SU791246A3 - Способ получени производных 7-/2-(2аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты - Google Patents

Способ получени производных 7-/2-(2аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU791246A3
SU791246A3 SU772462904A SU2462904A SU791246A3 SU 791246 A3 SU791246 A3 SU 791246A3 SU 772462904 A SU772462904 A SU 772462904A SU 2462904 A SU2462904 A SU 2462904A SU 791246 A3 SU791246 A3 SU 791246A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
acid
group
product
added
water
Prior art date
Application number
SU772462904A
Other languages
English (en)
Inventor
Эймес Рене
Лютц Андре
Original Assignee
Руссель-Юклаф (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф (Фирма) filed Critical Руссель-Юклаф (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU791246A3 publication Critical patent/SU791246A3/ru
Priority to MD94-0278A priority Critical patent/MD248C2/ru
Priority to MD94-0270A priority patent/MD226C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

или с функциональным производным этой кислоты, где Rj - хлорацетил или защитна  группа, така  как тритил , и R имеет значени , указанные выше, в среде растворител  в присутствии основани  при температуре от (-35) С .до комнатной и полученное соединение обрабатывают тиомочевиной и/или подвергают кислому гидролизу и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде со ли щелочного металла или органического амина. При предпочтительном образе выпол нени  способа продукт форглулы (||) подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы (III), таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты, причем ангидрид мо жет быть образован на месте действием изобутилового эфира хлоругольной кислоты или дициклогексилк рбодиими да на кислоту. Можно также употребл ть другие ггшогениды или другие ан гидриды, образованные на месте дейст вием других алкил ных эфиров.хлоругольной кислоты, диалкилкарбодиими да или другого дйциклоалкилкарбодиим да. Можно также употребл ть другие производные кислот, такие как азид, амид или сложный эфир кислоты, образованный , например с оксисукциними дом, П-нитрофенолом или 2,4-динитрофенолом . В случае, когда реакцию продукта формулы (II) ведут с галогенидом кислоты общей формулы (III) или с ангидридом, образованным с изобутиловьпи эфиром хлоругольной ки лоты, предпочтительно действуют в присутствии щелочного средства. В качестве щелочного средства можно выбрать, например, карбонат щ лочного метсшла или третичное органическое основание, такое как N-ме±илморфолин , пиридин или триалкилам как триэтиламин. Кислый гидрйлиз предпочтительно осуществл ют в сред растворител  при температуре от ком натной до температуры кипени  реакц онной смеси. В качестве средства кислого гидро лиза можно привести муравьиную, трифторуксуснуюили уксусную кислоту. Эти кислоты могут употребл тьс  либо безводными, либо в водном раст воре . Можно также употребл ть систе му цинк-кислота. Предпочтительно употребл ют сред ство кислого гидролиза такое, как безводна  трифторуксусна  кислота или водные растворы муравьиной или уксусной кислот. Превраще ние целево го продукта в соль может быть осуществлено действием на эти кислоты неорганическим основанием, таким как гидроокись натри  или кали  или бикарбонат натри , или солью замещенной или незамещенной алифатическо . карбоновой кислоты, такой как дизтил уксусна  кислота, этилгексанова  кислота или, особенно, уксусна  кислота. Предпочтительными сол ми  вл ютс  соли натри . Превращение в соль может быть также получено действием органического основани , такого как триэтиламин или диэтиламин. Дл  получени  солей можно также употребл ть сольваты свободных кис-, лот в качестве исходных продуктов вместо свободных кислот. Превращение в соль предпочтитель ,но ведут в растворителе или в смеси растворителей, таких как вода, ЭТИЛОВЫЙ эфир, метанол, этанол или ацетон. Соли образуютс  в аморфной или в кристаллической форме, в зависимости от употребл емых реакционных условий . Кристсшлические соли предпочтительно получают, подверга  взаимодействию свободные кислоты с одной из солей вышеупом нутых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натри . При получении соли натри  реакцию ;ведут в подход щем органическом раст|ворителе , таком как метанол, т.е. растворителе, который может содержать маленькие количества воды. I Приведенные примеры иллюстрируют ролучение как целевых, так и исходных продуктов. Пример 1. 7-t2-(27Tpитилaминo-4-тиaзoлил-2-мeтoкcииминoaцeтил ) амино -3- Г(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил )тиoмeтилJ-цel)-3-eм-4-кapбoнoвa  кислота. Смешивают 2,5 г соли натри  2-(2-тритиле1Мино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты с 40 мл хлористого метилена и 5 мл 2н. раствора сол ной кислоты. Декантируют, промывают водой, сушат и крнцентрируют. Сырую кислоту раствор ют в 30 мл сухого тетрагидрофурана. Прибавл ют 0,7 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 45 минут при комнатной температуре, отсасывают образовавшуюс  дициклбгексилмочевину, охлаждают до (-sfc и прибавл ют раствор 0,895 г 7-амино-З- (2-метил-1,3,4-тиадйазол-5-ил ) - тиометил цеф- З-ем-4 -карбоновой кислоты и- 20 МП волы и 0,9 мл триэтиламина, предварительно охлажденного до 0°С. Дают подн тьс  до комнатной температуры в течение ч- 30 мин, отгон ют тетра-гидрофуран , прибавл ют 40 мл хлористого метилена, проливают сол ной кислотой, а затем водой, сушаФ и концентрируют досуха. Остаток растворйют в 3 мл диоксаНа .и прибавл ют по капл м 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натри , перемешивают 30 мин, фильтруют, пронывают эфиром, рекуперируют 0,554 г исходного продукта в виде соли натри , отгон ют диоксан, забирают хло- ристым метиленом, промывают 1 н. .раствором сол ной кислоты, а затем водой, сушат и концентрируют досуха . Растирают в эфире, отсасывают, промывают и получают 1,9 г сырого продукта.
Перемешивают этот продукт в 5 мл этилового эфира уксусной кислоты, прибавл ют 5 мл эфира, перемешивают, отсасывают, промывают. Получают 1,47 г частично очищенного продукта, который раствор ют в 2 мл хлористого метилена и осаждают прибавлением 25 мл эфира. После отсасывани  и промывани  получают 1,4 г целевого продукта .
Таким образом получают 7- {2-2-тритиламино-4-тиазолил-2-метоксииминоацетил ) амино -3- Г( 2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5-ил )тиометил цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, котора  имеет конфигурацию-син.
Исходную соль натри  2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-мeтoкcииминoyкcycнyю кислоту, син-изомер, получают следующим способом.
Фаза А: Этиловый эфир т -хлор d -метоксииминоацетоуксусной кислоты.
22,5 г этилового эфира Т -хлор-Л-оксаминоацетоуксусной кислоты ввод т в 100 МП хлористого метилена. Став т на лед ную баню и медленно прибавл ют при перемешивании свежий раствор диазометана (21,6 г/л), т.е. 275 МП. Оставл ют в контакте 5 мин и разлагают избыток диазометана малым количеством гидроокиси алюм ни . Концентрируют, а затем очищают элюированием на двуокиси кремни  при помощи хлористого метилена. Получают 11,93 г целевого продукта.
Фаза Б: Этиловый эфир 2-(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты.
Смешивают 1 г этилового эфира f -хлор- с. -метоксииминоацетоуксусной кислоты, 3 мл абсолютного этанола и 0,42 г размолотой тиомочевины. Перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Разбавл ют 60 мл эфира. Полученный хлоргидрат кристаллизуетс . Перемешивают, отсасывают, промывают, сушат и получают 635 мг хлоргидрата. Раствор ют их в 4 МП воды при 50 С, прибавл ют ацетат кали  до рН 6. Освобожденный амин кристаллизуетс . Охлаждают , отсасывают, промывают водой сушат и получают 270 мг целевого продукта . Т.пл. 161°С.
Полученный продукт имеет конфигурацию-син .
ЯМР (COCEj 60 МГц) частей на милЛИОН: 4,0 (N-OCHj), 6,7 (протон тиазолового цикла),
Фаза В: Этиловый эфир 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксуной кислоты.
4,6 г продукта, полученного по фазе Б, раствор ют при в 92 мл хлористого метилена. Охлаждают до
(-lO)t:, прибавл ют 2,9 мл триэтиламина , охлаждают еще до (-35)С, прибавл ют в 15 мин 6,1 г хлористого тритила , дают температуре подн тьс  до комнатной , в течение 2 ч 30мин. Промывают водой, затем 0,5 н. раствором сол ной кислоты и ацетатом натри  в воде. Сушат, концентрируют, забирают эфиром, заново концентрируют, раствор ют в метаноле, прибавл ют воду и эфир, дают выкристаллизоватьс , отсасывают , промывают эфиром и получают 6,15 г целевого продукта. Т.пл.
Полученный продукт имеет конфигурацию-син .
Соль натри  2-(2-тpитилaминo-4-TIfSзoлил ) 2-метоксииминоуксусной кислоты.
7,01 г полученного в фазе Б сложного эфира раствор ют в 35 мл диоксана . Нагревают до 110 на масл ной бане и прибавл ют в течение 5 мин 9 мл 2н. раствора едкого натра, оставл ют в течение 30 мин при перемешивании с рефлюксом. Соль натри  кристаллизуетс . Охлаждают, отсасывают, промывают диоксаном, а затем эфиром и получают первый выход в 5,767 г соли.. Маточный раствор концентрируют и получают второй выход в 1,017 г, т.е. 6,734 г соли натри .
Полученный продукт имеет конфигурацию-син .
П р и м е р 2. 7-(2-(2-амино-4-тиазолил )2-метоксииминоацетил)аминоД-3- ( 2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5-ил )тиометил цеф-З-ем-4-карбокова  кислота.
1,4 г полученного в примере 1 продукта нагревают 15 мин при 57с при перемешивании в 5 мл 50%-го водного раствора муравьиной кислоты. Прибавл ют 5 мл воды, охлаждают до комнатной температуры, отсасывают, прибавл ют 5 мл этанола, концентрируют досуха , растирают остаток в 5 мл этанола , отсасывают, промывают этанолом и эфиром и получают 0,637 мг сырого продукта.
Продукт раствор ют в 7 мл воды и 0,2 мл триэтиламина, отсасывают, прополаскивают и подкисл ют О,2-мл 50%-го раствора муравьиной кислоты. Перемешивают, отсасывают, промывают спиртом и эфиром.
Получают первый выход в 0,275 г.
Найдено, %: С 39,3, Н 3,5, N 17,9, S 23,1.
. C,Hr,gN7S4 (0,5 С2.Н50Н)
Вычислено, % : С 39,25, Н 3,66, К 17,80, S 23,28.
Полученный продукт имеет конфигурацию-син .
ЯМР (Диметилсульфоксид, 60 МГц) частей на миллион: 3,85 (N-ОСИ, ) 6 , 76 (протон тиазолового цикла).
П р и м ер 3. 7- (2-(2-тритиламино 4-тиаэолил1-2-метоксииминоацетил ) амино 3-3- П1-метилтетразол-5-ил)тиометйл цеф-3-ем-4-карбонова  кислота.
Употребл ют 2,33 г соли натри  2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксус ой кислоты и по примеру 1 получают сырую кислоту, которую раствор ют в 30 мл хлористого метилена. Прибавл ют 0,7 г дициклогексилкарбодиимида и оставл ют 50мин при комнатной температуре при перемешивании и в атмосфере инертного газа, отсасывают образовавшуюс  дициклогексилмочевину , охлаждают до (-5)С и прибавл ют за один раз раствор 0,854г 7-амино-3- f( 1-метилтетразол-5-ил )-тиометил цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 10 мл хлористого метилена и 0,75 мл триэтиламина. Дают температуре подн тьс  до комнатной, прибавл ют 1 мл уксусной кислоты,отсасывают по истечение 10 мин, промлвают водой, содержащей сол ную кислоту, сушат, концентрируют, забирают в 8 мл диоксана , прибавл ют 2,5 мл насыщенного раствора бикарбоната натри . Отсасывают соль натри  первоначальной тритиловой кислоты, прополаскивают смесью эфир-диоксан (1-1), а затем эфиром. Отгон ют диоксан, забирают хлористым метиленом, прокывают водой, содержгидей сол ную кислоту, сушат и концентрируют. Растирают в эфире, отсасывают, проьывают эфиром и получают 2,29 г сырого продукта. Затем перемешивают продукт 1 ч при в этаноле, отсасывают, пpo ивaют эфиром и получают 1,42 г очищенного продукта .
Полученный продукт имеет конфигурацию сии .
П р и м е р 4. 7- 2-{2-амино-4- -тиазолил-2-метоксииминоацетил)-амино 3-3- {(1-метилтетразол-5-ил) -тиометил .Зцеф-3-ем-4-карбонова  кислота.
Нагревают 1,4 г полученного в примере 3 продукта в 5 мп 50%-го водного раствора муравьиной кислоты на вод ной бане при 55с. По истечение 15 мин прибавл ют 5 мл воды,охлаждгиот , отсасывают, концентрируют фильтрат после прибавлени  5 мл этанола. Забирают в 5 мл спирта, растирают, отсасывают, промывают этанолом,а затем эфиром, отсасывают, сушат, сгущают в смеси хлористый метилен-эфир (1 - 1), отсасывают, прогнивают и получают 0,557 г чистого продукта.
Найдено, %: С 38,1, Н 3,9, N 22,5, S 17,7
CibHtjOjNgSj (0,5 CiHjOH)
Вычислено, %: С 38,19, Н 3,77,
N 23,58, S 18,00.
полученный продукт имеет конфигу
ргщию-син.
ЯМР (Диметилсульфоксид, 60 МГц) частей на миллион: 3,83 (N-OCH) б773 (протон тиаэолового цикла).
П р и м е р.5. З-ацетилтиометил 7- (2- ( 2-тритиламино-4-тиазолил )-2-мeтoкcииминoaцeтил )амино цеф-3-ем-4-карбонова  кислота.
Исход  из 3,1 г соли натри  2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксиимино7уксусной кислоты в 40 мл хлористого метилена и 6,5 мл 2 н.раствора сол ной кислоты получают по примеру 1 соответствующую кислоту. Эту кислоту раствор ют в 30 мл хлористого метилена . Прибавл ют 0, 8 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час 30 мин на бане воды и льда. Отсасывают образовавшуюс  дициклогексилмочевину, охлаждают до (-5)°С и прибавл ют за один раз раствор 1,1 г 7-амино-З-ацетилтиометилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 13 мл хлористого метилена и 0,9 мл триэтиламина при 0°С. Дают температуре подн тьс  до комнатной, прибавл ют 1 мл уксусной кислоты, отсасывают нерастворимое вещество, промывают водой, содержащей сол ную кислоту, а затем водой, концентрируют забирают остаток диоксаном, прибавл ют 3,5 мл насыщенного раствора бикарбоната натри , отсасывают по истечение 30 мин, промывают смесью диоксан-эфир и рекуперируют 0,64 г соли натри  первоначальной тритилсвой кислоты . Отгон ют диоксан, забирают в 30 мл хлористого ме-тилена, промывают водой, содержащей сол ную кислоту (10 мл воды и 10 мл 2 н. раствора сол ной кислоты), водой и концентрируют . Растирают в 25 мл , отсасывают , промывают и получают 1,89 г сырого продукта.
Заново осаждают два раза растворением в 3 мл этилового эфира уксусной кислоты и прибавкой 25 мл эфира. Получают 0,89 г целевого продукта.
Полученный продукт имеет конфигу .рацию-син.
Исходную 7-амино-З-ацетилтиометил-цеф-З-ем-4-карбоновую кислоту получают следук цим образом.
Помещают 5,44 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 50 мл 1%-го водного раствора гидрохинона в атмосферу инертного газа. Перемешивают и прибавл ют 1,7 г бикарбоната натри , а затем после растворени  прибавл ют 3 г тиоацетата кгши . Перемешивают 3 ч при боЪ, охлаждают и подкисл ют уксусной кислотой. Перемешивают при комнатной температуре, отсасывают, промывают, сушат и получают 4,9 г целевого продукта.
Пр и м е р 6. 3-ацетилтиометил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-мeтoкcиимйнoaцeтил )амино цеф-З-ем-4-карбонова  кислота.
Полученный в примере 5 продукт перемешивают в течение 15 мин в бане при 55°С с 5 мл водного раствора муравьиной кислоты. Прибавл ют 5 мл воды, охлаждают до комнатной том/перат .уры, отсасывают, прибавл ют 5 мл спирта к фильтрату и концентриру ют досухсг. Добавл ют 5 мл спирта и получают в два выхода 440 мг продук та, который раствор ют в 6 мл 50%-г водного раствора ацетона. Прибавл ют 20 мг животного угл , отсасывают и частично отгон ют ацетон. После отсасывани  получают 0,265 г чистог продукта. Найдено, %: С 41,2, Н 3,8, N 14, S 19,8. Q,bH,,,{0,25 С{ЦСОСН) Вычислено, %: с 41,39, Н 3,33., N 14,41, S 19,73. Полученный продукт имеет конфигу рацию-син. ЯМР (Диметилсульфоксид 60 МГц) частей на миллион: 3,83 (N-OCHa), 6,73 (протон тиазолового цикла. Пример 7. Тоетичный бутиловый эфир 7- 1(2 - ( 2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетил)ами ноЗ 3-VI зопропилиеф-3-ем-4-кар бо новой кислоты Получают свободную кислоту из 1,65 г соли натри  (2-тритиламино-4 -тиазолил)-2-метокси иминоуксусной кислоты по примеру 1. Полученную кислоту раствор ют в 25 мл сухого хлористого метилена. Прибавл ют 0,71 г дициклогексилкарбодиимида , перемешивают 10 мин н бане с лед ной водой и прибавл ют 0,965 г третичного бутилового эфира 7-амино-3-изопропилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Оставл ют на 2 при перемешивании при комнатной тем пературе, отсасывают дициклогексилмочевину , промывают водой (10 мл), содержащей 2 мл 2 н.раствора сол -, ной кислоты, а затем водой, потом 10 мл воды, содержащей 5 мл насыцен го раствора бикарбоната натри . Сушат и концентрируют досуха. Остаток раствор ют в эфире, отсасывают, про мывают изопропиловым эфиром и получают 1,66 г целевого продукта. Полученный продукт имеет конфигурацию-син . Примере. 7- (2-(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетил)ами но -3-изопропилцеф-3-ем-4-карбонов,а кислота. 1,66 г полученного в примере 7 продукта перемешивают 15 мин при ко натной температуре с 6 мл трифторуксусной кислоты. Прибавл ют 60 мл изопропилового эфира, отсасывают, пpo /Iывaют изопропиловым эфиром и по лучают 0,825 г продукта в Еиде соли трифторуксусной кислоты. Раствор ют продукт в 6 мл воды и 4 мл ацетона. Прибавл ют 0,2 мл пиридина, отгон ют ацетон. Получают первый выход в 0,232 г. Концентрируют фильтрат, забирают в 3 МП воды и вьщел ют еще 0,194 г го -Ki- продукта, т.е. в общем 0,426 Найдено, %: С 46,1, Н 4,7, N 15,5, 14,1. Sa (0,25 CHjCOCH,) Вычислено, %: С 46,23, Н 4,88, 15,41, S 14,10. Продукт имеет конфигурацию-син. ЯМР (Диметилсульфоксид 60 МГц) часей на миллион: 3,83 (N-OCHj), 6,78 (протон тиазолового цикла). П р и м е р 9. Третичный бутилоый эфир 7- (2-(2-тpитилaминo-4-тиaзoлил ) -2-метоксииминоацетил)амино - . -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты .. Получают свободную кислоту из 2,3г соли натри  2-(2-тpитилaминo-4-тиaзoил ) -2-метоксииминоуксусной кислоты по примеру 1. Полученную сырую кислоту раствор ют в 30 мл хлористого метилена, при-, бавл ют 1,1 г дициклогексилкарбодиимида , а затем по истечение 5 мин 1,35 г третичного бутилового эфира 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Перемешиваю 2 ч, отсасывают, промывают водой, водой, подкисленной сол ной кислотой, водой и наконец насыщенным раствором бикарбоната натри , сушат, концентрируют, забирают эфиром, отсасывают, концентрируют досуха и получают 2,8 г чистого продукта . Полученный продукт имеет конфигурацию-син . П р и м е р 10 . 7- (2-(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксиаминоацетил)амино -З-метилцеф-З-ем-4-карбонова  кислота . К 2,3 г полученного в примере 9 продукта прибавл ют 8 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре и прибавл ют 80 мл изопропилового эфира. Перемешивают , отсасывают и промывают изопропиловым эфиром. Получают 1,12 г продукта в виде соли трифторуксусной кислоты. Забирают их в 10 мл этанола при . Заканчивают кристаллизацию прибавкой 0,2 МП пиридина,, охлаждают до 10°С, отсасывают, пролывают этанолом и эфиром и получают 0,531 г чистого продукта. Найдено, %: С 42,2, Н 3,9, N 16,6, S 15,5. 2 (0,25 C,) q H OjNjS Вычислено,%: С 42,6, Н 4,06, 17,13, S 15,68. Полученный продукт имеет конфигурацию-син . ЯМР {Диметилсульфоксид, 60 МГц) частей на миллион: 3,85 (N-OCHj), 6,78 (протон тиазолового цикла). П р и м е р 11. Соль натри  7- U 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетил )амино -3- (2-метил-1 ,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил цеф- -З-ем-4-карбоновой кислоты. К раствору в 5 мл ацетона 2,3 г 7- (2-(2-амино-4-тиазолил) 2-метоксииминоацетил )ги«шно5-3- (2-метил-1 ,3,4-тиадиаэол-5гил)тиометил цеф-З-ем-4-карбоновой .кислоты, син-изомера, полученной по примеру 2, прибавл ют водный раствор бикарбоната натри  до рН 7. Прибавл ют 0,4 г животного угл , перемешивают 5 мин, отсасывают уголь и промывают его водным раствором ацетона 1-1.
К обесцвеченному фильтрату прибавл ют 50 МП этанола и концентрируют досуха в вакууме при 30°С. Остаток забирают в 5 мл этанола, растирают кристаллы, отсасывают, промывают этанолом; а затем эфиром. Получают 1,3 г целевого продукта.
Найдено, %: Na 4,70.
Вычислено, %: Na 4,18.
УФ в этаноле:
Макс. 235 ммк Е
€
19800
360 265 ммк Е g 322 17700
Перегиб
280 ммк Е 295
В 0,1 н. растворе сол ной кислоты в этаноле.
Перегиб
218 ммк E;J 244
Макс. 266-267 - 406 f 22300
Перегиб
280 ммк Е 363.
Л р и м е р 12. Соль натри  7- (2- (2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетил )амино}-3- (1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ )тиoмeтил цeф-3-eм-4-кapбoнoвoй кислоты, син-изомера.
3,35 г приготовленной по примеру 4/7- ( 2-( 2-амино-4-тиаэолил )-2-метоксииминоацетил ) амино -3- (1 -метил тетразол-5 -ил )тиометилЗ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, ввод т в 7 мл метанола и 7 мл мол рного водного раствора бикарбоната нари . Перемешивают 5 мин при комнатной температуре, отсасывают нерастворимый осадок и прополаскивают его дв раза смесью метанол-вода 1-1.
При перемешивании прибавл ют 85 МП этанола, причем соль натри  кристаллизуетс , затем прибавл ют 170 МП эфира, переидашивгиот 10 мкн, отсасывают, промывают этанолом-эфиром 1-1, а затем эфиром и сушат.Получают 3,26 г-целевого продукта.
Продукт очищают следукадим обрааом .
Полученную соль раствор ют в 40 м воды, прибавл ют 0,6 мл уксусной кислоты дл  получени  6,3-7, разбавлют этанолом, отгон ют растворители под уменьшенным давлением при темпертуре ниже 35°С. Забираютэтанолом дл удалени  воды и довод т досуха. Остаток забирают в 16 мл метанола, а затем разбавл ют 160 мл ацетона. Соль кристаллизуетс . Перемешивают 5 мин, отсасывают, промывают ацетоном, а затем эфиром.
Получают 2,3 г целевого продукта.
-13, (при 1%, в воде).
Найдено, %: Na 4,8.
Вычислено,%: N а 4,31.
При мер 13. Соль натри  3-ацегилтиометил-7- ( 2- (2-амино-4-тиазоГ1ИЛ ) -2-метоксииминоацетил) амино -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера .
При комнатной температуре 4,5 г, полученной по примеру 6, З-ацетидтиометил 7- f(2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-мeтoкcииминoaцeтил ) амино цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера , ввод т в 9 МП метанола и 9 мл мол рного раствора бикарбоната натри в воде. Перемешивают 5 мин при комнатной температуре, отсасывают нерастворимые части, прополаскивают смесью метанол-вода (1 - 1 ). Прибавл ют при перемешивании 110 мп этанола, соль натри  кристаллизуетс . Разбавл ют 220 мл диэтилового эфира, перемшивают , отсасывают, промывают смесью этанол-эфир 1-1, а затем эфиром. Сушат и получают целевой продукт.
Полученную соль натри  очищают следующим образом.
Продукт раствор ют в 40 Мп воды, довод т рН до 6,8-7 прибавлением нескольких капель уксусной кислоты. Рабавл ют 100 мл этанола, а затем отгон ют растворители под уменьшенным давлением при температуре ниже 35°С. Забирают концентрат, разрушают два враза 50 мл этанола, довод т досуха второй раэ. Остаток раствор ют в 15 МП метанола, отфильтровывают нерастворимое воцество, а затем разбавл ют метаноловый раствор 150 мп ацетона .
Соль натри  кристсшлизуетс , смес перемешивают 5 мин, отсасывают кристаллы , промывают ацетоном, а затем эфиром. Сушат под уменьшенным давлением . Получают 1,8 г целевого продуктэ .
dli -31°С± 2 (при о, 6%,в воде).
Найдено, %: Na 4,9. Зачислено, %: Na 4,65. УФ в этаноле:
EI 419 Макс. 235 ммк Е:; 343 Перегиб 260 ммк
Ё:; 122 Перегиб 300 ммк В этаноле - 0,1.н. сол на  кислоfra .
Перегиб 230 ммк Е 280 Макс. 263 ммк E:J 391 19700 При мер 14. Микрокристаллическа  соль натри  3-ацетилтиометил 7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоКсииминоацетил )амино цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера.
Перемешивают 47,5 мг полученной по примеру 6 J З-ацетилтиометил-7- (2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил ) амино, цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сик-изомера, с 1,5мп мол рного раствора безводного ацетата
натри  в безводном метаноле. Прибавл ют 0,5 мл этанола, отсасывают нерастворимое .вещества, прибавл ют 2мл этанола,соль натри  кристаллизуетс . Отсасывают, промывают метанолом, а затем-сушат в сушильном шкафу при 45С в вакууме.
Получают 0,25 г негигроскопической соли.
Найдено, %: Na 4,6.
Вычислено, %: Na 4,66.
Пример 15. 3-ацетилтиометил-7- ( 2- (2 -амино-4-тиазолил )-2-меток::ииминоацетил )амино цеф-З-ем-4-карронова  кислота, син-изомер.
Фаза А: З-ацетилтиометил-7- (2-{2-хлорацетамидо-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетил )амино}цеф-З-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Ввод т 15,3 г 2-(2-xлopaцeтaмидo-4-тиaзoлил ) -2-метоксииминоуксусной кислоты, син-изомера, в 80 мп хлристого метилена. При 5с прибавл ют 8 мл триэтиламина. При 0°С в атмосфере азота ввод т 3,8 мл хлористого тиснила и 26 мл хлористого метилена . При 0°С выдерживают 15 мин, а затем прибавл ют 7 мл триэтиламина. При 0°С в атмодфе ре азота ввод т 14,4 г 7-амино-З-ацетилтиометил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена и 14 г триэтиламина. Дают температуре подн тьс  до 20°С, а затем перемешивают 1 ч. Раствор перегон ют досуха в вакууме при около 30-35 с. Остаток раствор ют в 250 мл воды, обрабатывают углем, прибавл ют 50 мл 2 н. раствора сол ной кислоты. Отсасывают осадок, промывают водой. Полученный сырой продукт суспендируют в 80 мл этанола. При 5°С прибавл ют .7 МП триэтиламина. При перемииивании и при 5°С прибавл ют за один раз 15 мл 4н. раствора серной кислоты. Продукт кристаллизуетс  по истечение 15 мин. Отсасывают, промывают этанолом при помощи сгущени , а.затем эфиром, сушат в вакууме и получают целевой продукт,
Фаза Б: З-ацетилтиомётил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил )-2-мeтoкcииминoaцeтил )aминo цеф-З-ем-4-карбонова  кислота , син-изомер.
5,48 г полученной в фазе А кислоты суспендирутат в 10,6 мл воды с 912 мг тиомочевины. При 2Сс прибавл ют 1 г бикарбоната кали . После раство ени  перемешивают 6 ч- при около 20°С в атмосфере азота.-Смолистое осаждение начинаетс  спуст  приблизительно полтора часа. Затем прибавл ют 30 мл воды и 3 мл муравьиной кислоты. Охлаждают до 5°С. Отсасывают , прогллвают водой, содержащей 10% муравьиной кислоты. Остаток раствор ют при около в 30 мл воды, содержащей триэтилс1мин. При прибавл ют 3 мл муравьиной кислоты, отсасывают осадок, промывают, сгуща  водой, содержащей муравьиную кислоту. Удал ют темнокоричневую смолу. Водные слои соедин ют и обрабатывают животным углем . Получают светложелтЫй раствор, который насыщают сульфатом аммони . Отсасывают осадок, сгущают водой, отсасывают, промывают водой и получают осадок А.
Маточные растворы насыщают сульфатом аммони , образующийс  осадок отсасывают, промывают 3 раза водой и получгиот осадок Б.
Осадки А и Б соедин ют. Забирают этанолом перемешивают 1 час при 20°С и оставл ют 16 ч при 0°С. Отса5 сывают, промывают этанолом, эфиром, сушат в вакууме и получают целевой продукт, син-изомер. Продукт идентичен с продуктом, полученным в примерах 6 и 18.
Используемую в примере 2-(2-хлор0 ацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусную кислоту, син-изомер получают следующим образом:
а)Этиловый эфир 2-(2-Xлopaцeтaмидo-4-тиaзoлил ) г2-метоксииминоуксусной
5 кислоты, син-изомер:
45,8 г этилового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты, син-изомер ввод т в 200 мл хлористого метилена. Отгон ют 20 мл
fi дл  сушки, охлаждают до 10°С и прибавл ют 50 мл пиридина. Прибавл ют 41 г монохлоруксусного ангидрида и слегка нагревают до растворени . Оставл ют 6 ч при 20°С в атмосфере азо5 та, прибавл ют 5 мл воды, перемеши- , вают и выливают в 300 мл 2 н.лед ного раствора сол ной кислоты. Декантируют , экстрагируют хлористым метиленом , промывают водой, бикарбонатом
0 натри , водой, сушат, обрабатывают активированным углем, концентрируют и прибавл ют 300 мл изопропилового эфира . Продукт кристаллизуетс ; концентрируют до получени  густого теста,лед н т , отсасывают, промывают изопро5 пиловым эфиром, сушат и получают 45,4 г продукта. Т.пл. 113 С.
Чистую пробу получают перекристаллизацией в смеси хлористый метиленизопропиловый эфир.Т.пл. 118С.
0
б)2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусна  кислота син-изомер.
46 г полученного в предыдущей фазе а) продукта ввод т в 230 мл абсо5 лютного этанола. При 20°С и в атмосфере азота прибавл ют 30 мл чистого раствора едкого натра. Продукт растворйетс ., соль натри  начинает кристаллизоватьс , а затем среда затвердевает в массе. По истечение 16 ч
0 отсасывают и промывают. Полученную соль раствор ют в воде, лед н т, прибавл ют 100 мл 2н. раствора сол ноп кислоты, насыщают хлористым натрием, экстрагируют этиловым эфиром, содержгидим 10% этанола. Сушат, обрабатывают углем, перегон ют в.вакууме, перегон ют воду бензолом, забирают хлористым метиленом, перегон ют досуха , забирают хлористым метиленом, лед н т , отсасывают, промывают, сушат и получают 34,5 г целевого продукта, Т.пл. около 200°С. Продукт очищают перекристаллизацией в смеси ааетонизопропиловый эфир.
Найдено, %: С 34,8, Н 2,8, N 14,8, С1 12,6, S 11,5.
CgHgO NjCES 277,68
Зачислено, %: С 34,60, Н 2,90, N 15,13, С1 12,77, S 11,55.
отличающий
с   тем, что соединение формулы
(IJJ
где R - имеет
значе и , указанные вы ,,
ше; и А - атом
водорода или группа,
образующа  сложноэфИРную группу, подвергают взаимодействию с кислотой
Формулы
НИ-Кг

Claims (2)

  1. Формула изобретения
    1. Способ получения производных
    7 -[2- (2-аминотиазолил-4 )-2-алкоксииминоацет амидо]'-З-цефем-4-карбоновой 20 кислоты общей формулы где ше;
    образующая сложноэфДрную вергают взаимодействию с Формулы
    R и А* имеет значения, - атом водорода указанные выили группа, ι группу, подкислотой * HHi (|И) этой заи указанные выше,
    30 в виде син-изомеров, .
    где R - радикал -CHX~S-R , в котором Rl>-Сх-С4-ацил , 2-метил-1,3,4-тиадиазолил или 1-метилтетразолил, или R -С,-С^-алкил ·,
    R - СЛ-СА- алкил;
    Ά- атом водорода или щелочного металла или эквивалент органического амина,
    UH-Rz о ι--1 it
    С-С-ОН II N или' с функциональном производным кислоты, где R2 - Хлорацетил или щитная группа, такая как тритил, Rv име.ет значения, в среде растворителя при температуре от (-35)°С до комнатной и полученное соединение обрабатывают тиомочевиной и/йли подвергают кислому гидролизу и выделяют цеДевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли щелочного металла Или органического амина.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислый гидролиз и осуществляют в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.
SU772462904A 1976-03-25 1977-03-23 Способ получени производных 7-/2-(2аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты SU791246A3 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MD94-0278A MD248C2 (ru) 1976-03-25 1994-09-08 Способ получения производных 7-/2-(2-аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде син-изомеров
MD94-0270A MD226C2 (ru) 1976-03-25 1994-09-08 Способ получения производных 7-(2-(2-аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7608690A FR2345153A1 (fr) 1976-03-25 1976-03-25 Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU791246A3 true SU791246A3 (ru) 1980-12-23

Family

ID=9170952

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772462904A SU791246A3 (ru) 1976-03-25 1977-03-23 Способ получени производных 7-/2-(2аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты
SU782584103A SU795482A3 (ru) 1976-03-25 1978-02-27 Способ получени производных7-/2-(2-АМиНОТиАзОлил-4)-2-АлКОКСи-иМиНОАцЕТАМидО/-3-ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ- 4-КАРбОНОВОй КиСлОТы B ВидЕ СиН- изОМЕРОВ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782584103A SU795482A3 (ru) 1976-03-25 1978-02-27 Способ получени производных7-/2-(2-АМиНОТиАзОлил-4)-2-АлКОКСи-иМиНОАцЕТАМидО/-3-ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ- 4-КАРбОНОВОй КиСлОТы B ВидЕ СиН- изОМЕРОВ

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4476122A (ru)
JP (5) JPS52116492A (ru)
AR (2) AR219916A1 (ru)
AT (1) AT350182B (ru)
AU (1) AU509857B2 (ru)
BE (1) BE852860A (ru)
CA (1) CA1334407C (ru)
CH (2) CH622800A5 (ru)
CS (1) CS209878B2 (ru)
DD (2) DD134526A5 (ru)
DE (3) DE2760156C2 (ru)
DK (1) DK161253C (ru)
ES (2) ES457115A1 (ru)
FR (1) FR2345153A1 (ru)
GB (1) GB1581184A (ru)
GR (1) GR63125B (ru)
HK (1) HK21582A (ru)
HR (1) HRP931392B1 (ru)
HU (1) HU173005B (ru)
IE (1) IE45130B1 (ru)
IL (1) IL51670A (ru)
IT (1) IT1077500B (ru)
LU (1) LU77014A1 (ru)
MX (1) MX5129E (ru)
NL (2) NL7703219A (ru)
NZ (1) NZ183692A (ru)
OA (1) OA05606A (ru)
PL (2) PL124945B1 (ru)
PT (1) PT66353B (ru)
SE (1) SE439485B (ru)
SU (2) SU791246A3 (ru)
YU (2) YU41573B (ru)
ZA (1) ZA771664B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2345153A1 (fr) 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB1576625A (en) * 1976-04-12 1980-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
FR2367756B1 (fr) * 1976-04-12 1985-07-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives 2-alcoxyamino-2-(amino-1,3-thiazolyl) acetiques et leur utilisation
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
DE2760484C2 (ru) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp
JPS6011714B2 (ja) 1977-02-17 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
JPS53101393A (en) 1977-02-17 1978-09-04 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
JPS53103493A (en) 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2410655A1 (fr) * 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5498795A (en) * 1978-01-13 1979-08-03 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
FR2421907A1 (fr) * 1978-04-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE2945248A1 (de) * 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
JPS5579393A (en) * 1978-12-11 1980-06-14 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
JPS55133385A (en) * 1979-04-03 1980-10-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
IL61458A0 (en) * 1979-12-07 1980-12-31 Erba Farmitalia N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2479229B1 (fr) * 1980-03-26 1986-01-17 Clin Midy Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
EP0055465B1 (en) * 1980-12-31 1989-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS57163386A (en) * 1981-08-13 1982-10-07 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its production
US4576938A (en) * 1981-12-08 1986-03-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cephalosporin compound and process for preparing the same
JPS60215690A (ja) * 1984-04-09 1985-10-29 Meiji Seika Kaisha Ltd セフアロスポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤
JPS60178891A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Kureha Chem Ind Co Ltd セファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
DE3775798D1 (de) 1986-03-19 1992-02-20 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel.
GB8819104D0 (en) * 1988-08-11 1988-09-14 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH01265093A (ja) * 1988-10-12 1989-10-23 Sankyo Co Ltd 経口用セフアロスポリン化合物
US5261314A (en) * 1988-12-05 1993-11-16 Hirotaka Manufacturing Co., Ltd. Directional control valve for pneumatic cylinder
KR940000112B1 (ko) * 1990-07-05 1994-01-05 주식회사 대웅제약 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법
WO2013109205A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical tablet formulations comprising cefetamet
CN108586491B (zh) * 2017-12-26 2021-03-02 山东裕欣药业有限公司 一种盐酸头孢他美酯的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1453049A (en) * 1973-08-21 1976-10-20 Glaxo Lab Ltd Cephalosporing antibiotics
US4024137A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins
NZ176206A (en) * 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2345153A1 (fr) 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
DE2760484C2 (ru) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp

Also Published As

Publication number Publication date
BE852860A (fr) 1977-09-26
ES457115A1 (es) 1978-08-16
DK161253B (da) 1991-06-17
DE2713272A1 (de) 1977-10-06
US4396618A (en) 1983-08-02
CA1334407C (fr) 1995-02-14
PL124945B1 (en) 1983-03-31
CS209878B2 (en) 1981-12-31
JPS58192890A (ja) 1983-11-10
US4476122A (en) 1984-10-09
HRP931392B1 (en) 1996-04-30
AU509857B2 (en) 1980-05-29
SE439485B (sv) 1985-06-17
JPS568392A (en) 1981-01-28
YU41573B (en) 1987-10-31
MX5129E (es) 1983-03-25
ES469116A1 (es) 1978-11-16
JPS52116492A (en) 1977-09-29
DD130788A5 (de) 1978-05-03
JPS62174084A (ja) 1987-07-30
JPS62174018A (ja) 1987-07-30
DE2759885C2 (de) 1985-06-27
DK129477A (da) 1977-09-26
GB1581184A (en) 1980-12-10
DE2760156C2 (ru) 1987-08-27
AR219916A1 (es) 1980-09-30
CH623590A5 (ru) 1981-06-15
JPS6229436B2 (ru) 1987-06-25
IE45130B1 (en) 1982-06-30
FR2345153B1 (ru) 1979-10-05
PT66353B (fr) 1979-01-18
GR63125B (en) 1979-09-17
NZ183692A (en) 1979-10-25
YU189382A (en) 1983-01-21
SE7702909L (sv) 1977-09-26
IT1077500B (it) 1985-05-04
PL196886A1 (pl) 1979-07-16
AT350182B (de) 1979-05-10
HU173005B (hu) 1979-01-28
HK21582A (en) 1982-05-28
ZA771664B (en) 1978-04-26
PL118475B1 (en) 1981-10-31
JPS638116B2 (ru) 1988-02-19
PT66353A (fr) 1977-04-01
JPH0322849B2 (ru) 1991-03-27
CH622800A5 (ru) 1981-04-30
DD134526A5 (de) 1979-03-07
AR220333A1 (es) 1980-10-31
JPH0257072B2 (ru) 1990-12-03
DK161253C (da) 1991-12-09
AU2360877A (en) 1978-09-28
LU77014A1 (ru) 1977-10-03
FR2345153A1 (fr) 1977-10-21
NL8004943A (nl) 1980-11-28
SU795482A3 (ru) 1981-01-07
ATA211177A (de) 1978-10-15
YU72577A (en) 1983-10-31
NL7703219A (nl) 1977-09-27
IL51670A (en) 1981-07-31
YU43087B (en) 1989-02-28
IL51670A0 (en) 1977-05-31
DE2713272C2 (de) 1983-01-20
OA05606A (fr) 1981-04-30
IE45130L (en) 1977-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU791246A3 (ru) Способ получени производных 7-/2-(2аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты
SU822754A3 (ru) Способ получени производных 7-/2-(2-ами-НОТиАзОлил-4-)-2-ОКСииМиНОАцЕТАМидО/-3-АцЕ-ТОКСиМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОй КиСлОТы ВВидЕ СиНизОМЕРОВ
IE47361B1 (en) New oxime derivatives of (amino-thiazolyl-acetamido)-cephalosporanic acid,processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
KR100223384B1 (ko) 삼중수화된 세픽시미(cefixime)의 제조방법
JPS6360992A (ja) ３−置換７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体
US5831086A (en) Production of cefotaxime and new sodium salts
DK163584B (da) 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
KR100342600B1 (ko) 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법
SU784766A3 (ru) Способ получени бенз-ацил-бензимидазол(2)-производных
WO1998006723A1 (en) Amine salts
SU576948A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорановой кислоты или их солей
SU541429A3 (ru) Способ получени производных 3-алкил-4-сульфамоиланилина или их солей
KR20040043184A (ko) 고도로 순수한 세푸록심 악세틸의 제조방법
GB1580482A (en) 7-amino-3-(sulphoalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
SU563918A3 (ru) Способ получени цефалоспорановых производных или их солей, или сложных эфиров
RU2035459C1 (ru) Способ получения 5-оксипроизводных 2,3-дигидро-4,6,7-триметил-2-(rs)-бензофурануксусной кислоты
KR830001969B1 (ko) 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법
US4659812A (en) Cephalosporin intermediates
HU200184B (en) Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie
GB2195334A (en) 1-Methanesulfonyloxy-6-trifluoromethyl-1H-benzotriazole and its use in preparing cephalosporin derivatives
US4458085A (en) Preparation of 3-benzothienylglycines
RU2021274C1 (ru) Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина
DE3721305A1 (de) 6-trifluormethyl-1h-benzotriazol-1-yl-diphenylphosphat und seine verwendung zur herstellung von cephalosporinderivaten
KR100213442B1 (ko) 세펨 유도체의 새로운 제조방법
US4244885A (en) α-Substituted-3-(halomethyl)-4-hydroxybenzeneacetic acids