150 ml dioxanu a 5 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného; po promíchání se přidá ještě 25 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po. dobu jedné hodiny, načež se nechá během 15 minut vykrystalizovat sodná sůl výše uvedené kyseliny. Krystaly se odstředí a promyjí ve směsi dioxan-ether v poměru 1 : 1 apotom etherem, načež se vysuší. ·
Získá se 18,4 g sodné soli. Toto množství se pak . míchá po dobu 10 minut s 250. ml methylenchloridu, 100 ml vody a 50' ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí a reextrahuje methylenchloridem; organická fáze se promyje dvakrát vodou, která se opět reextrahuje methylenchloridem. Ke spojeným organickým fázím se přidá ether, načež se pevný produkt odstředí, promyje a vysuší. Získá se 13,85 g požadovaného produktu.
Teplota tání získaného produktu je 220 °C.
(CDCls, 60 MHz):
ppm 4,2 (O-CHí)
7,32 (proton thiazolového cyklu).
P ř í k 1 a d 1 2
Diethylaminová sůl kyseliny 7-{[2-(2-trltylamino-4-^hiazolyl ] -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj^-methyl^-cefem-l-karboxylové, isomer anti
Kyselina získaná v příkladu 11 se rozpustí v . 7 ml dioxanu za míchání pod arganovou atmosférou. K roztoku se potom při teplotě místnosti přidá 0,65 ml diethylaminu. Krystalizace produktu se podnítí zaočkováním; rezultující směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě okolí, načež se krystaly soli diethylaminu odstředí a promyjí dvakrát 2 ml dioxanu. Matečný roztok soli se zředí . dioxanem a zbytek soli se vysráží přidáním 110' ml isopropyletheru. Směs se míchá po. dobu 1 hodiny, sraženina se odstředí a promyje isopropyletherem a vysuší. Získá se celkem 1,94 gramu prakticky čisté soli.
Příklad 13
Kyselina 7- [2-' 2-a mino-4--hiaz o ty 1) -2289878
-methylo-xyiminoacety 1 ] amino)-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, isomer anti
Stupeň a:
Diethylamlnová sůl, získaná v příkladě 12, se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Roztok se dvakrát promyje 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a jednou 25 ml vody. Vodné fáze se reextrahují methylenchloridem. Sloučené organické fáze se vysuší a zahustí za sníženého tlaku к získání 1,72 g kyseliny 7-( [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimlňoacetyl ] amino;-3-methyl-3-cefem-4-karbóxylové ve formě isomerů anti.
Toto množství kyseliny se pod atmosférou argonu, smísí s 8,6 ml 50*% vodného roztoku kyseliny mravenčí. Získaná směs se potom míchá po dobu 20 minut na olejové lázni teplé 60 °C. Vzniklý trifenylmethanol se odstředí a promyje směsí kyseliny mravenčí a vody a potom vodou. Ke spojené vodné fázi matečného roztoku a promývacích vod se přidá 10 ml ethanolu, načež se roztok zahustí za sníženého tlaku, aniž by se směs zahřála na teplotu vyšší než 35 °C a aniž by látka ve formě rezultujícího zbytku byla zcela vysušena; tento zbytek se vyjme třikrát směsí 5 ml ethanolu a vody v objemovém poměru 1:1a produkt se nechá ze získaného roztoku vykrystalizovat. Krystaly se rozmíchají s ethanolem, směs se promíchá a odstředí; pevný podíl se promyje ethanolem a potom etherem a vysuší к získání 480 mg produktu. Za teploty místnosti se produkt opětovně rozetře s ethanolem, směs se odstředí, pevný podíl se promyje ethanolem a potom etherem a vysuší к získání 400 g požadovaného produktu.
Analýzy; C11H15O5N5S2 (0,5 H2O]
Vypočteno:
41,1 % C, 3,9 % H, 17,2 % N,
15,7 % S;
Nalezjňo:· · *
40,9 % C, 3,9 % H, 17,5 % N,
15,7 % S.
NMR^spektrum (DMSO, 60 MHz):
•ppm 3,96 (N-ОСНз), ! ' : 7,48 (proton thiazolového cyklu).
Pří-klad 14
Kyselina 3-acetylthiomethy 1 -7-| [ 2- (2-trrtylamino -4-thiazolyl ] -2-methoxyiminO’· acetyl]aminoj-3-cefem-4-karboxylová, isomer anti
Pod atmosférou argonu se smísí 2,22 g kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2- methoxyiminooctové ve formě isomerů anti, ml bezvodého tetrahydrofuranu, 15 ml methylenchloridu a 0,55 ml N-methylformo·linu.
Směs se ochladí na teplotu —20 °C, načež se к ní přidá 0,65 ml chloromravenčanu isobutylnatého· a směs se promíchá a ochladí na teplotu —35 °C. Ke směsi se potom přidá roztok obsahující 1,44 g kyseliny 7-amlno-3-acetylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylové, 25 ml methylenchloridu a 1,4 ml bezvodého triethylaminu. Reakční směs se nechá samovolně ohřát, rozpouštědla se oddestilují a zbytek se vyjme do methylenchloridu a 7 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, směs se odstředí a filtrát se zahustí к suchu. Zbytek se extrahuje methylenchloridem, methylenchloridová fáze se promyje vodou, vysuší, zahuští к suchu, přičemž se získá 4,58 g požadovaného pro-duktu.
Příklad 15
Kyselina 3-acetylthiomethyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] -3-cefem-4-karboxylová, isomer anti
Smísí se 4,58 g látky, získané v příkladě 14 a 30 ml 50% vodného roztoku kysel’ny mravenčí. Směs se udržuje při teplotě 55 °C po dobu 20 minut, načež vykrystalizuje vzniklý trifenylmethanol; směs se ochladí, zředí vodou, promíchá a odstředí; krystaly se promyjí vodou a vysuší к získání 1,257 g trifenylmethanolu. Matečný louh se za vakua zahustí к suchu. Zbytek se vyjme vodo-u : a po půlhodinovém míchání vykrystalizuje požadovaný produkt. Krystaly se odstředí a vysuší к získání 1,68 g surového produktů.
Tento produkt se přečistí takto:
1,68 g produktu se rozpustí ve 4 ml molárního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného Nerozpustný podíl se rozetře na prášek, roztok se promíchá a žfiltřůjé a zbytek na filtru se promyje vodou; к filtrátu se přidá 0,24 ml kyseliny octové, sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší к získání 426 mg vyčištěného produktu. К filtrátu se přidá 0,15 ml kyseliny mravenčí, vyloučené krystaly se odstředí a promyjí vodou к získání 505 mg produktu ještě vyšší čistotyí
Získaný produkt přechází do pastovité konsistence při teplotě 190 °C.
UV-spektra (EtOH, HC1 N/10):
Max. 239 nni E11 = 383 ε = 18 00Ú
Max. 254 nm Eii = 384 ε = 18 000 Infl. 280 nm Ei! = 249
NMR-spektrum (DMSO, 60 MHz):
ppm 3,95 (N-ОСНз),
7,45 (proton thiazolového cyklu).
P ř í к 1 a d 1 6
Sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazO29 9-8 «7 8 ly 1) -2-methoxyiminoacety I ] aminoj-3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl.)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn
К roztoku 2,3 g isomeru syn kyseliny 7-[2-(.2-aminó-4-thiazolyl)-2-methoxyimiňoaicetyl ] amino-3- [ 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ýlj thiomethy 1 ] -3-cef em-4-karboxy lové, připravené v příkladu 2, v 5 ml acetonu se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného к dosažení pH 7. К roztoku se přidá 0,4> g' -aktivního uhlí, směs se míchá po dobu 5jminut, načež' se aktivní uhlí odfiltruje a naJ filtru se promyje směsí vody a acetonu $ objemovém poměru 1:1.
К odbarvenému filtrátu se přidá 50 ml e$hanolu a roztok se zahustí к suchu za vakua při- teplotě 30 °C. Zbytek se rozmíchá s-5 ml ethanolu, nerozpuštěné krystaly se v ethanolu rozetřou a odstředí, odstředěné krystaly se promyjí ethanolem a poto-m etherem: Získá se 1,3 g požadovaného produktu.
Analýza:
Vypočteno:
- <..4,18 %-Na;
Nalezeno: · ·>·· 4,70 %'Na.
UV-spektrum v ethanolu:
1 tna:č 235 nm Ei1= 360 ε = 19 800
265 nm Ei1 = 322 ε = 17 700 infl. 280 nm Ei1 = 295 v ethanolickém roztoku N/10 kyseliny chlorovodíkové:
infl. 218 nm· Ei1 = 244 max. 266-267 nm Ей = 406 ε=22 300 infl. 280 nm Ei1 = 363
РШкЧаОО 17
Sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-ammo-4-řhiázolyl)-2-methoxyiminoacetyl]amino|-3^ [· (T-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-Ěeiěih-4;karboxylové, isomer syn.
Ke směsi 3,55 g kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolyÍ) -2-methoxyiminoacetyl ] amino-34 (l-methyltetrazol-5-yl (thiomethyl ]-3cefém-4-karboxylové ve formě isomeru syn, připravené podle příkladu 4, a 7 ml methariÓlílůsě přidá 7 ml molárního vodného roztoků liýdfbgeňuhličitanu sodného. Směs se iňfcříá po dobu 5 minut při teplotě -místnosti/nerozpustný podíl se odfiltruje a na filtru promyje dvakrát směsí vody a methanolu v Objeiňovém poměru 1:1.
:iK filtrátu!se přidá za míchání 85 ml ethantíltr, načež vykrystalizuje sodná sůl; ke směsi _šě'potom přidá 170 ml etheru, směs se míchá po dobu 10 minut. Krystaly se odstředí, promyjíve směsi ethanolu a etheru v objemovém poměru 1: li potom etherem a vysuší. Získá se· 3,26 g požadovaného produkt tu. uw: ’· ;Г*:П ·νϊΰ .
’ '.-г;,;·. . л-:. ·
Tento produkt se vyčistí takto:
. : ..- .· Surová sodná sůl se rozpustí ve 40 ml vody; к roztoku se přidá 0,6 ml kyseliny octové к dosažení pH 6,8 až 7. Roztok se zředí ethanolem, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku a při teplotě nižší než 35 stupňů Celsia. Zbytek se vyjme do· ethanolu a směs se odpaří к suchu.
Zbytek se vyjme do 16 ml methanolu a směs se zředí 160 ml acetonu, načež sodná sůl vykrystalizuje. Směs se míchá po dobu 5 minut, krystaly se odstředí, promyjí acetonem a potom etherem.
Získá se 2,3 g požadovaného· produktu. [a]D 20 = —13,5’°+1 (při 1%, ve vodě)
Analýza:
Vypočteno:
4,31 % Na,
Nalezeno:
4,8 % Na.
P ř í к 1 a d 1 8
Sodná sůl kyseliny 3-acetylthioméťhyL7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl ]amino}-3-cefem-4~ -karboxylové, isomer syn
Směs 4,5 g kyseliny 3-acétylthiomethyl-7([ 2- (2-amino-4-thiazolyi) -2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3-cefem-4-karboxylová ve formě isomeru syn, připravené podle příkladu 6, 9 ml methanolu a 9 ml molárního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve vodě se míchá po dobu 5 minut při teplotě místnosti. . Nerozpustný podíl se odfiltruje a na filtru promyje směsí methanolu a vody v objemovém poměru 1:1. К filtrátu se přidá za míchání 110 ml ethanolu,, načež sodná sůl vykrystalizuje. Směs se zředí 220 mililitry ethyletheru promíchá se a krystaly se odstředí, promyjí ; směsí ethanolu a etheru v objemovém poměru. 1: 1 a potom etherem a vysuší к získání požadovaného produktu.
Získaná sodná sůl se přečistí následujícím způsobem:
Látka se rozpustí ve 40 ml vody a pH roztoku se upraví na 6,8 až 7 přidáním několika kapek kyseliny octové. Roztok se zředí 100 ml ethanolu, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °C. Koncentrát se dvakrát promyje 50 ml ethanolu, načež se vysuší. Zbytek se rozpustí v 15 ml methanolu, nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se zředí 150 ml acetonu.
Sodná sůl vykrystalizuje, směs sé míchá po dobu 5 minut, načež se krystaly odstředí, promyjí acetonem a potom etherem a vysuší se za sníženého tlaku к získání 1,8 g požadovaného produktu.
[α]η20 = — 31°+2 (při 6% ve vodě)
Analýza:
Vypočteno:
4,65 % Na,
Nalezeno:
4,9 % Na.
UV-spektra v ethanolu:
шах. 235 nm
Ei1 ='419 infl. 300 nm
Ei1 =122 infl. 260 nm
El1=1343 v ethanolickém roztoku N/10 kyseliny chlorovodíkové:
infl. 230 nm Ε11='28Ο max. 263 nm El1 = 391 ε=19 700
Příklad 19
Mikrokrystalická sodná sůl kyseliny
3-acetylthiomethyl-7-( [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl]amino)-3-cefém-4-karboxylové, isorner syn
Smísí se 471,5 mg kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-j[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacety 1 ] aminoj-3-cef em-4-karboxylové ve formě isomerů syn, připravené podle příkladu 6, s 1,5 ml molárního roztoku bezvodého octanu sodného v bezvodém methanolu. Ke směsi se přidá 0,5 ml ethanolu, nerozpustný podíl se odfiltruje, к filtrátu se přidají 2 ml ethanolu a sodná sůl se nechá vykrystalizovat. Krystaly se odstředí, promyjí methanolem a potom vysuší v sušárně při teplotě 45 °C za vakua.
Získá se 0,25 g soli, která není hygroskopická.
Příklad 20
Kyselina 3-acetylthiomethyl-7-([ 2- (2-chloraceitamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino)-3-cefem-4-karboixylová, isorner syn
Stupeň A:
Kyselina 3-acetylthiomethyl-728
-{[ 2-(2-chlor acetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino]-3-cefem-4-kařboxylová, isorner syn
15,3 g kyseliny 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminooctové ve formě isofneru syn se smísí s 80 ml methylenchloridu. К této směsi se přidá při teplotě 5 °C 8 ml triéthyla-minu. Potom se při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku přidá 3,8 ml thlonylchloridu a 26 ml methylenchloridu. Směs se ponechá po dobu 15 minut při teplotě 0°C, potom se к ní přidá 7 ml triethylaminu. Konečně se při teplotě 0°C a pod atmosférou dusíku přidá roztok 14,4 g kyseliny 7-amino-3-acetylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylové ve 100 ml methylenchloridu a 14 ml triethylaminu. Směs se ponechá zahřát na teplotu 20 °C, načež se při této teplotě míchá po dobu 1 hodiny. Reakční roztok se destiluje к suchu za vakua při teplotě 30 až 35 °C. Zbytek se rozpustí ve 250 ml vody, roztok se nechá projít sloupcem aktivního· uhlí а к rezultujícímu roztoku se přidá 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odstředí a krystaly se promyjí vodou. Takto získaný surový produkt se suspenduje v 80 ml ethanolu. Ke vzniklé směsi se při teplotě 5 °C přidá 7 ml triethylaminu a za stálého míchání při téže teplotě ještě naráz 15 ml 4 N kyseliny sírové. Produkt vykrystalizuje po 15 minutách. Krystaly se odstředí, promyjí ethanolem a potom etherem a vysuší za vakua к získání požadovaného produktu.
Stupeň B:
Kyselina 3-acetylthiomethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-ťhiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3-cefem-4-karbO’Xylové, isorner syn
Připraví se suspenze 5,48 g kyseliny, získané ve stupni A, a 912 g močoviny v 10,6 mililitrů vody. Při teplotě 20 °C se к této suspenzi přidá 1 g hydrogenuhličitanu draselného. Po rozpuštění pevného podílu se roztok míchá po dobu 6 hodin při teplotě 20 °C pod atmosférou dusíku. Po asi jedné a půl hodině se vyloučí gumovitá sraženina. Ke vzniklé směsi se potom přidá 30 ml vody a 3 ml kyseliny mravenčí. Směs se ochladí na teplotu 5 °C a odstředí. Pevný podíl se promyje 10%-ním vodným roztokem kyseliny mravenčí. Zbytek se rozpustí při teplotě 5 °C ve 30 ml vody obsahující triethylamin. Při teplotě 5 °C se к roztoku přidají 3 ml kyseliny mravenčí. Vyloučená sraženina se odstředí, promyje vodou, obsahující kyselinu mravenčí. Vodné fáze se spojí a odbarví aktivním uhlím. Získá se jasně žlutý roztok, který se saturuje síranem amonným. Vyloučená sraženina se odstředí a promyje vodou к získání sraženiny A.
Rezultující matečný louh se opětovně na209878 sytí síranem amonným k vyloučení sraženiny, která se odstředí a třikrát promyje vodou k získání sraženiny . B. Sraženiny A a B se spojí. Vyjmou se do ethanolu, míchají jednu hodinu při teplotě 20 °C a ponechají 16 hodin při teplotě 0 °C. Směs se odstředí, pevný podíl se promyje ethanolem a etherům a vysuší za vakua k získání požadovaného produktu ve formě isomeru syn. Tento produkt je identický s produktem, získaným v příkladu 6.
Kyselina 2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyim.inooctová ve formě isomeru syn, která byla použita jako výchozí látka v příkladu 20, byla připravena následujícím způsobem:
Stupeň a:
2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminooctan ethylnatý, isomer syn
45,8 g 2-(2-amino-4-thiazolyl]'-2-methoxyiminooctanu ethylnatého ve formě isomeru syn se Smísí s 200 ml methylenchloridu. Oddestiluje · je jej 20 ml za účelem vysušení, rezultující roztok se ochladí na teplotu 10 stupňů Celsia, načež se k němu přidá 50 mililitrů pyridinu a potom ještě 41 g anhydridu .kyseliny monochloroctové za mírného zahřívání až do· rozpuštění přidané látky. Roztok se nechá šest hodin při teplotě 20 °C pod atmosférou dusíku, přidá se k němu 5 ml vody, promíchá se a vlije do 300 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Supernatant se odlije, zbytek se extrahuje methylenchloridem, extrakt se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným a opět vodou, vysuší, nechá se projít přes sloupec aktivního uhlí a zahustí, načež se k němu přidá 300 ml isopropyletheru. Produkt vykrystaluje. · Směs se zahustí k získání husté pasty, která se ochladí, .odstředí, promyje isopropyletherem, vysuší k získání 45,4 g produktu. Teplota tání získaného produktu je 113 °C.
Čistý vzorek se získá rekrystalizací ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru.
Teplota tání je 118 °C.
NMR-spektrum [CDC13.60 MHzj: O ídt) (í) S^N O . , ti (<z) ^ОСНЪ (b) (a) triplet centrovaný na 1,38 ppm, J = 7 Hz (b) singlet 4,05 ppm (cj kvardruplet centrovaný na 4,44 ppm,
J = 7 Hz (d) singlet 4,33 ppm (ej singlet 7,27 ppm (f) singlet 9,95 ppm
Stupeň b:
Kyselina 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl]-2-methoxyiminooctová, · isomer .syn g produktu, získaného ve stupni a, se . smísí s 230 ml absolutního ethanolu. K této směsi se při teplotě 20 °C pod atmosférou dusíku přidá · 30 ml nasyceného roztoku hydroxidu sodného. Nejdříve se produkt rozpustí a potom začne krystalizovat sodná sůl. Po· šesti hodinách se krystaly odstředí a promyjí. Získaná sůl se rozpustí ve vodě, roztok se ochladí, přidá se k němu 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, saturuje se přidáním chloridu .sodného, extrahuje se octanem ethylnatým, obsahujícím 10 % ethanolu. Extrakt se vysuší, nechá se projít sloupcem aktivního uhlí, destiluje se za vakua, zbaví vody pomocí benzenu, vyjme se methylenchloridem a destiluje k suchu; zbytek se vyjme methylenchloridem, ochladí a pevný podíl se odstředí a vysuší k získání 34,5 g požadovaného produktu.
Teplota tání získaného produktu je 200 °C.
Produkt se přečistí rekrystalizací ze směsi acetonu a isopropyletheru.
Analýza: CaHsOdNsClS [277,68]
Vypočteno·:
C 34,60 %, H 2,90 %, N 15,13 %,
Cl 12,77 %, S 11,55 %,
Nalezeno:
C 34,8 «/o, H 2,8 %, N 14,8 %, Cl 12,6 %, S 11,5 %.
КМЙ--рек1гцш (DMSO, 60 MHz):
O íb)
H-N~C-CH,-Ct !&sXN H 'cScoH V осН 3Ы [a] singlet 3,92 ppm.
[b] singlet 4,38 ppm [c] singlet přibližně 5 ppm
200878 (d) : singlet 7,58 ppm (e) singlet 12,6 ppm
Příklad 21
Byl vyroben injekční preparát složení:
— kyselina 7-[[ 2-(2-amino-4-
-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl]amino}-3-[ (1-methyltetrazol-5-y 1) thiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová 500 mg — sterilní vodné vehikulum 5 ml
Příklad 22
Byl vyroben injekční preparát složení:
-r- ^yseliua' 3-acetylthiomethyi-7-{ [ 2-(2-amino-4-thiazoly 1) j -2-methoxyiminoace tyl lamino· -3-cefem-4-karboxylová 500 mg — sterilní vodné vehikulum 5 ml
Pří:k lad 2 3
Byl vyroben injekční preparát složení:
— sodná sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{ [ 2- (2-amino-4- . -thiazolyl)-2-methoxyimino: acetyl]amino}-3-cefem-4 я.-karboxylová 500 mg — sterilní vodné vehikulum . 5 ml
Přrk1 ad 2 4 , ;
Byly vyrobeny želatinové tobolky následujícího složení:
— kyselina 7-{[;2-(2-amino-4-thia- zolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] ; amino}-3- [ (1-methyltetr azol- · · :
-5-yl) thiomethyl ]-3-cefem-4- ox
-karboxylová 250r-mg
-- vehikulum doplňující každou · ч tabletu na 400 mg
·. . ..· í ·. .: .. ' . ...... j · .iCu Ώ .
Příklad 2 5 \ η n ; ;>
Bylyb vyrobeny želatinové tobolky nášl^ dujícího složení: *. '->'·: ,πχυ — kyselina 3-acetylthiomethyl-7--
-{·[ 2- (2-amino-4-thiazoly 1)-2-: 1 ; -methoxyiminoacetyllamino}-· ’3-cefem-4^karboxylo.vá 250 mg — vehikulum doplňující každou tabletu, na 400 mg
Výsledky farmakologických pokusů se sloučeninami podle vynálezu.. ·
A) Aktivita in vitro:
Diluční metoda' -b ' Připraví se série zkumavek, do nichž se rozdělí totéž množství sterilního živného roztoku, Do každé ze zkumavek se přidá zvětšující se množství zkoumané látky a potom se každá ze zkumavek naočkuje určitým bakteriálním kmenem. Po inkubaci 24 nebo 48 hodin v inkubátoru při 37 °C je určena inhibice růstu baks terií ' pomocí prosvěcování^ což umožní игч čit minimální inhibiční koncentraci (CLM.I. concentration minimals inhibitrice*):, vy1 jádřenou v ^ug/ml. --1
V následující tabulce jsou shrnuty získané výsledky:
Sloučenina podle příkladu 2
KMEN 24 hod. C.M.I. v ^g/ml 48 hod.
Staphylococcus aureus ATCC 6538 citlivý na penicilín <.· 1 1
Staphylococcus aureus UC 1128 odolný vůči penicilinu 2 2
Staphylococcus aureus exp. č. 54 146 2 2.
Streptococcus pyogenes A 561 ^0,02 á0,02
Streptococcus faecalis 5432 1 2
Streptococcus faecalis 99 F 74 2 5
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,6 1
KMEN C.M.I. v ug/ml
24 hod. 48 hod.
Escherichia co-lli
ATCC 9637
citlivá na tetracyklin 0,6 0,6
Escherichia coli
ATCC 11 303
odolná vůči tetracyklinu 0,1 0,2
Escherichia coli Exp.
TO26B6 0,4 0,4
Escherichia coli R 55
123 D
odolná vůči gentamycinu,
tobramycinu 0,4 0,4
Klebsiella pneumoniae
Exp. 52 145 0,05 0,1
Klebsiella pneumoniae 2536
odolná vůči gentamycinu 0,6 1
Próteus mirabilis (indol — )
A 235 0,2 0,2
Salmonella Typhimurium 420 0,6 0,6
Enterobacter Cloacae 681 40 40
Providencia Du 48 2 5
Serratia 2532
odolná vůči gentamycinu 1 1
sloučenina podle · příkladu 4
KMEN C.M.I. v jíg/ml
24 hod. 48 hod.
Staphylococcus aureus
ATCC 5638
citlivý na penicilín 1 1
Staphylococcus aureus UC 1128 odolný vůči penicilinu 2 2
Staphylococcus aureus exp. č. 54 146 2 2
Streptococcus pyogenes A 561 <0,02 <0,2
Streptococcus faecalis 5 432 2 2
Bacillus subtilis ATCC 6 633 2 · 5
Escherichia coli ATCC 9 637 citlivá na tetracyklin 0,4 0,4
Escherichia coli ATCC 11 303 odolná vůči tetracyklinu 0,05 0,05
Escherichia coli Exp. TO26B6 0,2 0,2
Escherichia coli R 55 123 D odolná vůči gentamycinu, tobramycinu 0,2 0,2
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 lčř 0,02 0,02
Klebsiella pneumoniae 2536 odolná vůči gentamycinu 0,4 ' 0,6
Próteus mirabilis (indol—) A 235 0,05 0,05
Próteus vulgaris (indolů) A 232 3 20
Salmonella typhimurium 420 0,2 0,2
Enterobacter cloacae ' 681 20 20
ProvidonGia Du 48 2 2
Pseudomonas 3 935 Exp. SG 20 40
Serratia 2 532 odolná vůči gentamycinu 1 1
Sloučenina podle příkladu 6
C.M.I. v <g/ml
KMEN
24 hod. 48 hod. .
Staphylococcus aureus ATCC 6538
citlivý na penicilín Staphylococcus aureus UC 1128 2 2
odolný vůči penicilinu 5 5
Staphylococcus aureus exp. č. 54 146 Streptococcus pyogenes 2 2
A 561 Streptococcus faecalis á0,02 á0,02
5 432 5 5
Streptococcus faecalis 99 F 74 5 >40 4
Bacillus subtilis ATCC 6 633 Escherichia coli ATCC 9 637 1 2 *
citlivá na tetracyklin Escherichia coli ATCC 11 303 0,6 0,6
odolná _ vůči tetracyklinu Escherichia coli 0,1 . 0,1
Exp. ΤΟ26Β6 Escherichia coli 0,4 0,4
R 55 123 D odolná vůči gentamycinu, tobramycinu Klebsiella pneumoniae 0,6 0,6
Exp. 52 145 Klebsiella pneumoniae 2 536 0,1 0,1
odolná vůči gentamycinu Próteus mirabilis 1 2
(indol—) A 235 Próteus vulgaris 0,05 0,1
(indol·-) A 232 5 10
Salmonella typhimurium 420 0,4 0,4
Enterobacter cloacae 681 10 20
Providencia Du 48 Serratia 2 532 10 10
odolná vůči gentamicinu 1 2
Sloučenina podle příkladu 17
KMEN C.M.I. v /zg/ml
24 hod. 48 hod..
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 citlivý na penicilín 20' 20
Staphylococcus aureus UC 1128 odolný vůči penicilinu 40 100
Staphylococcus aureus exp. č. 54 146 40 40
Streptococcus pyogenes A 561 0,2 0,2
Streptococcus faecalis 5 432 >100 >100
Streptococcus faecalis 99 F 74 >100 >100
Bacillus subtilis ATCC 6 633 5 20
Escherichia coli ATCC 9 637 citlivá na tetracyklin 40 40
Escherichia coli ATCC 11 303 odolná vůči tetracyklinu 5 5
Escherichia coli Exp. ΤΟ26Β6 20 40
Escherichia coli R 55 123 D odolná vůči gentamycinu, tobramycinu 40 40
Klébsiella pneumoniae Exp. 52 145 40 40
Klebsiella pneumoniae 2 536 >100 >100
odolná vůči gentamycinu Próteus mirabilis (indol—) A 235 5 40
Próteus vulgaris (indol-)-) A 232 >100 >100
Salmonella typhimurium 420 40 40
Enterobacter cloacae 681 40 100
Providencia Du 48 >100 >100
Serratia 2 532 odolná vůči gentamycinu >100 >100
A
Sloučenina podle příkladu 10
KMEN hod.
Staphylococcus aureus
ATCC 6 538 citlivý na penicilín20
Staphylococcus aureus
UC 1128 odolný vůči penicilinu40
Staphylococcus aureus exp. č. 54 14640
Streptococcus pyogenes
A 5610,05
Streptococcus faecalis
43220
Streptococcus faecalis
F 7420
Bacilus subtilis
ATCC 6 63320
Escherichia coli
ATCC 9 637 citlivá na tetracyklin0,6
Escherichia coli
ATCC 11 303 odolná vůči tetracyklinu0,2
Escherichia coli
Exp. ТОгбВб0,4
Escherichia coli
R 55 123 D odolná vůči gentamycinu, tobramycinu0,6
Klebsiella pneumoniae
Exp. 52 1450,1
Klebsiella pneumoniae 2536 odolná vůči gentamycinu0,6
Próteus mirabilis (indol—) A 2350,1
Próteus vulgaris (indol+) A 2323
Salmonella typhimurium 4200,6
Providencia Du 482
Serratla 2 532 odolná vůči gentamycinu5
C.M.I. v ^g/ml hod.
40
0,05 >40 >40 « >40
0,6
0,2
0,6
0,6
0,1
0,2
0,6
-09878 Sloučenina podle příkladu 15
KMEN C.M.I. v ^g/rnl
24 hod. 48 hod.
Staphylococcus aureus ATCC 6 538
citlivý na penicilín St'a'pholococcus aureus UC 1128 >100 >100
odolný vůči penicilinu Staphylococcus aureus >100 >100
exp. č. 54 146 >100 >100
Streptococcus pyogenes A 561 2 3
Streptococcus faecalis 5 432 >100 >100
Streptococcus faecalis 99 F 74 Bacilus subtilis >100 >100
ATCC 6 633 >100 >100
Escherichia coli ATCC 9 637 citlivá na tetracyklin Escherichia coli ATCC 11 303 >100 >100
odolná vůči tetracoklinu Escherichia coli >100 >100
Exp. TO26B6 Escherichia coli R 55 123 D >100 >100
odolná vůči gentamycinu, torramycinu >100 >100
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 Klebsiella pneumoniae 2536 100 100
odolná vůči gentamycinu Próteus mirabilis >100 >100
(indol—) A 235 Próteus vulgaris 20 40
(indol+) A 232 >100 >100
Salmonella topeimurium 420 >100 >100
Providencia Du 48 Serratia 2 532 >100 >100
odolná vůči gentamycinu >100 >100
Sloučenina podle příkladu 21
KMEN C.M.I. v μυ/ml 48 hod.
24 hod.
Stapeolococcus bílý patogenní 69 396 Staphylococcus bílý 2 2
21 976 3 . 5
Stapey-ococcus zlatý 68 666 3 5
Escherichia coli 73 316 0,2 0,2
Escherichia coli 72 806 1 1
Esceericeia coli 69 916 0,4 0,4
Escherichia coli 69 886 0,6 1
Esceerίceia coli 68 696 0,4 0,4
Escherichia coli 68 956 0,4 0,4
Esceericeia coli 21 976 0,6 0,6
Esceericeia coli 19 976 0,6 0,6
В) pokusná infekce kmenem Escherichia coli TCheBe
Byl zkoumán účinek sloučenin z příkladů 6 a 10 na pokusně vyvolanou infekci u myší kmenem Escherichia Coli. Skupiny po 10 myších samečcích průměrné hmotnosti 22 g byly infikovány intraperitoneální injekcí 0,5 ml kultury kmene Escherichia coli ТОгбВб Pasteurova Institutu, která byla pěstována po 24 hodin v živném bujenu a zředěna destilovanou vodou v poměru 1:
: 5,5.
Po uplynutí jedné, pěti a dvaceti čtyř hodin od této injekce bylo myším podáno podkožně nebo per os určené množství zkoumané látky.
Po dobu 8 dní byla zaznamenávána úmrtnost myší. Byly získány následující výsledky.
i ’ Úmrtnost po . . hodinách Přežívající
Způsob podávání po 8 dnech
21,5 24 24,5 25,5 28 47 54 70 5d 6d
>N >N >N >tN >N >N >N C/3 cn co
O O O O O O O O O o O
Pí PO PO p; Pí Pí Pí Pí
TJ -o TJ TZJ Ό Ό Ό Ό f-í U Pí
O O o o O O O O Φ Φ CD
P & P P P P P P P P P
P bo s CO bO Д CO bO Й co bO P o P b0 P o P M o 6 P bo o P p Ž)p S p
P CD LO tj Ό p TJ R -P P TJ in Ti P T5 ID TJ R TJ·
CD <-*< qj o cd τ—1 P CO —j CO P P R co — LO cd со д io R
>CO t-l 5 CD Ξ CD P o' P θ' 3 θ Pí °Pí o“ 3 ° 3 o~ ϋ
Γ* Pí 0 N p X p X P X P X P X Xi—1 P X p X P X \r— X P S/ x P k/ \f1 X ρ
N > P i CO P CO P co P co P co P 00 P co P CO P cn Oj
C] Pokusná infekce kmenem Klebsiella pneumoniae
Byl zkoumán účinek sloučenin podle příkladů 4 a 6 na pokusně vyvolanou infekci způsobenou Klebsiellou pneumoniae u myší. Skupiny po 10 myších ’ samečcích průměrné hmotnosti 21 g byly infikovány kulturou kmene Klebsiella pneumoniae 52 145 vypěstovanou na živném bujónu. Bylo· po užito- 0,5 ml kutury zředěné destilovanou vodou v poměru 1: 1000 podané cestou intraperiitoneální.
Podkožně bylo· podáno po 1/2, 4, 8, 24 a 32 hodinách pět injekcí · určeného množství zkoumané látky.
V průběhu 10 dní byla zkoumána úmrtnost myší. Byly nalezeny následující výsledky:
i
Podá- Úmrtnost po . . hodinách Prežívavaná 28,5 32 46 48 49 49,5 120- jící po látka dnech
I.
Zkušební skupina 115
Příklad 4
5X0,1 mg
Příklad 4
5X0,25 mg
Příklad 6
5X0,25 mg
Příklad 6
5X0,5 mg Příklad 6 5X1 mg
Dj Pokusná infekce vyvolaná Klebsiellou pneumoniae
Byl zkoumán účinek sloučenin podle příkladů 19 a 21 na infekci vyvolanou Klebsiellou pneumoniae u myší.
Skupiny po 10 myších samečcích průměrné hmotnosti 21,5 g byly infikovány intraperitoneální injekcí 0,5 ml kultury kme111 0/10
9/10
10/10
10/10
10/10
10/10 ne Klebsiella pneumoniae 52 145, pěstované 24 hodin v - živném prostředí a zředěné v poměru 1: 1000 - destilovanou vodou.
Po 1, 5 a 24 hodinách bylo podánoi podkožní cestou určené množství zkoumané látky.
Po dobu 10 dní byla sledována úmrtnost myší. Dosažené výsledky -podává následující tabulka:

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido]cefalosporanové obecného vzorce I (I) ve kterém R představuje bud zbytek —CH2—S—R‘ ve kterém
    R‘ představuje buď acylovou skupinu mající 2 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek 2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl nebo zbytek 1-methyltetrazolyl anebo R představuje alkylový zbytek, mající 1 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylový zbytek mající 3 až 5 atomů uhlíku,
    R2 představuje nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
    A představuje atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku, farmaceuticky přijatelné aminované organické báze, skupina OR2 se nachází v poloze syn, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II isomer syn, kde
    R‘i představuje skupinu snadno eliminovatelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, jako je například zbytek terc.butoxykarbonylový, tritylový, benzylový, dibenzylový, trichlorethylový, benzyloxykarbonylový nebo formylový, anebo představuje skupinu chloracetylovou,
    R2 má význam uvedený výše nebo funkčím derivátem této sloučeniny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV isomer syn, ve kterém
    Ri‘, R2 a A‘ mají výše uvedený význam, načež na sloučeninu obecného vzorce IV podle potřeby působí thiomočovinou, činidlem kyselé hydrolýzy, nebo činidlem hydrogenolýzy nebo oběma těmito činidly podle hodnoty Ri‘ a A‘, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I“ ve kterém
    R má význam uvedený výše a
    A‘ představuje atom vodíku nebo skupinu snadno eliminovatelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, jako je například zbytek benžhydrylový, terc.butylový, benzylový, para-methoxybenzylový, trichlorethylový, působí kyselinou obecného vzorce III
    O isomer syn, odpovídající látce obecného vzorce I, ve kterém A představuje atom vodíku a R a R2 mají význam uvedený výše, a tato sloučenina obecného vzorce I“ se v případě potřeby přemění v sůl, čímž se získá látka obecného vzorce I, ve kterém A představuje ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceuticky přijatelnou aminovanou organickou bázi.
  2. 2. Způsob výroby podle bodu 1 vyznačující se tím, že jestliže Ri* představuje skupinu snadno eliminovatelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou a A‘ představuje atom vodíku nebo skupinu snadno eliminovatelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, na sloučeninu obecného vzorce IV se působí činidlem kyselé hydrolýzy nebo hydrogenolýzy nebo oběma těmito činidly v závislosti na hodnotách Ri* a A‘, čímž se získá látka obecného vzorce I“, která se popřípadě přemění v sůl.
CS771971A 1976-03-25 1977-03-24 Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid CS209878B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS782969A CS209879B2 (cs) 1976-03-25 1978-05-10 Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7608690A FR2345153A1 (fr) 1976-03-25 1976-03-25 Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209878B2 true CS209878B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=9170952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS771971A CS209878B2 (en) 1976-03-25 1977-03-24 Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4476122A (cs)
JP (5) JPS52116492A (cs)
AR (2) AR219916A1 (cs)
AT (1) AT350182B (cs)
AU (1) AU509857B2 (cs)
BE (1) BE852860A (cs)
CA (1) CA1334407C (cs)
CH (2) CH622800A5 (cs)
CS (1) CS209878B2 (cs)
DD (2) DD130788A5 (cs)
DE (3) DE2713272C2 (cs)
DK (1) DK161253C (cs)
ES (2) ES457115A1 (cs)
FR (1) FR2345153A1 (cs)
GB (1) GB1581184A (cs)
GR (1) GR63125B (cs)
HK (1) HK21582A (cs)
HR (1) HRP931392B1 (cs)
HU (1) HU173005B (cs)
IE (1) IE45130B1 (cs)
IL (1) IL51670A (cs)
IT (1) IT1077500B (cs)
LU (1) LU77014A1 (cs)
MX (1) MX5129E (cs)
NL (2) NL7703219A (cs)
NZ (1) NZ183692A (cs)
OA (1) OA05606A (cs)
PL (2) PL124945B1 (cs)
PT (1) PT66353B (cs)
SE (1) SE439485B (cs)
SU (2) SU791246A3 (cs)
YU (2) YU41573B (cs)
ZA (1) ZA771664B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2345153A1 (fr) 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB1576625A (en) * 1976-04-12 1980-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
FR2367756B1 (fr) * 1976-04-12 1985-07-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives 2-alcoxyamino-2-(amino-1,3-thiazolyl) acetiques et leur utilisation
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
JPS6011714B2 (ja) 1977-02-17 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
JPS53101393A (en) 1977-02-17 1978-09-04 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
JPS53103493A (en) 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2410655A1 (fr) * 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4200745A (en) 1977-12-20 1980-04-29 Eli Lilly And Company 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins
JPS5498795A (en) * 1978-01-13 1979-08-03 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
FR2421907A1 (fr) * 1978-04-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE2945248A1 (de) * 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
JPS5579393A (en) * 1978-12-11 1980-06-14 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
JPS55133385A (en) * 1979-04-03 1980-10-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
IL61458A0 (en) * 1979-12-07 1980-12-31 Erba Farmitalia N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2479229B1 (fr) * 1980-03-26 1986-01-17 Clin Midy Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
DE3177090D1 (en) * 1980-12-31 1989-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS57163386A (en) * 1981-08-13 1982-10-07 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its production
US4576938A (en) * 1981-12-08 1986-03-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cephalosporin compound and process for preparing the same
JPS60215690A (ja) * 1984-04-09 1985-10-29 Meiji Seika Kaisha Ltd セフアロスポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤
JPS60178891A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Kureha Chem Ind Co Ltd セファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
EP0238060B1 (en) 1986-03-19 1992-01-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
GB8819104D0 (en) * 1988-08-11 1988-09-14 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH01265093A (ja) * 1988-10-12 1989-10-23 Sankyo Co Ltd 経口用セフアロスポリン化合物
US5261314A (en) * 1988-12-05 1993-11-16 Hirotaka Manufacturing Co., Ltd. Directional control valve for pneumatic cylinder
KR940000112B1 (ko) * 1990-07-05 1994-01-05 주식회사 대웅제약 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법
WO2013109205A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical tablet formulations comprising cefetamet
CN108586491B (zh) * 2017-12-26 2021-03-02 山东裕欣药业有限公司 一种盐酸头孢他美酯的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024137A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1453049A (en) * 1973-08-21 1976-10-20 Glaxo Lab Ltd Cephalosporing antibiotics
NZ176206A (en) * 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2345153A1 (fr) 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
DE2759885C2 (de) 1985-06-27
PT66353B (fr) 1979-01-18
ZA771664B (en) 1978-04-26
US4476122A (en) 1984-10-09
AU509857B2 (en) 1980-05-29
JPS58192890A (ja) 1983-11-10
DD134526A5 (de) 1979-03-07
FR2345153A1 (fr) 1977-10-21
PL118475B1 (en) 1981-10-31
PL124945B1 (en) 1983-03-31
PL196886A1 (pl) 1979-07-16
JPS638116B2 (cs) 1988-02-19
JPS52116492A (en) 1977-09-29
SU795482A3 (ru) 1981-01-07
MX5129E (es) 1983-03-25
DK161253C (da) 1991-12-09
AU2360877A (en) 1978-09-28
CA1334407C (fr) 1995-02-14
GR63125B (en) 1979-09-17
IE45130L (en) 1977-09-25
FR2345153B1 (cs) 1979-10-05
BE852860A (fr) 1977-09-26
IE45130B1 (en) 1982-06-30
YU72577A (en) 1983-10-31
IT1077500B (it) 1985-05-04
SU791246A3 (ru) 1980-12-23
IL51670A0 (en) 1977-05-31
DE2713272C2 (de) 1983-01-20
IL51670A (en) 1981-07-31
SE439485B (sv) 1985-06-17
AR220333A1 (es) 1980-10-31
YU189382A (en) 1983-01-21
ES457115A1 (es) 1978-08-16
PT66353A (fr) 1977-04-01
HK21582A (en) 1982-05-28
AR219916A1 (es) 1980-09-30
CH623590A5 (cs) 1981-06-15
CH622800A5 (cs) 1981-04-30
NZ183692A (en) 1979-10-25
JPH0322849B2 (cs) 1991-03-27
DK129477A (da) 1977-09-26
HU173005B (hu) 1979-01-28
YU41573B (en) 1987-10-31
DD130788A5 (de) 1978-05-03
JPH0257072B2 (cs) 1990-12-03
JPS568392A (en) 1981-01-28
AT350182B (de) 1979-05-10
ATA211177A (de) 1978-10-15
US4396618A (en) 1983-08-02
LU77014A1 (cs) 1977-10-03
DE2760156C2 (cs) 1987-08-27
NL7703219A (nl) 1977-09-27
DE2713272A1 (de) 1977-10-06
JPS6229436B2 (cs) 1987-06-25
JPS62174084A (ja) 1987-07-30
GB1581184A (en) 1980-12-10
ES469116A1 (es) 1978-11-16
OA05606A (fr) 1981-04-30
SE7702909L (sv) 1977-09-26
JPS62174018A (ja) 1987-07-30
DK161253B (da) 1991-06-17
NL8004943A (nl) 1980-11-28
YU43087B (en) 1989-02-28
HRP931392B1 (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS209878B2 (en) Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid
NL192041C (nl) Geneesmiddel met antibacteriële werking, alsmede 7-£2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(veretherd oxyimino)-aceetamido|-3-cefem -4-carbonzuurderivaten.
KR840001776B1 (ko) 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법
US4202893A (en) Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
KR830000835B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
DK161082B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomere oximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre
SE437522B (sv) (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)-acetamido/-3-(substituerad tiometyl)-cefalosporinsyra samt legre alkanoylalkyl estar/etrar derav
JPH0246565B2 (cs)
US5202315A (en) Cephalosporin compounds
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
IE69040B1 (en) Crystallized cephem-acid addition salts and a process for the preparation thereof
JPS6337116B2 (cs)
DK162718B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser
GB2083461A (en) 7-beta-(alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)-3-((1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and c1-c6 alkyl derivatives thereof
HU181961B (en) Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids
US4007176A (en) Cephalosporin derivatives
RU2201933C2 (ru) Антибактериальные замещенные 7-ациламино-3-(метилгидразоно)метилцефалоспорины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, промежуточные соединения и способ лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами
US4311842A (en) Cephalosporin compounds
CS213385B2 (en) Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid
EP0883621A1 (en) Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
US4003893A (en) 3-Heterothio[(thioalkyl)thioacetyl]cephalosporanic derivatives
US4283398A (en) Cephalosporins
US3946001A (en) (Carbamoylthi oacetyl)cephalosporin derivatives
US4201781A (en) Substituted 7[s-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine carboxamido acetamido]cephalosporins
CS207575B2 (en) Method of preparation of new oxime derivates of the 7-aminothiazolylacetamidocephalsporan acid